nghiên cứu hiệu quả của hai phác đồ xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm

Trên thế giới tỷ lệ BTĐƯK trong TTTON thường dao động từ 10-20%.Các nhà lâm sàng đã đưa ra một số giải pháp thay đổi các phác đồ KTBTnhằm tăng tỷ lệ có thai đối với nhóm đáp ứng kém với

Bộ giáo dục & đào tạo Bộ y tế

trờng đại học y hà nội

***

đào lan hơng

Nghiên cứu hiệu quả của hai phác đồ xử trí

buồng trứng đáp ứng kém trong

thụ tinh trong ống nghiệm

đề cơng nghiên cứu sinh

Hà nội - 2012

Bộ giáo dục & đào tạo Bộ y tế

trờng đại học y hà nội

***

đào lan hơng

Nghiên cứu hiệu quả của hai phác đồ xử trí

buồng trứng đáp ứng kém trong

thụ tinh trong ống nghiệm

đề cơng nghiên cứu sinh

Chuyên ngành : Phụ khoa

M số ã số : 60.72.13 05

Hớng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Nguyễn Viết Tiến

2 TS.BSCKII Nguyễn Huy Bạo

Hà nội - 2012

GnRHant : GnRH antagonist (đối vận)

hCG : human Chorionic GonadotropinHTSS : Hỗ trợ sinh sản

ICSI : Intracytoplasmic Sperm Injection

IU : International unit – Đơn vị quốc tếIVF : In Vitro Fertilization

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BÀI LUẬN VỀ DỰ ĐỊNH NGHIÊN CỨU

DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH KHOÁ 30 NĂM 2011

CHUYÊN NGÀNH: PHỤ KHOA THÔNG TIN CHUNG

Họ tên thí sinh : ĐÀO LAN HƯƠNG

Sinh ngày : 17 tháng 6 năm 1972

Nơi sinh : Hưng yên

Địa chỉ : 132A Ngọc Hà - Ba Đình – Hà Nội

Buồng trứng đáp ứng kém (BTĐƯK) với kích thích buồng trứng làmgiảm tỷ lệ thành công của các chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm do giảm sốnoãn và số phôi thu được Hiện tượng này thường xảy ra ở những bệnh nhântrên 35 tuổi, có bất thường trị số nội tiết cơ bản, tiền căn phẫu thuật trênbuồng trứng… làm giảm dự trữ buồng trứng Tuy nhiên, BTĐƯK với KTBT

có thể xảy ra ở các trường hợp không có một dấu hiệu tiên lượng đáp ứngkém nào Bệnh nhân có dự trữ buồng trứng bình thường vẫn có thể đáp ứngkém với KTBT Như vậy, BTĐƯK với KTBT không đồng nghĩa với giảm dựtrữ buồng trứng

Cải thiện tỷ lệ có thai lâm sàng ở nhóm bệnh nhân này là một nhiệm vụ

vô cùng khó khăn đối với những người thực hiện kỹ thuật hỗ trợ sinh sản Đã

có những thay đổi trong điều trị nhằm cải thiện tỷ lệ có thai trên những bệnhnhân có BTĐƯK trong TTTON như cải tiến trong kỹ thuật labo: tiêm tinhtrùng vào bào tương noãn, hỗ trợ phôi thoát màng… và thay đổi các phác đồKTBT về phía lâm sàng với hy vọng tăng cơ hội làm mẹ cho các phụ nữ trướckhi đi đến giải pháp cuối cùng là thụ tinh ống nghiệm xin trứng Tuy nhiênmột phương pháp thực sự hiệu quả trên nhóm bệnh nhân này vẫn còn là mộtcâu hỏi chưa được trả lời thoả đáng

Trên thế giới tỷ lệ BTĐƯK trong TTTON thường dao động từ 10-20%.Các nhà lâm sàng đã đưa ra một số giải pháp thay đổi các phác đồ KTBTnhằm tăng tỷ lệ có thai đối với nhóm đáp ứng kém với KTBT như sử dụngphác đồ antagonist, bổ sung LH tái tổ hợp, sử dụng hMG, hormone tăngtrưởng, thuốc ức chế men thơm hoá (AI)… Tuy nhiên, các nghiên cứu khácnhau đưa ra những kết quả khác nhau do cách lựa chọn đối tượng nghiên cứu,thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu nên một giải pháp thực sự hiệu quả vẫn còn làthách thức với các nhà lâm sàng

Trung tâm Hỗ trợ sinh sản- Bệnh viện Phụ sản trung ương là một trungtâm lớn nhất miền Bắc, thực hiện hàng nghìn chu kỳ thụ tinh trong ốngnghiệm mỗi năm Các nhà lâm sàng và labo đã không ngừng áp dụng những

kỹ thuật mới nhất trên thế giới áp dụng vào điều trị cho bệnh nhân nhằm tăng

tỷ lệ thành công đối với các chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm nói chung vàcủa nhóm bệnh nhân BTĐƯK Tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có mộtnghiên cứu nào đánh giá một cách toàn diện về hiệu quả của các phác đồKTBT đối với nhóm đáp ứng bệnh nhân có buồng trứng đáp ứng kém

Nhằm tìm ra phác đồ KTBT hiệu quả nhất đối với nhóm bệnh nhân này,các yếu tố liên quan và hiệu quả điều trị sau cùng trên đối tượng bệnh nhânViệt Nam, giúp hiểu thêm về nhóm bệnh nhân này và có thêm nhiều thông tin

để tư vấn bệnh nhân cũng như có được quyết định lựa chọn trước khi làm

TTTON ở nhóm bệnh nhân có BTĐƯK, chúng tôi tiến hành nghiên cứu:

“Nghiên cứu hiệu quả của hai phác đồ xử trí buồng trứng đáp ứng kém

trong thụ tinh trong ống nghiệm”

Trường Đại học Y Hà Nội là một trong những trường đại học y khoa lớnnhất ở Việt Nam Trường cũng là một trong số các trường đại học trọng điểmQuốc gia được Nhà nước quan tâm đầu tư Với bề dày lịch sử hơn 100 năm,các thế hệ thầy, cô của Trường luôn là các nhà sư phạm, các thầy thuốc và cácnhà nghiên cứu nhiệt tình và giàu kinh nghiệm đào tạo ra nhiều thế hệ sinhviên, học viên sau đại học có trình độ chuyên môn cao và khả năng nghiêncứu khoa học tốt Bên cạnh đó, Nhà trường luôn được bổ sung các trang thiết

bị hiện đại phục vụ giảng dạy và nghiên cứu Nhà trường đã tạo cho mình mộtthương hiệu ở đẳng cấp cao về đào tao khoa học Được học tập, nghiên cứutại Trường là niềm mơ ước và niềm tự hào của tất cả các học viên

