nghiên cứu giá trị của một số yếu tố miễn dịch trong chẩn đoán, phân loại, tiên lựợng bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên (2)

Với mục đích tìm hiểu sâu hơn về cơchế bệnh sinh mới được bổ sung của bệnh VKTPTN, phục vụ cho luận án “Nghiên cứu giá trị của một số yếu tố miễn dịch trong chẩn đoán, phân loại,tiên lựợ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ QUỲNH CHI

Chuyên đề 2:

VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN CƠ CHẾ BỆNH SINH

THUỘC ĐỀ TÀI:

GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ MIỄN DỊCH

TRONG CHẨN ĐOÁN, PHÂN LOẠI, TIÊN LỰỢNG BỆNH VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN

HÀ NỘI - 2013

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ QUỲNH CHI

Người hướng dẫn khoa học:

TS Nguyễn Văn Đô

HÀ NỘI - 2013 ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp tự phát thiếu niên (VKTPTN – Juvenile Idiopathic Arthritis)

là bệnh thường gặp nhất trong các bệnh khớp ở trẻ em Đây là một bệnh khớpmạn tính với tổn thương cơ bản là viêm màng hoạt dịch và nguyên nhân củabệnh vẫn chưa được biết VKTPTN gồm một nhóm các rối loạn không đồngnhất của bệnh khớp mạn tính ở trẻ em dưới 16 tuổi, với tình trạng viêm khớpkéo dài trên 6 tuần Bệnh đã từng được biết đến với các tên gọi khác nhau nhưviêm khớp mạn tính thiếu niên (Juvenile chronic arthritis) hay viêm khớpdạng thấp thiếu niên (Juvenile rheumatoid arthritis) Ở Mỹ hàng năm cókhoảng 300 000 trẻ mắc bệnh VKTPTN, trong đó khoảng 50% là thể viêm ítkhớp, 40% là thể viêm nhiều khớp và 10% là thể viêm khớp hệ thống Tỷ lệmới mắc bệnh khoảng 10/ 100 000 trẻ em mỗi năm ở nước này [1], trong khi

ở Singapore tỷ lệ này là 80- 90/ 100 000 [2] Bệnh có thể gây ra những tổnthương khớp không thể phục hồi (cứng khớp, biến dạng khớp, phá hủy khớp),ảnh hưởng đến chiều cao của trẻ, loãng xương, giảm thị lực, cuối cùng gâytàn tật cho trẻ, ảnh hưởng đến khả năng học hành cũng như sức khỏe tâm thầncủa trẻ [2, 3]

Hai mươi năm trước, người ta tin rằng VKTPTN có thể giảm dần ở tuổitrưởng thành nhưng báo cáo gần đây đã chỉ ra chỉ có một số ít bệnh nhânVKTPTN có khả năng thoái lui bệnh và ít nhất 50% trẻ em VKTPTN sẽ bướcsang tuổi trưởng thành với căn bệnh vẫn diễn biến liên tục và hoạt động [4].Trong 5 năm gần đây, chúng ta đã hiểu biết hơn về cơ chế bệnh sinh củabệnh, định nghĩa về kiểm soát bệnh, cũng như những bước tiến điều trị “đích”theo cơ chế bệnh sinh - điều trị sinh học Nhiều yếu tố môi trường và yếu tố ditruyền có liên quan với sự khởi bệnh và/hoặc làm cho bệnh nặng hơn bao gồm

yếu tố chu sinh, vi rút, vi khuẩn, nhiễm trùng, yếu tố di truyền, suy dinhdưỡng Tuy nhiên, cho đến nay chưa xác định được một yếu tố duy nhất nào

có khả năng gây bệnh [4] Hiểu biết của chúng ta về mạng lưới phức tạp củacác tế bào miễn dịch, về các cytokin viêm đã được cải thiện, về các tác nhânsinh học đã được phát triển để giúp cho sự điều chỉnh quá trình viêm và một

số tác nhân sinh học được chứng minh là có hiệu quả ngăn chặn những tổnthương xương khớp do phá hủy khớp Với mục đích tìm hiểu sâu hơn về cơchế bệnh sinh mới được bổ sung của bệnh VKTPTN, phục vụ cho luận án

“Nghiên cứu giá trị của một số yếu tố miễn dịch trong chẩn đoán, phân loại,tiên lựợng bệnh Viêm khớp tự phát thiếu niên” chúng tôi thực hiện chuyên đềtìm hiểu cơ chế bệnh sinh bệnh VKTPTN với 2 mục tiêu:

1 Trình bày cơ chế viêm trong bệnh viêm khớp thiếu niên

2 Trình bày cơ chế bệnh sinh bệnh viêm khớp thiếu niên.

1.1 Cơ chế viêm của bệnh viêm khớp thiếu niên [5]

Những hiểu biết cơ bản về viêm

Viêm được biểu hiện lâm sàng bởi sưng, nóng, đỏ và đau Phản ứngviêm được xem là có lợi cho cơ thể chống lại các tác nhân nhiễm trùng còntrong các bệnh tự miễn nó lại là có hại Có nhiều loại tế bào và hóa chất trunggian tham gia vào phản ứng viêm, bao gồm bạch cầu trung tính, bạch cầu đơnnhân, tế bào mast, yếu tố hoại tử khối u (TNFα), interleukin (IL) -1, và IL-12,chúng thường đóng vai trò quan trọng trong những giai đoạn đầu của viêm.Những tế bào này sẽ tham gia vào quá trình đáp ứng miễn dịch không đặchiệu với các kháng nguyên lạ mà không cần có sự kích thích sinh ra kháng thểđặc hiệu Viêm mạn tính thường đồng hành cùng những tế bào và các hóachất trung gian của hệ thống miễn dịch đặc hiệu như các tế bào T, tế bào B,IL-2, IL-4, và interferon

Trong phản ứng viêm, sự phân biệt giữa đáp ứng miễn dịch bẩm sinh vàđáp ứng miễn dịch đặc hiệu không phải là tuyệt đối, viêm cần có sự truyền đạtthông tin phức tạp giữa tế bào với tế bào ở tất cả các giai đoạn Mặc dù một sốcác hóa chất trung gian gây viêm trong giai đoạn đầu đã được biết đến trongnhiều thập kỷ, nhưng phản ứng phức tạp do chúng gây ra chỉ mới được đánhgiá cao gần đây Việc duy trì một đáp ứng miễn dịch và bắt đầu của một phảnứng viêm tự miễn dịch khác với đáp ứng miễn dịch thông thường đòi hỏi sựtham gia của các tế bào của cả hai hệ thống đáp ứng miễn dịch tự nhiên vàđáp ứng miễn dịch thu được

1.1.1 Vai trò của hệ thống miễn dịch tự nhiên trong viêm khớp thiếu niên

Hầu hết các yếu tố tham gia vào đáp ứng viêm đều được gây ra do tổnthương mô, dẫn đến hoạt hóa hệ kinnin mà cuối cùng gây sản xuất bradykini.Bradykinin chịu trách nhiệm gây đau và gây tăng tính thấm của các mạch

máu, do đó gây hấp dẫn ồ ạt của một loạt các protein gây viêm từ trong huyếttương đến các vị trí của tổn thương mô Những protein này bao gồm (cácprotein bổ thể, các yếu tố đông máu, và các kháng thể) làm khuếch đại phảnứng viêm và thực hiện giám sát đối với tác nhân gây bệnh.

