nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và đánh giá hiệu quả điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu ở phụ nữ có thai tại bệnh viện bạch mai

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾTRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THÙY DƯƠNG NGHIÊN CứU đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và đánh giá hiệu quả điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu ở phụ nữ có t

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

NGUYỄN THỊ THÙY DƯƠNG

NGHIÊN CứU đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm

và đánh giá hiệu quả điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu ở phụ nữ có thai

tại bệnh viện bạch mai

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ

HÀ NỘI - 2013

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THÙY DƯƠNG

NGHIÊN CứU đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm

và đánh giá hiệu quả điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu ở phụ nữ có thai

tại bệnh viện bạch mai

Chuyờn ngành: HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU

Mó số: 60.72.25

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS PHẠM QUANG VINH

HÀ NỘI - 2013

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới:Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Huyết Học -Truyền máu, Trường Đại Học Y Hà Nội đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trongquá trình học tập và nghiên cứu

PGS.TS Phạm Quang Vinh, người thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn vàchia sẻ cho tôi những kiến thức, phương pháp nghiên cứu khoa học vô cùng quýgiá trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Tôi xin cảm ơn tập thể cán bộ nhân viên Khoa Huyết học - Truyềnmáu, Khoa Phụ sản và Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch mai đã tạo điều kiện giúp

đỡ tôi hoàn thành luận văn

Xin cảm ơn các bệnh nhân khoa Huyết học – Truyền máu và Khoa Phụsản, Bệnh viện Bạch Mai đã hợp tác và tạo điều kiện cho tôi được tiến hànhnghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè, những người luôn ở bên tôi tronglúc khó khăn, vất vả

Và cuối cùng, tôi vô cùng biết ơn Bố Mẹ, người đã sinh thành và nuôidưỡng tôi, cảm ơn những người thân yêu trong gia đình đã luôn quan tâmđộng viên, khích lệ và là nguồn sức mạnh, là chỗ dựa vững chắc để tôi vượtqua mọi khó khăn trong suốt quá trình học tập

Tôi xin chân thành cảm ơn

Hà nội, tháng 10 năm 2013Nguyễn Thị Thuỳ Dương

LỜI CAM ĐOAN

Tôixincamđoanđâylànghiêncứucủatôi.Cácsốliệutrongluậnvănnàylàcóth

ật, do tôithuthậpvàthựchiệntạBệnhviệnBạch Mai mộtcáchkhoahọcvàchínhxác

Kếtquảluậnvănchưađượcđăngtảitrênbấtkỳmộttạpchí haycôngtrìnhkhoahọcnào

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

BC

BCĐTT

CD

CFU

CFU-S

CFU-GEMM

CFU-Meg BN

CSF

DNA

EBV

GP

GTC

HC

Hgb

HBV

HCV

HIV

Ig

IVIg

IT

KHC

KT KTC

KTKN SCF

SLTC

SLTCTB TC : Bạch cầu : Bạch cầu đoạn trung tính : Cluster of differenciation : Colony forming unit (đơn vị kích thích tạo cụm) : CFU - Spleen (tế bào gốc vạn năng) : CFU - Granulocyte, Erythocyte, Monocyte, Megakaryocyte (tế bào gốc vạn năng dòng tủy) : CFU - Megakaryocyte (tế bào tiền thân mẫu tiểu cầu)

: Bệnh nhân : Colony stimulating factor (yếu tố kích thích tạo cụm) : Deroxyribonucleotid acids

: Epstein - Barr virus : Glycoprotein

: Giảm tiểu cầu : Hồng cầu : Hemoglobin : Hepatitis B virus : Hepatitis C virus : Human immuno deficiency virus : Immunoglobulin

: Intravenous Immuno globulin : Interleukin

: Khối hồng cầu : Kháng thể : Khối tiểu cầu : Kháng thể kháng nhân : Spleencell factor (yếu tố tế bào gốc) : Số lượng tiểu cầu

: Số lượng tiểu cầu trung bình

ĐẶT VẤN ĐỀ

Xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn hay còn gọi là xuất huyết giảm tiểu cầumiễn dịch là tình trạng bệnh lý trong đó tiểu cầu ngoại vi bị phá hủy ở hệ liênvõng nội mô do sự có mặt của tự kháng thể kháng tiểu cầu [1] Đây là bệnhhay gặp trong lâm sàng huyết học, đứng hàng thứ 3 trong các bệnh máu nóichung [4] Biểu hiện lâm sàng chính là xuất huyết, có thể ở nhiều vị trí, song chủyếu là xuất huyết dưới da và niêm mạc Bệnh xuất hiện ở cả trẻ em và người lớn,trong đó trên 80% là nữ, trẻ tuổi Người ta chia xuất huyết giảm tiểu cầu làm 2thể: thể cấp tính thường gặp ở trẻ em từ 2 - 8 tuổi, thời gian bị bệnh dưới 6 tháng

và thể mạn tính chủ yếu gặp ở người lớn [12,13,18] Theo nghiên cứu của TrầnMinh Hương trong 3 năm (1997 - 1999) tại Viện Huyết học, Bệnh viện Bạch Mai,xuất huyết giảm tiểu cầu chiếm 18% tổng số bệnh nhân bệnh máu, còn ở Thànhphố Hồ Chí Minh tỷ lệ này chiếm 92/1000 bệnh nhân, trong đó 69,1% là ngườilớn và 30,9% là trẻ em [5,17,21]

Theo nghiên cứu của Frederiksen H và một số nghiên cứu khác, khoảng

30 - 40% xuất huyết giảm tiểu cầu là không có triệu chứng lâm sàng, chẩnđoán hoàn toàn tình cờ và ước tính ở người lớn, có khoảng 38 trường hợp mớimắc trên một triệu dân trong một năm [5,20,26]

Vì xuất huyết giảm tiểu cầu gặp nhiều ở phụ nữ tuổi trưởng thành, đócũng là độ tuổi mà người phụ nữ thực hiện chức năng sinh đẻ, do đó trênthực tế lâm sàng đã gặp nhiều trường hợp bệnh nhân xuất huyết giảm tiểucầu là phụ nữ đang mang thai Việc điều trị cho nhóm bệnh nhân này còngặp nhiều hạn chế do đây là những sản phụ, tất cả các thuốc dùng cho bệnhnhân đều phải cân nhắc rất kỹ cả về liều lượng lẫn thời gian để nhằm manglại hiệu quả điều trị cao nhất, đồng thời hạn chế đến mức tối đa tác dụngphụ đến thai nhi Hiện nay các nghiên cứu về xuất huyết giảm tiểu cầu ởquốc tế và Việt Nam khá nhiều, về nhiều lĩnh vực lâm sàng, cận lâm sàng,điều trị, cơ chế bệnh sinh Tuy nhiên, chưa có nhiều nghiên cứu về xuấthuyết giảm tiểu cầu ở phụ nữ có thai Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiêncứu này với hai mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu ở phụ nữ mang thai.