Bản thân tôi đã được đào tạo Đai học hệ chính quy tại Trường từ năm

1990 Ngay sau khi ra trường tôi đã có may mắn được học tập và làm việccùng Giáo sư Nguyễn Thị Xiêm, một giáo sư nhiều kinh nghiệm về lĩnh vựcnội tiết vô sinh, trong 8 năm Trong thời gian này tôi cũng đã có được nhữngkiến thức cơ bản về Vô sinh - Hiếm muộn và cũng đã có những bài viết, côngtrình nghiên cứu khoa học được đăng báo Trong thời gian làm việc taị Bệnhviện Phụ sản Hà nội, công tác tại khoa Hỗ trợ sinh sản của bệnh viện, trực tiếpkhám và điều trị cho các cặp vợ chồng vô sinh hiếm muộn, tôi không ngừnghọc tập, nghiên cứu để nâng cao trình độ chuyên môn Khi được Bệnh viện cử

đi học sau đại học, tôi lựa chọn Trường đại học Y Hà Nội là cơ sở đào tạonghiên cứu May mắn tiếp theo cho tôi là được PGS.TS Nguyễn Viết Tiến,người Thầy có rất nhiều kinh nghiệm về lĩnh vực Sản phụ khoa nói chung và

Hỗ trợ sinh sản nói riêng, trực tiếp hướng dẫn luận văn tốt nghiệp cao học về

đề tài Hỗ trợ sinh sản, giúp đỡ tôi bảo vệ thành công luận văn thạc sỹ

Với mong muốn được nghiên cứu sâu hơn về lĩnh vực Hỗ trợ sinh sản,đóng góp một phần nhỏ bé của mình vào mục đích cải thiện tỷ lệ thai lâmsàng trong TTTON, tôi nộp hồ sơ xin dự tuyển nghiên cứu sinh khoá 30 củaTrường Đại học Y Hà nội Cho đến nay PGS.TS Nguyễn Viết Tiến đã đồng ýhướng dẫn tôi tiếp tục trên con đường nghiên cứu khoa học bởi đề tài này cótính khả thi, mang ý nghĩa thực tiễn và nhân văn cao cả Bên cạnh đó tôi lại đượcTS.BSCKII Nguyễn Huy Bạo, Giám đốc Bệnh viện Phụ sản Hà Nội, hướng dẫntôi về phương pháp nghiên cứu khoa học, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trongquá trình học tập nghiên cứu Đó cũng chính là những nguồn động lực vô cùngqúy giá giúp tôi vững bước trên con đường nghiên cứu khoa học

Tôi hy vọng với những điều kiện thuận lợi trên Nhà trường sẽ chấp nhận

và tạo điều kiện cho tôi được tham dự khoá nghiên cứu sinh 30 của Trường

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tỷ lệ thành công của các chu kỳ hỗ trợ sinh sản (HTSS) phụ thuộc vàonhiều yếu tố, trong đó số lượng và chất lượng nang noãn giữ vai trò rất quantrọng Các phác đồ kích thích buồng trứng (KTBT) được sử dụng với mụcđích gia tăng số lượng nang noãn phát triển, số noãn và số phôi thu được sẽnhiều hơn, tạo cơ hội lựa chọn phôi chất lượng tốt chuyển vào buồng tử cunghoặc trữ lạnh, góp phần gia tăng cơ hội có thai cho bệnh nhân với một lầnKTBT Ngoài ra, phác đồ KTBT phù hợp sẽ tạo điều kiện niêm mạc tử cung(NMTC) thuận lợi cho sự làm tổ của phôi Tỷ lệ thành công của các chu kỳthụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) sẽ cao hơn khi có KTBT nên nó là mộtkhâu rất quan trọng trong TTTON

Dưới tác động của thuốc KTBT, khoảng 80% các chu kỳ có đáp ứngbuồng trứng phù hợp, 5-10% có xu hướng quá kích buồng trứng, nhưng cókhoảng 10-20% buồng trứng đáp ứng kém hoặc hoàn toàn không đáp ứng [4].Hiện tượng này thường xảy ra ở những bệnh nhân trên 35 tuổi, có bất thường

về nội tiết cơ bản, tiền sử phẫu thuật trên buồng trứng làm giảm dự trữ buồngtrứng Tuy nhiên, buồng trứng đáp ứng kém với KTBT có thể xảy ra ở cáctrường hợp không có một dấu hiệu tiên lượng đáp ứng kém nào Bệnh nhân có

dự trữ buồng trứng bình thường vẫn có thể đáp ứng kém với KTBT Như vậy,buồng trứng đáp ứng kém không đồng nghĩa với giảm dự trữ buồng trứng [4].Hậu quả của buồng trứng đáp ứng kém (BTĐƯK) với KTBT trongTTTON là giảm số noãn thu được, giảm số phôi chuyển, chi phí điều trị tăng,giảm tỷ lệ thành công của chu kỳ KTBT-TTTON Cải thiện tỷ lệ có thai lâmsàng ở nhóm bệnh nhân này là một nhiệm vụ vô cùng khó khăn đối với nhữngngười thực hiện kỹ thuật hỗ trợ sinh sản Nhiều chiến lược điều trị đã đượcđưa ra như cải tiến trong kỹ thuật labo và thay đổi các phác đồ KTBT Tuy

nhiên một chiến lược hiệu quả để cải thiện tỷ lệ thành công ở những bệnhnhân này vẫn còn là một câu hỏi chưa được trả lời thoả đáng

Trung tâm Hỗ trợ sinh sản- Bệnh viện phụ sản Trung ương là một trungtâm TTTON lớn nhất miền bắc.Tỷ lệ đáp ứng kém với KTBT ở bệnh nhândùng phác đồ dài của trung tâm là 21% [2] Đối với nhóm bệnh nhân này,phác đồ ngắn có bổ sung LH là những lựa chọn đầu tay khi KTBT- TTTON

LH có thể là LH tái tổ hợp, cũng có thể từ hMG hoặc HP-hMG Tuy nhiênthời điểm sử dụng và cách sử dụng LH ở từng phác đồ vẫn còn chưa thốngnhất và tuỳ vào kinh nghiệm riêng của từng bác sỹ Cho đến nay vẫn chưa cómột nghiên cứu nào đánh giá một cách toàn diện về hiệu quả điều trị của cácphác đồ trên