Chấn thương làm hoạt hóa yếu tố Hageman, đó là động lực thúc đẩy sựhoạt động của dòng thác đông máu, sản xuất bradykinin, và hoạt hóa hệ thống

bổ thể Vì vậy tất cả các đặc điểm của viêm có thể bị gây ra chỉ đơn giản là dochấn thương và tất cả các hóa chất trung gian bị hoạt hóa bởi yếu tốHageman Quá trình viêm cơ bản này có trong hoạt động của khớp viêm vàgây biểu hiện khớp sưng, nóng, đỏ, đau

Thực tế tăng kininogen và kallikrein trong các khớp viêm đã được chứngminh [6]

Hình 1 Các chất trung gian hóa học đầu tiên của phản ứng viêm.

Tiếp theo là dòng thác đông máu, hoạt hóa của hệ thống bổ thể, sản xuấtbradykinin, và tiểu cầu hình thành nên cục máu đông tại nơi bị chấn thương.Ngoài ra sản xuất TNFα tại chỗ gây hoạt hóa các tế bào nội mạc mạch máu,

từ đó gây kích hoạt yếu tố mô gây lắng đọng thrombin và fibrin bám dính vàocác tế bào nội mô mạch máu gây hoạt hóa tiểu cầu giải phóng ra cácchemokine CCL5 và CXCR4 Các chemokine này tạo điều kiện thuận lợi làmthâm nhập bạch cầu trung tính, và bạch cầu đơn nhân tới vị trí viêm [7].Trong phản ứng phức tạp này, tiểu cầu cũng giải phóng phospholipase A2 gâysản xuất axit arachidonic và thromboxan A2 Các tế bào mast trong khu vựcnày cũng có thể được kích hoạt nhưng thường xảy ra sau khi có sự giải phóngcủa các protease của mô hoặc sự hoạt hóa của hệ thống bổ thể Tế bào mastchính là những tế bào làm giải phóng ra các hóa chất trung gian từ trước nhưhistamine và leukotrienes Khi được kích hoạt, nó cũng giải phóng đáng kểcác hóa chất khác như TNFα, IL-4, IL-5, IL-6 và IL-8 TNFα, và IL-8 là cácchất trung gian quan trọng gây thâm nhập các bạch cầu trung tính tới mô Leukotrienes và các chất chuyển hóa khác của axit arachidonic là cáchóa chất trung gian gây viêm thường bị lãng quên Các chất này thực sự cóvai trò quan trọng, và là cơ sở của liệu pháp điều trị bởi các thuốc kháng viêmkhông steroid (NSAIDs), đồng thời khẳng định tầm quan trọng của các chấtgây viêm này Người ta ít khi thảo luận về các hóa chất trung gian gây viêmnày vì rất khó để định lượng được chúng do thời gian bán hủy ngắn Tuynhiên, các tác nhân này có tiềm năng hoạt động tiền viêm và thường được coi

là các hóa chất trung gian cuối cùng của phản ứng viêm Sự giãn mạch, tăngtính thấm thành mạch, hình thành cục máu đông, và tình trạng co cơ nhẹ, tất

cả đều dẫn đến làm chậm lưu lượng tuần hoàn và tạo điều kiện tối ưu cho sự

di chuyển của bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân từ máu đến các môviêm Giai đoạn phụ thuộc tế bào của quá trình viêm dựa trên sự di chuyển đã

được định hướng của bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân đến các mô bịtổn thương Sự di chuyển của các tế bào được tác động bởi các sản phẩm của

hệ thống bổ thể đặc biệt là C5a, cũng như leukotrienes, IL-8, và yếu tố hoạthóa tiểu cầu được sản xuất tại chỗ Các tế bào mast giải phóng ra TNFα dẫnđến hình thành nhiều phân tử kết dính với tế bào nội mô, làm cuộn tròn tế bàobạch cầu trung tính [8, 9], bước tiếp theo là dẫn đến sự xuyên mạch của bạchcầu trung tính và hóa hướng động tới mô tổn thương

Trong đáp ứng với các bệnh nhiễm trùng, vi khuẩn là tác nhân cung cấptín hiệu nguy hiểm để để báo cho các tế bào miễn dịch nhận diện, còn trongviêm khớp, tín hiệu này do các tế bào T hoạt hóa và tế bào mô đệm tạo ra.Ngoài các tế bào trên, sự tham gia của mô đệm và các nút thần kinh cũng rấtquan trọng Lidocain ức chế hoạt hóa tiểu cầu và sự xuyên mạch của bạch cầutrung tính làm giảm phản ứng viêm sớm Các nhà thấp khớp học còn nhận rarằng ở người lớn viêm khớp dạng thấp không biểu hiện ở các chi bị liệt Do

đó thuốc giảm đau thích hợp không chỉ đơn giản giúp bệnh nhân giảm đau màcòn ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình viêm Để có thể phân biệt được cáchình thức khác nhau của viêm chúng ta dựa vào tác nhân kích thích, đặc điểmxâm nhập của các tế bào Trong VKTPTN, cả hai loại tế bào lympho và các tếbào tủy xương đều được phát hiện dễ dàng trong dịch khớp Bạch cầu trungtính luôn luôn là tế bào chiếm ưu thế, do đó có thể nói viêm phần lớn đượcgây ra bởi các tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh Bởi vì bạch cầu trungtính được hoạt hóa để bài tiết ra các protease, có tác dụng phá hủy bởi TNFα,IL-1, IL-6, và lipoxins, và bằng chứng của sự hoạt hóa của bạch cầu trungtính là phổ biến trong VKTPTN

Trong bao hoạt dịch, các tế bào lympho T là loại phổ biến thứ hai, chúngđược hoạt hóa và trở thành các tế bào T nhớ (TCD4+, TCD8+) và tế bào

TCD4+ chiếm ưu thế hơn tế bào TCD8+ Người ta thấy, ở các thể lâm sàngkhác nhau, có sự khác nhau về quần thể TCD4+ và quần thể tế bào TCD8+.

