đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn iiib – iv bằng phác đồ paclitaxel – carboplatin tại hải phòng

Trong đó, phẫu thuật là phương pháp điều trị hiệu quả nhất đối với giai đoạn bệnh còn khu trú ở lồng ngực I, II, IIIa, hóa chất và xạ trị được áp dụng để điều trị khi bệnh tiến triển tại

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ THỊ HUYỀN SÂM

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ UNG TH¦ PHæI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ THỊ HUYỀN SÂM

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ UNG TH¦ PHæI

KH¤NG

Chuyên ngành : Ung thư

Mã số : 60.72.23

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1.TS.BSCKII Nguyễn Lam Hòa

2 PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu

HÀ NỘI - 2012

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt thời gian học tập và thực hiện luân văn này, trước hết tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu và Phòng đòa tạo sau đại học Trường Đại Học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Nguyễn Văn Hiếu, TS Nguyễn Lam Hòa những người thầy đã dành nhiều thời gian, công sức giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, thực hiện đề tài và hoàn thành luân văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn những lời nhận xét xác đáng, những góp ý xây dựng quý báu của PGS TS Đoàn Hữu Nghị, Chủ tịch hội đồng và các thầy trong hội đồng để tôi hoàn thành luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội đã đem hết sức mình để truyền đạt cho chúng tôi nhũng kiến thức chuyên môn và những bài học kinh nghệm vô cùng quý báu

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Việt Tiệp và Phòng

kế hoạch tổng hợp đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện luận văn

Xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành tới các bác sĩ, y tá và nhân viên trong các khoa phòng Bệnh viện K đã giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và làm việc tại đây

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Bộ môn ung bướu – Trường Đại học Y Hải Phòng và Trung tâm ung bướu Hải Phòng đã tạo điều kiện, động viên và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Xin khắc ghi trong tim mình những gì mà gia đình và những người thân yêu nhất đã dành cho tôi, những người đã luôn ở bên tôi, là chỗ dựa vững chắc nhất để tôi có được thành công ngày hôm nay

Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn bè và đồng nghiệp đã luôn dành cho tôi nhũng tình cảm tốt nhất, những lời động viên và sự giúp đỡ chân thành

Học viên

Lê Thị Hồng Sâm

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan nghiên cứu này là của riêng tôi Những số liệu trong nghiên cứu là có thật, kết quả thu thập trong nghiên cứu chưa từng được đang tải trên bất kỳ một tạp chí hay công trình khoa học nào Các bài báo trích dẫn đều là những tài liệu đã được công nhận

Hà nội, ngày 12 tháng 11 năm 2012

Học viên

Lê Thị Hồng Sâm

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ASCO :American society of clinical oncology

(Hiệp hội lâm sàng ung thư quốc gia Mỹ)

(Liên hiệp hội ung thư học phía đông )

(Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế)

OS : Overall Survival (Sống thêm toàn bộ)

(Uỷ ban phòng chống ung thư quốc tế)

UTPKPTBN : Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

UTPTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất ở nhiều nước trên thế giới với số ca mới mắc mỗi năm tăng trung bình 0,5% [15] Măc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng tỷ lệ tử vong do căn bệnh này còn khá cao Hàng năm số người tử vong luôn gần bằng với số người mắc bệnh [56] Tại Mỹ, ước tính trong năm 2010 có khoảng 222.520 ca mới mắc

và 157.300 người chết vì UTP [50] Ở Việt Nam, ghi nhận ung thư giai đoạn

2010 tại Hải Phòng UTP gặp hàng đầu ở nam giới với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 52,0/100.000 dân và đứng thứ 2 trong các ung thư ở nữ giới với tỷ lệ 16,1/100.000 dân [8]

Theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới, UTP được chia làm 2 nhóm chính dựa trên đặc điểm mô bệnh học là ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKPTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN), trong đó UTPKPTBN chiếm 80 - 85% [3], [14], [15], [20], [50]

Do ở giai đoạn sớm triệu chứng bệnh thường nghèo nàn và không đặc hiệu, nên có khoảng 2/3 số bệnh nhân UTPKPTBN đến khám khi bệnh ở giai đoạn muộn [12], [15], [16] Các phương pháp chính để điều trị UTPKPTBN bao gồm phẫu thuật, hóa chất và xạ trị Trong đó, phẫu thuật là phương pháp điều trị hiệu quả nhất đối với giai đoạn bệnh còn khu trú ở lồng ngực (I, II, IIIa), hóa chất và xạ trị được áp dụng để điều trị khi bệnh tiến triển tại vùng hay đã lan tràn không còn khả năng phẫu thuật nhằm làm giảm giai đoạn, xoa dịu triệu chứng và kéo dài thời gian sống thêm