Để không ngừng nâng cao chất lượng phục vụ bệnh nhân, nhằm tìm raphác đồ KTBT hiệu quả nhất đối với nhóm bệnh nhân có BTĐƯK trongTTTON, các yếu tố liên quan đến tỷ lệ thành công và hiệu quả điều trị, giúphiểu thêm về nhóm bệnh nhân này và có thêm nhiều thông tin để tư vấn bệnhnhân có được quyết định lựa chọn tối ưu khi làm TTTON, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu: “Nghiên cứu hiệu quả của hai phác đồ xử trí buồng trứng đáp

ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm” với các mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm của nhóm buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm

2 Đánh giá hiệu quả của hai phác đồ xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm

3 Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả thụ tinh trong ống nghiệm của hai phác đồ này

Hình 1.1 Thụ tinh trong ống nghiệm [8]

1.1.2 Các thuốc được sử dụng trong các phác đồ KTBT trong TTTON

1.1.2.1 Chất đồng vận (Agonis) của Gonadotropin releasing Hormone (GnRHa)

GnRHa là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi polypeptid gồm

10 acid amin tương tự như GnRH trong cơ thể người Tuy nhiên, người ta thay thế

2 acid amin ở vị trí số 6 và số 10 Các GnRHa có tác dụng sinh học và thời giantác dụng cao hơn rất nhiều lần so với GnRH trong cơ thể [9],[10],[11].

GnRHa khi tiêm vào cơ thể, ban đầu sẽ có tác dụng làm tăng tiết FSH,

LH trong một thời gian ngắn Tuy nhiên, sau đó nếu cho liên tục, nó làm giảmdần các chức năng và số lượng các thụ thể của GnRH ở tế bào dẫn đến việctuyến yên giảm đáp ứng với GnRH và giảm tiết FSH, LH Do đó khi dùngGnRH kéo dài phối hợp với FSH để KTBT sẽ giúp loại bớt tác dụng không

có lợi của LH nồng độ cao đến sự phát triển các nang noãn [9], [10].

GnRH thường được đóng dưới dạng: dạng tiêm mỗi ngày và dạng phóngthích chậm, liên tục trong 1 tháng Liều lượng sử dụng tuỳ thuộc vào hoạt tính

sinh học của từng loại [9], [10].

Có 3 cách sử dụng GnRHa: tiêm thuốc tác dụng kéo dài (1 liều duynhất), tiêm liều thấp hàng ngày đến tận ngày tiêm hCG, sử dụng chế phẩmdưới dạng khí dung (loại này dễ sử dụng cho người bệnh nhưng ít được ưachuộng vì liều thuốc không ổn định)

Các chế phẩm GnRHa hiện có: Decapeptyl 0,1mg; Decapeptyl Depot3mg; Suprefact 6ml, Diphereline 0,1mg [9]

Tác dụng không mong muốn: nóng bừng, suy nhược, khô âm đạo, nguy

cơ loãng xương khi dùng kéo dài [10]

1.1.2.2 Chất đối vận (antagonist) Gonadotropin Releasing Hormone (GnRHant)

Các chất đối vận GnRH cũng có cấu trúc tương tự với GnRH nhưngnhiều vị trí acid amin bị thay đổi hơn Các chất đối vận GnRH không làmtăng tiết FSH và LH, ngược lại ức chế cạnh tranh với GnRH tại thụ thể làm ứcchế tức thì hoạt động của tuyến yên, giảm tiết FSH, LH trong vòng 6-8 giờsau tiêm thuốc Do đó, khi tiêm chất đối vận GnRH, sự chế tiết FSH và LHnội sinh sẽ bị ức chế lập tức Điều này giúp ta kiểm soát được LH cơ thể khiKTBT [5]

Khi phối hợp với FSH để KTBT, chất đối vận GnRH chỉ cần được tiêmquanh thời điểm có nguy cơ xuất hiện đỉnh LH nội sinh.

GnRH antagonist được sử dụng trong các phác đồ KTBT hiện nay gồm:Ganirenix (Orgalutran của Organon) và Cetrorelix (Cetrotide của Serono) làcác chất đối vận thế hệ thứ ba được đưa vào sử dụng trong khoảng vài nămgần đây với hiệu quả cao và tác dụng phụ rất thấp Liều sử dụng hiện naythường là 0,25mg mỗi ngày tiêm dưới da [11],[26]

1.1.2.3 Human Menopausal Gonadotropins (hMG)

hMG đã được chiết xuất thành công và sử dụng trên 30 năm từ nước tiểucủa phụ nữ sau mãn kinh Thành phần gồm FSH và LH với hàm lượng tươngđương nhau [3]

Cơ chế tác dụng của thuốc là cung cấp một lượng Gonadotropins ngoạisinh gồm FSH và LH để làm tăng sự phát triển của các nang noãn ở buồngtrứng [11]

hMG được sản xuất dưới dạng ống, dùng tiêm bắp chứa 75 đơn vị quốc

tế FSH và 75 đơn vị quốc tế LH

Biệt dược là Menogon 75IU ( Hãng Ferring)

1.1.2.4 Highly-purified Human menopausal gonadotropins (HP-hMG)

Là Menotropin có độ tinh khiết cao Biệt dược là Menopur (HãngFerring), thành phần 75IU FSH: 75IU LH và chứa một lượng nhỏ hCG Đónggói dạng ống, tiêm bắp

1.1.2.5 Follicle Stimulating Hormone tái tổ hợp (rFSH)

Nước tiểu người thường chứa nhiều các tạp chất, không thể loại đượchoàn toàn trong quá trình chiết xuất Người ta cũng lo ngại sự tạp nhiễm trongnước tiểu người trong quá trình thu thập, quản lý và chiết xuất gonadotropins

Đồng thời để đảm bảo nguồn cung cấp FSH ổn định phục vụ nhu cầu sử dụngngày càng tăng, vào đầu những năm 90, FSH tinh khiết được tổng hợp bằngcông nghệ tái tổ hợp đã được giới thiệu và đưa vào sử dụng KTBT [10]

rFSH được sản xuất dưới dạng ống, dùng tiêm dưới da với liều lượng rất

đa dạng từ 50 đơn vị quốc tế (IU) đến 600 IU dưới tên các biệt dược: Puregon(hãng Organon), Gonal – F (Hãng Serono) Ngoài ra, gần đây còn có dạngđóng ống lớn đến 1200IU [10]

Sử dụng rFSH có tác dụng: Kích thích sự phát triển của các nang noãn,tránh được LH ngoại sinh, giảm sự xuất hiện đỉnh LH tránh được hiện tượnghoàng thể hoá sớm vì vậy cải thiện chất lượng nang noãn [9]