Sự thâm nhiễm của tế bào T chủ yếu là Th1 Mô hoạt dịch trở nên bị ứ máuvới nhiều loại mạch máu mới, tăng sự di chuyển của các tế bào viêm đếnkhoang khớp và mô hoạt dịch Đôi khi còn quan sát thấy tập hợp các tế bào B

- đây là đặc điểm phổ biến hơn trong viêm khớp dạng thấp ở người lớn

1.2.Vai trò của hệ thống đáp ứng miễn dịch đặc hiệu trong viêm khớp thiếu niên.

Sự di chuyển của các tế bào được kiểm soát dựa trên sự biểu hiện củacác phân tử bám dính khác nhau trên một cơ quan cụ thể hoặc là phân tử bámdính chung Các tế bào T, sau đó là bạch cầu trung tính di chuyển vào cáckhớp bị viêm, phản ứng qua lại với các tự kháng nguyên, và quá trình này tồntại mãi sẽ trở thành như là các tế bào lympho tự phản ứng nhằm cung cấpthêm tín hiệu viêm Cả hai tế bào T và tế bào B đều tham gia vào quá trìnhviêm Trong VKTPTN, vai trò cụ thể của các tế bào T được hiểu rõ hơn vaitrò của các tế bào B Bất thường của tế bào T là ở chỗ chúng chỉ có thể nhận

ra kháng nguyên khi có phân tử MHC gắn trên các tế bào trình diện khángnguyên Không phải tất cả các tế bào đều có thẩm quyền trình diện khángnguyên lớp II, tế bào đuôi gai và đại thực bào đều thực hiện chức năng đó.Điều quan trọng đầu tiên là phải phân biệt giữa MHC lớp I và MHC lớp II.Kháng nguyên MHC lớp I trình diện peptide có nguồn gốc từ các protein nộibào Ví dụ, kháng nguyên virut được trình diện cho tế bào T bởi phức hợpMHC lớp I nằm trên bề mặt tế bào trình diện Ngược lại, các phân tử MHClớp II trình diện các peptid là các kháng nguyên ngoại bào, các kháng nguyênnày có thể bao gồm vi khuẩn và các tự kháng nguyên

Hình 2 Phân tử MHC trình diện kháng nguyên.

Các thụ thể tế bào T không thể phát hiện được kháng nguyên, trừ khi nóđược trình diện trong một phức hợp của phân tử MHC Các kháng nguyên nộibào lúc đầu đều được trình diện với các tế bào TCD8+ có gắn với phức hợpMHC lớp I Kháng nguyên ngoại bào được trình diện chủ yếu với các tế bàoTCD4+ trong phức hợp MHC lớp II Phân tử CD4 hoạt động như một đồngthụ thể với các thụ thể tế bào T trong phần trình diện kháng nguyên với MHClớp II Phân tử CD8 thực hiện một chức năng tương tự như các thụ thể của tếbào T trong phần trình diện kháng nguyên với MHC lớp I Trong trường hợpkhông có phân tử tín hiệu thông báo cho các tế bào T về các kháng nguyêntrong môi trường viêm, thì các tế bào T sẽ không phản ứng Thực tế thì các tếbào T thường chết hoặc trở nên bất hoạt Khi kháng nguyên được đưa đến môitrường viêm, các tế bào trình diện kháng nguyên biểu lộ phân tử đồng kíchthích hướng dẫn để các tế bào T trở thành được hoạt hóa

Các dữ liệu ban đầu cho thấy các tế bào T có liên quan đến cơ chế bệnhsinh của viêm khớp thiếu niên đã phát hiện ra rằng một số loại HLA nhất định

có liên quan đến bệnh Liên quan với các HLA khác nhau, có khả năng lànhững yếu tố khởi phát khác nhau cho các thể lâm sàng khác nhau của viêmkhớp thiếu niên Từng nhóm HLA trình diện từng kháng nguyên riêng biệt

Do đó, người ta tin rằng liên quan của viêm khớp thiếu niên với các khángnguyên của MHC lớp II ủng hộ giả thuyết cho rằng các kháng nguyên kíchthích là một kháng nguyên ngoại sinh Nhưng ngoài ra còn có liên quangiữa viêm khớp thiếu niên và MHC lớp I, và ngoài MHC còn có có thể gâyảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch trong trường hợp không có trình bàykháng nguyên

Cơ sở ủng hộ vai trò của các loại MHC cụ thể liên quan đến VKTPTNcũng như liên quan đến kháng nguyên xuất phát từ nghiên cứu về sự xâmnhập của các tế bào T vào khoang hoạt dịch Nghiên cứu nói chung đã kếtluận rằng các tế bào T xâm nhập vào khoang khớp đều là 1 dòng tế bào T cụthể được gây ra bởi một kháng nguyên đặc hiệu Mặc dù các kháng nguyêntrong từng trường hợp vẫn còn là bí ẩn, nhưng rõ ràng là các tế bào T của baohoạt dịch chủ yếu là tế bào T nhớ, và mỗi thể lâm sàng của VKTPTN có mộtđáp ứng riêng biệt của một quần thể tế bào T

Các tế bào T đã thu hút sự tăng sinh của các kháng nguyên và giải phóng

ra các cytokine Một lần nữa, mỗi thể lâm sàng của VKTPTN có liên quan vớimột cách đáp ứng khác nhau của các tế bào T

Bảng sau mô tả các cytokin được giải phóng trong dịch khớp của bệnhnhân VKTPTN với các thể lâm sàng khác nhau

Bảng 1 : Các cytokine và chemokine trong bao hoạt dịch của bệnh nhân

VKTPTN

Các thể lâm sàng

VKTPTN

Các hóa chất trung gian

Các type tế bào sản xuất Tác động

Thể viêm ít khớp TNFα Các tế bào T, đại thực bào,

tế bào nội mô

Đáp ứng trong pha cấp, sốt, phân tử kết dính, chemokines, apoptosis γIFNIFN

IL-1α / β

Các tế bào T, tế bào NK Đại thực bào

Hoạt hóa đại thực bào, protein pha cấp, các phân tử kết dính, sốt, hoạt hóa chemokine IL- 6 Đại thực bào, các tế bào T,

các tế bào nội mô, tế bào

mô đệm

Các protein pha cấp, trưởng thành tế bào B

IL-8/ MCP-1 Nhiều tế bào Hóa ứng động, hoạt hóa

bạch cầu trung tính, tăng tạo các mạch máu

TNF α / β Các tế bào T, đại thực bào,

tế bào nội mô

Kích thích đáp ứng pha cấp, sốt, phân tử kết dính, hóa ứng động, chết theo chương trình γIFNIFN Tế bào T, tế bào NK Hoạt hóa đại thực bào IL-10 Các đại thực bào, tế bào T ức chế đại thực bào

Viêm đa khớp RF (-) TNF α Các tế bào T, đại thực bào,

tế bào nội mô

Đáp ứng pha cấp, sốt, phân tử kết dính, hóa ứng động, chết theo chương trình

Il-1 α Đại thực bào Protein pha cấp, phân tử

kết dính, sốt, hóa ứng động

IL-8/MCP-1 Nhiều tế bào Hóa ứng động, hoạt hóa

bạch cầu trung tính, tăng tạo mạch máu.

