nghiên cứu diễn biến nồng độ βhcg huyết thanh ở bệnh nhân u nguyên bào nuôi kháng mtx

Để nâng cao chất lượng và hiệu quả điều trị UNBN cần có thêm nhữngnghiên cứu để phát hiện sớm nguy cơ kháng với điều trị hóa chất MTX, đặcbiệt những nghiên cứu về diễn biến của nồng độ β

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh nguyên bào nuôi là tình trạng rối loạn phát triển các nguyên bàonuôi (NBN) ở người, các tổn thương này có thể là những khối u thực sự haychỉ là các trạng thái bệnh lý có nhiều nguy cơ biến thành u Đây là một dạngduy nhất ở người, trong đó tổn thương có nguồn gốc từ các tổ chức phôi thaicấy ghép trên cơ thể người mẹ , , , Bệnh có thể xuất hiện sau bất cứ hình tháithai nghén nào như sau đẻ thường, sau sẩy thai thường, sau thai lưu, sau chửangoài tử cung và đặc biệt là sau chửa trứng (CT)

Theo báo cáo của WHO hàng năm trên thế giới có khoảng 126 triệuphụ nữ sinh đẻ mỗi năm, trong đó có khoảng 126000 phụ nữ bị CT và cókhoảng 10% có biến chứng thành UNBN cần phải điều trị HLP Tỷ lệ CT ởcác nước châu Âu và Bắc Mỹ vào khoảng 0,2/1000 thai nghén, trong khi ởcác nước vùng Đông nam Á bệnh hay gặp hơn với tỷ lệ 2/1000 đến 8,3/1000thai nghén Tại Việt Nam, CT khoảng 2,1/1000 thai nghén Sau khi loại bỏtrứng thì có 80% bệnh nhân tự khỏi không cần phải điều trị hóa chất nhưng sốcòn lại sẽ có nguy cơ biến chứng thành u thực sự và cần phải điều trị hóachất , ,

Trước năm 1950 điều trị UNBN chủ yếu bằng phẫu thuật, kết quả rấthạn chế, tỷ lệ tử vong rất cao Từ năm 1956 khi Hertz và cộng sự lần đầu tiên

sử dụng MTX điều trị thành công một trường hợp UNBN có di căn thì điều trịUNBN được cải thiện rõ rệt Hiện nay, việc điều trị UNBN cơ bản là dùnghoá chất với nhiều phác đồ khác nhau nhưng MTX vẫn là thuốc chính với tỷ

lệ khỏi bệnh chung là 95%

Tuy nhiên, vẫn có một tỷ lệ kháng thuốc nhất định Theo Begshawe vàcộng sự tỷ lệ kháng thuốc MTX là 12,4% Theo tác giả Phạm Thị Nga(2006), tỷ lệ kháng điều trị MTX đơn thuần là 23,7% Theo Phan Chí Thành

(2012), tỷ lệ kháng điều trị MTX đơn thuần là 24,5% Kháng thuốc làm chođiều trị UNBN trở nên khó khăn hơn, thời gian dài hơn, số đợt điều trị nhiềuhơn và tiên lượng sống sau điều trị cũng tồi hơn Một trong những nguyênnhân kháng thuốc là do đánh giá không đúng mức độ bệnh và lựa chọn phác

đồ hoá chất điều trị lúc ban đầu chưa phù hợp

Human chorionic gonadotropin (hCG) là hormon glycoprotein duy nhất doNBN chế tiết ra hCG được coi là một chất chỉ điểm ung thư đặc biệt có tínhđặc hiệu và độ nhạy cao phản ánh chính xác sự tồn tại và mức độ hoạt độngcủa NBN trong cơ thể

của NBN trong cơ thể Việc theo dõi diễn biến của nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanhtrong quá trình điều trị giúp đánh giá kết quả điều trị và đặc biệt là giúp pháthiện sớm kháng với điều trị hóa chất ở BN UNBN

Để nâng cao chất lượng và hiệu quả điều trị UNBN cần có thêm nhữngnghiên cứu để phát hiện sớm nguy cơ kháng với điều trị hóa chất MTX, đặcbiệt những nghiên cứu về diễn biến của nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanh ở BNUNBN để có thể chuyển phác đồ điều trị kịp thời Nhưng hiện nay, trên Thếgiới cũng như ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu dạng như thế này trênnhóm những bệnh nhân kháng thuốc Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu

đề tài “Nghiên cứu diễn biến nồng độ βhCG huyết thanh ở bệnh nhân uhCG huyết thanh ở bệnh nhân u nguyên bào nuôi kháng MTX” nhằm hai mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của những bệnh nhân UNBN kháng với điều trị hóa chất MTX đơn thuần.

2 Nhận xét diễn biến nồng độ βhCG huyết thanh ở bệnh nhân u nguyênhCG huyết thanh ở bệnh nhân u nguyên bào nuôi kháng với điều trị hóa chất MTX đơn thuần

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Quá trình hình thành nguyên bào nuôi.

Trứng sau khi thụ tinh tạo thành hợp tử và bắt đầu phân chia TheoRack và Hertig (1948), từ ngày thứ 4 sau thụ tinh hợp tử trở thành phôi nangvới 58 tế bào mầm xếp thành hai khối, khối tế bào ở ngoại vi sẽ thành NBNsau này thành rau thai, khối tế bào bên trong sẽ biệt hoá thành bào thai

Trứng thụ tinh di chuyển dần về buồng TC để làm tổ trong niêm mạc

TC Song song với quá trình di chuyển các tế bào mầm ở ngoại vi trải qua quátrình biệt hoá để trở thành NBN

- Giai đoạn màng đệm không có lông: Từ ngày thứ 6 đến ngày thứ 13sau thụ tinh, NBN là một khối đặc gồm hai lớp tế bào nằm liền sát với niêmmạc TC, lớp sâu là lớp đơn bào nuôi (tế bào Langhans), lớp nông là lớp hợpbào nuôi, tiết ra enzym phá huỷ nội mạc Khi phát triển lên, trong khối tế bàonuôi có những vùng mỏng và giãn ra hợp thành những hồ thông nhau, sau trởthành những hồ huyết Trong giai đoạn này các NBN chưa được biệt hoá, sựhình thành và phát triển của UTNBN tương đương với giai đoạn này

- Giai đoạn màng đệm bè: Từ ngày thứ 13 đến ngày thứ 15 sau khithụ tinh nhiều bè hợp bào nuôi xuyên qua những hồ huyết nối liền lớptrong và lớp ngoài của khối tế bào nuôi, những lông rau nguyên thủy bướcđầu xuất hiện

- Giai đoạn màng đệm có lông: Từ ngày thứ 15 đến ngày thứ 21 sauthụ tinh, nguyên bào trung diệp của lá đệm ngoài bào thai chui vào các hìnhlông rau nguyên thuỷ và hình thành những huyết quản nối liền với huyết quảncủa bào thai Từ đây các tế bao nuôi phát triển dựa trên những trục trung diệp

Giai đoạn này tương ứng với sự phát triển của CTXL, là hình thái biệt hoá caonhất của u , , ,