Trước đây, việc điều trị hoá chất cho bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn muộn rất kém hiệu quả và nhiều tác dụng phụ Từ năm 1990, hầu hết các nghiên cứu trên thế giới đều cho thấy các phác đồ phối hợp nhóm platin với các thuốc mới như Taxane, Gemcitabine, Vinorelbine , không những làm tăng

tỉ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống thêm mà còn cải thiện được chất lượng sống và kiểm soát được các triệu chứng của bệnh [16], [25], [37], [50].

Paclitaxel là một Taxane có hiệu quả rõ rệt trong điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn, khi dùng đơn độc hay phối hợp với Cisplatin trong các thử nghiệm lâm sàng Tuy nhiên, do các độc tính trên thính giác, thận và thần kinh của Cisplatin nên gần đây người ta có xu hướng thay thế thuốc này bằng Carboplatin - thế hệ 2 của hợp chất platin có tác dụng tương đương nhưng an toàn hơn [16], [19], [37], [55] Do những hiệu quả và tính an toàn đã được chứng minh qua nhiều thử nghiệm lâm sàng, phác đồ Paclitaxel - Carboplatin

đã trở thành một trong những phác đồ được sử dụng rộng rãi nhất trên thế giới, đặc biệt ở Mỹ [10], [50]

Cho đến nay, ở nước ta và trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả của phác đồ này với tỷ lệ đáp ứng cao, thời gian sống thêm kéo dài

và ít tác dụng phụ Tại Trung Tâm Ung Bướu Hải Phòng phác đồ Paclitaxel -

chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm hai mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ Paclitaxel - Carboplatin trên

bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV tại Trung Tâm Ung Bướu Hải Phòng từ năm 2007 - 2011.

2 Nhận xét một số tác dụng phụ của phác đồ trên.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học ung thư phổi và các yếu tố liên quan

1 Dịch tễ học ung thư phổi

UTP là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở hầu hết các quốc gia trên thế giới Những năm gần đây tỷ lệ mắc UTP tăng nhanh với số ca mới mắc trung bình mỗi năm tăng khoảng 0,5% Trong năm 2002, trên thế giới có khoảng 1.400.000 ca mới mắc UTP chiếm 12,5% tổng số ca mới mắc ung thư (UT), nam mắc nhiều hơn nữ với tỉ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi (ASR) ở nam

là 30,9/100.000 dân và ở nữ ASR là 12,6/100.000 dân Đến năm 2008 số người mới mắc ung thư phổi lên đến 1.608.800 người, trong đó có 1.378.400 người chết do bệnh này Tỉ lệ mắc UTP rất khác biệt giữa các nước và tùy thuộc theo giới, nam giới có tỉ lệ mắc UTP cao nhất ở vùng Bắc Mỹ và Châu

Âu đặc biệt là vùng Trung Đông, nữ giới có tỉ lệ mắc cao nhất ở vùng Bắc

Mỹ, Đông Á, Bắc Âu và ở một số nước như: Trung Quốc, Nhật Bản, Singapore, Anh và thấp nhất ở các nước Nam Á (Ấn Độ, Pakistan) Tại Singapore, tỉ lệ mắc UTP của nam năm 2002 ASR là 55,8/100.000 dân và của nữ là 18,3/100.000 dân.Tại Hàn Quốc UTP ở nam đứng thứ ba với tỷ lệ 51,3/100.000 dân và ở nữ đứng thứ năm với tỷ lệ 12,4/100.000 dân Ở Mỹ, ước tính năm 2010 có khoảng 222.500 ca mới mắc(116.750 ở nam và 105.770

Tại Việt Nam, ghi nhận ung thư tại thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn

1995 - 1998, tỉ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam là 26,9/100000 dân và ở nữ

là 7,5/100.000 dân, tăng lên là 29,5/100.000 dân ở nam và 12,4/100.000 dân ở

nữ năm 2003 Tại Hà Nội, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi của UTP đã tăng từ 24,6/100.000 dân (1996 - 1999) lên 39,5/100.000 dân (2001 - 2004) ở nam và