2 Bước đầu đánh giá kết quả điều trị của một số phác đồ.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bệnh học xuất huyết giảm tiểu cầu

1.1.1 Khái niệm, lịch sử bệnh

- Xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn hay còn gọi là xuất huyết giảm tiểucầu miễn dịch là tình trạng bệnh lý trong đó tiểu cầu ngoại vi bị phá hủy ở hệliên võng nội mô do sự có mặt của tự kháng thể kháng tiểu cầu Bệnh có thểxẩy ra ở mọi lứa tuổi, nhưng thường gặp nhất ở trẻ em và người trẻ tuổi, nữnhiều hơn nam [1]

- Bệnh được Werlhoff mô tả đầu tiên vào năm 1735 ở một thiếu nữ vớicác triệu chứng xuất huyết dưới da, chảy máu cam, rong kinh, và được gọi làbệnh Werlhoff [2,3,4,5]

- Năm 1880 I Brohn tìm thấy bằng chứng về sự thiếu hụt tiểu cầu ở máungoại vi ở những người mắc bệnh như Werlhoff mô tả Từ đó khái niệm mớicủa bệnh được gọi là xuất huyết giảm tiểu cầu ở máu ngoại vi [3]

- Năm 1919 Kaznelson đưa ra giả thuyết về vai trò của lách trong việclàm giảm tiểu cầu ở máu ngoại vi và đề xuất phương pháp cắt lách trong điềutrị xuất huyết giảm tiểu cầu [2,3,6]

- Từ năm 1950, có rất nhiều bằng chứng lâm sàng về cơ chế sinh bệnhmiễn dịch của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch Người ta thấy rằng đứa trẻsinh ra từ người mẹ bị xuất huyết giảm tiểu cầu có thể bị giảm tiểu cầu Điềunày chứng tỏ có tính chất thể dịch của yếu tố gây ra xuất huyết giảm tiểu cầu [4]

- Năm 1951, Harington đã nghiên cứu, truyền huyết tương của bệnhnhân xuất huyết giảm tiểu cầu cho người khác thì thấy người nhận bị giảmtiểu cầu nặng một cách nhanh chóng, nhưng thoáng qua Từ đó người ta chorằng giảm tiểu cầu là do tự kháng thể kháng với tiểu cầu [7,8]

- Năm 1960 nhờ phương pháp đồng vị phóng xạ, Ass, Hiordt và Najean

đã xác định được đời sống tiểu cầu và nơi phân hủy tiểu cầu [3,9]

- Phần lớn các nhà nghiên cứu cho rằng xuất huyết giảm tiểu cầu miễndịch có liên quan đến tổn thương thành mạch, tiểu cầu và các yếu tố đông cầmmáu - là những yếu tố tham gia vào quá trình đông máu ban đầu [2]

- Năm 1983, tác giả TF Deljraissy GT Cherma đã chứng minh rằng, trongbệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch có sự giảm chức năng của Ts và bằngcách truyền Globulin người liều cao có thể làm tăng hoạt hóa Ts Điều này đãđược áp dụng trong điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu cho tới ngày nay [3]

- Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng lách đóng một vai trò quantrọng trong cơ chê bệnh sinh của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch Láchvừa là nơi sản sinh một lượng lớn kháng thể kháng tiểu cầu, lại là nơi thựcbào tiểu cầu có gắn kháng thể Điều đó giải thích tại sao cắt lách có hiệu quảtrong điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch [1]

- Năm 1991, Mizutami H nghiên cứu tế bào B ở bệnh nhân xuất huyếtgiảm tiểu cầu và nhận thấy có sự tăng CD5 ở máu ngoại vi và lách [3]

- Ngoài ra, các nghiên cứu còn cho thấy vai trò của nhóm kháng nguyênbạch cầu người (HLA), những người có kháng nguyên B8 và B12 thì có nguy

cơ mắc xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch cao hơn

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh xuất huyết giảm tiểu cầu

1.1.2.1 Sự sinh sản và phá hủy của tiểu cầu

Tiểu cầu là thành phần hữu hình nhỏ nhất của máu, có đường kính 4-8

µm Đó là những mảnh nguyên sinh chất được tách ra từ mẫu tiểu cầu không

do cơ chế phân bào [10]

Nguyên mẫu tiểu cầu

Mẫu tiểu cầu ưa bazơ

Mẫu tiểu cầu có hạt chưa sinh tiểu cầu

Mẫu tiểu cầu có hạt đang sinh tiểu cầu

Tiểu cầu Nhân trơ

Quá trình sinh tiểu cầu [11]

Mẫu tiểu cầu được sinh ra ở tủy xương: Từ tế bào gốc sinh máu vạnnăng (CFU-S) sinh ra tế bào gốc vạn năng dòng tủy (CFU - GEMM) rồi đến

tế bào tiền thân mẫu tiểu cầu (CFU - Meg) tới mẫu tiểu cầu Mẫu tiểu cầutrưởng thành dần qua các lứa tuổi: Nguyên mẫu tiểu cầu, mẫu tiểu cầu ưabazơ, mẫu tiểu cầu có hạt chưa sinh tiểu cầu, mẫu tiểu cầu có hạt đang sinhtiểu cầu để tạo ra các tiểu cầu, còn lại nhân trơ tự do bị thực bào

Tiểu cầu lưu hành ở máu ngoại vi có một siêu cấu trúc phức tạp, gồm hệthống màng, khung tế bào, vi quản, vi sợi Ngoài ra còn dấu vết của bộ Golgi,một ít ty lạp thể, một hệ thống ống nội bào tương gọi là hệ thống ống dày đặc, …Trong tiểu cầu còn có nhiều glycogen và đặc biệt có chứa các yếu tố bào tươngnhư : yếu tố XIII và yếu tố tăng trưởng tế bào nội mạc nguồn gốc từ tiểu cầu Bình thường quá trình trưởng thành từ nguyên mẫu tiểu cầu đến tiểu cầutrưởng thành là khoảng 10 ngày, từ một mẫu tiểu cầu sinh ra được 3000-5000tiểu cầu Tủy xương người bình thường sinh ra 33 - 44.109 TC/L/ngày Sửdụng phương pháp đánh dấu đồng vị phóng xạ bằng Cr51, người ta thấy rằngtiểu cầu sau khi được giải phóng từ mẫu tiểu cầu ra máu ngoại vi sẽ tồn tạikhoảng 8-10 ngày, sau đó thường bị phá hủy ở lách, gan và có thể cả ở phổi

Số lượng tiểu cầu ở người bình thường khá hằng định, số lượng đượcsinh ra liên quan chặt chẽ với số lượng mất đi do già hoặc các nguyên nhânngẫu nhiên Việc điều hòa sinh tiểu cầu được cơ thể thực hiện chính xác quavai trò kích thích của các chất điều hòa:

- Các chất kích thích sinh tiểu cầu gồm các cytokin như: CSF,MGDF/TFO, IL-3, GM-CSF, IL-1, IL-6, trong đóThrombopoietin (TPO)đóng vai trò quan trọng trong toàn bộ quá trình điều hòa sản xuất tiểu cầu:+ Kích thích tăng sinh CFU-Meg

+ Kích thích biệt hóa mẫu tiểu cầu

+ Kích thích sản xuất tiểu cầu

- Các chất ức chế: IL-4, yếu tố tăng chuyển dạng β1, β2, β3, INF, TGF, TG, …Nghiên cứu động học của tiểu cầu bằng cách dùng chính tiểu cầu củangười bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch được đánh dấu phóng xạ đãchứng minh được đời sống của tiểu cầu trong nội mạch bị rút ngắn lại Cơ chế

cơ bản gây giảm tiểu cầu là do sự phá hủy tiểu cầu ở máu ngoại vi Việc gắnIn-Oxine lên tiểu cầu đã chứng tỏ lách là nơi bắt giữ và phá hủy tiểu cầu chủyếu trong bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch Những nghiên cứu nàycũng chứng minh được sự không tương xứng giữa biểu hiện sản xuất tiểu cầukhác nhau từ giảm đến tăng hoặc bình thường của tủy xương với tình trạnggiảm tiểu cầu ở máu ngoại vi Sự đáp ứng không tương xứng sinh tiểu cầu là

do sự phá hủy tiểu cầu trong tủy xương và tác dụng của kháng thể kháng tiểucầu đối với mẫu tiểu cầu và những tế bào đầu dòng của chúng gây ra sinh tiểucầu không hiệu lực hoặc ức chế sinh mẫu tiểu cầu [11,12]

1.1.2.2 Chức năng của tiểu cầu

- Bảo vệ nội môi: Tiểu cầu rất cần thiết cho sự trọn vẹn của thành mạch.Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng, ở những bệnh nhân có số lượng tiểucầu giảm (đặc biệt khi giảm < 50 G/L) thì tính bền vững của thành mạchkhông còn nữa, bệnh nhân dễ bị xuất huyết Cơ chế của tiểu cầu để củng cốthành mạch là: tiểu cầu có khả năng làm non hóa các tế bào nội mạc và củng

cố màng của nội mạc qua vai trò của yếu tố tăng trưởng tế bào nội mạc nguồngốc tiểu cầu (DPECGF)