Trong tuần thứ 3 những nhung mao đệm vĩnh viễn (lông rau) đượchoàn thiện và được phủ ngoài bởi các NBN

- Các NBN của lông rau để chỉ các tế bào phủ quanh lông rau bao gồmlớp trong là lớp đơn bào nuôi nằm giáp với trục trung mô, lớp ngoài là lớphợp bào nuôi

- Các NBN ngoài lông rau là các cột NBN nằm trong các khoảng gianbào, các động mạch xoắn và cơ TC tại vị trí thai làm tổ với thành phần chủyếu là các tế bào trung gian , ,

NBN không phá huỷ hoàn toàn lớp đặc của màng rụng mà để lại nhữngvùng có hình dạng các vách ngăn, định ranh giới cho những múi rau, một đơn

vị giải phẫu của rau Trong múi rau có lông rau bám và lông rau lơ lửng, cáclông rau lơ lửng luồn đầu của chúng vào miệng những mạch máu của TC , Theo Salvaggio và cộng sự (1960) chính từ đây các NBN di chuyển vào tuầnhoàn của mẹ, do vậy việc phát tán của NBN đến một số cơ quan như phổiđược xem như có tính chất sinh lý , là cơ sở giải thích cho cách di căn theođường máu của bệnh nguyên bào nuôi, khác hẳn cách di căn của những bệnh

ác tính khác

Từ tháng thứ 4 lớp đơn bào nuôi dần biến mất, tới 2 tháng cuối của thainghén lớp này chỉ còn tồn tại dưới dạng những tiểu đảo nằm rải rác ở đoạnthân chính của lông rau, lớp hợp bào nuôi cũng mỏng dần đi Sau tháng thứ 4cấu tạo của rau đã hoàn thiện, từ lúc này rau chỉ tiếp tục lớn lên cho tới khi trẻ

ra đời ,

1.2 Hình thái nguyên bào nuôi.

Hình thái học NBN gồm 3 loại tế bào , :

- Đơn bào nuôi là loại tế bào nhỏ, hình đa giác, bờ rõ, nguyên sinh chất

ít, có hốc, nhân tròn hay bầu dục, nhuộm thẫm màu, có hạt nhân và lướiGolgi, có vai trò tăng sinh, biệt hoá, tạo ra các tế bào trung gian rồi đến cáchợp bào nuôi, không có vai trò chế tiết các hormon

- Hợp bào nuôi có bờ không rõ nét, nguyên sinh chất nhiều, lướinguyên sinh chất và lưới Golgi phát triển nhiều, nhân tròn, chất màu đục vàmịn, là hình thái biệt hoá cuối cùng của NBN và chịu trách nhiệm tổng hợpcác hormon protein và steroid của rau thai

- Tế bào trung gian lớn hơn so với đơn bào nuôi, có hình đa diện, nhânlớn, nhuộm màu đậm hơn, bào tương nhiều hơn, bắt cả hai màu Đây là hìnhthái chuyển tiếp giữa đơn bào nuôi và hợp bào nuôi, chịu trách nhiệm tổnghợp các hormon hPL, cytokeratin va một ít hCG

1.3 Chức năng nguyên bào nuôi.

Vai trò xâm nhập và làm tổ tại niêm mạc TC, sau khi trứng làm tổ xongthì NBN còn có những chức năng khác

Chọn lọc và hấp thu các chất trao đổi chất giữa mẹ và con qua bánhrau Người ta cho rằng NBN đặc biệt là lớp hợp bào và lớp vỏ của nó có vaitrò quan trọng trong lựa chọn trao đổi chất qua gai rau, dù rằng cấu trúc của

nó chưa phải là một màng lọc bình thường

Hàng rào miễn dịch: Tuy không cùng nguồn gốc miễn dịch nhưng thaikhông bị loại bỏ sớm như các vật khép khác Người ta cho rằng có một lớpchất Fibrinoid tạo thành một lớp hàng rào bao quanh các hợp bào nuôi ngăncản không cho các protein lạ có mặt trên lá nuôi tiếp xúc với mô mẹ Ngoài

ra, một hàng rào mô ngăn cản sự lọt qua của các tế bào có thẩm quyền miễndịch từ mẹ sang thai và ngược lại

Tuy nhiên, hàng rào này vẫn cho IgG từ mẹ sang con nên thai có khảnăng miễn dịch thụ động tạm thời với một số bệnh Ngược lại một lượng nhỏmáu con cũng lọt sang mẹ trong trường hợp có tổn thương rau thai gây hiệntượng vàng da, tan huyết ở những lần có thai sau, nhất là trong trường hợp cóbất đồng nhóm máu hệ Rh.

Chức năng nội tiết: Những hormon được rau bài tiết chủ yếu là cáchormon hướng sinh dục, hormon hướng thượng thận, estrogen, progesteron

do hợp bào nuôi tiết ra ,

1.4 hCG.

1.4.1 Cấu trúc phân tử hCG.

hCG là hormon glycoprotein do hợp bào nuôi chế tiết với chức năngchính là duy trì và phát triển hoàng thể sau khi phóng noãn và giúp hoàng thểchế tiết progesteron

Phân tử hCG gồm rất nhiều dạng khác nhau do sự thay đổi cấu trúcchuỗi peptid hay carbonhydrat, tính chất không đồng nhất này biểu hiện khi

có thai thường và càng biểu hiện rõ nét trong UNBN

Về cơ bản hCG gồm hai tiểu đơn vị α và βhCG huyết thanh kết hợp với nhau bằng liênkết không hoá trị Tiểu đơn vị α của hCG giống như tiểu đơn vị a α củahormon glycoprotein tuyến yên (LH), tiểu đơn vị βhCG huyết thanh khác với tiểu đơn vị βhCG huyết thanh củacác hormon khác bởi 24 axít amin của chuỗi peptid C tận cùng, là cơ sở để xétnghiệm chính xác nồng độ hCG huyết thanh, đặc biệt trong UNBN ,

1.4.2 Xét nghiệm hCG

* Xét nghiệm hCG bằng phương pháp sinh vật.

Cần phải lấy nước tiểu 24 giờ để làm xét nghiệm nên đây là phươngpháp có kết quả xét nghiệm chậm, không phân biệt được FSH, LH và hCG

Hiện nay không còn áp dụng trên lâm sàng vì đã có nhiều phương pháp hiệnđại hơn, cho kết quả chính xác hơn ,

* Xét nghiễm hCG bằng phương pháp miễn dịch.