1.1.2.6 LH tái tổ hợp (rLH)

Biệt dược Luveris (hãng Organon) là LH tinh khiết sản xuất bằng cáchtái tổ hợp Nó được chỉ định sử dụng ở những phụ nữ thiếu hụt LH

Đóng gói lọ dạng bột đông khô và lọ 1ml nước vô trùng

Tác dụng phụ: Nhức đầu, đau bụng, buồn nôn, quá kích buồng trứng,đau ngực, u nang buồng trứng

1.1.2.7 Human Chorionic Gonadotroin (hCG)

hCG là một gonadotropin do rau thai tiết ra, do cấu trúc hoá học có chứachuỗi β hoàn toàn tương tự LH nên có thể gây đáp ứng tương tự LH lên nangnoãn và noãn Mặt khác, hCG dễ chiết xuất, tác dụng sinh học mạnh hơn vàthời gian tác dụng kéo dài hơn nên thường được sử dụng thay thế LH để kíchthích sự phát triển của noãn và gây phóng noãn [9],[10]

hCG thường được cho vào thời điểm nang noãn đã phát triển tốt và chuẩn

bị phóng noãn Liều sử dụng thường là 5.000 hoặc 10.000 đơn vị quốc tế

Các chế phẩm hiện nay: Pregnyl (Hãng Organon)

1.1.3 Các phác đồ KTBT trong TTTON

1.1.3.1 Phác đồ dài

Phác đồ dài là phác đồ được sử dụng nhiều nhất GnRHa được sử dụng

từ giai đoạn hoàng thể hay từ đầu chu kỳ trước Phác đồ này chỉ sử dụng tácdụng ức chế của GnRHa [11],[13]

Ưu điểm: (1) Hạn chế gần như hoàn toàn hiện tượng phóng noãn và hoàngthể hoá sớm, hay nói cách khác, hầu hết các chu kỳ KTBT đều thu được noãntrưởng thành; (2) Làm tăng số noãn thu được trong một chu kỳ và tỷ lệ noãntrưởng thành cao, giúp tăng số phôi có được trong một lần KTBT; (3) Giúp cácbác sỹ chủ động trong việc lên chương trình và sắp xếp bệnh nhân

Nhược điểm: (1) Do ức chế gần như hoàn toàn tuyến yên, do đó phảităng lượng FSH ngoại sinh để KTBT dẫn đến tăng giá thành điều trị; (2) Thờigian dùng thuốc dài, trung bình khoảng 23 ngày, số mũi tiêm trung bìnhkhoảng 34 mũi

1.1.3.2 Phác đồ ngắn agonist

GnRHa được cho từ đầu chu kỳ kinh nguyệt kết hợp với FSH

Ưu điểm: (1) ức chế tuyến yên ít hơn nên số đơn vị FSH ngoại sinh sửdụng ít hơn phác đồ dài; (2) Số ngày tiêm thuốc ít hơn nên hay được sử dụngđối với bệnh nhân cho noãn

Nhược điểm: Kiểm soát sự xuất hiện đỉnh LH kém dẫn đến tỷ lệ phóngnoãn sớm và hoàng thể hoá cao hơn phác đồ dài, thu được ít noãn hơn [11] N2 CK N6-SÂ-XN hCG

GnRHa FSH

8-10 ngày OR ET

Hình 1.4 Phác đồ antagonist linh hoạt

N2 N5-N6 FSH hCG( GnRHa)

Hình 1.5 Phác đồ antagonist cố định

1.2.1 Định nghĩa

1.2 CÁC TEST ĐÁNH GIÁ DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG

1.2.1 Dự trữ buồng trứng (OR- Ovarian Reserve)

Dự trữ buồng trứng là khả năng cung cấp noãn của buồng trứng Dự trữbuồng trứng bình thường là khi sử dụng FSH ngoại sinh sẽ thu được từ 8-10

8- 10 ngày

OR ET

8 -10 ngày OR ET

nang noãn và sau khi chọc trứng sẽ thu được 8-10 noãn (với số lượng này cơhội có thai là tối ưu) (fasouliotis et al., 2008)

Dự trữ buồng trứng có ý nghĩa dự báo buồng trứng đáp ứng kém hay quámức với KTBT và dự báo cơ hội có thai, giúp các nhà lâm sàng sử dụng liềuFSH thích hợp và có thể tư vấn với bệnh nhân về thời gian có thai và khảnăng đáp ứng với KTBT

1.2.2 Các test đánh giá dự trữ buồng trứng

Các test đánh giá dự trữ buồng trứng gồm test thụ động và test kíchthích Test thụ động gồm: hormone test, siêu âm test Test kích thích gồmClomiphen citrate test, FSH test

1.2.2.1 Hormone test

 Nồng độ FSH, LH, E2 cơ bản trong huyết thanh

Xét nghiệm nội tiết vào ngày 3 của chu kỳ đánh giá nồng độ FSH, LH,E2 cơ bản Nếu FSH > 10 IU/L có ý nghĩa dự trữ buồng trứng kém [23] TheoAshrafi và cộng sự ở Iran (2005): ở nhóm có nồng độ FSH cơ bản ngày 3 củachu kỳ ≥ 15 mIU/ml số nang noãn và số noãn thu được ít hơn và số chu kỳ bịhủy cao hơn so với nhóm FSH < 15 mUI/ml [15]

Nghiên cứu của Shrim và cộng sự ở Isarel (2006) cho thấy tỷ lệ FSH/LH

có giá trị trong tiên lượng đáp ứng của buồng trứng với KTBT Nhóm có xétnghiệm ngày 3 chu kỳ FSH/LH ≥ 3 thì nồng độ E2 ngày chọc noãn, số noãnthu được và tỷ lệ có thai lâm sàng giảm hơn so với nhóm FSH/LH <3 [39].Nồng độ E2 > 75pg/ml tiên lượng dự trữ buồng trứng giảm, nguy cơ đápứng kém với KTBT, tỷ lệ huỷ chu kỳ tăng và tỷ lệ có thai giảm bất kể nồng

độ FHS cơ bản thế nào (Borekeman 2009)

Inhibin _B

Là Protein với trọng lượng phân tử 32kDa thuộc họ TGF-ß, có tác dụngngăn cản tuyến yên sản xuất ra FSH Nó được sản xuất bởi các tế bào hạt ở

giai đoạn sớm và giữa của pha nang noãn [38] Inhibin_B được xét nghiệmvào ngày 2 (hoặc 3) của chu kỳ