- Tham gia vào quá trình cầm máu: Nhờ có khả năng dính, ngưng tập vàphóng thích các chất mà tiểu cầu đã tham gia rất tích cực vào quá trình cầm máu

- Tham gia vào quá trình đông máu: Tiểu cầu có vai trò rất quan trọngtrong quá trình đông máu thông qua một số cơ chế sau:

+ Ngay khi tiếp xúc với collagen, bên cạnh việc dính, ngưng tập… đểkhởi động quá trình cầm máu thì đã có một quá trình hoạt hóa ngay tại màngtiểu cầu để chuyển yếu tố XI thành XIa

+ Hoặc sau khi có hiện tượng thay đổi hình dạng thì tiểu cầu phóng thích

ra yếu tố 3 tiểu cầu - đó là yếu tố có vai trò rất quan trọng trong việc tạo phứchợp IXa, VIIIa và Ca++ trong thác đông máu [10]

1.1.2.3 Kháng thể kháng tiểu cầu

Giảm tiểu cầu có nhiều nguyên nhân: Do giảm sản xuất, do tăng phá hủy

ở máu ngoại vi…Bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch đặc trưng bởi giảmtiểu cầu ở máu ngoại vi trong khi chức năng tủy xương bình thường hoặc tăngsinh nhẹ, nhất là dòng mẫu tiểu cầu mà không có bằng chứng nào của bệnhkhác Nghiên cứu động học của tiểu cầu bằng cách dùng tiểu cầu của chínhbệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn được đánh dấu phóng xạ đã chứngminh được đời sống của tiểu cầu trong nội mạch bị rút ngắn lại Cơ chế cơbản gây giảm tiểu cầu là do sự phá hủy tiểu cầu ở máu ngoại vi

Năm 1951, Harrington và cộng sự đã chứng minh việc truyền máu toànphần hoặc huyết tương của người xuất huyết giảm tiểu cầu chưa rõ cănnguyên sang người tình nguyện bình thường dẫn đến số lượng tiểu cầu ở máungoại vi của người nhận bị giảm sút Tác giả cũng chứng minh được rằng nếutruyền máu toàn phần hoặc huyết tương của người xuất huyết tiểu cầu chưa rõcăn nguyên sang người tình nguyện bình thường đã cắt lách thì thấy số lượngtiểu cầu máu ngoại vi người nhận thay đổi Điều đó khẳng định thêm yếu tốlưu hành trong máu (kháng thể) chống lại tiểu cầu, và lách đóng vai trò quantrọng là nơi sinh ra kháng thể Các phương pháp thử nghiệm kháng thể khángtiểu cầu và IgG tiểu cầu đầu tiên được đo hiệu quả của huyết tương bệnh nhân

có chức năng tiểu cầu bình thường nhờ sự cảm nhiễm ngưng tập tiểu cầu chếtiết hoặc tiêu hủy tiểu cầu Nghiên cứu này nhận thấy rằng bản chất kháng thể

đó là một globulin miễn dịch huyết tương (IgG) Tiểu cầu bình thường có haivùng IgG: vùng IgG trên bề mặt và trong nội bào, trong đó chỉ có khoảng 100phân tử IgG trên bề mặt, còn trong hạt α có khoảng 20000 phân tử IgG [13]

Trong bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch, tổng lượng IgG tiểu cầu(chủ yếu trong hạt α) tăng Tiểu cầu chứa IgG, IgA, IgM và albumin nhiềuhơn tiểu cầu bình thường Sự tăng nồng độ các protein này phản ánh sự kíchthích sinh tiểu cầu tăng, tăng thể tích tiểu cầu và nồng độ của chúng tronghuyết tương Tiểu cầu lớn và IgG của tiểu cầu tăng cao trong giai đoạn giảmtiểu cầu và về bình thường khi số lượng tiểu cầu tăng và tăng lại khi tái diễngiảm tiểu cầu Vì vậy người ta đưa ra giả thuyết IgG của tiểu cầu phản ánhsinh tiểu cầu to, trẻ và có hạt α lớn trong bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễndịch, tương tự như sự tăng sinh hồng cầu lưới trong bệnh thiếu máu tan máu.Tổng lượng IgG tiểu cầu không chỉ tăng trong bệnh xuất huyết giảm tiểu cầumiễn dịch mà còn tăng trong bệnh giảm tiểu cầu ngoại vi không do miễn dịch,nhưng không tăng trong bệnh giảm tiểu cầu ngoại vi do giảm sinh tủy, ngoạitrừ trường hợp giảm sinh tủy là hậu quả của các bệnh như: đa u tủy xương,bệnh gan, nhiễm trùng mạn tính Tăng tổng lượng IgG tiểu cầu chỉ phản ánh

sự tăng IgG huyết tương do rối loạn sinh IgG [4]

IgG bề mặt tiểu cầu được phát hiện bằng phương pháp đánh dấu I125

kháng thể đơn dòng gắn với vùng Fc của tất cả các dưới lớp IgG IgG bề mặtcủa tiểu cầu tăng cao trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch, tăng cao hơntrong xuất huyết giảm tiểu cầu cấp tính không điều trị so với mãn tính Tuynhiên người ta cũng không biết được nguyên nhân tại sao IgG bề mặt tiểu cầucũng tăng ở một số người bệnh giảm tiểu cầu không do miễn dịch [14]

Tiểu cầu sau khi bị cảm nhiễm với kháng thể, sẽ bị loại ra khỏi máu bởi

hệ thống tế bào liên võng nội mô Phần lớn những tiểu cầu này bị phá hủy ởlách và một phần hủy ở gan Trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch,globulin miễn dịch có thể là kháng thể đồng loại, kháng thể tự sinh hoặcnhững phức hợp kháng nguyên - kháng thể

Kháng thể kháng glycoprotein bề mặt tiểu cầu: Trước đây người ta pháthiện được kháng thể kháng glycoprotein màng tiểu cầu bằng phương phápWestern Blot, tuy nhiên đó là những huyết thanh bình thường bao gồm khángthể cho phản ứng với protein tạo khung với tiểu cầu và phần lớn glycoproteinmàng tiểu cầu nhưng không giải thích được Gần đây, bằng phương pháp tương

tự như phương pháp Coombs trực tiếp và gián tiếp đã phát hiện được kháng thểkháng glycoprotein màng tiểu cầu trên tiểu cầu và trong huyết tương Bằngphương pháp này, phần lớn người bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch cókháng thể chống glycoprotein màng tiểu cầu là GP IIb/IIIa và/hoặc GP Ib, IX,

ít hơn là GP Ia, IIa, GP IV và thay đổi nghịch biến với mức độ giảm tiểu cầutrong từng giai đoạn của bệnh Trong một số nghiên cứu, người ta phát hiệnđược 85% người bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu mạn tính có kháng thể khángtiểu cầu và 93% phản ứng với hơn một trong bốn glycoprotein màng tiểu cầu.Kháng thể kháng tiểu cầu gắn trên màng tiểu cầu nhiều hơn kháng thể tronghuyết thanh Nồng độ kháng thể giảm cùng với tăng số lượng tiểu cầu sau điềutrị bằng glucocorticoid, cắt lách, cyclophosphamid hoặc đa hóa trị liệu Điềunày là do giảm sản xuất kháng thể kháng tiểu cầu và muộn hơn là giảm nơi trúngụ của tiểu cầu Nhưng nồng độ kháng thể không thay đổi sau điều trị bằngvincristine và danazol mặc dù số lượng tiểu cầu tăng [4]