Viêm đa khớp RF (+) TNF αα Tế bào T, đại thực bào, tế

bào nội mô

Đáp ứng pha cấp, sốt, phân tử kết dính, hóa ứng động, chết theo chương trình

IL - 1 αα Đạithực bào protein pha cấp, phân tử

kết dính, sốt, hoạt hóa chemokine

IL 6 đại thực bào, các tế bào T, tế

bào nội mô, tế bào mô đệm

Protein pha cấp, tăng trưởng tế bàoB IL-8/MCP-1 nhiều tế bào Hóa ứng động, hoạt hóa

bạch cầu trung tính, tăng sinh mạch

\Thể hệ thống IL- 6 (rất cao) Đại thực bào, tế bào T, tế bào

biểu mô, tế bào mô đệm

Protein pha cấp, tăng trưởng tế bào B

IL-8/MCP-1 Nhiều tế bào Hóa ứng động,hoạt hóa

bạch cầu trung tính, tăng sinh mạch

TNFβ (LTα) Nhiều tế bào Tạo ra chất trung gian

viêm, phân tử kết dính, tăng sinh nguyên bào sợi MÌF yếu tố ức chế

di chuyển đại thực bào

Đại thực bào, tuyến yên, tuyến ức, khác

Thúc đẩy phát triển tế bào T Th1, ức chế phát triển tế bào tạo máu, chống lại hiệu quả của steroid

Hậu quả của sự hoạt hóa các tế bào T đã được xác định Các cytokindòng tủy và các tế bào dòng tủy chiếm ưu thế trong dịch khớp, nhưng các tếbào T được cho là gắn liền với quá trình này vì nhiều lý do Tế bào B thườngkhông có khả năng sản xuất kháng thể IgG vì không có sự giúp đỡ của tế bào

T Ngoài ra, các tế bào T hoạt hóa có thể cung cấp tín hiệu cho các tế bàotrình diện kháng nguyên để thay đổi chức năng của chúng, cụ thể là kích hoạtbạch cầu đơn nhân, đại thực bào và các nguyên bào sợi hoạt dịch Những tếbào này sau đó giải phóng ra IL-1, IL-6, và TNFα Các trung gian gây viêmlàm biểu hiện mạnh mẽ các phân tử bám dính để thu hút thêm các tế bào, kích

thích mạng lưới metalloproteinase, làm phá hủy sụn, và gây ra biểu hiệnchemokine và tất cả đều gây thu hút các tế bào và hoạt hóa các tế bào.Protease của bạch cầu trung tính cũng đóng một vai trò quan trọng gây pháhủy sụn Các tế bào T hiện diện ở khớp sẽ hoạt động trên hủy cốt bào thôngqua osteoprotegerin để kích thích tiêu xương Biểu hiện chung của viêm khớp

là sự tham gia của tế bào T thể hiện trong Hình 3

Hình 3 Nhiều hoạt động tương tác giữa các tế bào tăng lên trong

khớp viêm

Quá trình viêm này liên quan đến tất cả các cấu trúc của khớp, bao gồm

cả các tế bào của bao hoạt dịch, tế bào nội mô, mà bình thường chỉ được coi

là những cấu trúc đơn thuần Những tế bào này đóng một vai trò trong viêmthông qua quá trình điều hòa sự di chuyển của các tế bào, tạo ra các chất trunggian gây viêm, và sản xuất của protease

Tế bào B gần đây đã được chứng minh là thành viên tham gia tích cựctrong viêm khớp dạng thấp ở người lớn Vai trò của tế bào B trong viêm khớpthiếu niên thì chưa rõ ràng, tuy nhiên những báo cáo sinh thiết bao hoạt dịchcủa bệnh nhân VKTPTN đã cho thấy có tập hợp các tế bào B trong màng hoạtdịch tương tự như những gì gặp trong viêm khớp dạng thấp người lớn Pháthiện này cho thấy rằng các tế bào B được điều khiển bởi sản xuất tại chỗ củalymphotoxina (TNFb), gây hấp dẫn hóa học lymphocyte B, và tạo tín hiệu vớicác tế bào T từ đó tạo ra tập hợp các tế bào B [12]

Biểu hiện viêm hệ thống rõ rệt nhất trong viêm khớp thiếu niên thể hệthống Rối loạn này khác so với các thể lâm sàng khác của VKTPTN Trongthể này ít có vai trò của tế bào T và vai trò của đáp ứng miễn dịch đặc hiệuvới kháng nguyên, và rất nhiều các biểu hiện lâm sàng gây ra bởi sự dư thừaIL-6 [13] Tình trạng này trái ngược với VKTPTN thể viêm đa khớp và viêm

ít khớp, trong đó hầu hết các biểu hiện được cho là do TNFα Nhiều bệnhnhân với viêm khớp thiếu niên thể hệ thống JIA có thể tự giới hạn chỉ cầnđiều trị trong một thời gian tương đối ngắn Một số ít bệnh nhân viêm khớpthể hệ thống có những rối loạn đáng lo ngại Sốt gây hại cho trẻ Bằng chứng

về sự hoạt hóa của dòng tủy chiếm ưu thế Gan lách to, viêm hạch, phát ban,

và thiếu máu thường xuyên Những bệnh nhân này hiếm khi đáp ứng đầy đủvới kháng TNFα, và liều steroid cần thiết để kiểm soát căn bệnh này làthường không ổn định trong thời gian dài Số ít của những bệnh nhân này có

thể phát triển thoái hóa dạng tinh bột amyloidosis là kết quả của tình trạngviêm mãn tính Ngoài amyloidosis, có thể gây tử vong, một số trẻ em pháttriển hội chứng hoạt hóa đại thực bào hoặc, đúng hơn là HLH