Nếu Inhibin_B <45pg/ml sẽ dự báo dự trữ buồng trứng kém Nghiên cứucủa Seir DB và cộng sự chỉ ra rằng, bệnh nhân với nồng độ Inhibi-B ngày 3 <45pg/ml có đáp ứng với gonadotropin kém hơn, tỷ lệ huỷ chu kỳ cao hơn, sốlượng trứng thu được ít hơn và tỷ lệ có thai thấp hơn so với bệnh nhân cónồng độ Inhibin-B ngày 3 > 45pg/ml [38]

Tuy nhiên Inhibin-B chỉ có giá trị dự báo buồng trứng đáp ứng kém chứkhông có giá trị dự báo buồng trứng đáp ứng quá mức

 AMH – Anti Mullerian Hormone

AMH là một glycoprotein, ở phụ nữ AMH được sản xuất ra từ các tế bàohạt của các tiền nang và các nang nhỏ của buồng trứng Nó có tác dụng điềuhoà tình trạng tạo noãn bằng việc hạn chế sự tuyển mộ quá mức các nangnoãn của FSH [37] AMH có thể xét nghiệm vào bất kỳ ngày nào của chu kỳhoặc từ dịch nang noãn

Nồng độ AMH ở các lứa tuổi khác nhau có ý nghĩa khác nhau Bìnhthường AMH từ 15,7- 48,5pmol/l Nếu AMH <15,7 pmol/l có ý nghĩa dự trữbuồng trứng kém Nếu AMH > 48,5pmol có ý nghĩa tiên lượng nguy cơQKBT [37]

AMH có giá trị dự báo dự trữ buồng trứng sớm nhất, có khả năng dự báo

cả đáp ứng kém và đáp ứng quá mức của buồng trứng AMH có giá trị dự báotrong suốt thời gian dài, do đó không phải làm lại xét nghiệm sau mỗi chu kỳTTTON Các thuốc GnRH agonist, thuốc tránh thai không ảnh hưởng đếnnồng độ AMH, do vậy có thể xét nghệm AMH ngay ở chu kỳ có sử dụngthuốc này [23]

Tuy nhiên hiểu biết về xét nghiệm này còn hạn chế [23],[37]; giá thành củaxét nghiệm còn cao (được cho là đắt hơn các xét nghiệm đánh giá dự trữ buồng

trứng khác Hiện nay tại IVF Australia giá thành cho một xét nghiệm AMH là60AUD và kỹ thuật xét nghiệm không phải labo nào cũng làm được [37].

1.2.2.2 Siêu âm test

AFC – Antral Follicle Count

AFC là tổng số nang noãn kích thước từ 2-10mm (kích thước trung bình)đếm được qua siêu âm đầu dò âm đạo ở cả 2 bên buồng trứng [14]

AFC được thực hiện vào ngày 3 của chu kỳ hoặc ngày 1 dùng FSH.Bình thường mỗi buồng trứng có khoảng 5-10 nang noãn kích thước từ2-10mm (AFC từ 10-20) [14] AFC giảm khi mỗi buồng trứng có dưới 3 đến

5 nang thứ cấp [14]

Đây là test đánh giá dự trữ buồng trứng đơn giản, có giá trị dự báo dự trữbuồng trứng cao nên một số tác giả cho rằng AFC là test nên được lựa chọnđầu tiên [14]

Tuy nhiên: (1) phụ thuộc vào kinh nghiệm và kỹ thuật siêu âm của cácbác sỹ mà trên cùng một bệnh nhân kết qua AFC không giống nhau [16]; (2)các nghiên cứu khác nhau có ngưỡng đánh giá dự trữ buồng trứng khác nhau

và AFC chỉ có ý nghĩa khi số nang nguyên thủy đếm được ở mỗi buồng trứng

là rất thấp [37]; (3)AFC có giá trị dự báo rất thấp ở những bệnh nhân cóLNMTC, sử dụng thuốc tránh thai, GnRH agonist [16]

Thể tích buồng trứng

Thông thường thể tích buồng trứng giảm khi tuổi của người phụ nữ tănglên, vì vậy đo thể tích buồng trứng được cho là có khả năng dự báo buồngtrứng [3] Siêu âm với đầu dò âm đạo vào ngảy 2 của chu kỳ kinh đánh giá thểtích buồng trứng

Thể tích buồng trứng được tính: D1 x D2 x D3 x /6 Trong đó D1, D2,D3 là kích thước 3 chiều của buồng trứng Thể tích buồng trứng bình thường

từ 3-8cm³, thể tích buồng trứng < 3cm³ dự báo khả năng đáp ứng kém vớiKTBT [17]

Vai trò trong dự báo dự trữ buồng trứng của siêu âm đánh giá thể tíchbuồng trứng có giá trị tương tự nồng độ FSH và E2 cơ bản [17].

Doppler động mạch buồng trứng

Sử dụng siêu âm Doppler đầu dò âm đạo vào ngày 2 (hoặc 3) của chu kỳkinh nguyệt hay ngày tiêm hCG để đánh giá động mạch buồng trứng

Doppler động mạch buồng trứng thấp liên quan đến lượng FSH sử dụng

ít hơn và tỷ lệ có thai cao hơn Tuy nhiên về khả năng đánh giá dự trữ buồngtrứng của Doppler động mạch buồng trứng không rõ ràng [17]

1.2.2.3 Các test kích thích

Test kích thích gồm thử nghiệm Clomiphen citrate (Clomiphen citrate

challenge test) (CCCT) và FSH ngoại sinh Dùng clomiphen citrate hoặc FSHngoại sinh, sau đó định lượng lại FSH, LH, E2, Inhibin-B Tuy nhiên các testnày ít sử dụng do khả năng dự báo không tốt

Đáp ứng buồng trứng với chu kỳ KTBT Gonadotropin trước được coinhư test kích thích đánh giá dự trữ buồng trứng Thông tin có được từ chu kỳIVF trước như số ngày sử dụng FSH, liều lượng FSH, số nang trứng thu được,

số noãn thụ tinh… đều có giá trị cho việc dự báo đáp ứng buồng trứng vớichu kỳ tiếp theo

Thực tế các test dự trữ buồng trứng có giá trị dự báo đáp ứng của buồngtrứng ở chu kỳ IVF đầu tiên chứ ít có giá trị ở các chu kỳ IVF tiếp theo [29],[43]

1.2.3 So sánh giá trị của các test dự trữ buồng trứng

Có nhiều test dự trữ buồng trứng nhưng cho đến nay không có test nàođược coi là tối ưu Mặc dù còn rất nhiều bàn cãi nhưng các nhà nghiên cứuvẫn chỉ ra rằng AMH và AFC là hai test tốt nhất, trong đó AMH hứa hẹn khảnăng dự báo tốt hơn [17], [37] Tuy nhiên hiểu biết và AMH còn hạn chế [37]