Đối với hệ thống trung gian T lympho và B lympho, phản ứng chế tiếtkháng tiểu cầu được xem là sai sót miễn dịch cơ sở trong bệnh xuất huyếtgiảm tiểu cầu Một vài bất thường của Lympho T đã được mô tả Phản ứngđộc tế bào qua trung gian tế bào chống lại tiểu cầu đã được chứng minh bằngcách dùng các quần thể lympho T từ các bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầumiễn dịch Nhiều bất thường khác nhau đã được mô tả trong việc phân tíchcác dưới nhóm T, các báo cáo về CD4 và tỷ lệ CD4/CD8 giảm gợi lên mốiliên quan giữa nhiễm HIV và giảm tiểu cầu

Nguyên nhân tạo nên kháng thể kháng tiểu cầu còn nhiều bàn cãi, nhưng

sự phá hủy tiểu cầu ở máu ngoại vi chủ yếu xẩy ra do kháng thể kháng bề mặttiểu cầu và sự phá hủy đó xẩy ra chủ yếu ở lách thông qua receptor Fcγ, đồngthời lách cũng chính là nơi sinh ra kháng thể kháng tiểu cầu là GP IIb/IIIa, GPIb/IX mà nhiều nghiên cứu đã chứng minh Do đó cắt lách không chỉ loại bỏđược nguồn sản xuất chính kháng thể kháng tiểu cầu mà còn quan trọng đốivới việc lui bệnh kéo dài do loại bỏ được vị trí chính phá hủy tiểu cầu [4]

1.1.3 Triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm

1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng :

Dấu hiệu gợi ý là hội chứng chảy máu, hay gặp nhất ở da và niêm mạc.Bệnh cũng có thể được phát hiện tình cờ thông qua khám bệnh định kỳ,làm xét nghiệm tế bào máu ngoại vi thấy có số lượng tiểu cầu giảm

Hội chứng xuất huyết là biểu hiện nổi bật nhất của bệnh với các ban xuấthuyết ở da (dạng chấm, nốt, đám, mảng), ở niêm mạc (xuất huyết niêm mạcmũi, lợi, củng mạc mắt) và nội tạng (xuất huyết tiêu hóa, đường tiết niệu, tửcung, não - màng não) Trong bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu, xuất huyết dưới

da thường diễn ra tự nhiên, không do va đập hay chấn thương

Có thể biểu hiện của hội chứng thiếu máu tùy thuộc vào mức độ chảy máu.Tiến triển cấp tính thường xảy ra ở trẻ em Xuất huyết thường xẩy ra saumột nhiễm trùng, đặc biệt là nhiễm trùng tai mũi họng, khởi phát rất rầm rộvới hội chứng xuất huyết kèm theo tiểu cầu giảm rất nặng 80% trường hợpbệnh có thể khỏi trong vòng 15 ngày đến 2 tháng Tuy nhiên cũng có thể tửvong nhanh chóng do giảm tiểu cầu nặng dẫn đến xuất huyết não - màng não Tiến triển bán cấp có thể diễn biến bệnh trong thời gian dài hơn

Tiến triển mạn tính xẩy ra đối với các trường hợp bệnh kéo dài trên 6tháng, rất dễ tái phát Hình thức này chủ yếu là ở người lớn Không có mộttiêu chuẩn nào ngay từ lúc đầu cho phép dự đoán tính chất mạn tính này

Tiên lượng của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch phụ thuộc vào mức

độ xuất huyết Tình trạng xuất huyết không hoàn toàn liên quan với số lượngtiểu cầu, tuy nhiên khi số lượng tiểu cầu < 10 - 20 G/L, thì nguy cơ xẩy ra tìnhtrạng xuất huyết nặng tăng đáng kể

Xuất huyết võng mạc thường là triệu chứng báo hiệu tình trạng xuấthuyết não - màng não, vì vậy, thăm khám đáy mắt là một xét nghiệm theo dõirất quan trọng trên lâm sàng

Mặc dù là một bệnh lành tính nhưng xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịchvẫn có một tỷ lệ tử vong nhất định vào khoảng 3-5% Khoảng 80% trẻ em và70% người lớn có thể khỏi bệnh sau khi được điều trị [1]

1.1.3.2 Xét nghiệm:

 Máu ngoại vi:

- Số lượng tiểu cầu giảm

- Số lượng hồng cầu, lượng huyết sắc tố bình thường hoặc giảm tùy mức

 Các xét nghiệm đông máu :

- Các xét nghiệm liên quan đến tiểu cầu bị rối loạn, cụ thể là thời gianmáu chảy kéo dài, cục máu không co hoặc co không hoàn toàn

- Các xét nghiệm đông máu huyết tương thường không có biểu hiện bấtthường: Thời gian APTT, tỷ lệ Prothrombin, nồng độ Fibrinogen bình thường [1].

Xét nghiệm nghiên cứu đời sống tiểu cầu bệnh nhân được đánh dấu bằng

Cr51 Kết quả cho thấy đời sống tiểu cầu thường bị rút ngắn do tiểu cầu bị giữ

và tiêu hủy nhiều ở lách Xét nghiệm này còn có giá trị để cân nhắc chỉ định cắtlách, tuy nhiên hiện nay vẫn chưa được áp dụng phổ biến trên lâm sàng [1]

1.1.4 Chẩn đoán và điều trị

1.1.4.1 Chẩn đoán:

 Chẩn đoán xác định :

Chẩn đoán xác định XHGTC dựa vào những tiêu chuẩn sau:

- Lâm sàng: ngoài biểu hiện xuất huyết không có các triệu chứng thựcthể khác, có thể có thiếu máu do mất máu (tương xứng với mức độ mất máu),không có lách to, hạch to

- Tế bào máu ngoại vi: chỉ có giảm tiểu cầu, không có bất thường vềhồng cầu hay bạch cầu

- Các xét nghiệm đông máu huyết tương bình thường, chỉ có các rối loạnliên quan đến chức năng tiểu cầu (thời gian máu chảy kéo dài, cục máu không

co hoặc co không hoàn toàn)

- Tủy đồ: mẫu tiểu cầu bình thường hoặc tăng về số lượng, dòng hồngcầu và bạch cầu bình thường

- Loại trừ các nguyên nhân gây giảm tiểu cầu khác: cường lách, giảmtiểu cầu trong các bệnh lý ác tính (lơ xê mi cấp, đa u tủy xương, u lympho…),suy tủy xương, giảm tiểu cầu do dùng thuốc…[15].

 Chẩn đoán phân biệt:

- Giảm tiểu cầu giả:

+ Do hiện tượng kết vón tiểu cầu trong EDTA trên invitro Trường hợpnày cần kiểm tra SLTC trên ống chống đông bằng citrat

+ Có thể do đông dây trong ống máu xét nghiệm

- Giảm tiểu cầu do các căn nguyên tại tủy xương:

+ Suy tủy xương

+ Lơ xê mi cấp

+ Đa u tủy xương

+ Hội chứng rối loạn sinh tủy

- Giảm tiểu cầu ngoại vi do căn nguyên khác :

+ Do dùng thuốc (heparin tiêu chuẩn, kháng sinh nhóm sulfonamide,thuốc chống động kinh, thuốc chống lao…)

+ Do nhiễm virus: HIV, HBV, HCV, Dengue, sởi, thủy đậu…

+ Giảm tiểu cầu trong bệnh hệ thống

+ Giảm tiểu cầu do cường lách

+ Giảm tiểu cầu sau truyền máu [15]

1.1.4.2 Điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu:

Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch cần được điều trị tích cực khi sốlượng tiểu cầu <50 G/L (tức là có nguy cơ gây tình trạng xuất huyết) Do xuấthuyết giảm tiểu cầu miễn dịch là bệnh tự miễn nên nguyên tắc điều trị chung

là ức chế miễn dịch [1]

+ Cải thiện sức bền mao mạch, làm cải thiện cơ cấu tiểu cầu

+ Ức chế sinh kháng thể kháng tiểu cầu

- Chỉ định: Bệnh nhân có biểu hiện xuất huyết hoặc có số lượng tiểu cầu

< 50 G/L, có nguy cơ xuất huyết

- Liều lượng: Prednisolon 2 - 4 mg/ kg/ ngày trong 2-4 tuần Nếu có đápứng thì giảm liều dần và dừng hẳn trong vòng 6 tuần Thông thường điều trịcorticoid có đáp ứng trong 80% trường hợp nhưng cũng có tới 40% tái phát,thường xẩy ra ở người lớn

- Trong trường hợp nặng nguy cơ chảy máu đe dọa tính mạng, có thểdùng corticoid liều rất cao: Methylprednisolon 1g/ngày trong 3 ngày [16]

 Cắt lách:

- Trong trường hợp bệnh nhân không đáp ứng với corticoid hoặc phụthuộc vào thuốc thì có thể cân nhắc chỉ định cắt lách Điều trị cắt lách có thểgiúp đạt khỏi bệnh hoàn toàn hoặc lâu dài trên 80% bệnh nhân Trường hợpthất bại, có thể bắt đầu điều trị lại bằng corticoid với liều lượng ban đầu

- Nguy cơ sau cắt lách: Nguy cơ chính sau cắt lách là nhiễm khuẩn nặng,nhiễm khuẩn huyết do Streptococcus pneumoniae, Heamophilus influenzae,Neiseria meningitidis.