Phương pháp sử dụng một kháng thể kháng hCG thực hiện trên phiếnkính hoặc ống, có hai loại xét nghiệm: thời gian nhanh từ 1-2 phút, thời gianchậm từ 1-2 tiếng ,

1.4.3 Phân tử hCG dùng trong chẩn đoán bệnh nguyên bào nuôi.

Năm 1983 các nhà nghiên cứu đã chẩn đoán sự tăng nồng độ của tiểuđơn vị βhCG huyết thanhhCG tự do trong huyết thanh của bệnh nhân UNBN, chỉ số này chophép phát hiện UNBN đúng tới 97%, có thể dùng xét nghiệm này để dự báobệnh UTNBN tái phát

Tiểu đơn vị αhCG tự do Có thể được phát hiện trong mẫu huyết thanh

và nước tiểu, tỷ lệ nồng độ tiểu đơn vị αhCG đối với huyết thanh và nướctiểu của bệnh nhân UNBN thì tỷ lệ này < 5%

Phân tử hCG nguyên vẹn trở về ngưỡng cơ bản (< 5UI/L) sau nạo chửatrứng 25 ngày Phân tử hCG mất đoạn có nhiều trong huyết thanh của bệnhnhân UNBN là phương pháp tin cậy để chẩn đoán BNBN

Đoạn lõi βhCG huyết thanh chủ yếu được phát hiện trong mẫu xét nghiệm nước tiểu,còn trong huyết thanh của thai phụ và của BN BNBN tỷ lệ đoạn lõiβhCG huyết thanhhCG/hCG nguyên vẹn rất thấp < 0,3% , ,

1.4.4 Tính đặc hiệu của xét nghiệm hCG.

Các phương pháp xét nghiệm hCG khác nhau thì độ nhạy khác nhau.Xét nghiệm sinh vật học có độ nhạy rất hạn chế chỉ khoảng 100 - 500 UI/L,không xét nghiệm sinh vật nào phân biệt được LH và hCG

Xét nghiệm miễn dịch phát hiện hCG trong nước tiểu có độ nhạy khôngcao, không phân biệt được LH và hCG Độ nhạy với xét nghiệm nhanh là 500

- 4000 UI/L và xét nghiệm chậm là 200 - 2000 UI/L Trước kia để loại trừ yếu

tố LH xác định nồng độ hCG trong trường hợp nghi ngờ biến chứng UNBNngười ta cho BN dùng thuốc tránh thai

Xét nghiệm miễn dịch βhCG huyết thanhhCG với kháng thể đơn dòng kháng đoạncarboxyl tận cùng của tiểu đơn vị beta hCG có độ nhạy dưới 5 UI/L và phânbiệt được LH, TSH, FSH với hCG ,

1.4.5 Nguyên bào nuôi và sự chế tiết hCG.

Kích dục tố rau thai hCG bắt đầu được chế tiết vào cuối giai đoạnphôi dâu khi các nguyên bào nuôi biệt hoá và phát hiện được trong huyếtthanh vào ngày thứ 6 - 8 sau khi thụ tinh Trước khi phôi nang làm tổ hCG

do đơn bào nuôi chế tiết ra, sau khi phôi nang làm tổ thì hCG do hợp bàonuôi chế tiết ra và lúc này đơn bào nuôi không còn chế tiết hCG nữa

Phần lớn lượng hCG được giải phóng vào máu của người mẹ Nồng độhCG trong máu mẹ khoảng 50UI/L tương ứng một tuần sau khi trứng làm tổ,khoảng 100UI/L vào ngày chậm kinh đầu tiên Nồng độ hCG tăng gấp đôi saukhoảng 48 tiếng trong vòng 60 - 90 ngày đầu của thời kỳ thai nghén Nồng độhCG cao nhất trong máu của người mẹ khoảng từ tuần thứ 7 đến tuần thứ 10.Sau tuần thứ 10 đến cuối thời kỳ thai nghén nồng độ hCG cũng giảm đi cònkhoảng 20% nồng độ cao nhất và duy trì cho đến thai đủ tháng

Hình 1.1 Diến biến nồng độ hCG trong thai nghén bình thường

Trong UNBN do những NBN tăng sinh và quá sản mạnh, cấu trúc bấtthường, chế tiết mạnh cho nên nông độ hCG rất cao, cấu trúc và nồng độ cũngkhác với thai nghén bình thường

Khối lượng hCG nhận biết trong huyết thanh hay trong nước tiểu cóliên quan chặt chẽ tới số lượng tế bào u sống Những nghiên cứu chỉ ra rằngmột tế bào u tiết ra khoảng 5 10  5

UI βhCG huyết thanhhCG trong 24 giờ , ,

1.5 Phân loại, những yếu tố tiên lượng trong bệnh UNBN.

Trong những năm 60 dấy lên mối quan tâm đối với những BN UNBNkháng với điều trị hoá chất MTX đơn thuần làm tăng tỷ lệ tử vong Nhữngyếu tố tiên lượng có thể dự báo về khả năng đáp ứng với điều trị đơn hoá chấthay phối hợp hoá chất nhằm tránh điều trị quá nhiều đối với bệnh nhân làmtăng nguy cơ nhiễm độc hay điều trị không đủ đối với bệnh nhân gây hậu quảkháng hoá chất ,

1.5.1 Phân loại theo Hội Sản phụ khoa Quốc tế (FIGO).

Hệ thống đánh giá của FIGO là cách đánh giá giai đoạn đối với UNBN

do thai nghén dựa trên sự lan rộng về mặt giải phẫu dựa vào khám lâm sàng

và Xquang phổi thông thường

Bảng 1.1 Phân loại và đánh giá giai đoạn bệnh UNBN của Hội Sản phụ

khoa Quốc tế (FIGO - 1982).

Giai đoạn 1 Những khối u chỉ nằm trong thân TC

Giai đoạn 2 Khối u lan rộng ra phần phụ, ngoài TC, còn giới hạn

trong bộ máy sinh dụcGiai đoạn 3 Khối u lan đến phổi có hoặc không có lan tới đường sinh

dục dướiGiai đoạn 4 Khối u di căn đến vị trí khác

Hệ thống này có ưu điểm là đơn giản và thuần nhất Tuy nhiên UNBN

do thai nghén có đặc điểm di căn theo đường máu nên nhiều khi không tìmthấy tổn thương ở tử cung hay một số tạng khác nhưng nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyếtthanh vẫn tăng cao Mà βhCG huyết thanhhCG lại là một chất chỉ điểm u có độ nhạy và độ đặchiệu tuyệt đối trong chẩn đoán, theo dõi điều trị UNBN , ,

Nhược điểm lớn nhất của hệ thống đánh giá lâm sàng năm 1982 củaHội Sản phụ khoa Quốc tế đó là không kết hợp được những yếu tố nguy cơ

Hệ thống đánh giá mới của Hội Sản phụ khoa Quốc tế năm 2000 bổ sungthêm hai yếu tố nguy cơ:

- HCG trên 100000UI/L

- Thời gian tiềm ẩn 6 tháng

Ghi chú: Cần ghi nhận việc điều trị hoá chất trước đó với UNBN vàUNBNVRB không xếp vào trong hệ thống phân loại này

1.5.2 Phân loại các yếu tố tiên lượng theo WHO.

Hệ thống cho điểm tiên lượng của WHO được hình thành dựa trên phântích đa biến trên những BN UNBN do thai nghén của Bệnh viện CharingCross tại London từ năm 1957 đến năm 1973, hệ thống này đã được WHOxem xét và chấp nhận sau một vài thay đổi Đến năm 2006, WHO tiếp tục cảitiến lại bảng phân loại và các yếu tố nguy cơ cho phù hợp hơn

Bảng 1.2 Phân loại các yếu tố tiên lượng UNBN theo WHO 2006.