8,6 (1998) lên 10,5/100.000 dân (2001 - 2004) ở nữ Theo ghi nhận ung thư giai đoạn 2010 tại Hải Phòng UTP gặp hàng đầu ở nam giới với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 52,0/100.000 dân và đứng thứ 2 trong các ung thư ở nữ giới với tỷ lệ 16,1/100.000 dân [2], [4], [5], [8], [15]

1.1.2 Các yếu tố liên quan

- Thuốc lá: hút thuốc là nguyên nhân chính gây UTP 90% trong số

660.000 ca được chẩn đoán UTP hàng năm trên thế giới là người hút thuốc lá Những người hút trên 1 bao thuốc 1 ngày thì nguy cơ tăng lên 10 - 20 lần Mức độ tăng nguy cơ khác nhau tùy theo loại tế bào UT, nguy cơ bị UT biểu

mô tế bào vảy và UT biểu mô tế bào nhỏ ở những người hút thuốc tăng 5 đến

20 lần trong khi nguy cơ bị UT biểu mô tuyến và UT biểu mô tế bào lớn tăng

2 đến 5 lần so với những người không hút thuốc Trong khói thuốc lá dòng chính không lọc được xác định là có khoảng trên 4700 chất hóa học và theo

Tổ chức nghiên cứu UT quốc tế có 78 chất gây UT khác nhau Những chất gây UT chính là: NNN (N - Nitrosonornicotine), 4 - (N - methyl - N - nitrosamin) - 1 - (3 - pyridiyl - butanone) (NNK) và các polycylic aromatic hydrocacbon như BP(Benzopyrene) Nguy cơ mắc tăng theo số lượng thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu hút, độ sâu khi hút Nguy

cơ bắt đầu giảm trong vòng 2 - 3 năm đầu sau khi bỏ thuốc và giảm đều đặn trong 10 năm sau đó

Hút thuốc lá thụ động cũng làm tăng nguy cơ mắc UTP với chỉ số nguy

cơ tương đối khoảng từ 1,2 đến 1,5 [16], [56]

Khi đồng thời hút thuốc và có tiếp xúc với các yếu tố độc hại khác thì nguy cơ UTP tăng lên gấp nhiều lần

- Tuổi: Ở cả hai giới, tỉ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40

Phần lớn UTP được chẩn đoán ở tuổi 35 - 75, đỉnh cao ở lứa tuổi 55 - 65 Đây là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao [16], [56]

- Giới: Nam mắc nhiều hơn nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1 Tại Việt Nam,

từ trước năm 1994 tỉ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1, hiện nay tỉ lệ này chỉ còn 4:1 [13], [56]

- Các chất gây UTP không liên quan tới thuốc lá

+ Arsen: Arsen là một yếu tố xuất hiện tự nhiên được tìm thấy trên vỏ trái đất Các hợp chất có chứa arsen vô cơ được sử dụng để bảo quản gỗ và arsen hữu cơ được sử dụng trong sản xuất thuốc trừ sâu Năm 1975 Blot và Fraumeni phát hiện tăng nguy cơ UTP với tử vong ở những công nhân phơi nhiễm với arsen trioxid giữa năm 1938 và 1963 Năm 1980, Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) đã đưa ra những số liệu trên người đủ

để khẳng định vai trò của arsen trong việc gây ra UTP Thời kỳ ủ bệnh trung bình cho tới thời điểm chẩn đoán UTP sau khi phơi nhiễm với arsen

là khoảng 30 năm [16], [28]

+ Amiăng: Được sử dụng rộng rãi trong thế kỷ XX cho các sản phẩm cách điện, chống cháy Từ thời Đế chế La Mã, đã nói tới những người nô lệ làm việc trong các mỏ amiăng có nguy cơ phát triển UTP Nhưng tác hại của amiăng mãi đến năm 1890 mới được báo cáo tại Anh Năm 1955 Doll Richard công bố một nghiên cứu dịch tễ học về mối tương quan giữa UTP

và phơi nhiễm amiăng khi đánh giá kết quả giải phẫu bệnh trên 105 nhân viên làm việc trong nhà máy amiăng Năm 1973, IARC đã đưa ra kết luận amiăng gây UTP Thời gian tiềm tàng sau khi phơi nhiễm từ 20 - 40 năm [16], [56]

+ Chloromethyl methyl ete (CMME) và Bis chloromethyl ether (BCME): Được sử dụng trong các ngành công nghiệp tổng hợp nhựa IARC đã xác định một cách chính thức vai trò của CMME và BCME trong việc gây nên UTP Giai đoạn tiềm tàng sau khi phơi nhiễm là 21 - 25 năm phụ thuộc vào thời gian và nồng độ phơi nhiễm [16], [56]