“hemophagocytic lymphohistiocytosis'' hội chứng thực bào tế bào máu Cácbiểu hiện bệnh là do sự bài tiết các cytokine gây viêm Các cytokine này hoạthóa các đại thực bào toàn thân, sẽ gây thực bào các tế bào tạo máu và gây ragiảm các tế bào máu nhanh chóng Quản lý tốt viêm khớp thiếu niên thể khởiphát hệ thống thường đòi hỏi tích cực sử dụng các thuốc chống viêm và giámsát HLH Methotrexate hoặc kháng TNFα không có hiệu quả ở những bệnhnhân viêm khớp hệ thống chứ không như ở những bệnh nhân viêm khớp thiếuniên thể đa khớp Thử nghiệm ban đầu với một chất ức chế IL-6 đang rấthứa hẹn, cho thấy IL-6 tham gia vào quá trình bệnh lý [13, 14] Bệnh nhânvới viêm khớp thiếu niên thể hệ thống tiến triển gần như phải gánh chịu tất

cả những hậu quả của tình trạng viêm kéo dài Bệnh nhân thường có loãngxương, chậm phát triển, thiếu máu, chán ăn Nếu kéo dài sẽ có nguy cơ bịthoái hóa dạng tinh bột

Tóm lại, phản ứng viêm trong VKTPTN là kết quả từ sự tương tác củacác tế bào dòng tủy, dòng lympho và các tế bào mô đệm Những tế bào này vàcác cytokine cũng như các chất hóa học trung gian được giải phóng sẽ gâyphá hủy sụn, xói mòn xương, và suy nhược cơ thể

1.3 Cơ chế bệnh sinh của VKTPTN

Đối với một hệ thống miễn dịch khỏe mạnh, cơ chế hoạt động và điềuhòa miễn dịch được giữ ở trạng thái cân bằng, duy trì một đáp ứng miễn dịchđặc hiệu phù hợp để chống lại sự xâm nhập của các tác nhân gây bệnh, do đóngăn ngừa thiệt hại không cho phép đối với mỗi cá nhân và bảo vệ dung nạpmiễn dịch Để đạt được cân bằng này, phải có tương tác chặt chẽ của cả hệ

thống miễn dịch tự nhiên và đặc hiệu Cũng tương tự hầu hết bệnh tự miễn ởngười, nguyên nhân của VKTPTN được giả định là do nhiều yếu tố Một cáthể mang yếu tố di truyền nhạy cảm có thể phát triển một đáp ứng miễn dịch

có hại và không kiểm soát với một tự kháng nguyên khi tiếp xúc với một yếu

tố môi trường nào đó Đáp ứng này gây ra một vòng lặp lại tự duy trì kíchhoạt cả hai hệ miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích nghi và gây ra tổnthương mô [15]

Hình 4 Cân bằng giữa dung nạp miễn dịch và viêm trong VKTPTN

Ở cá thể mang tính di truyền nhạy cảm, một kích thích môi trường gâytổn thương mô, trình diện các tự kháng nguyên (như HSP), và viêm, gây hoạthóa hệ miễn dịch tự nhiên và hệ miễn dịch đặc hiệu gây giảm các đáp ứng

MD điều hòa và thúc đẩy viêm tại chỗ DMARPs= damage-associated

molecular pattern molecules HSP= heat-shock protein TGF=tumour growthfactor [15].

Đáp ứng miễn dịch tự phản ứng trong VKTPTN được giả định bước đầu

là bị kích hoạt bởi một đáp ứng miễn dịch đặc hiệu (của Tế bào T hoặc tế bàoB) phản ứng đối với một tự kháng nguyên Giả định này được nhấn mạnh bởimột thực tế là trong VKTPTN đặc trưng bởi sự tích lũy có chọn lọc các tế bào

T nhớ đã hoạt hóa trong màng hoạt dịch, tập hợp thành nhóm xung quanh các

tế bào trình diện kháng nguyên (tế bào đuôi gai) Tuy nhiên, ngay sau khi tổnthương tự phản ứng được khởi phát, gần như tất cả hệ thống miễn dịch đềutham gia vào các phản ứng miễn dịch (Hình 4) Vì vậy, câu hỏi về cái gì lúcđầu kích hoạt gây khởi phát bệnh này không còn quan trọng Thậm chí cả khibệnh nhân có nguyên nhân gây bệnh như vậy có thể xác định được, tại thờiđiểm mà bệnh nhân đã phát triển bệnh VKTPTN, thì quá trình viêm đã lanrộng, cả hệ thống miễn dịch tự nhiên và hệ thống miễn dịch đặc hiệu đã đượchoạt hóa [15]

Nghiên cứu về di truyền đã phát hiện ra các cơ chế miễn dịch ở các thểlâm sàng khác nhau của bệnh, và có thể giúp xác định lại tiêu chí phân loạibệnh Hơn nữa, các nghiên cứu miễn dịch học còn cho thấy VKTPTN thể hệthống là một bệnh tự viêm mắc phải, và đã nghiên cứu thành công hai loạithuốc kháng interleukin-1 và interleukin-6 Trong khi các thể lâm sàng kháccủa bệnh, viêm bao hoạt dịch là hậu quả của sự mất cân bằng giữa các tế bàotác động tiền viêm (như tế bào T-helper-17), và các tế bào điều hòa chốngviêm (như các tế bào T điều hòa FOXP3 (+) Hơn nữa, các marker sinh họchòa tan đặc hiệu (protein S100) có thể hướng dẫn điều trị cụ thể Những pháttriển mới này về mặt di truyền, miễn dịch học, và hình ảnh là những công cụ

để xác định rõ hơn phân loại bệnh, điều trị bệnh nhân VKTPTN

Một trong những câu hỏi hấp dẫn nhất khi nghiên cứu các bệnh tự miễndịch của người là cái gì xác định kiểu hình và cơ quan nào là tổn thương đặchiệu của bệnh Ví dụ, trong VKTPTN, viêm màng bồ đào có liên quan vớinhững yếu tố nguy cơ rõ ràng, chẳng hạn như tuổi khởi phát bệnh, giới tính,

sự có mặt của tự kháng thể kháng ANA, khác với các thể lâm sàng khác củabệnh Mặc dù có liên quan như vậy nhưng cơ chế miễn dịch sinh lý bệnh giảithích cơ sở của mối liên quan giữa viêm khớp và viêm màng bồ đào thì chưa

rõ Tuy nhiên, các nghiên cứu được thực hiện trong 5 năm qua đã cung cấpthêm thông tin về miễn dịch sinh lý bệnh của VKTPTN, xác định viêm khớpthể hệ thống là một thể khác biệt không giống với những thể lâm sàng khác,với một cơ chế miễn dịch bệnh lý riêng biệt, cần được điều trị như một bệnh

tự viêm mắc phải [15]

