nghiên cứu sự thay đổi các chỉ số lipid máu và rối loạn dung nạp glucose máu ở phụ nữ tiền mãn kinh và mãn kinh

Sự thiếu hụt estrogen và gánh nặng tuổi tác làm giảm khả năng đề kháng một số bệnh, tăng nguy cơvới bệnh đái tháo đường, tim mạch, loãng xương,… Suy giảm các hormon của buồng trứng, đặc

CHỮ VIẾT TẮT

BMI : Body mass index (chỉ số khối cơ thể)

CKKN : Chu kỳ kinh nguyệt

FGT : Fasting glucose tolerance (rối loạn đường huyết lúc đói)FSH : Follicle Stimulating Hormone

GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone

HDL-C : High density lipoprotein – cholesterol

IGT : Impaired glucose tolerance (rối loạn dung nạp

glucose)LDL-C : Low density lipoprotein – cholesterol

LH : Luteinizing Hormone

NCEP - ATP III : National cholesterol education program , adult treatment

panel III (chương trình giáo dục quốc gia về cholesterol, hướng dẫn điều trị cho người lớn lần thứ 3)

NPDNG : Nghiệm pháp dung nạp glucose

RLCHG : Rối loạn chuyển hóa glucose

RLLM : Rối loạn lipid máu

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tỷ lệ người cao tuổi đang tăng và trong những năm tới Việt Nam trởthành một nước có dân số già Vì vậy việc quan tâm chăm sóc sức khỏe ngườicao tuổi đang là một vấn đề lớn của xã hội đặc biệt là đối với phụ nữ, vì sốlượng phụ nữ cao tuổi nhiều hơn đồng thời cũng sống lâu hơn và cũng cónhiều vấn đề về sức khỏe hơn so với nam giới Một giai đoạn khó khăn chosức khỏe cả về thể chất lẫn tinh thần của người phụ nữ đó là giai đoạn tiềnmãn kinh và mãn kinh [14]

Tiền mãn kinh và mãn kinh là một giai đoạn thay đổi sinh lý bìnhthường mà người phụ nữ phải trải qua Biểu hiện sinh lý trong thời kỳ này làhiện tượng bất bình thường về chu kỳ kinh nguyệt do buồng trứng giảm sảnxuất hai hormon sinh dục nữ là estrogen và progesteron Sự thiếu hụt estrogen

và gánh nặng tuổi tác làm giảm khả năng đề kháng một số bệnh, tăng nguy cơvới bệnh đái tháo đường, tim mạch, loãng xương,…

Suy giảm các hormon của buồng trứng, đặc biệt là estrogen – hormon

có đặc tính bảo vệ tim mạch, làm thay đổi thành phần lipid máu theo hướngtăng các thành phần lipid gây vữa xơ động mạch [14] và tăng sự đề khánginsulin, rối loạn dung nạp glucose [13], [42] Những rối loạn này đã bắt đầuxảy ra ngay trong thời kỳ quanh mãn kinh [14] Do vậy, việc phát hiện, phòng

và điều trị sớm rối loạn lipid máu, rối loạn dung nạp glucose máu trở thànhmấu chốt trong phòng bệnh đái tháo đường, các bệnh tim mạch ngay ở thời

kỳ này

Sự thay đổi estrogen, một mặt có liên quan đến những thay đổi bấtlợi về lipid máu, đề kháng insulin, rối loạn dung nạp glucose máu, mặtkhác gây ra một loạt những rối loạn ảnh hưởng đến sức khỏe, khả năng laođộng và chất lượng cuộc sống của phụ nữ ở giai đoạn tiền mãn kinh và mãn

kinh [8], [11], [14].

Ở Việt Nam, cũng như một số tác giả ở nước ngoài đã có các nghiêncứu về những rối loạn của phụ nữ lứa tuổi tiền mãn kinh và mãn kinh Đặcbiệt, công trình nghiên cứu Phạm Thị Minh Đức thực hiện hơn 10000 phụ nữmãn kinh ở Việt Nam đã cho ta một bức tranh toàn diện về các rối loạn sinh

lý ở phụ nữ Việt Nam [7] Một số tác giả nghiên cứu riêng lẻ về các rối loạnlipid hoặc rối loạn chuyển hóa glucose ở phụ nữ quanh mãn kinh [13], [14],[19], [40], [51]

Tuy nhiên tìm hiểu mối liên quan cả rối loạn lipid và rối loạn dung nạpglucose có ảnh hưởng qua lại với nhau ở phụ nữ tiền mãn kinh và mãn kinhcòn ít được nghiên cứu đến Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Nghiên cứu sự thay đổi các chỉ số lipid máu và rối loạn dung nạp glucose máu ở phụ nữ tiền mãn kinh và mãn kinh”

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 ĐẠI CƯƠNG TIỀN MÃN KINH VÀ MÃN KINH

1.1.1 Định nghĩa thời kỳ tiền món kinh và món kinh

Tổ chức Y tế thế giới đa ra các định nghĩa sau [49]:

Tiền món kinh (premenopause) là quóng thời gian cú rối loạn kinh nguyệt

trước khi xảy ra món kinh, người phụ nữ cú rối loạn hoặc hết kinh nguyệt,khụng cũn hiện tượng phúng noón, nồng độ hormon sinh dục giảm thấp

Mãn kinh (menopause) là kỳ kinh nguyệt cuối cùng, đợc xác định hồi cứu

sau 1 năm vô kinh không do bất kỳ một nguyên nhân bệnh lý hoặc tâm lý nào

Hình 1.1 Các thời kỳ của ngời phụ nữ theo tình trạng kinh nguyệt

1.1.2 Nguyờn nhõn của tiền món kinh và món kinh

Nguyờn nhõn của TMK và MK là sự ‘‘kiệt quệ’’ của buồng trứng Vàogiai đoạn này, số nang noón nguyờn thủy ở buồng trứng cũn rất ớt, việc đỏpứng của buồng trứng với kớch thớch của FSH và LH giảm, dẫn đến lượngestrogen giảm dần đến mức thấp nhất Với hàm lượng này, estrogen khụng đủ