Để giảm bớt nguy cơ nhiễm khuẩn nặng sau cắt lách, nên tiêm chủngvắc xin phòng phế cầu, Heamophilus influenzae tốt nhất lúc 2 tuần trước khicắt lách Với bệnh nhân đáp ứng ít với chủng vắc xin, có thể dự phòng bằngkháng sinh, đồng thời hướng dẫn gia đình chăm sóc sau khi phẫu thuật cắtlách, dự phòng và phát hiện sớm nhiễm khuẩn [17]

 Các thuốc ức chế miễn dịch khác:

- Cơ chế: làm giảm sự tổng hợp kháng thể kháng tiểu cầu

- Chỉ định: người lớn không đáp ứng với điều trị cắt lách và corticoid

- Các thuốc thường dùng:

+ Cyclophosphamid: dùng đường uống, liều 100 - 200 mg/ ngày, thường

có đáp ứng sinh tiểu cầu sau 2 tuần

+ Vincristin: liều 1mg đường tĩnh mạch x 1 - 2 lần trong 1 tuần x 4 tuần.Với bệnh nhân có đáp ứng với vincristin, tiểu cầu thường tăng nhanh và trở vềgiới hạn bình thường Để duy trì số lượng tiểu cầu ở giới hạn an toàn, cầntiêm liều nhắc lại sau 2 - 3 tuần lễ Nếu sau 4 tuần điều trị không đáp ứng nênngừng điều trị, dùng biện pháp khác

+ Azathioprin: liều lượng: 1 - 5 mg/ kg/ ngày, có thể phải điều trị 3 - 6tháng để có đáp ứng tối đa [17]

 Gammaglobulin tĩnh mạch liều cao (IVIg):

- Liều lượng: 0,4 g/kg/ngày x 5 ngày, hoặc 1 g/kg/ngày x 2 ngày [17].

 Điều trị dự phòng biến chứng chảy máu:

- Truyền khối tiểu cầu: chỉ định trong trường hợp chảy máu nghiêmtrọng hoặc số lượng tiểu cầu giảm quá thấp, dưới 20 G/L Nên truyền tiểu cầulấy từ một người cho, được chọn HLA phù hợp và được loại bỏ bạch cầu Nêntruyền khối lượng lớn ngày từ đầu, liều lượng có thể từ 6 - 8 đơn vị/ ngày đểnhanh chóng làm giảm nguy cơ xuất huyết nặng cho bệnh nhân

- Trao đổi huyết tương: mục đích là giảm nhanh chóng lượng kháng thểchống tiểu cầu trong máu người bệnh Hiệu quả điều trị thường đạt được saukhoảng 2 lần trao đổi huyết tương [1]

1.2 Những thay đổi về mặt huyết học ở phụ nữ mang thai:

Khi có thai cơ thể người phụ nữ có nhiều thay đổi lớn về giải phẫu, sinh lý

và sinh hóa Nhiều thay đổi của người phụ nữ xảy ra rất sớm ngay sau khi thụtinh và tiếp tục trong suốt thời kỳ thai nghén Cơ thể người phụ nữ thay đổi đểđáp ứng với kích thích sinh lý do thai và phần phụ của thai gây ra Nguyênnhân của những thay đổi đó là thay đổi về nội tiết và thay đổi về thần kinh.Trong khi có thai, khối lượng máu tăng lên 50% Bình thường, ngườiphụ nữ ngoài thời kỳ thai nghén có khoảng 4 lít máu thì khi có thai có thểtăng lên tới 6 lít Khối lượng máu bắt đầu tăng trong 3 tháng đầu, tăng nhanhlên trong 3 tháng giữa và cao nhất vào tháng thứ 7 của thai kỳ Sau đó khốilượng máu hằng định ở trong những tuần lễ cuối của thai nghén Sau đẻ khốilượng máu giảm nhanh và dần trở lại bình thường

Do khối lượng huyết tương tăng nhiều hơn huyết cầu nên số lượng hồngcầu trong máu giảm nhẹ Tỷ lệ huyết sắc tố giảm, hematocrite cũng giảm (từ39,5% khi chưa có thai giảm xuống 35,8% khi thai được 40 tuần lễ) Độ nhớtcủa máu cũng giảm, máu có xu hướng loãng gây thiếu máu nhược sắc vàgiảm áp lực thẩm thấu.

Về hệ thống đông máu, trong suốt thời kỳ thai nghén sản phụ có xuhướng tăng đông nhằm làm giảm nguy cơ chảy máu trong thai kỳ cũng nhưtrong quá trình chuyển dạ Fibrinogen bình thường là 2 - 4 g/l, khi có thai tăngkhoảng 50% (3 - 6 g/l) Nồng độ fibrinogen tăng lên góp phần làm cho tốc độmáu lắng cũng tăng theo

Các yếu tố đông máu như yếu tố VIII, yếu tố IX, yếu tố X đều tănglên khi có thai Yếu tố II (prothrombin) thường chỉ tăng nhẹ còn yếu tố XI

và XII tăng nhẹ

Số lượng tiểu cầu thường dao động trong khoảng từ 300 - 400 G/L

Số lượng bạch cầu thay đổi nhiều trong khi có thai, từ 5 -12 G/L Trong khichuyển dạ và sau đẻ ở những ngày đầu thời kỳ hậu sản, số lượng bạch cầu có thểlên tới 25 G/L hoặc hơn nữa, trung bình từ 14 - 16 G/L Người ta chưa rõ nguyênnhân của sự tăng số lượng bạch cầu này Công thức bạch cầu bình thường

Trong thai nghén bình thường, nồng độ plasminogen tăng lên đáng kể [18] 1.3 XHGTC ở phụ nữ mang thai:

1.3.1 Giảm tiểu cầu và thai nghén:

Tiểu cầu có vai trò rất quan trọng trong cầm máu và chống chảy máu.Với phụ nữ trong thời kỳ thai nghén, giảm số lượng hoặc chức năng tiểu cầulàm tăng nguy cơ chảy máu, đặc biệt là lúc chuyển dạ

Chẩn đoán XHGTC ở phụ nữ có thai cũng giống như với các bệnh nhânkhác khi đã loại trừ các nguyên nhân gây GTC khác XHGTC có thể gây giảm

TC từ mức độ vừa đến nặng trong 3 tháng đầu của thai kỳ Tuy nhiên ở phụ

nữ mang thai, đôi khi khó phân biệt được XHGTC với GTC do thai nghén.GTC do thai nghén là nguyên nhân phổ biến nhất gây giảm TC trong khimang thai, nó xẩy ra ở 5% phụ nữ có thai và chiếm tới 75% các trường hợpGTC trong thai kỳ GTC do thai nghén có các đặc điểm sau:

1 TC thường giảm nhẹ, hiếm khi giảm dưới 80 G/L

2 Thường xảy ra ở 3 tháng cuối của thai kỳ

3 TC trở về bình thường sau đẻ

4 Thường không gây xuất huyết

5 Không gây giảm TC ở trẻ sơ sinh [19]

Ở những bệnh nhân có SLTC giảm nhẹ và không có XHGTC trước khimang thai thì khó có thể phân biệt được giữa XHGTC với GTC do thai nghén.Điều này không thực sự quan trọng đối với người mẹ vì GTC mức độ nhẹkhông đe dọa tính mạng bà mẹ và không ảnh hưởng tới cuộc đẻ Nhưng việcphân biệt này có ý nghĩa đối với thai nhi vì XHGTC có thể gây GTC ở thainhi, còn GTC do thai nghén thì không ảnh hưởng đến SLTC của thai nhi.Bệnh sinh của GTC do thai nghén có thể do nhiều cơ chế khác nhau, trong đó

có nguyên nhân do pha loãng máu ngoại vi [20]

Một số nguyên nhân gây giảm tiểu cầu trong thời kỳ thai nghén có thể kể

ra như:

 Giảm tiểu cầu bệnh lý do các yếu tố miễn dịch:

- Giảm tiểu cầu tự miễn (ITP): bệnh thường gặp ở phụ nữ tuổi sinh đẻ,nên cũng có thể thấy ở phụ nữ mang thai Thai nhi hoặc trẻ sơ sinh của các bà

mẹ này cũng có khả năng bị giảm tiểu cầu vì kháng thể chống tiểu cầu có thểđược truyền qua cơ thể trẻ qua rau thai

- Bệnh lupus ban đỏ hệ thống và hội chứng anti phospholipid: hiệntượng giảm tiểu cầu có thể gặp trong khoảng 2% bệnh nhân Đặc biệt, hộichứng anti phospholipid còn có khả năng gây đông máu, tắc mạch máu dẫnđến hoại tử [21].

 Giảm tiểu cầu bệnh lý do các yếu tố vi mạch:

- Hội chứng tan máu: các tổn thương ở thành mạch dẫn đến hiện tượngkết tủa của tiểu cầu và ứ đọng của fibrin đã dẫn đến hiện tượng tiêu thụ vàphá hủy các tế bào máu Hội chứng tan máu có thể dẫn đến một số hậu quả rấtnghiêm trọng cho cả sản phụ và thai nhi, tỷ lệ tử vong cho sản phụ có thể lênđến 30% và cho thai nhi gần tới 20% [22]

- Hội chứng nhiễm độc thai nghén: thường được chia làm hai giai đoạn:tiền sản giật và sản giật, triệu chứng điển hình là: phù, protein niệu vàtăng huyết áp Giảm tiểu cầu có thể xảy ra ở khoảng 15 - 20% sản phụ bịnhiễm độc thai nghén [23]

- Hội chứng TTP: các triệu chứng bao gồm: tan máu, giảm tiểu cầu, tổnthương thận và rối loạn về thần kinh [24,25,26]

- Hội chứng tan máu tăng ure huyết (HUS): với các triệu chứng điểnhình: rối loạn tuần hoàn ngoại vi do huyết khối, giảm tiểu cầu và suy thậncấp [27,28,29]

 Các nguyên nhân khác:

Ngoài hai nhóm bệnh lý kể trên, một số rối loạn thời kỳ thai nghén nhưtắc mạch ối, rau bong non, vỡ tử cung…cũng là những nguyên nhân gây giảmtiểu cầu ở phụ nữ có thai [16]

Việc hiểu biết về nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của giảm tiểu cầu ởphụ nữ có thai, cả trường hợp sinh lý cũng như bệnh lý đóng vai trò quantrọng trong việc chẩn đoán và điều trị, giúp hạn chế những tai biến cho sảnphụ cũng như thai nhi

1.3.2 Điều trị XHGTC ở phụ nữ có thai.

Việc điều trị và theo dõi XHGTC ở phụ nữ mang thai là một nhiệm

vụ rất phức tạp do:

- Có thể gây ảnh hưởng tới cả mẹ và thai

- Nguy cơ chảy máu, đặc biệt là trong quá trình sinh

- Khó phân biệt với giảm tiểu cầu thai kỳ

- Cần có sự phối hợp chặt chẽ giữa các chuyên khoa: huyết học, sảnkhoa, nhi khoa

Chỉ định điều trị:

Chỉ định điều trị XHGTC ở phụ nữ có thai được dựa trên SLTC, dấuhiệu chảy máu và yêu cầu can thiệp về sản khoa [30]

- Khi SLTC giảm nhẹ (> 80G/L): theo dõi xét nghiệm SLTC mỗi 2-4 tuần

- SLTC < 80G/L sau tuần thứ 34: theo dõi hàng tuần

- SLTC > 30 G/L và không có triệu chứng chảy máu trên lâm sàng:theo dõi, chưa cần điều trị Có thể dùng prednisolon 10mg/ ngày trước 10ngày dự kiến sinh Theo dõi sát tình trạng lâm sàng và xét nghiệm của sảnphụ vì mặc dù tương đối an toàn trong thời kỳ mang thai, prednisolon có thểlàm tăng cân, gây tăng đường huyết, làm nặng thêm tình trạng tăng huyết áp,

do đó có thể gây ra những bất lợi cho thai kỳ [31]

- Chỉ định điều trị khi: SLTC < 30 G/L

Và/ hoặc có triệu chứng xuất huyết

Hoặc cần can thiệp thủ thuật yêu cầu phải có

- Lựa chọn tốt cho liệu trình điều trị ngắn (từ 3 tháng cuối của thai kỳ)

- Khởi đầu với liều 1-2 mg/ kg cân nặng

- Tốt nhất là nên duy trì liều thấp nhưng vẫn đảm bảo được hiệu quả

- Có khoảng 60-70% bệnh nhân đáp ứng với thuốc

- Không có bằng chứng thuốc có lợi trên số lượng TC của thai nhi

1.3.2.2 IVIg (Intravenous immunoglobulin) [32]

 Chỉ định:

- Điều trị ban đầu khi ở 3 tháng cuối của thai kỳ, TC < 10 G/L

- Điều trị ban đầu khi TC 10-30 G/L và có xuất huyết

- Sau điều trị corticoid thất bại: TC < 10 G/L

- Sau điều trị corticoid thất bại và có xuất huyết

- Sau điều trị corticoid thất bại, ở 3 tháng cuối thai kỳ, TC 10-30 G/L,

và không có triệu chứng

 Đặc điểm:

- Là sự lựa chọn tốt hơn khi phải điều trị corticoid kéo dài

- Ít tác dụng phụ: mày đay, đau đầu, buồn nôn, hiếm gặp viêm màngnão phản ứng…

- Không tác dụng lên TC của thai nhi

- Chưa có so sánh hiệu quả điều trị của corticoid và IVIg

- Nhược điểm: thuốc rất đắt tiền, do đó chỉ có một bộ phận nhỏ bệnhnhân được tiếp cận với phương pháp điều trị này

- Liều dùng:

+ Liều khởi đầu 0,4g/kg/ngày trong 5 ngày

+ Hoặc 1g/kg/ ngày trong 2 ngày

- Hiệu quả điều trị:

+ Làm tăng TC nhanh sau 24-48 h

+ Tỉ lệ đáp ứng khoảng 75-80%

+ Giữ TC tăng tạm thời trong 3-4 tuần

1.3.2.3 Cắt lách [33,34]

- Chỉ định:

+ Ở 3 tháng giữa của thai kỳ, TC < 10 G/L, có xuất huyết

+ Cân nhắc khi điều trị corticoid hoặc IVIg thất bại

- Hiện nay ít chỉ định vì nhiều tác dụng phụ như: chảy máu, dọa sảy, đẻ non

1.3.2.4 Azathioprine [35]

- Liều dùng 1-3 mg/kg/ngày ( tối đa 150mg/ngày)