+ Chromium: là kim loại xuất hiện tự nhiên được tìm thấy trong môi trường, chúng tồn tại rất đa dạng và được sử dụng trong bảo quản gỗ, nhuộm, mạ crom, thuộc da và sản xuất thép IARC đã kết luận rằng chromium gây nên UTP Giai đoạn tiềm tàng sau khi phơi nhiễm là 13 - 30 năm phụ thuộc vào thời gian phơi nhiễm [16], [56]

+ Khói Diesel: Năm 1989, nghiên cứu của Garshick đã cho thấy có mối liên quan giữa phơi nhiễm với khói diesel và UTP ở những công nhân đường ray ở Mỹ [16], [56]

+ Nickel: Được sử dụng trong công nghiệp luyện thép, để sản xuất các sản phẩm khác nhau như hợp kim, pin sạc, chất xúc tác, mạ, tiền xu, hóa chất

và các sản phẩm đúc Năm 1990, IARC đã kết luận rằng nickel gây nên UTP ở người Giai đoạn tiềm tàng sau khi phơi nhiễm là khoảng 15 năm [14], [56]

+ Radon: Radon là khí phóng xạ do sự phân hủy của radi, trong đó có 2 loại

là những hạt alpha ion hóa nặng Những hạt này khi hít phải có thể phát ra bức xạ có cường độ xuyên sâu từ 41 - 71 mm trong biểu mô của đường thở Radon có trong đất đá, khuyếch tán vào trong nhà ở và những tòa nhà công sở Khi sự lưu thông không khí bị hạn chế nó có thể bị tích lũy trong không khí Những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với khí Radon

có khả năng tăng nguy cơ bị UTP [16], [56]

+ Ngoài ra, còn một số hóa chất khác như: Silica, berylli, vinyl chlorid cũng được chứng minh là có vai trò gây UTP

- Bệnh lý mãn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao,

các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì

- Gen: Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào

UTP, nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21 Gen p53, gen đã được nghiên cứu rộng rãi trong UTPTBN, đã bị biến đổi trong mọi typ của UTP [16], [56]

1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

1.2.1.Triệu chứng lâm sàng

Những biểu hiện lâm sàng của UTP rất khác nhau Ở giai đoạn sớm bệnh thường không có triệu chứng Các triệu chứng lâm sàng đặc biệt ít ở các trường hợp khối u xuất phát từ ngoại vi phổi Có khoảng 5% - 10% bệnh nhân UTP vô triệu chứng lúc chẩn đoán và thường được phát hiện bệnh qua chụp Xquang phổi trong khi kiểm tra sức khỏe hoặc khi đến viện vì một bệnh khác Còn lại, đại đa số các bệnh nhân ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú và được chia thành 5 loại:

* Những biểu hiện của bệnh ở tại chỗ:

- Ho: Là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP Ho biểu hiện lúc

chẩn đoán ở hơn 50% số bệnh nhân và thường xuất hiện về sau khi bệnh không được điều trị khỏi Ho trong UTP có liên quan đến nhiều yếu tố bao gồm khối u ở trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, đa di căn nhu mô và tràn dịch màng phổi

- Ho ra máu: trong UTP có nhiều mức độ khác nhau nhưng thường bao gồm đờm có vệt máu Mức độ nghi ngờ tăng lên khi các triệu chứng dai dẳng hoặc tái diễn

- Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở UTP giai đoạn rất sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất

- Khó thở: Có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau bao gồm bản thân khối u, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính kèm theo, tràn dịch màng phổi, xẹp phổi, viêm bạch mạch lan rộng, tràn dịch màng tim, viêm phổi

- Thở khò khè: Thở khò khè cục bộ là triệu chứng của bệnh ở đường hô hấp chính, đặc biệt ở phế quản gốc

- Viêm phổi: có thể biểu hiện trong UTP do tắc nghẽn hoặc bội nhiễm Tuy nhiên các triệu chứng của viêm phổi thường không điển hình Chụp X quang đánh giá có thể phát hiện tổn thương viêm

* Những biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ, tại vùng.