để tạo một cơ chế feedback õm gõy ức chế bài tiết FSH và LH, đồng thời cũngkhụng đủ để tạo một cơ chế feedback dương gõy bài tiết đủ lượng FSH và LHcần thiết làm phúng noón [7]

Một trong những cỏch giải thớch cho hiện tượng suy giảm chức năng ởgiai đoạn này là những nang noón khỏe mạnh nhất, nhạy cảm nhất với cỏchormon FSH, LH đó được sử dụng vào những năm đầu thời kỳ sinh sản Cỏc

Hoạt động sinh sản TMK - MK Sau món kinh

Chuyển tiếp MK 1 năm

Món kinh

Âu, Mỹ: 50 – 52 tu ổi ;

Vi ệt Nam: 48 - 49 tu ổi

nang noón cũn lại là những nang noón cú sức sống kộm hơn, ớt nhạy cảm hơnvới FSH, LH, do đú chỳng chỉ sản xuất một lượng nhỏ estrogen [14].

1.1.3 Xỏc định thời kỳ TMK và MK

Định nghĩa thời kỳ TMK của Tổ chức Y tế thế giới không nêu ra một

đặc điểm cụ thể vào về lâm sàng hoặc cận lâm sàng của thời kỳ này Cho đếnnay, việc chẩn đoán thời kỳ TMK vẫn còn là một vấn đề cha đợc giải quyếttriệt để FSH và estradiol ít có giá trị chuẩn đoán thời kỳ TMK do tính chấtdao động mạnh từ chu kỳ này sang chu kỳ khác ở thời kỳ này

- Thay đổi chu kỳ kinh nguyệt:

Brambilla và cs [20] dựa vào số liệu từ 1.550 phụ nữ độ tuổi 45-55trong một nghiên cứu theo chiều dọc trong 5 năm để định nghĩa TMK cho sửdụng trong các nghiên cứu dịch tễ học Tăng tính thất thờng của CKKN trongmột năm hoặc mất kinh nguyệt trong 3-11 tháng ở phụ nữ độ tuổi 45-55 có giátrị dự báo tốt nhất mãn kinh trong 3 năm sau đó với độ nhạy là 72% và độ

đặc hiệu 76% [20] Dudley và cs [27] công nhận định nghĩa này khi tìm thấy 2tiêu chuẩn này là yếu tố dự báo tốt nhất mãn kinh trong 4 năm sau đó với độnhạy 32% và độ đặc hiệu 99% Trong nghiên cứu này trên 250 phụ nữ tuổi 45– 55 đợc theo dõi trong 4 năm, 94% phụ nữ mất kinh từ 3 – 11 tháng và 53– 54% phụ nữ báo cáo có thay đổi về CKKN đã chuyển sang thời kỳ sau

MK Tuổi là một yếu tố quan trọng để đánh giá khả năng một phụ nữ có đang

ở thời kỳ TMK hay không Tuổi càng tăng thì xác xuất này cũng tăng lên.McKinlay và cs [37] khi nghiên cứu theo dõi trong 5 năm 5547 phụ nữ độ tuổi45-55 tuổi cho thấy ở tuổi 45 tỷ lệ phụ nữ đã bớc vào thời kỳ TMK hoặc sau

MK là 40%, ở tuổi 50 là 73% và ở tuổi 55 là 98%

1.1.4 Những triệu chứng lõm sàng thời kỳ TMK

- Rối loạn kinh nguyệt: thay đổi về số lợng kinh ra và thời gian hành kinh:

rong kinh – rong huyết, thiểu kinh, cờng kinh Ở giai đoạn đầu của thời kỳTMK có thể gặp tình trạng rong kinh, rong huyết do tăng estrogen (hiện tợngtăng kích thích buồng trứng nh nêu ở trên) và giảm progesteron đặc biệt ở nửasau của CKKN (rút ngắn giai đoạn hoàng thể, tăng tỷ lệ CKKN không có rụngtrứng)

Thay đổi về CKKN: CKKN có thể trở nên ngắn hơn ở giai đoạn sớmcủa thời kỳ TMK (do rút ngắn giai đoạn nang trứng), sau đó dài dần rồi trởthành thất thờng Tỷ lệ các CKKN không có phóng noãn tăng dần

- Rối loạn vận mạch: có những cơn bốc hỏa, nóng bừng ở phần trên cơ thể,

lan lên cổ, lên mặt, làm người nóng, giãn mạch nên mặt đỏ, lạnh đầu chi, ra

mồ hôi về ban đêm nên làm mất ngủ, người lúc nóng lúc lạnh Chóng mặt,nhức đầu do rối loạn thăng bằng, có cảm giác như say tàu xe [8]

- Rối loạn về tinh thần kinh: hay lo lắng, hồi hộp, nhiều khi tim đập

nhanh, giảm trí nhớ, hay quên, không tập trung, thay đổi tính tình,cáu gắt[22], [39], [45],…

- Rối loạn về sinh dục – tiết niệu: trương lục cơ bàng quang kém, yếu nên dễ

bị tiểu són, đi tiểu nhiều lần, khó nhịn tiểu [45],…

Tử cung nhỏ dần, nội mạc tử cung mỏng, teo đét, các mô liên kết ở dướibiểu mô niêm mạc bị teo mỏng khiến lòng âm đạo hẹp và không tiết chấtnhờn Âm đạo, cổ tử cung có nhiều mạch máu nên khi biểu mô niêm mạc bịteo mỏng khiến lòng âm đạo rất dể bị tổn thương khi va chạm và gây chảymáu [8], [11]