Điều trị hoá chất trước đó

Cách tính điểm:

- 0 - 6 : Nguy cơ thấp  Khởi phát điều trị đơn hóa chất

-  7 : Nguy cơ cao Khởi phát điều trị đa hóa chất

Ưu điểm của hệ thống cho điểm các yếu tố tiên lượng của WHO là cóthể dự bào tốt hơn đối với những trường hợp UNBN nguy cơ cao về điều trịthất bại

1.5.3 Hệ thống đánh giá các yếu tố tiên lượng theo Hammond (VNCUTHK).

Vào năm 1973 Hammond và cộng sự đã đưa hệ thống đánh giá và cácyếu tố tiên lượng BNBN trong đó có hai nhóm BNBN và năm yếu tố nguy cơ.Trên cơ sở đó chia hệ thống phân loại lâm sàng thành ba nhóm: không di căn,

có di căn nguy cơ thấp và có di căn nguy cơ cao

Hệ thống đánh giá các yếu tố tiên lượng BNBN theo Hammond

I Bệnh nguyên bào nuôi do thai nghén lành tính:

A Chửa trứng hoàn toàn

B Chửa trứng bán phần

II Bệnh nguyên bào nuôi ác tính (u nguyên bào nuôi)

A Không di căn: Không có chứng cứ của bệnh ngoài TC

B Di căn: Bất cứ biểu hiện nào của bệnh ngoài TC

Các yếu tố tiên lượng:

Tiên lượng nhẹ: Không có yếu tố nguy cơ nào

Tiên lượng nặng: Có mặt bất kỳ yếu tố nguy cơ nào

- βhCG huyết thanh hCG nước tiểu 24 giờ > 100000UI/L hoặc βhCG huyết thanh hCG huyết thanh

> 40000UI/L

- Triệu chứng bệnh trên 4 tháng

- Có di căn não hoặc gan

- Điều trị hoá chất trước đó thất bại

- Sau đẻ

Hệ thống phân loại này được nhiều nhà nghiên cứu cho rằng đơn giản,

dễ sử dụng, đánh giá chính xác giai đoạn bệnh và hướng dẫn điều trị Hệthống phân loại bệnh UNBN theo các yếu tố tiên lượng, phân loại giai đoạn

và điều trị của Hammond đã được chọn làm hệ thống phân loại của Việnnghiên cứu Ung thu Hoa Kỳ ,

Bảng 1.3 Phân loại nhóm nguy cơ và điều trị UNBN theo Hammond.

Phân loại Giai đoạn Phương pháp

điều trị

Nguy cơ thấp Nhóm II: UNBN không di căn Đơn hóa chất

Nhóm II: UNBN có di căn, nguy cơ thấp Đơn hóa chấtNguy cơ cao Nhóm II: UNBN có di căn, nguy cơ cao Đa hóa chất

BN UNBN không có di căn có thể được điều trị khỏi bằng một hoá chấtđơn thuần Những người bệnh UNBN di căn tiên lượng nhẹ cũng đáp ứng tốtvới đơn hoá trị liệu và có tiên lượng tốt Những người bệnh UNBN di căn tiênlượng nặng khi có một trong những yếu tố nguy cơ cần được dùng đa hoá trịliệu ngay từ ban đầu ,

Khi nghiên cứu hồi cứu trên 454 người bênh UNBN được điều trị năm

1968 đến 1992 sử dụng hệ thống đánh giá tiên lượng của VNCUTHK, FIGO

và WHO các tác giả nhận thấy hệ thống đánh giá của VNCUTHK là dễ sửdụng nhất với độ nhạy cao nhất để nhận định khả năng thất bại của điều trịtrên người bệnh

có trường hợp bệnh xuất hiện nhiều năm sau thai nghén gần nhất, có trườnghợp mắc bệnh sau khi đã mãn kinh nhiều năm

Triệu chứng cơ năng:

+ Tăng dấu hiệu thai nghén hay nhiễm độc thai nghén: Tăng huyết áp,

nôn nhiều, xuất hiện protein niệu, phù Các triệu chứng này có thể gặp khoảng

+ Nhân di căn âm đạo có hay không, vị trí thường nằm ở thành trước

âm đạo, gần lỗ niệu đạo, kích thước

+ TC lớn hơn so với tuổi thai, gặp khoảng 38 - 51% các trường hợp.Mật độ tử cung mềm, co hồi kém và không thấy tim thai

+ Dấu hiệu cường giáp gặp trong <10% các trường hợp

+ Có thể thấy di căn ở tử cung, âm đạo, âm hộ, gan, não, phổi , ,

1.6.2 Triệu chứng cận lâm sàng.

* Dựa vào nồng độ βhCG huyết thanh ở bệnh nhân u nguyênhCG huyết thanh

Nồng độ hCG huyết thanh tăng trở lại sau CT là dấu hiệu quan trọng đểchẩn đoán sớm UNBN với các tiêu chuẩn vàng đã được WHO đưa ra:

- Nồng độ hCG huyết thanh lần thử sau cao hơn lần thử trước

- Nồng độ hCG huyết thanh sau 2 lần kế tiếp không giảm (giảmdưới 10%)

- Nồng độ hCG huyết thanh > 20 000 UI/L sau nạo trứng 4 tuần

- Nồng độ hCG huyết thanh > 500 UI/L sau nạo trứng 8 tuần

- Nồng độ hCG huyết thanh > 5 UI/L sau nạo trứng 6 tháng.

Siêu âm có thể thấy những khối u trong cơ tử cung, tăng sinh mạchmáu, giúp phát hiện các ổ di căn tại gan, thận, có thể thấy được nang hoàngtuyến, số lượng, kích thước

* Hình thái mô bệnh học

Chửa trứng xâm lấn.

Đại thể: TC to hơn bình thường, mềm, có thể gồ lên do mô u xâm nhập

vào cơ TC Cắt qua TC thấy các ổ nang trứng đục khoét gặm nhấm vào cơ TCtạo thành các hốc nhỏ chứa dịch và các búi nang trứng, có khi gặm sát đếnthanh mạc

Vi thể: Các hình nang trứng với sự quá sản hỗn loạn của các NBN

về hình thái, nhân quái, nhân chia Hàng rào sản bào bị phá huỷ hoàn toàn

do các rau trứng xâm nhập vào cơ TC Trong thực tế không thể dựa vào

mô nạo để chẩn đoán CTXL mà chỉ chẩn đoán xác định thông qua bệnhphẩm cắt TC , ,

Ung thư nguyên bào nuôi.

Đại thể: TC to hơn bình thường, có thể có một hoặc nhiều nhân nằm

dưới thanh mạc màu đỏ bồ quân Mặt cắt qua TC thấy một hoặc nhiều nhânchứa máu không có các nang trứng Các nhân thường biệt lập với cơ TCnhưng ranh giới giữa chúng nham nhở

Vi thể: Có hình ảnh điển hình gồm: Quá sản ác tính các thể NBN xâm

lấn vào cơ TC Hoại tử chảy máu dữ dội Xâm nhập viêm Không thấy hìnhảnh lông rau Không có phản ứng của mô đệm ,

U nguyên bào nuôi vùng rau bám.