Các thăm dò về dự trữ buồng trứng được sử dụng nhiều và thường quynhất là vẫn là xét nghiệm nội tiết cơ bản FSH, LH, E2 ngày 2-3 của chu kỳ,AFC và đo thể tích buồng trứng bằng siêu âm [14], [33],[37]

Đáp ứng buồng trứng với chu kỳ trước có giá trị nhất trong dự báo đápứng buồng trứng với chu kỳ tiếp theo [11]

1.3 BUỒNG TRỨNG ĐÁP ỨNG KÉM TRONG TTTON

1.3.1 Định nghĩa

Buồng trứng đáp ứng kém (BTĐƯK) trong TTTON là tình trạng số lượngnang noãn ít, số noãn hút được ít, nồng độ estradiol thấp sau khi sử dụng phác

đồ KTBT chuẩn Hậu quả của hiện tượng này là giảm số noãn thu được, giảm

số phôi chuyển và giảm tỷ lệ thành công của các chu kỳ TTTON [4]

Định nghĩa về BTĐƯK còn chưa thống nhất Có tác giả lấy tiêu chuẩn sốnang noãn ngày hCG ≤ 3 hoặc 4 [32], [35] Có tác giả lấy tiêu chuẩn là sốnoãn ≤ 4 hoặc E2 ngày hCG ≤ 500pg/ml [11] Đa số các nghiên cứu đều lấytiêu chuẩn chẩn đoán buồng trứng đáp ứng kém khi số nang noãn phát triểnhay số noãn chọc hút được dưới 3-5 và nồng độ estradiol thấp ở ngày 6 củaKTBT < 200pg/ml hay nồng độ estradiol ngày tiêm hCG dưới 500pg/ml saukhi đã sử dụng ít nhất 300IU mỗi ngày để KTBT [4]

Theo các báo cáo trên thế giới, tỷ lệ BTĐƯK trong TTTON xảy ra vàokhoảng 9-24% [15]

1.3.2 Tình hình buồng trứng đáp ứng kém trong TTTON

1.3.2.1 Trên thế giới

Theo Milton Leong (Hong kong) và Pasquale Partrizio (USA) [36]nghiên cứu trên 124.700 chu kỳ KTBT-TTTON tại 196 trung tâm IVF từ 45quốc gia, đa số các trung tâm thực hiện trung bình 400 chu kỳ/năm, 2 trung

tâm thực hiện trên 4000 chu kỳ/ năm, cho thấy:

Về dấu hiệu để nhận biết BTĐƯK: 71% bệnh nhân có ít hơn 4 nangnoãn vào thời điểm chọc hút trứng Tuy nhiên có giá trị chẩn đoán chắc chắnnhất la số nang trứng ít từ 3-5 nang.

Nồng độ E2 huyết thanh có giá trị chấn đoán BTĐƯK trong 67% chu kỳKTBT Mặc dù chưa có ngưỡng chuẩn cho BTĐƯK nhưng người ta nhậnthấy nồng độ E2 ngày tiêm hGC dưới 500 pmol/l là dấu hiệu của BTĐƯK

Về phác đồ sử dụng đối với BTĐƯK, nghiên cứu cho thấy có 53% bệnhnhân sử dụng phác đồ antagonist, 20% sử dụng phác đồ ngắn agonist, 15% sửdụng phác đồ ngắn liều thấp, 9% dùng phác đồ dài, 3% cho các phác đồ khác.Đối với bệnh nhân BTĐƯK sử dụng hMG phối hợp với FSH chiếm 43%các chu kỳ Nhóm dùng hMG hoặc FSH đơn thuần chiếm tỷ lệ ngang nhau là20% Sử dụng FSH và LH tái tổ hợp chiếm 9% FSH và hCG liều thấp chiếm 6%.Liều khởi đầu FSH thường là 300IU/ ngày (37%), liều tối đa khôngnên quá 450IU/ngày Bổ sung LH từ ngày 5 hoặc 6 dùng FSH với liều từ75-150 IU/ngày Nếu 2 chu kỳ BTĐƯK liên tiếp nên tư vấn cho bệnhnhân huỷ chu kỳ

1.3.2.2 Tại Việt Nam

Theo nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan tại Bệnh viện Phụ sản Từ Dũnăm 2002 xác định tỷ lệ BTĐƯK với KTBT là 22% [4]

Theo nghiên cứu của Nguyễn Xuân Hợi thực hiện tại Bệnh viện Phụ sảnTrung ương năm 2006, tỷ lệ BTĐƯK ở nhóm bệnh nhân dùng phác đồ dài là22,1% [2]

1.3.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Khi chẩn đoán BTĐƯK điều quan trọng cần chú ý là phân biệt giữanhóm bệnh nhân BTĐƯK “thực sự” khi được KTBT bằng phác đồ chuẩn vớiliều 300 IU/ngày

Với những bệnh nhân này, thông thường việc BTĐƯK sẽ tồn tại ở nhữnglần KTBT sau đó Ngược lại với nhóm bệnh nhân “giả” ĐƯK, nếu những lầnsau KTBT được thực hiện đúng và đủ liều thuốc có thể buồng trứng sẽ đápứng bình thường

Chẩn đoán BTĐƯK dựa vào sự hiện diện của 2 dấu hiệu sau: (1) sốlượng nang noãn phát triển hay số noãn chọc hút được dưới 3-5 và (2) nồng

độ estradiol ngày 6 của KTBT dưới 200pg/ml hoặc nồng độ estradiol đỉnhdưới 500pg/ml

1.3.5 Phân loại buồng trứng đáp ứng kém: [4]

Bệnh nhân có BTĐƯK thường ở một trong ba nhóm sau

Bệnh nhân có tiền sử BTĐƯK trong TTTON mà nồng độ FSH cơ bảntrong giới hạn bình thường

Bệnh nhân trẻ tuổi nhưng có nồng độ FSH cao cơ bản kéo dài

Bệnh nhân lớn tuổi và có nội tiết bất thường

Trong ba nhóm trên chỉ có 2 nhóm đầu khi thay đổi phác đồ điều trị mới

có khả năng cải thiện tỷ lệ thành công Với nhóm thứ 3 thì phương án điều trịhiệu quả nhất cho những trường họp này là kỹ thuật TTTON xin noãn [4],[6]

1.3.6 Tiên đoán buồng trứng đáp ứng kém

Dựa trên một số đặc điểm có thể dự báo BTĐƯK

Các dấu hiệu lâm sàng [4]