- Dấu hiệu về cơ xương khớp: mất xương là một quá trình không thể tránh

khỏi ở tất cả các phụ nữ TMK và MK Phụ nữ bắt đầu mất xương xốp ở tuổi

35 và xương đặc ở tuổi 40 Đến tuổi mãn kinh người phụ nữ mất khoảng 6 –12% xương/năm, vì mất lượng canxi trong xương và đồng thời lượng canxiđược hấp thu kém [8], [11]

- Những thay đổi ở hệ thống tim mạch: tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch tăng

lên ở tuổi TMK và Mk Mạch bị xơ vữa làm giảm tính đàn hồi của thànhmạch, tăng sức cản ngoại vi, tăng tần số mạch, tăng huyết áp

1.1.5 Một số thay đổi cận lâm sàng thời kỳ TMK và MK

1.1.5.1 Rối loạn chuyển hóa lipid

Trong thời kỳ mãn kinh có sự gia tăng nồng độ cholesterol toàn phần, cholesterol, triglycerid và giảm HDL - cholesterol trong máu Những thay đổinày làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch và bắt đầu xảy ra khoảng hai năm trước khimãn kinh Ở cả hai giới, cholesterol toàn phần tăng theo tuổi; tuy nhiên ở phụ nữtrên 50 tuổi mức tăng này trở nên đột biến Một số nghiên cứu cho thấy LDL –cholesterol tăng rất nhanh trong khi HDL – cholesterol giảm từ từ và loại LDLlưu hành chủ yếu là loại nhỏ, đặc dễ gây xơ vữa động mạch hơn so với loại LDL

LDL-ở phụ nữ trước mãn kinh [11], [38], [44], [48], [49]

Các biến động chuyển hóa lipid trên được cho rằng có liên quan mộtphần với sự suy giảm estrogen Vai trò của estrogen trong điều hòa tổng hợpcholesterol là ức chế enzym hydroxy-methyl-coenzym A reductase ngăn cản

sự tạo thành hydroxy-methyl-glutaryl-coenzym A dẫn đến giảm tổng hợpcholesterol [38] Estrogen cũng có tác dụng chống oxy hóa LDL- cholesterol,điều hòa hoạt động của các gen sản xuất apoprotein A, B, D, E và Lp(a).Nhiều nghiên cứu tiến hành trên phụ nữ mãn kinh ghi nhận việc sử dụng liệupháp estrogen thay thế đã làm giảm cholesterol toàn phần, làm tăng HDL-cholesterol huyết thanh [17],[18],[22],

1.1.5.2 Rối loạn chuyển hóa glucose và đề kháng insulin

Rối loạn chuyển hóa glucose và kháng insulin là dấu ấn quan trọng trongphát triển bệnh tim mạch Rối loạn dung nạp glucose dự báo bệnh tim mạch.Nồng độ cao insulin đã được tìm thấy ở cả phụ nữ và nam giới bị bệnh tim

mạch [49] Các nghiên cứu trên invitro và invivo giải thích rằng sử dụng

estrogen làm tăng tiết insulin của tụy và cải thiện nhạy cảm của insulin Hơnnữa estradiol -17β đã được biết là có hiệu quả ở phụ nữ sau mãn kinh [49] Ởphụ nữ mãn kinh thường là béo trung tâm hoặc béo bụng Béo trung tâm hoặcbéo bụng có liên quan đến tăng nguy cơ bệnh tim mạch và kháng insulin Khiđiều trị bằng estrogen làm tái phân bố mỡ của cơ thể, làm giảm béo trung tâm

và béo bụng [49]

Khi mãn kinh, đáp ứng của insulin với glucose máu giảm Kèm theo đó

là tình trạng đề kháng insulin và giảm khả năng bắt giữ insulin của gan Hậuquả của những thay đổi này là sự gia tăng nồng độ glucose cũng như insulintrong máu dẫn đến gia tăng tỷ lệ bệnh đái tháo đường type 2 [11]

1.1.6 Nguy cơ xơ vữa động mạch, bệnh tim mạch, đái tháo đường thời kỳ TMK và MK

1.1.6.1 Nguy cơ xơ vữa động mạch thời kỳ TMK và MK

Nhiều yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch đã được nghiên cứu, trong đórối loạn lipid máu mà đặc biệt là tăng cholesterol là một trong những yếu tốnguy cơ chính Mối liên quan giữa nồng độ cholesterol máu và bệnh tim mạch

đã được ghi nhận ở cả nam và nữ giới; nhưng tỷ lệ tử vong do bệnh mạchvành xãy ra trong khoảng 15 năm cuối ở nữ cao hơn ở nam, nhất là giai đoạnTMK và MK [11], [50]

Tác dụng bảo vệ của estrogen chống lại sự thành lập và phát triển mảng

xơ vữa trong động mạch không chỉ bởi những ảnh hưởng có lợi của estrogenlên lipid máu Hiệu quả làm giảm cholesterol toàn phần, giảm LDL-cholesterol, tăng HDL-cholesterol và ngăn cản oxy hóa LDL-cholesterol chỉchiếm 1/3 lợi ích của estrogen, 50-70% hiệu lực còn lại thuộc về những cơchế khác diễn ra đồng bộ phối hợp lẫn nhau Đó là tác dụng chống đông máu(giảm fibrinogen và yếu tố VII), làm tan cục máu đông (hoạt hóaplasminogen), ức chế kết tụ tiểu cầu; tác dụng làm giảm homocystein bảo vệ

tế bào nội mô thành mạch đồng thời làm tăng tái tạo tế bào nội mô nơi thànhmạch bị tổn thương, ức chế sự tăng sinh và di chuyển tế bào cơ trơn lớp trungmạc ra lớp nội mạc, do vậy đã ngăn cản sự thành lập mảng xơ vữa Ngoài raestrogen còn có tác dụng làm giảm trương lực thành mạch gây giãn mạch, cảithiện tưới máu do làm tăng tại chỗ lượng nitro oxit [49]