Đại thể: U có thể nằm trong buồng TC, mầu nâu đỏ, có các ổ chảy máu

như một polyp to chiếm hết buồng TC có chân cắm vào thành TC Có khi u làmột mảng mô màu đỏ mềm và chảy máu xâm nhập vào thành cơ TC

Vi thể: Trong mô u không thấy gai rau, không có đơn bào và hợp bào

nuôi mà chủ yếu là tế bào trung gian, trội nhất là tế bào hình thoi, bào

tương bắt màu nhuộm kép với một nhân hoặc có thể nhiều nhân xếp thànhđám hoặc nằm riêng lẻ Tế bào u dương tính mạnh với lactogen rau thaingười Các NBN này xâm nhập và chia tách các cơ trơn, không gây pháhuỷ cơ TC và không gây chảy máu như trong UTNBN ,

* Chụp X- quang lồng ngực ngay khi vào viện để tìm nhân di căn tại phổi

và ít nhất 1 tháng một lần để phát hiện nhân di căn mới xuất hiện ở phổi

* Chụp CTScanner (Computerized axial tomography) và MRI (Magnetic

resonance imaging) phát hiện nhân di căn não khi có nghi ngờ , ,

UNBN có di căn là những chứng cứ về mặt lâm sàng và Xquang củaCTXL, UTNBN, UNBNVRB đã lan ra ngoài giới hạn của TC

UNBN do thai nghén là tình trạng rối loạn phát triển của các NBN baogồm các hình thái từ CTXL, UTNBN, UNBNVRB , ,

1.7 Điều trị.

1.7.1 Nguyên tắc điều trị UNBN.

Điều trị hoá chất là bắt buộc khi có chẩn đoán UNBN

Phẫu thuật có thể được tiến hành nếu:

+ Đơn hoá chất đối với UNBN không có di căn hoặc có di căn tiênlượng nhẹ

+ Đa hóa chất đối với UNN di căn tiên lượng nặng

1.7.2 Điều trị hóa chất

Khi đã được chẩn đoán UNBN thì việc điều trị hoá chất là bắt buộc.Việc lựa chọn hoá chất điều trị dựa vào hệ thống yếu tố tiên lượng bệnh như

hệ thống tiên lượng của WHO, FIGO hay hệ thống phân loại của Hammond(VNCUTHK) Việc lựa chọn phác đồ nào phụ thuộc vào từng tác giả, từngquốc gia nhưng nhìn chung hệ thống phân loại của Hammond được đánh giá

là có nhiều ưu điểm và dễ sử dụng hơn

* Điều trị đơn hóa chất

Điều trị đơn hóa chất áp dụng với UNBN không di căn hoặc di cănnguy cơ thấp Hoá chất được lựa chọn là MTX kết hợp với Acid folic hoặcActinomicin D kết hợp với Acid folic Tuy nhiên, phác đồ MTX kết hợp vớiAcid folic là thuốc đầu tay, được đánh giá là đem lại hiệu quả cao và hạn chếđược tác dụng phụ của MTX ,

Methotrexate (MTX) Công thức hóa học của MTX là: C20 H12 N80

Hình 1.2 Cấu trúc hoá học của Methotrexate

Cơ chế tác dụng: MTX là thuốc ức chế axit folic với tác dụng gây độc

tế bào, thuộc nhóm ức chế chuyển hoá MTX tác dụng chủ yếu ở pha S của

C

O N H

C H

COO H CH

2

CH

2

COOH

quá trình phân chia tế bào Thuốc ức chế bằng cách cạnh tranh với Enzymdihydrofolat reductase và làm giảm sự chuyển dihydrofolic axit (FH2) thànhTetrahydrofolic axit (FH4) và ức chế tổng hợp DNA Những tế bào tăngtrưởng nhạy cảm hơn tế bào bình thường, vì vậy MTX có thể phá huỷ tế bàoung thư mà không gây tổn hại đến mô lành Tác dụng của MTX có thể mất

đi nếu dùng thêm axit folic hoặc calcium folinat

Dược động học: Với liều cao nồng độ MTX trong huyết tương đạt đượcngay lập tức 10-3 mol/L sau truyền Sau khi tiêm tĩnh mạch, lượng MTX ngoại tếbào phân phối rất nhanh Trong tổng lượng toàn bộ cơ thể thì sự phân phối đạt 76%

Liều lượng trong bệnh UNBN nguy cơ thấp:

+ MTX 1mg/kg tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch ngày thứ 1, 3, 5, 7 Axit foclic0,1mg/kg tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch ngày thứ 2, 4, 6, 8, nhắc lại sau 7 - 9 ngày

Chống chỉ định: Dị ứng với một trong các thành phần của thuốc; suy

thận, suy gan nặng; nghiện rượu; bệnh hệ thống tạo máu (suy tuỷ, giảm bạchcầu ); đang nhiễm khuẩn; loét đường tiêu hoá; vết thương vừa mổ

Tác dụng phụ: Tác dụng phụ thường gặp là nôn, buồn nôn, khó nuốt,

loét miệng, viêm họng, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, loét đường tiêu hoá,rụng tóc, viêm thận, viêm gan

Tương tác thuốc:

+ Tác dụng tăng lên bởi các thuốc ức chế bài tiết của thận đối với MTXnhư: thuốc chống viêm không Steroid, Salicylat

+ Tác dụng MTX giảm bởi các thuốc ức chế vận chuyển MTX vào trong

tế bào như: Corticosteroid, Bleomycin, Penicillin Tăng nồng độ purine tế bào(allopurinol), vitamin hỗn hợp chứa acid folic và dẫn chất của nó

+ Thuốc đối kháng axit folic làm tăng độc tính của MTX

* Điều trị đa hoá chất

Theo bảng phân loại nguy cơ và hướng dẫn điều trị của Hammond cũng

như FIGO và WHO thì UNBN nguy cơ cao khởi phát điều trị ngay từ đầubằng đa hóa chất theo một trong những phác đồ sau , , :

- Phác đồ MAC: kết hợp MTX, Actinomycin D và Cyclophosphamide

- Phác đồ CHAMMOCA: kết hợp Hydroxyurea, Actinnomycin D, MTX

và acide folic, Vincristine (Oncovin), Cyclophosphamide và Doxorubicin(Adriamycin)

- Phác đồ EMACO: kết hợp Etoposide, MTX, ActinomycinD, Cytocine vàOncovine điều trị cho nhóm bệnh nhân nguy cơ cao có tỷ lệ khỏi hoàn toàn cao từ76% đến 90,6%; ngay cả những trường hợp có di căn não

Phác đồ EMA EP thay thế ngày điều trị CO trong phác đồ EMA

áp dụng phương pháp gây tắc mạch có chọn lọc để tiêu diệt các nhân di căn,nhất là tại TC nhưng kết quả còn hạn chế

1.7.4 Xạ trị.

Vai trò điều trị của tia xạ còn giới hạn, thường chỉ định trong di căn não

và gan, hoặc trong trường hợp chưa thể mổ ngay được, với liều 3000 rads đốivới não và 2000 rads đối với gan Theo Yordan EL và cộng sự (1987), tia xạ

có vai trò nhất định trong UNBN di căn não, tia xạ có xu hướng chống lại

bệnh tái phát Tuy nhiên, UNBN ít đáp ứng với xạ trị, mặt khác hay gây teobuồng trứng (nếu xạ vùng tiểu khung), trong khi bệnh nhân UNBN lại ở độtuổi khá trẻ