- Không khuyến cáo nhưng vẫn có thể dùng

- Có thể gây suy giảm miễn dịch ở trẻ sơ sinh

- Tỉ lệ đáp ứng khoảng 20 %

1.4 Một số định nghĩa

1.4.1 Sẩy thai

Là hiện tượng thai bị tống ra khỏi buồng tử cung trước tuổi thai có thểsống được, tuổi đó được tính từ lúc thụ tinh là dưới 180 ngày hay 28 tuần vôkinh [18]

1.4.2 Thai chết lưu trong tử cung

Là tất cả các trường hợp thai bị chết mà còn lưu lại trong tử cung trên 48giờ [18]

1.4.3 Đẻ thường

Sản phụ đẻ được tự nhiên theo đường dưới sau một cuộc chuyển dạ diễn

ra bình thường theo sinh lý

1.4.4 Đẻ non

Là hiện tượng gián đoạn thai nghén khi thai có thể sống được Chuyển

dạ đẻ non xảy ra khi tuổi thai từ 28 tuần lễ (196 ngày) đến 37 tuần lễ [18]

1.4.5 Đẻ đủ tháng

Là cuộc chuyển dạ đẻ xẩy ra từ đầu tuần lễ thứ 38 (259 ngày) đến cuốituần lễ thứ 42 (293 ngày), trung bình là 40 tuần (280 ngày) Khi đó thai nhi đãtrưởng thành và có khả năng sống độc lập ngoài tử cung[18]

1.4.6 Đẻ già tháng

Là hiện tượng chuyển dạ đẻ xảy ra sau 2 tuần lễ so với ngày dự kiến đẻ.Gọi là thai già tháng khi tuổi thai quá 42 tuần lễ (300 ngày) [18]

1.4.7 Chảy máu trong chuyển dạ và sau đẻ:

Bao gồm tất cả các trường hợp sản phụ bị chảy máu âm đạo vì bất kỳnguyên nhân gì khi chuyển dạ, trước và sau khi ra khỏi tử cung, trong vòng 6giờ đầu sau khi đẻ [36]

1.4.8 Cân nặng trẻ sơ sinh

- Trẻ sơ sinh nhẹ cân: là trẻ sơ sinh khi sinh ra có cân nặng dưới 2500 gr

- Thai to: là trẻ sơ sinh khi sinh ra có cân nặng trên 3500 gr [36]

1.4.9 Thiếu máu:

- Là tình trạng giảm lượng huyết sắc tố trung bình lưu hành ở máu ngoại

vi dưới mức bình thường so với người cùng giới, cùng lứa tuổi và trong cùngmột môi trường sống [16]

- Phân loại thiếu máu [37]

Đối tượng

Lượng Hgb (g/l) Không

thiếu máu

Thiếu máu nhẹ

Thiếu máu vừa

Thiếu máu nặng

1.5 Các nghiên cứu về XHGTC trong và ngoài nước

Theo tác giả Trần Thị Minh Hương nghiên cứu về mô hình bệnh máu tạiViện Huyết học - truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai, trong 3 năm (1997 - 1999),bệnh XHGTC chiếm 18%, đứng hàng thứ 2 trong các bệnh máu và cơ quan tạomáu, tuổi thường gặp là từ 16 đến 20, tỷ lệ nữ/nam là 5/1 Tỷ lệ tử vong doXHGTC chiếm 8,3% trong số tử vong do bệnh máu và cơ quan tạo máu [38]Nghiên cứu của tác giả Bùi Thị Hương Thu trên đối tượng bệnh nhânXHGTC là phụ nữ mang thai cho thấy: có 72,72 % số bệnh nhân được chẩnđoán XHGTC trong khi mang thai, chỉ có 27,28% được chẩn đoán XHGTC từtrước khi có thai Có 33,33% bệnh nhân được đình chỉ thai nghén bằng nạo,hút thai; 66,66% bệnh nhân có dấu hiệu chuyển dạ đẻ 100% bệnh nhân khivào viện có triệu chứng xuất huyết và sau khi kết thúc thai nghén, 33,33%

bệnh nhân có SLTC về bình thường, không có bệnh nhân nào còn triệu chứngxuất huyết trên lâm sàng [39].

Tác giả Kiều Thị Thanh nghiên cứu trên 91 bệnh nhân XHGTC là phụ

nữ đang mang thai điều trị tại khoa Huyết học - Truyền máu, khoa Phụ sản,Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học - Truyền máu trung ương cho kết quảnhư sau: tuổi thường gặp của bệnh nhân là từ 25 đến 29 (chiếm 45,1%), đa sốbệnh nhân được chẩn đoán bệnh trước khi có thai (chiếm 72,5%), tuổi thai khivào viện thường gặp là từ 22 tuần trở lên Có 60/91 trường hợp thai nghénđược theo dõi cho đến lúc sinh Đa số bệnh nhân được điều trị bằng corticoidkết hợp với truyền TC, hầu hết bệnh nhân được điều trị đều có SLTC tăng sau3-7 ngày Tai biến chảy máu trong chuyển dạ là ít gặp và không có sự khácbiệt giữa nhóm đẻ đường âm đạo và nhóm mổ lấy thai [40]

Young - Woon Won và cộng sự nghiên cứu tại Trung tâm y tế Đại họcHanyang, Hàn Quốc từ tháng 1 năm 1995 đến tháng 12 năm 2003, có 30 bệnhnhân với 31 lượt thai phụ bị XHGTC, trong đó 15 bệnh nhân được chẩn đoánXHGTC trước khi có thai và 16 bệnh nhân được chẩn đoán trong khi mangthai SLTCTB tính tại các thời điểm trước khi mang thai, khi mang thai và lúckết thúc thai nghén tương ứng là: 70,04 G/L, 83,96 G/L, và 62,68 G/L Tạithời điểm kết thúc thai nghén, có 15 bệnh nhân được truyền TC Có 7 bệnhnhân được điều trị bằng corticoid (22,6%), 5 bệnh nhân (16,1%) được truyềnIVIg, 15 bệnh nhân (51,7%) được mổ lấy thai và 14 bệnh nhân (48,3%) đẻđường âm đạo Ít có trường hợp chảy máu trong quá trình kết thúc thai nghén.Không có trường hợp trẻ sơ sinh nào có dấu hiệu xuất huyết Young - WoonWon kết luận rằng XHGTC ở phụ nữ mang thai có thể theo dõi một cách antoàn với nguy cơ xuất huyết thấp cho cả bà mẹ và trẻ sơ sinh [41]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

- 60 sản phụ được chẩn đoán xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch điều trịtại khoa Huyết học và khoa Phụ sản, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2011 đếntháng 8/2013

- 5 trẻ sơ sinh là con của những sản phụ này Trẻ được làm xét nghiệmmáu ở thời điểm sau đẻ, sau đẻ 3 tháng và sau đẻ 6 tháng

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:

- Phụ nữ có thai

- Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi có SLTC < 150 G/L

- Không phát hiện nguyên nhân gây giảm tiểu cầu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân:

Các trường hợp giảm tiểu cầu do các bệnh lý khác:

- Lơ xê mi cấp, lơ xê mi kinh

- Đa u tủy xương

- Suy tủy xương

- U lympho ác tính

- Rối loạn sinh tủy

- Giảm tiểu cầu do các nguyên nhân: virus, Dengue

2.1.3 Địa điểm nghiên cứu:

Khoa Huyết học - Truyền máu và khoa Phụ sản, Bệnh viện Bạch Mai

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu mô tả kết hợp hồi cứu và tiến cứu:

- Hồi cứu từ tháng 1 năm 2011 đến tháng 9 năm 2012

- Tiến cứu từ tháng 9 năm 2012 đến tháng 8 năm 2013

2.2.2 Phương pháp thu thập thông tin:

Bệnh nhân được hỏi bệnh, thăm khám lâm sàng và chỉ định làm các xétnghiệm như sau:

2.2.2.1 Lâm sàng:

- Các đặc điểm chung của sản phụ:

 Tuổi: Theo các nhóm: Dưới 18 tuổi

- Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân:

 Tuổi thai khi bệnh được phát hiện (tính theo siêu âm thai tại thờiđiểm bệnh nhân được chẩn đoán bệnh): Dưới 12 tuần

Từ 12 đến dưới 28 tuần Trên 28 tuần

 Tiền sử xuất huyết, điều trị thuốc, thai nghén bất thường

 Thời gian điều trị (ngày)

 Đặc điểm xuất huyết của bệnh nhân: vị trí, hình thái, mức độ xuất huyết

- Tế bào máu ngoại vi tại thời điểm vào viện, sau điều trị 3 ngày, 5 ngày,

7 ngày, 10 ngày, 15 ngày, trước kết thúc thai nghén, sau kết thúc thai nghén,

ra viện

- SLTC: được phân nhóm theo các mức chỉ định xử trí [30,32].