Tuổi người phụ nữ trên 35 Nhiều báo cáo cho thấy rằng số lượng nangnoãn giảm đi rất nhiều từ 10 năm trước khi người phụ nữ mãn kinh thực sự.Ước tính có khoảng 10 % phụ nữ mãn kinh trước 46 tuổi, như vậy số nangnoãn của họ giảm đi rất nhiều từ quanh tuổi 35

Tiền sử có phẫu thuật trên buồng trứng như bóc u nang bóc u nangbuồng trứng, u nang dạng lạc nội mạc tử cung

Đã từng có ít nhất một chu kỳ đáp ứng kém với KTBT làm TTTON: sốnang noãn phát triển hay số noãn chọc hút được dưới 3-5 với số đơn vị FSH

sử dụng 300IU/ngày, thời gian KTBT dài > 18 ngày

Xét nghiệm nội tiết cơ bản cho thấy giảm dự trữ buồng trứng [17], [31]

kỳ KTBT- TTTON đặc biệt với nhóm buồng trứng đáp ứng kém [3]

GnRH antagonist có khả năng ngăn chặn ngay tức thì khi xuất hiện đỉnh

LH sớm Như vậy LH nội sinh không bị ức chế ngay từ đầu sẽ tăng số nangthứ cấp được chọn lọc và phát triển [3], [5]

Việc KTBT sẽ sử dụng FSH từ ngày 2 của chu kỳ, GnRH đối vận sẽdùng quanh thời điểm có nguy cơ tăng LH nội sinh [3], [11], [18].

b Bổ sung LH

Sự phát triển bình thường của nang noãn cần sự hiện diện liên tục vớinồng độ cân bằng của cả 2 loại nội tiết FSH và LH Trong KTBT đặc biệt vớinhóm buồng trứng đáp ứng kém việc bổ sung LH là rất cần thiết để tối ưu hoá

sự đáp ứng của buồng trứng [6]

LH được sử dụng trong các phác đồ KTBT trong TTTON có thể là LHtái tổ hợp (rLH) hoặc LH có trong thành phần của Urinary gonadotropin(hMG), Purified FSH (FSH-P), Highly Purified FSH (FSH-HP)

1.3.7.2 Các hướng điều trị mới

a Bổ sung hormone tăng trưởng

Những bằng chứng y học có giá trị cả trên thí nghiệm cũng như trên môđộng vật khẳng định vai trò của growth hormone (GH) trong kích thích nangnoãn phát triển, tăng cường khả năng đáp ứng của buồng trứng với FSH (Jia

et al., 1986; Mason et al., 1990; Doldi et al.,1996) Tác dụng này có được là

do GH kích thích Insulin-like gowth hormone (IGF -1) tác động hiệp đồngvới FSH gây phát triển nang noãn (Adashi and Rohan, 1992; Doldi et al.,1996) Tuy nhiên các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng về sử dụng GH trongKTBT vẫn còn cho các kết quả khác nhau

độ Adrogen tại buồng trứng giúp tăng đáp ứng của nang noãn với FSH [26]

c Bổ sung testosterone

Những nghiên cứu trước đây cho rằng sự xuất hiện của androgen đóngvai trò như một yếu tố tích cực cho sự phát triển nang noãn, gia tăng sự pháttriển của các nang thứ cấp và các nang nhỏ (Vendola et al., 1988,1989) Bổsung androgen trong phác đồ KTBT trong TTTON làm tăng hiệu quả tácđộng của FSH trên buồng trứng (Casson et al., 2000)

d Các biện pháp khác: Sử dụng chu kỳ tự nhiên, Sử dụng aspirrin 1.3.7.3 Các phác đồ được sử dụng tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương

Tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản- bệnh viện Phụ sản Trung ương, trướcbệnh nhân có tiền sử BTĐƯK hoặc có nguy cơ BTĐƯK với KTBT, phác đồngắn có bổ sung LH là những lựa chọn đầu tay LH có thể từ LH tái tổ hợp,cũng có thể là từ hMG, HP-hMG nhưng thời điểm dùng, số ngày dùng sẽkhác nhau tuỳ đáp ứng của buồng trứng Các phác đồ thường được sử dụng là:

8-10 ngày

- Phác đồ 2: Sử dụng phác đồ ngắn agonist + rFSH + rLH từ ngảy 6 FSH N2 CK N6-SÂ-XN hCG

GnRHa

rFSH

LH

8-10 ngày

Lai-Ping Cheung nghiên cứu tại Hong Kong (2004) trên 60 bệnh nhân

có BTĐƯK được chia thành 2 nhóm dùng phác đồ dài và phác đồ antagonistcho thấy số phôi chuyển cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm antagonist (2,32

± 0,58 so với 1,5±0,83; p=0,01) nhưng tỷ lệ thai lâm sàng co xu hướng caohơn ở nhóm antagonist khác biệt không có ý nghĩa thống kê ( 16,1% so với9,4%; p= 0,22) [19]

1.4.2 Bổ sung LH

Nghiên cứu về sử dụng hMG/HP-hMG so với rFSH của Van Wely M vàcộng sự (2011) cho thấy tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ sinh sống ở nhóm rFSHthấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm hMG/HP-hMG (OR 0,84; [CI:0,72-0,09], p= 0,04) [44]

Nghiên cứu của De Placido G và cộng sự tại Italy (2005) về vai trò của

LH tái tổ hợp trên 130 bệnh nhân dùng phác đồ dài có biểu hiện BTĐƯK khinồng độ E2 ngày 6 dưới 180 pg/ml: 65 bệnh nhân được bổ sung 150 IU rLH(nhóm A) được so sánh với 65 bệnh nhân chỉ dùng FSH đơn thuần (nhóm B).Kết quả cho thấy số noãn thu được của nhóm A (9,0±4,3) cao hơn có ý nghĩathống kê (p < 0,01) so với nhóm B (6,1±2,6) Tỷ lệ làm tổ và thai lâm sàng thấphơn có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) đối với nhóm B (10,5% và 29,3%) [22] Theo nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan (2007) tại bệnh viện Từ Dũtrên 65 bệnh nhân có BTĐƯK với KTBT bằng phác đồ dài được bổ sung 75

IU LH tái tổ hợp Kết quả cho thấy tỷ lệ thai lâm sàng cao hơn có ý nghĩathống kê giữa nhóm bổ sung rLH và nhóm không bổ sung rLH tương ứng là28,4% và 9,2% [6]

Tuy các nghiên cứu còn khác nhau về cỡ mẫu, thiết kế nghiên cứunhưng việc bổ sung rLH trong phác đồ KTBT đối với nhóm BTĐƯK đượcghi nhận làm tăng tỷ lệ có thai của chu kỳ điều trị và là hy vọng được sử dụng

thường quy trong các phác đồ kTBT để cải thiện tỷ lệ thành công của chu kỳIVF với nhóm bệnh nhân có BTĐƯK.