1.1.6.2 Nguy cơ bệnh lý tim mạch thời kỳ TMK và MK

Mãn kinh, thiếu hụt estrogen làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch nhưcác bệnh mạch vành, tăng huyết áp và đột quỵ Các bệnh lý này diễn ra nhưmột dịch bệnh thầm lặng nhưng để lại những hậu quả to lớn

Bệnh tim mạch là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong

ở phụ nữ và nam giới ở hầu hết các nước trên thế giới Nó là nguyên nhânhàng đầu gây tử vong cho nam giới sau tuổi 35 và nữ giới sau tuổi 65, tỷ lệ tửvong do bệnh tim mạch ở phụ nữ đứng hàng thứ hai sau bệnh ung thư ác tính

Ở các nước công nghiệp phát triển, tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch đặc biệtvào nhóm tuổi 65 – 74 Điều này được giải thích là do sự ngừng chức năngcủa buồng trứng và sự giảm nồng độ hormon steroid có nguồn gốc sinh dục[49] Người ta cho rằng sự ngừng chức năng buồng trứng có thể làm tăngnguy cơ bệnh tim mạch ở phụ nữ mãn kinh tự nhiên và phụ nữ phẫu thuật cắtbuồng trứng hai bên Phần lớn các nghiên cứu cho rằng có mối liên quanngược giữa tuổi mãn kinh và nguy cơ bệnh tim mạch [49] Nhiều nghiên cứuchỉ ra rằng những người phụ nữ sau mãn kinh có nguy cơ bệnh tim mạch caohơn phụ nữ cùng nhóm tuổi đang ở giai đoạn tiền mãn kinh Sau mãn kinh cónồng độ cholesterol huyết thanh, LDL – cholesterol huyết thanh cao hơn vànồng độ HDL – cholesterol thấp hơn [49]

Nghiªn cøu Framingham [19], [29], cho thÊy t¨ng 4 lÇn nguy c¬ bÖnh timm¹ch 10 n¨m sau m·n kinh Cïng víi gi¶m sót estrogen cã t¸c dông b¶o vÖ timm¹ch, ë phô n÷ sau m·n kinh cã sù gia t¨ng c¸c yÕu tè nguy c¬ tim m¹ch

Nguy cơ bệnh tim mạch tăng theo tuổi và sẽ càng cao hơn nếu người phụ nữ

có tiền sử bệnh gia đình, tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu,béo phì…

1.1.6.3 Nguy cơ đái tháo đường thời kỳ TKM và MK

Rối loạn lipid máu (gồm tăng cholesterol toàn phần, tăng triglicerid,HDL–C thấp, tăng LDL–C, đặc biệt là LDL–C nhỏ, đậm đặc) là một yếu tốnguy cơ của bệnh đái tháo đường, đặc biệt là với những người đái tháo đường

có bệnh mạch vành Tỷ lệ mắc bệnh mạch vành tăng cao hơn hẳn ở nhữngngười mắc bệnh đái tháo đường Tỷ lệ người không bị đái tháo đường bị nhồimáu cơ tim trong tiền sử là 18,8%, trong khi tỷ lệ này ở người mắc bệnh đáitháo đường là 45% Tắc mạch vành gây nhồi máu cơ tim cấp ở người mắcbệnh đái tháo đường týp 2 cũng là một trong những nguyên nhân hàng đầugây tử vong Vì những lý do này người ta cho rằng cần phải áp dụng biện

phỏp dự phũng bệnh mạch vành cho tất cả những người mắc bệnh đỏi thỏođường týp 2 [3]

Bộo phỡ và bộo trung tõm ở phụ nữ tiền món kinh và món kinh cũng làmột yếu tố nguy cơ của bệnh đỏi thỏo đường Bộo phỡ được chẩn đoỏn khiBMI ≥ 25 kg/m2 , nhưng chỉ số BMI được xem là cần phải can thiệp khi ≥ 23kg/m2 Tiờu chuẩn này thấp hơn rừ ràng so với người chõu Âu Điều tra dịch

tễ học đỏi thỏo đường quốc gia của Việt Nam cho thấy khi chỉ số BMI là 22,6

đó cú liờn quan chặt chẽ với người mắc bệnh đỏi thỏo đường [3]

1.2 HORMON ESTROGEN

1.2.1 Bản chất húa học, nguồn gốc và hoạt tớnh tương đối của cỏc estrogen

Estrogen là các hormon steroid Ở phụ nữ bình thờng không có thai,estrogen đợc bài tiết chủ yếu ở buồng trứng, do các tế bào hạt của lớp áo trongcủa nang trứng bài tiết trong nửa đầu CKKN và nửa sau do hoàng thể bài tiết[7], [12]

Có 3 loại estrogen có mặt với một lợng đáng kể trong huyết tơng đó là

-estradiol, estrone, và estriol trong đó chủ yếu là -estradiol Buồng trứngcũng bài tiết estrone nhng chỉ với một lợng nhỏ Hầu hết estrone đợc hìnhthành ở mô đích từ nguồn androgen do vỏ thợng thận và lớp áo của nang trứngbài tiết

Ở thời kỳ sau MK, buồng trứng ngừng bài tiết estrogen Tuy nhiên tronghuyết tơng vẫn có estrogen, trong đó estrone có nồng độ cao hơn estradiol (30– 70 pg/l so với 10 – 20 pg/l) Estradiol đợc tạo thành từ estrone, cònestrone lại đợc tạo thành từ androstenedione, một steroid do lớp vỏ thợng thậnbài tiết [7], [12]

Tác dụng của -estradiol mạnh gấp 12 lần estrone và gấp 80 lần estriolvì vậy -estradiol đợc coi là hormon chủ yếu