1.3.1 Tính nhạy cảm di truyền [ 18- 23]

Bệnh VKTPTN có liên quan với một số kháng nguyên bạch cầu ngườinhất định Hệ thống HLA nằm trên NST số 6, và rất cần thiết cho chức năngmiễn dịch Đặc biệt kháng nguyên lớp II (HLA DR, DP, DQ) có liên quan vớicác bệnh viêm trong đó có VKTPTN Sự đa dạng của phức hợp hòa hợp môchủ yếu làm thay đổi peptid gắn với peptid có liên quan về khớp để các tế bào

T nhận diện, do đó làm cho những cá thể này có khả năng mắc các bệnh tựmiễn Các HLAcũng thay đổi để phát triển tất cả các tế bào T bệnh lý Liênquan của các HLA với các thể lâm sàng của VKTPTN cũng không đồng nhất[16, 17]

Tỷ lệ phù hợp và tương đồng về kiểu hình giữa các cặp song sinh đồnghợp tử của bệnh này là 20-40% cũng gợi ý rằng bệnh có yếu tố di truyền rõràng Thật vậy, kết quả từ một số nghiên cứu cho thấy những gen nhạy cảmđặc biệt có thể xác định được, có thể phân chia thành hai nhóm gen là genHLA-và gen không HLA Các gen không HLA bao gồm các gen cytokin và

các gen miễn dịch khác Mối liên quan của viêm khớp thiếu niên với các genHLA bao gồm cả allele của HLA lớp I (HLA A-2, và HLA B27) và HLA lớp

II (HLA DRB1 và HLA DP) đã được báo cáo và chứng minh trong cácnghiên cứu khác nhau, nhấn mạnh tầm quan trọng về vai trò của tế bào Ttrong quá trình diễn biến của bệnh [18, 19]

Thể viêm một vài khớp khởi phát sớm được nhận thấy rằng có một sựphù hợp tương đối cao trong số các anh chị em ruột, tạo thành các thể bệnhhầu hết có liên quan với các HLA riêng biệt Tương quan với các allele HLAlớp II DR và DP bao gồm:

về khả năng mắc bệnh, chẳng hạn như DRB1* 0801 của DR8 và DPB1 * 0201 của DPw2 Mặc dù hầu hết liên quan là với HLA lớp II, nhưngchắc chắn có một nguy cơ tăng lên với allele A2 của HLA lớp I đã được báocáo ở những bệnh nhân nữ khởi phát sớm thể viêm một vài khớp Trái vớinhững phát hiện này, một số allele HLA lớp II có liên quan với tần số mắcbệnh VKTPTN giảm, cho thấy một tác dụng bảo vệ như HLA-DR4 và HLA-DR7 Xác định từng HLA cụ thể bằng các phương pháp dựa trên DNA đãxác định tốt hơn các marker di truyền về tiên lượng của bệnh ở bệnh nhânkhởi phát thể viêm một vài khớp Haplotyp của các allele HLA-DRB *

HLA-0801, HLA-DRB * 1301, và HLA-DP * 0201 có nguy cơ mắc thể viêm một

vài khớp nói chung Ngược lại, các allele khác có nguy cơ mắc các thể lâmsàng khác.

Ví dụ:

 HLA-DRB1 * 1104 có nguy cơ gây tổn thương về mắt

 HLA-DQA1 * 0101 có nguy cơ tiến triển từ thể viêm một vài khớpsang thể viêm đa khớp gây bào mòn, nhưng giảm nguy cơ gây bệnh về mắt

 HLA-DRB1 * 0101 có liên quan với bệnh viêm đa khớp Một tỷ lệđáng kể ở các bệnh nhân VKTPTN thể một vài khớp khởi phát sớm, đặc biệtnhững bệnh nhân có biến chứng viêm màng bồ đào, thì phát triển của bệnhnày có liên quan với sự hiện diện của hai alen nhạy cảm (hoặc HLA-DR, hoặcHLA- DQ) Bệnh nhân dị hợp tử HLA-DR5/HLA-DR8 có nguy cơ tăng lênvới các bệnh về mắt Gen đồng hợp tử lớp II không tăng trong quần thể bệnhnhân mắc thể bệnh viêm một vài khớp, cho thấy rằng không phải tác động củabất kỳ gen nào cũng làm tăng nguy cơ mắc bệnh

Liên quan với các thể lâm sàng khác

Các liên quan của HLA với các thể lâm sàng khác thì ít hơn nhiều so vớithể viêm ít khớp khởi phát sớm Ngoài các yếu tố nguy cơ đã đề cập trước đóvới thể viêm ít khớp khởi phát muộn có liên quan với HLA-B27, các liênquan sau đây đã được báo cáo [19, 20, 21]

 Thể khởi phát là viêm đa khớp, yếu tố dạng thấp (RF) (-) nhạy cảmvới HLA-DPw3

 Thể viêm đa khớp RFdương tính, có HLA-DR4 giống như người lớnviêm khớp dạng thấp liên quan với HLA-DRB1 * 0401 và HLA-DRB1 * 0101

 Thể viêm khớp hệ thống khởi phát liên quan với HLA-DR4 ở miềnbắc, nhưng không liên quan với miền nam châu Âu

Hiệu ứng cụ thể theo tuổi [19, 20]

Một bằng chứng mới cho thấy rằng một số gen có liên quan trong bệnhVKTPTN xảy ra theo "cửa sổ hiệu ứng" tức là ở thời gian đó, nó có thể trởthành nguy cơ mắc bệnh, nhưng sẽ là trung lập hoặc thậm chí có tác dụng bảo

vệ ở thời điểm khác Ví dụ như thể viêm ít khớp, nguy cơ mắc VKTPTN rõràng liên quan với các HLA khác nhau theo tuổi 50% trẻ em mang ít nhấtmột trong các allele MHC nhạy cảm thì có khởi bệnh trước 3 tuổi, cho thấyrằng thời gian nhạy cảm để bệnh VKTPTN thể một vài khớp khởi phát sớmđược giới hạn trong những năm đầu của cuộc sống Ngược lại, HLA-B27 vàHLA DR4 xuất hiện có ý nghĩa bảo vệ VKTPTN khởi phát sớm trong nhữngnăm đầu, nhưng tăng nguy cơ mắc bệnh sau này đối với các thể lâm sàngkhác

Biểu hiện lâm sàng của VKTPTN và kiểu hình của nó được xác định bởicác đặc điểm "di truyền hỗn hợp" giữa các allele HLA và không HLA có khảnăng gây bệnh Các gen không HLA liên quan với VKTPTN đang mở rộngnhanh chóng Tuy nhiên, vai trò của các gen này với nguy cơ gây bệnhVKTPTN ít có ý nghĩa hơn so với các gen HLA, và tác động của chúng cóthể không đặc hiệu với VKTPTN Liên quan đến khả năng mắc bệnh vớimột tỷ lệ odd lớn hơn được ghi nhận với interleukin-6 (IL-6) và yếu tố ứcchế di chuyển đại thực bào (MIF) Allele promoter IL-6 (-174G) liên quanđáng kể với thể viêm khớp khởi phát hệ thống ở trẻ em > 5 tuổi, nhưngkhông thấy ở trẻ em nhỏ hơn