1.4.3 Bổ sung hormone tăng trưởng

Nghiên cứu của Younis JC và cộng sự tại Anh (1992) trên 20 bệnh nhân

có tiền sử BTĐƯK trong TTTON 10 bệnh nhân được bổ sung GH 6IU/ngày.Kết quả chỉ làm tăng nồng độ IGF-1 trong huyết thanh và trong dịch nang chứkhông cải thiện về lâm sàng khả năng đáp ứng của buồng trứng [44]

William Schoolcraft và cộng sự (1997) nghiên cứu 32 bệnh nhân cótiền sử BTĐƯK dùng phác đồ GnRH agonist/ FSH/GH cho kết quả thai lâmsàng là 50% [43]

Nghiên cứu của Tansu KuCuk và cộng sự (2008) trên 61 bệnh nhândùng phác đồ dài, có tiền sử BTĐƯK được chia thành 2 nhóm bổ sung vàkhông bổ sung GH Số noãn thu được, tỷ lệ thụ tinh cao hơn ở nhóm bổ sung

GH Tỷ lệ thai lâm sàng cao hơn không có ý nghĩa thống kê ở nhóm bổ sung

GH (38% so với 20%) [30]

1.4.4 Bổ sung Aromantase Inhibitor

Nghiên cứu của S.K.Goswami và cộng sự (2004) trên 38 bệnh nhân cótiền sử BTĐƯK chia 2 nhóm có bổ sung AI 2,5 mg từ ngày 3 đến ngày 7 FSH

và nhóm không bổ sung AI Kết quả cho thấy tỷ lệ thai lâm sàng ở cả 2 nhóm làngang nhau Tuy nhiên ở nhóm có bổ sung AI tổng liều FSH giảm có ý nghĩathống kê so với nhóm không bổ sung AI giúp giảm chi phí điều trị [29]

Juan A Garcia-Velasco và cộng sự (2005) nghiên cứu trên 147 bệnhnhân có BTĐƯK dùng phác đồ antagonist/FSH/hMG: 71 bệnh nhân được bổsung AI, 76 bệnh nhân không bổ sung AI Kết quả cho thấy số noãn thu đượcnhiều hơn (6,1 so với 4,3), tỷ lệ làm tổ cao hơn (25% so với 9,4%) ở nhóm có

bổ sung AI [26]

1.4.5 Bổ sung testosterone

Juan Balasch và cộng sự nghiên cứu tại Barcelona (2006) trên nhữngbệnh nhân có tiền sử BTĐƯK trong TTTON nhưng có nồng độ FSH cơ bảnbình thường 25 bệnh nhân được dùng testoterone qua da liều 20µg/kg/ngày 5ngày trước khi dùng FSH (ngày giữa của pha hoàng thể chu kỳ trước) Kếtquả 20% bị huỷ chu kỳ, tỷ lệ thai lâm sàng là 30% trên tổng số chu kỳ cóchọc hút noãn và chuyển phôi Tác giả kết luận điều trị trước với testoteronequa da có thể cải thiện tỷ lệ có thai ở những bệnh nhân có BTĐƯK trongTTTON mà nồng độ FSH cơ bản bình thường [27].

Chương 2ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU

Đề tài được tiến hành nghiên cứu tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản – Bệnhviện Phụ sản trung ương

2.2 THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

Đề tài tiến hành nghiên cứu trong 3 năm từ 01/01/2012 đến 31/12/2014

2.3 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.3.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu

- Nhóm có tiền sử BTĐƯK với KTBT trong TTTON

- Nhóm có nguy cơ BTĐƯK khi có 1 trong các tiêu chuẩn sau:

Tuổi ≥ 35

AFC giảm (AFC < 3 đến 5)

Nội tiết cơ bản ngày 3 chu kỳ cao:

(FSH > 10 mIU/ml; E2 >80 pg/ml; FSH/LH >3)

- Số lần làm IVF ≤ 3

2.3.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Tuổi > 40

- Có tiền sử phẫu thuật ở buồng trứng

- Lạc nội mạc tử cung ở buồng trứng và tử cung

- Có bất thường ở tử cung: UXTC, tử cung xơ hoá, dính BTC

- Số lần IVF ≥ 4

2.4 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu can thiệp- Thử nghiệm lâm sàng

2.4.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Dựa theo công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu can thiệp

- Công thức

2 1 2

) (

2 ) , (

q q

qp Z

2007 tại Colorado- USA)

 p2= 0,3%: tỷ lệ thai lâm sàng của nhóm BN có tiền sử BTĐƯK dùng phác đồ agonist bổ sung rLH (Nghiên cứu của Barrenetxea, G etal; 2008 tại Bilbao-Spain)

 Z2(α, β) ứng với 2 giá trị trên là 10,5

Thay vào công thức ta có cỡ mẫu nghiên cứu là:

98 )

3 , 0 52 , 0 (

66 , 0 34 , 0 2 5 ,

- Bệnh nhân có số thứ tự chẵn: dùng phác đồ 2 (Nhóm B)

Phác đồ 2: Phác đồ ngắn agonist có bổ sung rLH từ ngày 6 KTBT

2.4.4 Các định nghĩa được dùng trong nghiên cứu

- BTĐƯK với KTBT được xác định khi bệnh nhân có dưới 4 nang noãn

12mm ở 2 buồng trứng và nồng độ estradiol dưới 200pg/ml vào ngày 6 củaKTBT [6]

- AFC giảm khi số nang thứ cấp ở mỗi buồng trứng < 5 [14]

- Trứng MII: Theo phân loại của Nguyễn Thu Lan [7]

- Tỷ lệ phân chia của phôi: Số phôi phân chia trên tổng số phôi

- Tỷ lệ thụ tinh: Số trứng thụ tinh trên tổng số trứng thu được

- Phôi tốt: là phôi có tỷ lệ phân chia đồng đều, số mảnh vỡ ít

(fragment < 10%), phôi độ I [1], [7]

- Tỷ lệ phôi đông: Số phôi đông trên số chu kỳ chuyển phôi

- Tỷ lệ làm tổ: Số túi thai trên số phôi được chuyển

- Thai sinh hoá: Được chẩn đoán khi xét nghiệm thấy β hCG > 25mIU/

ml nhưng không phát triển thành thai lâm sàng

- Thai lâm sàng được chẩn đoán khi siêu âm có xuất hiện tim thai trongtúi thai trong buồng tử cung