1.2.2 Những thay đổi của estrogen trong thời kỳ TMK và MK

Nhiều nghiên cứu cắt ngang cho thấy rằng estradiol giảm dần trong thời

kỳ TMK theo mức độ thay đổi của kinh nguyệt Nghiên cứu của Burger và cs(Melbourn Women’s Midlife Study) [21] cho thấy estradiol giảm dần theo cácnhóm có thay đổi kinh nguyệt theo trình tự sau:

- Cha có thay đổi về kinh nguyệt

- Có thay đổi về lợng kinh ra và thời gian hành kinh

- Có thay đổi về độ dài CKKN

- Có thay đổi về lợng kinh ra, thời gian hành kinh và CKKN

Estardiol (pmol/l)

Estradiol

FSH

LH FSH

Estradiol

LH

Hình 1.2 Thay đổi của FSH, LH và estradiol thời kỳ TMK và sau MK [46]

Nh vậy estrogen ở thời kỳ TMK và MK có một số đặc điểm sau: có xuhớng giảm dần trong thời kỳ TMK và MK, nhng thờng cao hơn so với mức ởthời kỳ hoạt động sinh sản và chỉ thực sự hạ thấp khoảng 6-12 tháng trớc kỳ

KN cuối cùng, dao động rất nhiều từ chu kỳ này sang chu kỳ khác

FSH thì tăng dần trong suốt thời kỳ TMK Còn LH cũng tăng dần trongsuốt thời kỳ TMK, những sự gia tăng bắt đầu muộn hơn so với FSH (hình 1.2).Nguyên nhân của hiện tợng này: bớc vào thời kỳ TMK và MK buồng trứngsản xuất và bài tiết các inhibin của buồng trứng, đặc biệt là inhibin B Giảminhibin B kéo theo giảm tác dụng tác dụng ức chế của nó đối với với sản xuất

và bài tiết FSH của tuyến yên Tăng FSH này kích thích nhiều nang trứng phát

triển ở giai đoạn đầu của thời kỳ TMK gây ra hiện tơng “tăng kích thích

buồng trứng” Do đó ở giai đoạn đầu của thời kỳ TMK, estrogen có thể tăng

hơn so với thời kỳ hoạt động sinh sản Tuy nhiên, buồng trứng bị kiệt quệ dầncác nang trứng, estrogen có xu hớng giảm dần trong suốt thời kỳ TMK và

MK, nhng chỉ vào cuối thời kỳ này mức estrogen mới thấp hơn so với thời kỳhoạt động sinh sản

Tuy nhiên nồng độ estradiol và FSH trong thời kỳ TMK có tính chấtgiao động rất thất thờng và do đó kể cả định lợng FHS máu cũng ít có giá trịchẩn đoán thời kỳ TMK

1.3 Cỏc nghiờn cứu về rối loạn chuyển húa lipid và rối loạn dung nạp glucose ở phụ nữ tiền món kinh và món kinh

1.3.1 Trờn Thế giới

Rita và cộng sự nghiờn cứu 1612 phụ nữ món kinh Tõy Ban Nha trong 4năm cú 116 người bị bệnh đỏi thỏo đường và 312 người bị rối loạn đườnghuyết lỳc đúi [40] Tại Phỏp, N.Arginier và CS nghiờn cứu cắt ngang 1730 phụ

nữ tuổi từ 35 – 64, cho thấy tăng lipid máu và tăng nguy cơ bệnh tim mạch ởphụ nữ tiền mãn kinh và mãn kinh có ý nghĩa thồng kê (p < 0,05) và đưa ra kếtluận là sự gia tăng bệnh tim mạch không chỉ do thiếu hụt estrogen mà còn ảnhhưởng bởi tăng lipid ở thời kỳ tiền mãn kinh và mãn kinh [38] Theo mộtnghiên cứu Framingham, Barbara M.Posner và cs cho thấy đều tăng tổng sốcholesterol và tăng tỷ lệ rối loạn dung nạp đường ở cả phụ nữ tiền mãn kinh vàmãn kinh[19], một số nghiên cứu khác cho biết sự liên quan giữa thiếu hụtestrogen với chỉ số khối cơ thể [24], [40] và đều cho biết phụ nữ ở tuổi tiềnmãn kinh và mãn kinh đều tăng tỷ lệ lipid máu, rối loạn dung nạp glucose vàmắc bệnh đái tháo đường [25], [42], [43], [44].

1.3.2 Tại Việt Nam.

Năm 2001, lần đầu tiên điều tra về dịch tễ bệnh đái tháo đường của ViệtNam được tiến hành theo các qui chuẩn quốc tế tại 4 thành phố lớn: Hà Nội,Hải Phòng, Đà Nẵng và Thành phố Hồ Chí Minh Kết quả đã thực sự là tiếngchuông cảnh báo về tình trạng bệnh đái tháo đường ở Việt Nam: tỷ lệ đái tháođường là 4%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 5,1%, có tới 64,9% số người mắcbệnh đái tháo đường không được chẩn đoán và hướng dẫn điều trị [2]

Năm 2002 – 2003, điều tra quốc gia về tình hình bệnh đái tháo đường vàcác yếu tố nguy cơ được tiến hành trên cả nước cho kết quả là [2]:

- Tỷ lệ đái tháo đường toàn quốc là 2,7%

- Tỷ lệ đái tháo đường vùng đô thị và khu công nghiệp là 4,4% (cao nhấttrong các vùng)

- Tỷ lệ đái tháo đường vùng núi cao là 2,1% (thấp nhất trong các vùng)

Đặc biệt tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường ở nhóm đối tượng có yếu tố nguy

cơ chiếm tỷ lệ cao 10,5%

- Tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose trên cả nước là 7,3%

Theo Lê Thị Hằng Nga, nghiên cứu 796 phụ nữ độ tuổi từ 43- 54 tại HàNội, tỷ lệ đái tháo đường là 3,77%; tỷ lệ rối loạn đường huyết lúc đói là3,02% và tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 13,69% [16]

Tác giả Nguyễn Trung Kiên nghiên cứu ở phụ nữ mãn kinh Cần Thơcũng cho ta kết luận là phụ nữ mãn kinh có nồng độ glucose và insulin trongmáu lúc đói, LDL-C, cholesterol toàn phần và triglycerid cao hơn hẳn so vớiphụ nữ ở nhóm chứng [14] Một số nghiên cứu khác ở các vùng khác nhaucũng cho kết luận tương tự [6], [9], [14].