1.3.2 Sự biểu lộ của toàn bộ bộ gen [15].

Ngoài việc tìm kiếm các gen nhạy cảm, biểu lộ toàn bộ gen có thể xácđịnh những mẫu gen có liên quan với những thay đổi trong quá trình diễn biếncủa bệnh, đưa đến việc phát hiện các dấu ấn sinh học độc nhất Mặc dùphương pháp này có nhược điểm (ví dụ như chi phí cao, sự phức tạp của việcphân tích các chuỗi DNA, và phân tích các kết quả), nhưng tiềm năng của nóđược nhấn mạnh bởi các nghiên cứu khác nhau về các thể lâm sàng khác nhaucủa bệnh VKTPTN, mặc dù không hoàn toàn sáng tỏ, mối liên quan của cácgen điều hòa IL- 10 phù hợp với tất cả các thể lâm sàng của bệnh Ngoài ra,các tế bào đơn nhân ở máu ngoại vi của các bệnh nhân mới khởi phát bệnh sẽbộc lộ từng gen cụ thể có liên quan với từng thể bệnh đó

Trong một nghiên cứu khác, các nhà nghiên cứu so sánh các tế bào đơnnhân trong các mẫu máu ngoại biên từ lúc mới khởi bệnh hoặc các tế bào đơnnhân trong dịch khớp của các bệnh nhân mắc viêm khớp thể ít khớp (lan tỏa

và giới hạn) đã phát hiện những mẫu khác nhau giữa hai nhóm Tuy nhiên,phát hiện đáng chú ý nhất là một tỷ lệ CD4/CD8 tăng lên ở những bệnh nhânđạt lui bệnh, nhấn mạnh một phần quan trọng về đóng góp của tế bào T trongquá trình diễn biến của bệnh Ngoài ra, biểu lộ về di truyền trong các tế bàobạch cầu đơn nhân ở máu ngoại vi của các bệnh nhân mới khởi phátVKTPTN đã phát hiện liên quan về di truyền với các biểu hiện bệnh khởi phátsớm hay muộn chứ không phải là số lượng khớp bị ảnh hưởng, gợi ý vềnhững cơ chế sinh học khác nhau của các bệnh nhân khởi phát bệnh sớm haymuộn Liên quan về di truyền với thể viêm khớp hệ thống thì khác với các thểlâm sàng khác đó là các gen điều hòa liên quan đến hệ thống miễn dịch bẩmsinh và hệ thống bổ thể, và một nhóm chủ yếu là các gen tạo máu(haemopoietic) Thách thức tiếp theo là những nghiên cứu liên quan giữanhững phân tử này với con đường miễn dịch cụ thể và các biểu hiện lâm sàng

với từng cơ chế miễn dịch riêng Do đó biểu lộ toàn bộ bộ gen có thể đưa ra

cơ sở của phương pháp phân tử mới về cách phân loại bệnh nhân lúc khởiphát bệnh, giúp dự đoán tốt hơn về đáp ứng điều trị và do đó hướng dẫn chế

độ điều trị với từng cá thể

1.3.3.Yếu tố môi trường [15]

Mặc dù có một số yếu tố di truyền là bằng chứng liên quan với các thểlâm sàng của VKTPTN, nhưng các yếu tố môi trường lại có liên quan nhiềuhơn với một số thể lâm sàng Ảnh hưởng của môi trường có thể làm cải thiệnhoặc làm nặng thêm bệnh Trong VKTPTN, yếu tố nhiễm trùng và tiêmphòng được cho là 2 yếu tố kích hoạt có khả năng gây bệnh Ngoài ra còn đềcập đến một số yếu tố khác như bà mẹ cho con bú, bà mẹ hút thuốc và tiếpxúc với vitamin D/ánh sáng mặt trời Một số tác nhân gây bệnh đã được đưa

ra nhưng không có tác nhân nào được cho là nguyên nhân xác định Sau đây

là những mối quan tâm:

Một tỷ lệ nhỏ của những cá thể được tiêm chủng rubella sau đó có biểuhiện viêm khớp tương tự như biểu hiện lâm sàng của VKTPTN thể viêm mộtvài khớp Một nghiên cứu tiến cứu cho thấy không có liên quan giữa tiêmchủng não mô cầu C và đợt bùng phát bệnh trong VKTPTN và một phân tíchhồi cứu cho thấy không có bất kỳ liên quan nào giữa tiêm chủng (sởi, quai bị,

và rubella) với khả năng làm bệnh nặng lên Tuy nhiên một số bệnh nhânviêm khớp thể đa khớp, có đáp ứng miễn dịch tiền viêm tăng lên với cáckháng nguyên của vắc-xin sau khi tiêm chủng não mô cầu C, cho thấy mộtnguy cơ thúc đẩy phản ứng viêm

Protein của virut Epstein-Barr có trình tự giống như HLA-DR8, DR11,

và DPw2, tất cả đều có liên quan với thể viêm một vài khớp Cùng với việc phát

hiện các phản ứng gây độc qua trung gian tế bào kích thích bởi HLA và peptid

có nguồn gốc virut cho thấy vai trò của phân tử tương tự [22, 23, 24, 25]

Chlamydia được phát hiện trong các khớp xương của một số trẻ em bịviêm khớp, mặc dù ý nghĩa của điều này trong bệnh cảnh VKTPTN là khôngchắc chắn Biểu hiện lâm sàng của bệnh viêm khớp do Chlamydia có thểtương tự như VKTPTN, bao gồm cả sự phát triển của viêm màng bồ đào.Nhiễm cúm A của các bà mẹ mang thai liên quan với sự phát triển saunày của trẻ VKTPTN thể đa khớp được báo cáo trong một nghiên cứu từSouth Wales [24]

 Một đánh giá xu hướng dài hạn ở Canada thấy rằng nhiễm trùngMycoplasma pneumoniae có tỷ lệ đỉnh trùng với đỉnh tỷ lệ đỉnh của bệnhVKTPTN Trên 74 bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng của các thể VKTPTN,người ta đã tìm thấy virut parvo B19 từ dịch khớp hoặc từ huyết thanh của cácbệnh nhân đó cao hơn so với trẻ em không bị viêm khớp (35% so với 7%),tương ứng [23] Có rất ít sự khác biệt trong tỷ lệ nhiễm parvovirus B1 trước