1.8 Theo dõi điều trị.

BN UNBN trong quá trình điều trị cần được theo dõi chặt chẽ các dấuhiệu lâm sàng, cận lâm sàng và đặc biệt theo dõi nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanhnhằm đánh giá chính xác đáp ứng điều trị, phát hiện sớm nguy cơ kháng vớiđiều trị hóa chất và tránh tái phát muộn Tiêu chuẩn khỏi đối với bệnh UNBN

là khi nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanh < 5UI/L với 2 lần xét nghiệm liên tiếp cáchnhau 2 tuần ,

Sau khi được đánh giá là khỏi bệnh thì BN UNBN tiếp tục được theodõi thường xuyên Phác đồ theo dõi sau điều trị UNBN tại BVPSTƯ : Xétnghiệm beta hCG một tháng một lần trong 6 tháng đầu, hai tháng một lầntrong 6 tháng tiếp theo, ba tháng một lần trong 12 tháng tiếp theo và sáu thángmột lần trong những năm sau đó Theo dõi tối thiểu là 2 năm đối với CT và cóthể tới 5 năm đối với UNBN

BN UNBN trong quá trình điều trị được coi là kháng thuốc khi theo dõitrên lâm sàng và xét nghiệm thấy :

- Nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanh tăng lên

- Nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanh không giảm hoặc giảm dưới 10% sau 2 tuần

- Xuất hiện nhân di căn mới

1.9 Các nghiên cứu về điều trị UNBN bằng MTX đơn thuần.

Hertz và Graham là những người đầu tiên dùng MTX để điều trịUTNBN, năm 1961 hai tác giả này đã tổng kết 43 trường hợp UNBN sau CTđiều trị MTX đơn thuần, tỷ lệ khỏi 25%, đỡ 75% Năm 1967, Hammond CB

và cộng sự điều trị MTX đơn thuần cho 58 BN UNBN không có di căn tỷ lệkhỏi là 93% Năm 1983, Smith và cộng sự nghiên cứu điều trị MTX đơn

thuần cho 29 BN UNBN tỷ lệ khỏi là 72%, tỷ lệ kháng thuốc 28% Năm

1988, Homesley HD và cộng sự nghiên cứu điều trị MTX đơn thuầu cho 63

BN, tỷ lệ khỏi 81%, kháng thuốc 21% Theo Srisomboon J (2005), trong số

55 BN ban đầu được điều trị với MTX-FA, 49 (89%) BN khỏi, 6 (11%) BN

lệ 78,6% 126 trường hợp điều trị MTX Beta hCG giảm rất chậm nên chuyểnphác đồ EMA-CO điều trị thành công

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm, thời gian tiến hành nghiên cứu.

Nghiên cứu được tiến hành tại BVPSTƯ trong thời gian từ ngày01/01/2010 đến ngày 31/06/2013

2.2 Đối tượng nghiên cứu.

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn.

BN được chẩn đoán UNBN và được điều trị bằng hoá chất MTX đơnthuần, được theo dõi liên tục bằng lâm sàng và cận lâm sàng trong thời gianđiều trị cho tới khi nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanh trở về bình thường, BN được

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ.

Các BN đã điều trị hoá chất ở Bệnh viện khác chuyển tới

Các BN đang điều trị hoá chất MTX phải ngừng điều trị vì ngộ độcthuốc hoặc bỏ điều trị khi vẫn còn đáp ứng với hoá chất điều trị

Các hồ sơ không ghi đủ các thông tin cần thu thập

2.3 Phương pháp nghiên cứu.

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu.

Đây là nghiên cứu hồi cứu, so sánh nhằm đánh giá hiệu quả của mộtphương pháp điều trị

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu.

Cỡ mẫu nhóm nghiên cứu trong nghiên cứu này được xác định dựa theocông thức tính cỡ mẫu ước tính một tỷ lệ trong quần thể :

((1* )2)

2 2 1





p

p p

- ε: Tỷ lệ có di căn trong số kháng thuốc dựa trên những số liệu của cácnghiên cứu trước đó, trong nghiên cứu của chúng tôi chọn ε = 0,336 theonghiên cứu của Kiều Thanh Vân năm 2011

- p: Tỷ lệ bệnh nguyên bào nuôi kháng thuốc dựa trên những số liệu đãnghiên cứu, trong nghiêm cứu của chúng tôi chọn p = 0,245 theo nghiên cứucủa Phan Chí Thành năm 2012

Thay vào công thức trên ta có n = 106,4 Số BN tối thiểu ở nhómnghiên cứu phải là 107

Cỡ mẫu trong nhóm so sánh được xác định theo tỷ lệ 1:2

2.3.3 Chọn mẫu

Đối với nhóm kháng thuốc tất cả hồ sơ đủ tiêu chuẩn lựa chọn trongthời gian nghiên cứu được đưa vào nghiên cứu Khi tiến hành lấy số liệuchúng tôi lấy được 114 BN đủ tiêu chuẩn vào nhóm nghiên cứu

Đối với nhóm so sánh hồ sơ bệnh án được chọn theo hệ thống, cứ 2 BN

có số hồ sơ liền trước và sau số hồ sơ BN của nhóm kháng thuốc có đủ tiêuchuẩn lựa chọn thì được chọn vào nhóm so sánh Nếu không đủ tiêu chuẩn lựachọn thì lấy BN tiếp theo Trong nghiên cứu chúng tôi lấy 228 BN đủ tiêuchuẩn vào nhóm so sánh

2.4 Kỹ thuật thu thập thông tin.

Thông tin được thu thập thông qua phiếu thu thập số liệu được xâydựng dựa trên mục tiêu nghiên cứu

Thu thập số liệu từ bệnh án đủ tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loạitrừ tại kho lưu trữ hồ sơ của BVPSTƯ

2.5 Các định nghĩa và biến số nghiên cứu.

2.5.1 Các định nghĩa.

* Tiêu chuẩn chẩn đoán UNBN, theo WHO tiêu chuẩn vàng để chẩn

đoán sớm UNBN dựa vào nồng độ hCG trong huyết thanh (đã trình bày ởphần 1.6.2 - trang 14) và hoặc kết quả GPBL là: CTXL, UTNBN,UNBNVRB

* Tiêu chuẩn đánh giá phân loại, tiên lượng trước khi điều trị hóa chất: Dựa vào bảng phân loại bệnh UNBN của Hammond VNCUTHK (đã

trình bày ở phần 1.5.3 - trang 12)

* Diễn biến của nồng độ βhCG huyết thanh ở bệnh nhân u nguyênhCG huyết thanh sau mỗi đợt điều trị: Xét

nghiệm nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanh được làm khi bắt đầu điều trị và được làmlại sau mỗi đợt điều trị (15 ngày) đến khi được chẩn đoán là kháng thuốc vàtiếp tục theo dõi đến lúc BN khỏi và được ra viện

* Độ giảm nồng độ βhCG huyết thanh ở bệnh nhân u nguyênhCG huyết thanh sau mỗi đợt hóa chất

hCGn hCG (hCG n 1)n 1







Trong đó: βhCG huyết thanhhCGn : Nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanh sau đợt hoá chất n

βhCG huyết thanhhCG(n-1) : Nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanh sau đợt hoá chất n-1Nếu: -1 < Z < 0 : Nồng độ βhCG huyết thanhhCG giảm

0 < Z < +∞ : Nồng độ βhCG huyết thanhhCG tăng

Z =

* Tiêu chuẩn chẩn đoán kháng điều trị hóa chất MTX đơn thuần: là

khi đang điều trị bằng hóa chất MTX đơn thuần, bệnh nhân xuất hiện có mộttrong các biểu hiện sau:

- Nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanh tăng lên.

- Nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết không giảm hoặc giảm dưới 10% sau 2 tuần

- Xuất hiện nhân di căn mới

2.5.2 Biến số và chỉ số nghiên cứu

- Các thông tin chung về đối tượng nghiên cứu:

+ Tuổi (tính bằng năm) Chia 3 nhóm theo từng lớp: < 20, 20 - 40, >

40 theo phương pháp chia lớp của đa số các tác giả trong và ngoài nước

+ Nghề nghiệp: Cán bộ, công nhân, nông dân và các nghề khác

- Thông tin liên quan đến lâm sàng, cận lâm sàng:

+ Số con sống khoẻ mạnh

+ Tiền sử thai nghén lần cuối cùng gần lúc bắt đầu điều trị hoá chất nhất:

TC, nạo sẩy thai, thai lưu, chửa ngoài tử cung, nguyên nhân khác

+ Thời gian tiềm ẩn là thời gian kể từ khi kết thúc thai nghén lần cuốicùng đến lúc bắt đầu điều trị hoá chất, tính bằng tháng: < 4 tháng, ≥ 4 tháng

theo Hệ thống đánh giá các yếu tố tiên lượng của Hammond (VNCUTHK)

+ Kích thước tử cung được khám bằng tay và ước lượng theo kíchthước tử cung khi có thai thường tương đương, tính theo đơn vị tháng

+ Di căn âm đạo: có hay không, vị trí, số lượng, kích thước (cm)

+ Siêu âm để tìm nhân di căn tại tử cung và vùng tiểu khung, tại cáctạng trong tiểu khung, gan, thận… số lượng, kích thước nhân Có haykhông có nang hoàng tuyến, một hay hai bên, kích thước nang hoàng tuyến

+ Kết quả xét nghiệm nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanh khi bắt đầu điều trị vàkhi bắt đầu mỗi đợt điều trị mới (2 tuần/lần): đơn vị UI/L

+ XQ tim phổi thẳng để đánh giá có hay không có di căn phổi, nếu cóthì số lượng nhân, kích thước nhân di căn.

+ CT Scanner sọ não, gan trong trường hợp nghi ngờ có di căn tới các

cơ quan này, có hay không, kích thước, số lượng

+ Kết quả GPBL sau cắt TC: CT, CTXL, UTNBN, UNBNVRB

- Thông tin liên quan đến kết quả điều trị:

+ Kết quả xét nghiệm nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanh sau mỗi đợt điều trị + Xuất hiện nhân di căn mới, vị trí, số lượng, kích thước

2.6 Kỹ thuật phân tích số liệu.

Số liệu được phân tích trên phần mềm SPSS 16.0 sau khi đã được xử lý.Tính toán và vẽ biểu đồ bằng phần mềm Excel (Microshop office 2007)

Tính các tỷ lệ phần trăm, tính giá trị trung bình, các thuật toán phân tích

số liệu đơn biến, tính tỷ suất chênh OR

So sánh các giá trị trung bình của các biến định tính bằng T test, Kiểmđịnh giá trị trung bình, kiểm định sự khác biệt của các biến định tính bằngtest 2

 , Fisher test, chọn mức ý nghĩa thống kê với p = 0,05

Tính giá trị chẩn đoán đúng của xét nghiệm nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanhbằng xây dựng các đường cong ROC của xét nghiệm nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyếtthanh tại các thời điểm khác nhau để tìm ra thời điểm nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyếtthanh có giá trị chẩn đoán đúng cao nhất Từ đó tìm ra giá trị của điểm uốnhay giá trị của ngưỡng chẩn đoán, độ nhạy, độ đặc hiệu tốt nhất

2.7 Hạn chế sai số.

Việc loại bỏ những yếu tố có thể ảnh hưởng tới kết quả nghiên cứuđược thực hiện như sau:

- Tiêu chuẩn lựa chọn BN chặt chẽ

- Nhập số liệu được tiến hành cẩn thận, việc làm sạch số liệu được tiếnhành cẩn thận theo quy trình để đảm bảo thấp nhất sai số

- Phân tích đa biến nhằm loại bỏ các yếu tố nhiễu có thể có

2.8 Đạo đức trong nghiên cứu.

Nghiên cứu được tiến hành sau khi có sự đồng ý thông qua của Hộiđồng chấm Đề cương Luận văn Thạc sỹ Y học Trường Đại học Y Hà nội, Hộiđồng Y đức BVPSTƯ và sự đồng ý của Khoa Phụ Ngoại 3 BVPSTƯ

Nghiên cứu này là nghiên cứu hồi cứu không gây ảnh hưởng gì tới sứckhoẻ của người bệnh

Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị bệnhUNBN, không phục vụ bất kỳ mục đích nào khác

Mọi thông tin về người bệnh đều được giữ bí mật

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu.

3.1.1 Đặc điểm về tuổi của đối tượng nghiêm cứu.

Bảng 3.1 Phân bố BN theo tuổi

BN có hai con trở lên chiếm tỷ lệ cao nhất ở nhóm so sánh là 46,5%,cao hơn tỷ lệ này ở nhóm nghiên cứu là 27,2%, sự khác biệt có ý nghĩa thống

kê với p < 0,01

kê (p > 0,05).

3.1.4 Thời gian tiềm ẩn.

Bảng 3.4 Thời gian tiềm ẩn

Thời gian tiềm ẩn

Thời gian tiềm ẩn của nhóm nghiên cứu là 2,5 ± 4,4tháng, của nhóm sosánh là 2,2 ± 2,3 tháng, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

Nhóm có thời gian tiền ẩn < 4 tháng chiếm tỷ lệ cao nhất trong cả hainhóm nghiên cứu, 90,4% ở nhóm nghiên cứu và 90,8% ở nhóm so sánh, sựkhác biệt về tỷ lệ các nhóm thời gian tiềm ẩn giữa nhóm nghiên cứu và nhóm

so sánh là không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05)

3.1.5 Trạng thái tử cung khi phát hiện bệnh.

Bảng 3.5 Trạng thái tử cung khi phát hiện bệnh

Trong nhóm so sánh, tỷ lệ BN đã cắt TC trước đó là 13,6%, không có

bình thường, được chia thành các nhóm theo kích thước TC có thai tương ứngkhi khám bằng tay, chúng tôi thấy:

60,8 73,1

25,8 15,7

9,3 7,1

Biểu đồ 3.1 Kích thước tử cung bất thường

Nhận xét:

Trong số BN có TC to hơn bình thường ở nhóm nghiên cứu, số BN có

TC to bằng thai 1 tháng chiếm tỷ lệ cao nhất (60,8%), 25,8% BN có TC tobằng thai 2 tháng, còn lại là những BN có TC to bằng thai 3 tháng và 4 tháng.Trong số BN có TC to hơn bình thường của nhóm so sánh, có 73,1% BN

có TC to bằng thai 1 tháng chiếm tỷ lệ cao nhất, 15,7% BN có TC to bằngthai 2 tháng, còn lại là những bệnh nhân có TC to bằng thai 3 tháng và 4tháng

Tỷ lệ BN có TC to bằng thai 1 tháng ở nhóm so sánh cao hơn tỷ lệ BN

có tử cung 1 tháng với ở nhóm nghiên cứu với p < 0,05 Tỷ lệ BN có TC tobằng thai 2 tháng ở nhóm nghiên cứu cao hơn tỷ lệ BN có TC to bằng thai 2tháng ở nhóm so sánh với p < 0,05

3.1.6 Đặc điểm di căn.

có nhân ở TC chiếm tỷ lệ 37,8%, chỉ có 2,6% số BN có DC ngoài TC.

Bảng 3.7 Đặc điểm di căn chung.

Tỷ lệ BN có DC là 59,6% ở nhóm nghiên cứu và 40,4% ở nhóm so sánh,nguy cơ kháng với điều trị hóa chất MTX đơn thuần tăng 2,2 lần ở nhóm có

DC với OR = 2,2 / 95% CI 1,4 – 3,5

Bảng 3.8 Đặc điểm di căn ngoài tử cung.

Tỷ lệ BN có DC ngoài TC trong nhóm nghiên cứu là 12,3%, tỷ lệ BN có

DC ngoài TC trong nhóm so sánh là 2,6% DC ngoài TC làm tăng nguy cơkháng với điều trị hóa chất MTX đơn thuần cao gấp 5,2 lần (OR= 5,2 / 95%

CI : 1,9 - 13,8)

Trong tổng số 14 BN có di căn ngoài TC của nhóm nghiên cứu và 6 BN

có di căn ngoài TC của nhóm so sánh thấy:

Bảng 3.9 Vị trí di căn ngoài tử cung của UNBN

Vi trí di căn Nhóm nghiên cứu Nhóm so sánh

3.1.7 Đặc điểm liên quan đến kết quả GPBL.

Trong nghiên cứu này: 71/114 (62,3%) BN ở nhóm nghiên cứu và 135/228(59,2%) ở nhóm so sánh không có kết quả GPBL Khi phân tích những BN có kếtquả GPBL ác tính của hai nhóm chúng tôi thu được kết quả như sau:

Bảng 3.10 Hình thái ác tính theo kết quả GPBL

Trong số 74 BN có kết quả GPBL có hình thái ác tính của nhóm so

sánh có 54 BN là CTXL chiếm tỷ lệ 73%, 20 BN là UTNBN chiếm tỷ lệ 27%,không có BN nào có kết quả GPBL là UNBNVRB.

Sự khác biệt về tỷ lệ các nhóm kết quả GPBL giữa nhóm nghiên cứu vànhóm so sánh là không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05

3.1.8 Dấu hiệu kháng với điều trị hóa chất MTX đơn thuần thuốc.

Bảng 3.11 Dấu hiệu kháng với điều trị hóa chất MTX đơn thuần

βhCG huyết thanhhCG tăng 80 70,2

< 0,01βhCG huyết thanhhCG giảm ≤ 10% 27 23,7

Nhận xét:

Trong nghiên cứu, nhóm có nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanh tăng lên chiếm

tỷ lệ cao nhất là 70,2%, có 23,7% BN có βhCG huyết thanhhCG giảm ≤ 10% Có 7 BN tươngđương với tỷ lệ 6,1% xuất hiện nhân DC mới, tất cả đều là nhân DC mới tạiPhổi Phân bố tỷ lệ giữa các nhóm dấu hiệu kháng thuốc là khác nhau, sựkhác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01

3.1.9 Phân loại nhóm nguy cơ và điều trị UNBN theo Hammond.

Bảng 3.12 Phân loại nhóm nguy cơ và điều trị theo Hammond.

Phân loại nguy cơ theo

Hammond

Nhóm nghiên cứu

Nhóm so

n % n %

< 0,01

Sự khác biệt về tỷ lệ các nhóm bệnh theo phân loại của Hammond giữanhóm nghiên cứu và nhóm so sánh là có ý nghĩa thống kê với p < 0,01

3.2 Diễn biến nồng độ βhCG huyết thanh ở bệnh nhân uhCG huyết thanh và quá trình điều trị.

3.2.1 Nồng độ βhCG huyết thanh ở bệnh nhân u nguyênhCG huyết thanh lúc vào Viện.

Bảng 3.13 Nồng độ βhCG huyết thanh ở bệnh nhân u nguyênhCG huyết thanh lúc vào Viện.

Nồng độ βhCG huyết thanh ở bệnh nhân uhCG

L, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

Nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanh lúc vào Viện ≥ 40.000UI/L đã làm tăng khảnăng kháng với điều trị hóa chất MTX đơn thuần lên 1,7 lần với OR = 1,7 /95% CI: 1,1 - 2,9

3.2.2 Diễn biến nồng độ βhCG huyết thanh ở bệnh nhân u nguyênhCG huyết thanh trong điều trị bằng MTX

56,9 44,9

Ở nhóm nghiên cứu nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanh giảm nhiều nhất sauđợt điều trị hoá chất MTX đầu tiên tương đương với tỷ lệ 56.9% Những đợtđiều trị hoá chất MTX sau thì nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanhgiảm ít dần khoảng20%, sau đợt điều trị hóa chất MTX thứ 6 thì nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanhtănglên 19,4% Những đợt điều trị hoá chất MTX tiếp theo nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết

thanh giảm dưới 20% Sau đợt điều trị hóa chất MTX thứ 10 thì nồng độβhCG huyết thanhhCG huyết thanh tăng 48,4% nhưng chỉ còn 2 BN Tỷ lệ giảm của nồng độβhCG huyết thanhhCG huyết thanh trung bình sau các đợt điều trị hoá chất MTX ở nhómnghiên cứu là 30,1%, thấp hơn tỷ lệ giảm của nồng độ βhCG huyết thanhhCG huyết thanhtrung bình sau các đợt điều trị hóa chất MTX của nhóm so sánh, sự khác biệtrất có ý nghĩa thống kê với p < 0,01.

3.2.3 Tổng số đợt điều trị hóa chất đến khỏi.

Bảng 3.14 Tổng số đợt điều trị hóa chất đến khỏi.

Trong nhóm nghiên cứu có 71,1% số BN cần phải điều trị trên 6 đợthoá chất các loại đến khỏi chiếm tỷ lệ cao nhất, có 27,1% BN điều trị từ 4 - 6đợt hoá chất các loại đến khỏi, chỉ có 1,8% BN điều trị 1 -3 đợt hoá chất cácloại đến khỏi

Trong nhóm so sánh có đến 89,9% BN điều trị từ 6 đợt hoá chất trở