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU

2.1 Địa điểm nghiờn cứu

Bao gồm 141 bệnh nhõn tuổi tiền món kinh và món kinh khỏm bệnh tạiKhoa Khỏm bệnh theo yờu cầu, Khoa Nội tiết - Đỏi thỏo đường - Bệnh ViệnBạch Mai

Thời gian từ thỏng 4 – 8/2011

2.2 Đối tượng nghiờn cứu

2.2.1 Tiờu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiờn cứu

 Phụ nữ tuổi từ 40 – 70 tuổi, khỏm sức khỏe định kỳ

 Chọn phụ nữ TMK đủ tiờu chuẩn theo định nghĩa của WHO [61]:

 Phụ nữ từ 40 tuổi trở lờn

 Cú rối loạn kinh nguyệt hoặc hết kinh < 12 thỏng khụng do nguyờnnhõn tõm lý hoặc bệnh lý

 Chọn phụ nữ MK đủ tiờu chuẩn theo định nghĩa WHO [61]:

 Là kỳ kinh nguyệt cuối cùng, đợc xác định hồi cứu sau 1 năm vô kinhkhông do bất kỳ một nguyên nhân bệnh lý hoặc tâm lý nào

2.2.2 Tiờu chuẩn loại trừ

 Phụ nữ đang mắc cỏc bệnh cấp tớnh, hoặc mạn tớnh

 Cỏc bệnh nội tiết và một số bệnh gõy rối loạn chuyển húa lipid, glucose:bệnh Basedow, suy giỏp, hội chứng cushing, suy tuyến yờn, to đầu chi,hội chứng thận hư, đỏi thỏo đường

 Phụ nữ đó được phỏt hiện cú khối u buồng trứng, u xơ tử cung,buồng trứng đa nang

 Phụ nữ đó được phẫu thuật cắt tử cung, buồng trứng

 Phụ nữ đang sử dụng thuốc trỏnh thai hoặc mới ngừng thuốc < 1thỏng, phụ nữ đang điều trị rối loạn lipid mỏu

2.3 Phương phỏp nghiờn cứu

Thiết kế theo phương phỏp mụ tả cắt ngang cú phõn tớch.

Tất cả cỏc kết quả thăm khỏm và xột nghiệm đều được ghi chộp đầy đủtheo mẫu bệnh ỏn riờng (xin xem phần phụ lục 1)

2.4 Phương tiện nghiờn cứu

- Mẫu bệnh ỏn nghiờn cứu theo thiết kế

- Ống nghe, huyết ỏp kế

- Thước dõy để đo vũng eo, vũng hụng, cõn để đo cõn nặng

- Thước đo chiều cao sản xuất tại Nhật Bản đặt tại khoa Nội Tiết – Đỏithỏo đường

- Đường Glucose đó được đúng gúi sẵn mỗi tỳi 75g

- Mỏy định lượng đường huyết nhanh và que thử đường huyết: Sure step,

do hóng Lifescan Johnson’s sản xuất

2.5 Cỏc bước tiến hành nghiờn cứu

Tất cả cỏc bệnh nhõn đều được tiến hành qua cỏc bước sau:

Bước 1: Thu thập số liệu

Tất cả bệnh nhõn tham gia nghiờn cứu đều được hỏi bệnh, khai thỏctiền sử, thăm khỏm lõm sàng theo mẫu bệnh ỏn thống nhất, cỏc xột nhiệmđược làm tại khoa Sinh húa Bệnh viện Bạch Mai

Hỏi bệnh:

 Khai thỏc kỹ tiền sử bản thõn (tăng huyết ỏp, rối loạn Lipid mỏu, tiền sửsản khoa, chu kỳ kinh ngyệt) và tiền sử gia đỡnh

 Khai thỏc về chu kỳ kinh nguyệt

Chu kỳ kinh nguyệt: không thay đổi, ngắn hơn, dài hơn, thất thờng(chu kỳ ngắn và dài xem kẽ), hết kinh và vào ngày thứ mấy củaCKKN

 Phân đối tợng thành các nhóm theo tình trạng KN:

 Nhóm có rối loạn về chu kỳ kinh nguyệt (chu kỳ kinh nguyệt dài hơn,ngắn hơn trớc hoặc xen kẽ chu kỳ ngắn và dài hoặc mất kinh nguyệt)hoặc mất kinh nguyệt < 12 thỏng (nhúm tiền món kinh)

 Nhúm mất kinh ≥ 12 thỏng (nhúm món kinh)

 Khai thỏc triệu chứng lõm sàng thường gặp thời kỳ TMK và MK:

 Cơn nóng bừng

 Ra mồ hôi trộm.