đó (dựa vào hiệu giá kháng thể IgG với các protein của virus) Liên quan củaHLA-B27 với các biểu hiện lâm sàng của VKTPTN có thể được kích hoạt bởinhiễm khuẩn, giống như liên quan của HLA-B27 với bệnh viêm khớp dạngthấp ở người lớn Một epitop của protein Hsp của E coli có tiềm năng gâybệnh VKTPTN HLA - B27(+) Một lần nữa, các nghiên cứu lớn hơn bao gồmcác phân tích về tính nhạy cảm di truyền và cơ chế miễn dịch cập nhật sẽ làcần thiết để xác định vai trò tham gia của các yếu tố môi trường trongVKTPTN

1.4 Cân bằng giữa cơ chế dung nạp và phản ứng viêm [15, 16].

Các bệnh tự miễn của người như VKTPTN là một bệnh di truyền phứctạp với sự kết hợp của tính di truyền nhạy cảm và yếu tố môi trường kích hoạtnào đó gây khởi bệnh Những yếu tố phức tạp đó đã cản trở việc nghiên cứu

về cơ chế miễn dịch cơ bản, góp phần gây bệnh Tuy nhiên, không giống như

các bệnh tự miễn khác, VKTPTN có các phân nhóm riêng, bao gồm cả nhómbệnh nhân ở giai đoạn viêm khớp đã thuyên giảm cho phép so sánh không chỉgiữa các phân typ, mà còn so sánh đáp ứng miễn dịch ở các giai đoạn khácnhau của bệnh (giai đoạn hoạt động và giai đoạn lui bệnh).

Ý tưởng cho rằng VKTPTN có thể có một giai đoạn lui bệnh đã dẫn đếnsuy đoán rằng liệu các tế bào T điều hòa có đóng vai trò trong bệnh này Tếbào T điều hòa (Tregs), lần đầu tiên được mô tả bởi Sakaguchi, là một phầnđặc biệt của quần thể tế bào T có thể ngăn chặn các tế bào miễn dịch khác.Chúng trình diện yếu tố phiên mã FoxP3+ chủ yếu để điều hòa các phản ứngviêm và duy trì tình trạng dung nạp miễn dịch ở cả động vật và người Mặc dùhầu hết các thông tin về vai trò của các tế bào T Tregs trong các bệnh tự miễndịch xuất phát từ nghiên cứu ở động vật, chúng có vai trò quan trọng để điềuhòa phản ứng viêm trong các bệnh tự miễn của người Mô tả đầu tiên về vaitrò của các tế bào Tregs ở người từ các nghiên cứu VKTPTN, cho thấy tăng sốlượng T(Tregs) trong giai đoạn lui bệnh và sau khi ghép tế bào gốc tự thân, vàcùng biểu hiện của CD27 hoặc CD39 trong dịch khớp của bệnh nhân VKTPTN

Cả tế bào T Tregs tự nhiên (là những tế bào xuất phát trực tiếp từ tuyến ức) vàcác tế bào T điều hòa gây ra bởi các kháng nguyên đều có mặt với số lượng tănglên trong dịch khớp và trong máu ngoại vi của bệnh nhân VKTPTN giai đoạn luibệnh, với các protein HSP 60 và được xác định rõ là một kháng nguyên

Tế bào T Tregs có mặt với số lượng tăng lên ở khớp viêm của bệnh nhânVKTPTN và trong bệnh tự miễn khác như viêm khớp dạng thấp, do đó mộtcâu hỏi được đặt ra là có phải do các tế bào T Treg này không đủ về chấtlượng, số lượng, hoặc cả hai, để gây ảnh hưởng tới bệnh Ngoài ra, các đápứng miễn dịch đạt hiệu quả gây bệnh thì lại quá mạnh để có thể chống đỡ với

cơ chế điều hòa được quy định bởi các tế bào T hỗ trợ, như tế bào Th17 cũngđược ghi nhận ở bệnh nhân VKTPTN Những tế bào này được đặc trưng bởi

sự biểu hiện của yếu tố phiên mã RORc và có một mối quan hệ qua lại với

các tế bào T (Tregs FOXP3 +) có thể là minh chứng quan trọng về cơ chếđiều hòa của quá trình viêm khớp Những tiến bộ về bằng chứng học cho thấyrằng các tế bào T khác nhau trong dịch khớp (không chỉ là tế bào T Tregs vàTh17 mà cả những tế bào khác như Th1, Th2, và các tế bào T điều hòa)không nên xem xét tách biệt, mà phải xem đó như là tập hợp của các tế bào Tđang trong một thay đổi liên tục, cân bằng động Nếu những quan niệm này làđúng, thì việc lựa chọn điều trị trong tương lai không nên chỉ tập trung vàocác cytokin, các tế bào T Tregs, hoặc tế bào Th17, mà có lẽ trên tất cả cácđích có thể.

Các thể lâm sàng khác nhau của VKTPTN được xác định dựa trên sốkhớp viêm được xác định trong 6 tháng đầu tiên của bệnh và những biểu hiệnliên quan ngoài khớp VKTPTN thể hệ thống được định nghĩa bởi tình trạngviêm khớp tồn tại với kiểu sốt cơn xảy ra trên 2 tuần và có ít nhất một trongnhững đặc điểm của biểu hiện viêm hệ thống như: phát ban ở da, nổi hạch,gan lách to hoặc viêm thanh mạc (viêm màng phổi hoặc viêm màng ngoàitim) Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm xét nghiệm khác nhau rõ rệt giữa cácthể lâm sàng khác và thể viêm khớp hệ thống cho thấy cơ chế bệnh sinh riêngbiệt và những bất thường về hệ miễn dịch giũa các thể lâm sàng

1.5.Cơ chế bệnh sinh của VKTPTN thể ít khớp/ thể đa khớp [26].

Bất thường của hệ thống miễn dịch đặc hiệu có thể dẫn đến các biểu hiệncủa viêm khớp thể ít khớp hay đa khớp Tự miễn dịch là kết quả của phản ứngmiễn dịch được gây ra bởi các yếu tố môi trường ở những cá nhân mang yếu

tố di truyền nhạy cảm với bệnh Cơ chế bệnh sinh gây bệnh bao gồm các tếbào gây bệnh và các hóa chất trung gian gây viêm được thể hiện trong hình

1.6 Yếu tố kích hoạt

1.6.1 Liên quan di truyền

Một vài nghiên cứu đã chỉ ra có nhiều mối liên quan giữa thể viêm ítkhớp/viêm đa khớp và các gen HLA [10-12] VKTPTN thể ít khớp có mối