+ SLTC < 10G/L

+ SLTC từ 10 - dưới 30 G/L

+ SLTC từ 30 - dưới 80 G/L

+ SLTC ≥ 80 G/L

- Đặc điểm thiếu máu (WHO 2011)

+ Không thiếu máu (Hgb ≥ 110 g/l)

+ Thiếu máu nhẹ (Hgb từ 100-109 g/l)

+ Thiếu máu vừa (Hgb từ 70-99 g/l)

+ Thiếu máu nặng (Hgb dưới 70 g/l)

- Đông máu huyết tương ( PT, APTT, Fibrinogen, D-Dimmer)

- Sinh hóa máu: chức năng gan thận, điện giải đồ, protein máu

- Protein niệu

- Kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng DsDNA

2.2.2.3 Quy trình nghiên cứu:

- Tiến hành lập mẫu hồ sơ bệnh án nghiên cứu

- Đối với mỗi bệnh nhân, thu thập các thông tin sau:

+ Lâm sàng: các triệu chứng, mức độ

+ Xét nghiệm: SLTC, Hgb, Glucose máu, ĐGĐ, Protein niệu,…

+ Cập nhật xét nghiệm lúc vào viện, ngày điều trị thứ 3, 5, 7, 10, sau 2tuần điều trị và lúc ra viện

- Điều trị:

 Các phương pháp điều trị:

Cortocoid [30]

+ Số lượng bệnh nhân: 52

+ Chỉ định: khi SLTC dưới 30 G/L và/ hoặc có xuất huyết trên lâm sàng.+ Khởi đầu với liều 1-2 mg/ kg cân nặng trong vòng 1-2 tuần, sau đógiảm liều dần và duy trì với liều thấp nhưng vẫn đảm bảo hiệu quả

IVIg (Intravenous immunoglobulin)

Số lượng bệnh nhân: 2

Chỉ định:

+ Điều trị ban đầu khi ở 3 tháng cuối của thai kỳ, TC < 10 G/L

+ Điều trị ban đầu khi TC 10-30 G/L và có xuất huyết

+ Sau điều trị corticoid thất bại: TC < 10 G/L

+ Sau điều trị corticoid thất bại và có xuất huyết

+ Sau điều trị corticoid thất bại, ở 3 tháng cuối thai kỳ, TC từ 10-30G/L , và không có triệu chứng

Truyền tiểu cầu:

Chỉ định:

+ Trong trường hợp chảy máu nghiêm trọng hoặc số lượng tiểu cầugiảm quá thấp, dưới 20 G/L

+ Khi cần can thiệp sản khoa yêu cầu phải có SLTC cao [1]

Theo dõi, khi:

+ SLTC < 80G/L sau tuần thứ 34: theo dõi hàng tuần

+ SLTC > 30 G/L và không có triệu chứng chảy máu trên lâm sàng

Máu và chế phẩm dùng trong quá trình điều trị: KHC, KTC

Đánh giá hiệu quả điều trị:

+ Diễn biến triệu chứng lâm sàng: xuất huyết, thiếu máu…

+ Diễn biến số lượng tiểu cầu

- Kết thúc thai nghén:

Các biện pháp kết thúc thai nghén:

+ Sảy thai: Là hiện tượng thai bị tống ra khỏi buồng tử cung trước tuổithai có thể sống được, tuổi đó được tính từ lúc thụ tinh là dưới 180 ngày hay

28 tuần vô kinh [14]

+ Nạo thai, hút thai

+ Thai chết lưu trong tử cung: là tất cả các trường hợp thai bị chết màcòn lưu lại trong tử cung trên 48 giờ [18]

+ Đẻ thường: là cuộc chuyển dạ diễn ra bình thường theo sinh lý

+ Mổ đẻ

Kết quả của quá trình kết thúc thai nghén:

+ An toàn: trong suốt quá trình chuyển dạ, mẹ và thai nhi đều khoẻmạnh, không có tai biến xẩy ra (băng huyết, sót rau, )

+ Chảy máu trong và sau đẻ: bao gồm tất cả các trường hợp sản phụ bịchảy máu âm đạo vì bất kỳ nguyên nhân gì khi chuyển dạ, trước và sau khithai ra khỏi tử cung trong vòng 6 giờ đầu sau đẻ[36]

Diễn biến số lượng tiểu cầu trước đẻ, sau đẻ

Các chế phẩm máu cần dùng trước và trong cuộc đẻ: KTC, KHC

Đối với con:

+ Tuổi thai khi đẻ (tuần)

+ Cân nặng khi đẻ: Dưới 2500 gr

Từ 2500-3500 gr

Trên 3500 gr

-Theo dõi sau đẻ:

Mẹ: theo dõi số lượng tiểu cầu ngay sau đẻ, sau đẻ 3 tháng, sau đẻ 6 tháng

Con:

+ Theo dõi số lượng tiểu cầu: sau đẻ, sau đẻ 3 tháng, sau đẻ 6 tháng+ Định lượng cortisol : sau đẻ, sau đẻ 3 tháng, sau đẻ 6 tháng

2.2.3 Xử lý số liệu:

- Các thông số được thống kê và xử lý trên phần mềm SPSS 16.0

- Tính các giá trị trung bình, độ lệch chuẩn của các thông số định lượng, sosánh sự khác biệt của các giá trị trung bình thông qua các test t-test, sign test,ANOVA test

- Tính các tỷ lệ phần trăm của các thông số định tính, so sánh các tỷ lệbằng test χ2

- Mức ý nghĩa thống kê được xác định khi p<0,05

2.2.4 Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu:

Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích góp phần nâng cao hiệu quả điều trịcho bệnh nhân, không vì lợi ích cá nhân nào khác Kết quả nghiên cứu đượccông bố trung thực Bệnh nhân tự nguyện tham gia vào nghiên cứu

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu:

3.1.1 Tuổi của bệnh nhân:

Tuổi trung bình của bệnh nhân: 27,73 ± 4,89 (thấp nhất là 18 tuổi và caonhất là 42 tuổi)

Biểu đồ 3.1 Tuổi của bệnh nhân nghiên cứu

Nhận xét: Đa số sản phụ nằm trong độ tuổi sinh đẻ (từ 18-34 tuổi), chỉ có

một tỷ lệ nhỏ sản phụ nằm trong nhóm sản phụ tuổi nguy cơ cao (trên 34tuổi), không có sản phụ nào dưới 18 tuổi

3.1.2 Số lần mang thai

Biểu đồ 3.2 Số lần mang thai

Nhận xét: Chiếm tỷ lệ cao nhất là sản phụ mang thai lần đầu với 37%,

tiếp đến là mang thai lần 2 với 35% Có 2% số sản phụ mang thai lần thứ 4,chiếm tỷ lệ thấp nhất

3.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân

3.2.1 Thời điểm bệnh được phát hiện

Bảng 3.1 Thời điểm bệnh được phát hiện

Nhận xét: Có 24 bệnh nhân (chiếm 40%) được chẩn đoán XHGTC từ

trước lúc mang thai, 36 bệnh nhân (chiếm 60%) được chẩn đoán XHGTCtrong quá trình mang thai

3.2.2 Số ngày điều trị trung bình