 Đau khi giao hợp

 Thay đổi ham muốn tình dục

 Rối loạn tiểu tiện: khó nhịn tiểu, đi tiểu nhiều lần

 Căng thẳng thần kinh, dễ bị kích thích

Khỏm lõm sàng:

 Đo chiều cao, cõn nặng, từ đú tớnh ra chỉ số khối cơ thể (BMI)

Đo chiều cao bằng thước đo sản xuất tại Nhật Bản đặt tại khoa Nộitiết – Đỏi Thỏo Đường Bệnh nhõn đứng thẳng, phải cú 3 điểm tiếpxỳc với thước đo là gút chõn, mụng và đầu Đo cõn nặng: bệnh nhõnmặc đồ mỏng, khụng đi giày dộp

 BMI (Body mass index): chỉ số khối cơ thể

BMI = Cân nặng (kg)/[Chiều cao (m)]2

 Vòng eo (VE): đo chu vi vũng bụng bằng thước dõy khụng chun gión.Lấy số đo chu vi vũng bụng nhỏ nhất từ mào chậu đến rốn, bệnh nhõnthở nhẹ nhàng, khụng thúp bụng

 Đo huyết ỏp: tất cả bệnh nhõn đều được đo bằng huyết ỏp kế ANKAsản xuất tại Nhật Bản Đo huyết ỏp tiến hành trong trạng thỏi nghỉngơi ớt nhất 10 phỳt, khụng cú gắng sức trước đú

 Khỏm lõm sàng một cỏch toàn diện và kỹ lưỡng

Bước 2: Làm cỏc xột nghiệm cận lõm sàng:

Cỏc xột nghiệm cận lõm sàng được làm tại Khoa Húa Sinh Bệnh ViệnBạch Mai

 Phụ nữ cũn kinh nguyệt lấy mỏu vào ngày thứ 5 của CKKN

 Phụ nữ món kinh lấy mỏu bất kỳ

 Cỏc xột nghiệm cơ bản: cụng thức mỏu, ure, creatinin, glucose,enzym gan, điện giải đồ

Xột nghiệm lipid mỏu:

 Lấy máu tĩnh mạch buổi sáng (lúc đói), ly tâm tách huyết tơng

 Định lợng các thành phần lipid TG, TC, LDL- C và HDL-C tronghuyết tơng theo phơng pháp enzym so màu

 Sử dụng kit thử của hóng Roch và mỏy sinh húa OLYMPUS 640 tạikhoa Sinh húa Bệnh viện Bạch Mai.

Xột nghiệm estradiol, FSH huyết tương:

- Lấy máu tĩnh mạch buổi sáng, bệnh nhân nhịn đói, ly tâm táchhuyết tơng

- Phơng pháp xét nghiệm: Xét nghiệm miễn dịch (immunoassay) sửdụng công nghệ hóa phát quang trực tiếp (Direct ChemiluminescentTechnology) trên máy Cobas 411 và kit thử estradiol của hãngHITACHI

- Giá trị bình thờng estradiol: estradiol cơ sở 70-220pmol/l

l

- Giỏ trị bỡnh thường FSH : 1,5 – 12,4 mU/ml

Bước 3: Nghiệm phỏp dung nạp glucose mỏu

Cỏc bệnh nhõn đều được làm nghiệm phỏp dung nạp glucose mỏu vào 8h sỏng tại khoa Nội tiết – Đỏi thỏo đường Bệnh viện Bạch Mai.

- Xột nghiệm Glucose mỏu lỳc đúi trước khi làm nghiệm phỏp

- Cho bệnh nhõn uống 75g glucose khan pha trong 250ml nước đểnguội, uống trong vũng 5 phỳt

- Sau 2 giờ làm lại xột nghiệm glucose mỏu

- Định lượng đường huyết bằng mỏy định lượng đường huyết nhanh

Bước 4: Đỏnh giỏ cỏc số liệu thu được

Phân loại BMI và vòng eo theo tiêu chuẩn của TCYTTG 2000 áp dụng cho ngời trởng thành Châu Á – Thỏi Bỡnh Dương [50].

Đo chu vi vòng bụng Chu vi vòng bụng ≥ 80 cm với nữ được gọi

là béo trung tâm, là một yếu tố nguy cơ của đái tháo đường và rốiloạn dung nạp glucose [3]

+ B×nh thêng: Vßng eo < 80 cm+ T¨ng: Vßng eo  80 cm

Tăng huyết áp:

Bệnh nhân có tiền sử chẩn đoán tăng huyết áp, đang điều trị thuốc

hạ áp hoặc mới được chẩn đoán tăng huyết áp khi khám Chẩn đoántăng huyết áp theo tiêu chuẩn JNC VII: khi HA tâm thu ≥ 140 mgvà/hoặc HA tâm trương ≥ 90 mg [10]

Rối loạn lipid máu:

Bệnh nhân có tiền sử rối loạn lipid máu hoặc xét nghiệm có tìnhtrạng rối loạn chuyển hóa ít nhất một trong các thành phần lipid máutheo tiêu chuẩn NCEP – ATP III [30] như sau:

Bảng 2.1 Giá trị bình thường của các chỉ số lipid

ChØ sè lipid m¸u Gi¸ trÞ (mmol/l)

 Rối loạn chuyển hóa glucose:

Chẩn đoán ĐTĐ, rối loạn dung nạp glucose khi bệnh nhân đượclàm nghiệm pháp dương tính theo tiêu chuẩn chẩn đoán của ADA(1998) và WHO (1999) ở bảng 2.2 [3]

Bảng 2.2 Tóm tắt các tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường

và rối loạn glucose máu [3]

Nồng độ glucose [mmol/l (mg/dl)]

Máu toàn phần Hyết tương

tĩnh mạchTĩnh mạch Mao mạch

Đái tháo

đường

Lúc đói ≥ 6,1 (110) ≥ 6,1 (110) ≥ 7,0 (126)

2 giờ sauNP

2 giờ sauNP

< 6,1 (110)và

≥ 6,7 (120)

< 6,1 (110)và

≥ 7,8 (140)

< 7,0 (126)và

So sánh giá trị trung bình các chỉ số lipid máu, glucose máu giữa hai nhóm

So sánh tỷ lệ rối loạn lipid máu, glucose máu giữa hai nhóm

Đặc điểm và tỷ lệ rối loạn chuyển hóa lipid máu, glucose máu theo nămhết kinh

Bước 6: Tìm hiểu mối tương quan giữa nồng độ estradiol huyết tương với rối loạn chuyển hóa lipid và rối loạn dung nạp glucose

Dựa vào phương trình tuyến tính tìm hiểu mối tương quan giữa estradiolhuyết tương với nồng độ lipid máu và glucose máu

2.6 Ph©n tÝch sè liệu

 Sử dụng phương pháp thống kê y học bằng phần mền SPSS 16.0

 Tính tỷ lệ % các biến định tính

 Tính giá trị trung bình các biến định lượng.

 So sánh các giá trị trung bình (test student, ANOVA)

 So sánh các tỷ lệ (test 2), tính tỷ suất chênh (OR)

 Sử dụng phương trình tuyến tính với hệ số tương quan r tìm hiểu mối liên quan giữa hai biến định lượng Hệ số tương quan r có giá trị từ - 1 đến + 1 Khi r > 0: tương quan đồng biến, r < 0: tương quan nghịch biến; hệ số tương quan càng gần 1 thì tương quan càng chặt

 Xác định mức độ tương quan như sau:

- r < 0,3 : tương quan yếu

- 0,3 ≤ r < 0,5 : tương quan trung tính

- 0,5 ≤ r < 0,7 : tương quan chặt chẽ

- r ≥ 0,7 : tương quan rất chặt chẽ

Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn lựa phân thành

2 nhóm tiền mãn kinh và mãn kinh

Khai thác tiền sử, thăm khám

lâm sàng, đo HA, đo vòng eo,

chiều cao, cân nặng

- Xét nghiệm máu cần thiết: lipid, glucose, enzym gan, ure, creatinin, estradiol, FSH

- Làm nghiệm pháp dung nạp glucose

Đánh giá kết quả những số liệu thu thập dựa vào các tiêu chuẩn chẩn đoán đã được khuyến cáo

Tìm hiểu đặc điểm rối loạn

chuyển hóa lipid, glucose ở

phụ nữ TMK và MK

So sánh trung bình, tỷ lệ rối

loạn lipid, glucose giữa 2 nhóm

Tìm hiểu mối tương quan giữa estradiol huyết tương với lipid

và glucose

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu

3.1.1.Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu

Biểu đồ 3.1.Phân bố đối tượng nghiên cứu

Nhận xét: có 51,8% phụ nữ mãn kinh và 48,2% phụ nữ tiền mãn kinh, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê

3.1.2 Tuổi mãn kinh trung bình

Tuổi mãn kinh trung bình 48,9 ± 3,4 tuổi, sớm nhất 41 tuổi, muộn nhất 56 tuổi Đa số phụ nữ bắt đầu mãn kinh ở tuổi 47 – 50

3.1.3 Một số triệu chứng rối loạn thời kỳ tiền mãn kinh

Biểu đồ 3.2.Tỷ lệ triệu chứng thời kỳ tiền mãn kinh

Nhận xét: phụ nữ tiền mãn kinh gặp hầu hết các triệu chứng tiền mãnkinh, trong đó thì tỷ lệ gặp nhiều nhất là cơn bốc hỏa 39,7%

3.1.4 Giá trị trung bình và tỷ lệ tăng các chỉ số BMI,VE

MK (n = 73) BMI (kg/m2) 22,8 ± 2,3 22,9 ± 2,7 22,85 ± 2,5 p > 0,05

VE (cm) 78,7 ± 8,1 80,6 ± 7,8 79,7 ± 8,0 p > 0,05

Bảng 3.2 Tỷ lệ rối loạn các chỉ số đánh giá thể trạng

3.1.5 Giá trị trung bình estradiol, FSH huyết tương theo nhóm tuổi

Biểu đồ 3.3 Trung bình estradiol,FSH, huyết tương theo nhóm tuổi

Nhận xét: trung bình nồng độ estradiol huyết tương giảm dần theo tuổi vàngược lại nồng độ FSH tăng dần theo tuổi Sự thay đổi về nồng độ estradiol vàFSH huyết tương ở phụ nữ TMK và MK có ý nghĩa thống kê (p < 0,001)

3.2 Các chỉ số lipid máu

3.2.1 Giá trị trung bình và tỷ lệ rối loạn lipid máu theo nhóm TMK và MK

Bảng 3.3 Giá trị trung bình lipid máu theo nhóm TMK và MK

p < 0,001

p < 0,001

Chỉ số lipid

(mmol/l)

(X ± SD)

Nhóm TMK (n = 68)

Nhóm MK (n= 73)

p = 0,05) Tỷ lệ rối loạn HDL-C ở nhóm MK thấp hơn có ý nghĩa so vớinhóm TMK (p = 0,05)

3.2.2 Giá trị trung bình và tỷ lệ rối loạn lipid máu theo năm hết kinh

Bảng 3.5 Giá trị trung bình lipid máu theo năm hết kinh

(n = 68)

1– 5 năm (n = 16)

≥ 5 năm (n = 57)

TG 1,73 ± 1,18 3,05 ± 1,85 3,22 ± 4,71 0,02

TC 4,95 ± 1,17 5,95 ± 1,12 5,76 ± 0,84 0,000

HDL – C 1,46 ± 0,5 1,67 ± 0,54 1,45 ± 0,29 0,12

LDL - C 2,8 ± 0,93 3,27 ± 0,82 3,09 ± 0,79 0,046Nhận xét: sau mãn kinh 1 - 5 năm trung bình các chỉ số lipid máu đãtăng, đặc biệt có ý nghĩa thống kê đối với TG, TC, LDL-C (p < 0,05) RiêngHDL-C có thay đổi nhưng không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05)

3.3 Các rối loạn dung nạp glucose máu

3.3.1 Giá trị trung bình glucose máu của nhóm TMK và MK

Bảng 3.6 Giá trị trung bình glucose máu của nhóm TMK và MK

Chỉ số ĐMMM (mmol/l)

(X ± SD)

TMK (n = 68)

3.3.2 Tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose theo nhóm TMK và MK

Bảng 3.7 Tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose của nhóm TMK và MK