- Khàn tiếng: ở bệnh nhân UTP do tổn thương dây thần kinh quặt ngược trái dẫn đến liệt dây thanh âm trái Do dây thần kinh quặt ngược trái chạy dưới cung động mạch chủ nên thường dễ bị tổn thương bởi khối u nguyên phát hoặc hạch ở cửa sổ chủ - phổi

- Liệt dây thần kinh hoành: Dây thần kinh hoành đi dọc hai bên màng ngoài tim và dễ bị tổn thương do sự xâm lấn của khối u nguyên phát hoặc khối hạch lớn

- Nấc: do tổn thương thần kinh hoành và thần kinh phế vị

- Nuốt khó: có thể do hạch trung thất to chèn ép gây tắc nghẽn hoặc do tổn thương dây thanh quản quặt ngược dẫn đến mất chức năng nuốt của họng

- Thở rít: do tổn thương lòng khí quản Nguyên nhân chủ yếu là do khối

u xâm lấn vào khí quản hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên

- Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái, đỏ mặt, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn Nguy hiểm nhất khi sự tắc nghẽn tiến triển nhanh có thể dẫn đến các triệu chứng thần kinh trung ương, hôn mê và tử vong

- Tràn dịch màng phổi: Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch màng phổi lúc chẩn đoán Mặc dù hầu hết các trường hợp tràn dịch cuối cùng được xác định là ác tính, khoảng một nửa ban đầu có tế bào học âm tính

- Tràn dịch màng tim: Xuất hiện ở 5 - 10% bệnh nhân UTP Bệnh nhân thường biểu hiện khó thở, đặc biệt là khi nằm là triệu chứng đầu tiên, kèm theo có lo âu, cảm giác bó chặt ngực dưới xương ức, giãn tĩnh mạch cổ và gan to

- Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay và xâm lấn xương sườn I

- Hội chứng Claude - Bernard - Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, nửa mặt da khô đỏ, do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ.

- Viêm bạch huyết lan tỏa: từ khối u ra nhu mô phổi Sự lan tỏa nay có đặc điểm khó thở, ho, thiếu oxy tăng dần theo mức độ lan rộng của sự xâm nhập

* Các hội chứng cận u:

-Các hội chứng nội tiết:

Anti Diuretic Hormone (SIADH - Syndrome of Inappropriate ADH): gây hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật

cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali huyết, ACTH huyết thanh cao

gonadotropin): biểu hiện lâm sàng là chứng vú to ở nam giới và dậy thì sớm ở

nữ giới

insulin

- Các hội chứng thần kinh:

dây thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi

- Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp

- Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: viêm cơ da, dày lớp gai, chai hoặc đa sừng hoá ở lòng bàn tay và gót chân

- Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc, huyết tắc không nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đông chiếm 10 -

15% Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% các trường hợp.

- Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận

* Các triệu chứng di căn: UTPKPTBN có thể di căn tới bất kì vị trí nào

trên cơ thể nhưng phổ biến nhất là di căn não, xương, gan

- Di căn não: Các biểu hiện của di căn não rất đa dạng tuỳ thuộc vào vị trí tổn thương và mức độ phù não Bệnh nhân có thể biểu hiện đau đầu, buồn nôn và nôn, kém tập trung, co giật, lú lẫn, có thể liệt các dây thần kinh sọ

- Đau xương do di căn xương

- Di căn gan: Hay gặp ở bệnh nhân UTP, thường gây mệt, sút cân, khó chịu vùng thượng vị, nôn và buồn nôn, đau vùng hạ sườn phải Biểu hiện suy chức năng gan thường do khối di căn lớn hoặc nhiều tổn thương

* Các triệu chứng toàn thân:

- Chán ăn, gày sút cân là triệu chứng phổ biến

- Thiếu máu, sốt

Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKPTBN thường không đặc

[21], [56]

1.2.2 Cận lâm sàng

1.2.2.1 Chẩn đoán hình ảnh

- Chụp Xquang phổi thường thẳng - nghiêng (Xquang phổi chuẩn):

áp dụng cho tất cả các trường hợp nghi ngờ và cho các bệnh nhân có dấu hiệu gợi ý Chụp Xquang thường có thể xác định được vị trí, kích thước, hình thái tổn thương (u và hạch), các hình ảnh xẹp phổi, viêm phổi, áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lí, trên phim nghiêng có thể thấy hạch to trung thất, qua đó giúp cho chẩn đoán và đánh giá khả năng phẫu thuật Phim Xquang thường cho phép phát hiện khối u có kích thước ≥ 1cm

- Chụp C.T Scanner (Computed Tomography Scanner):

C.T Scanner là một phương tiện có hiệu quả nhất cho việc đánh giá khối

u, hạch, vùng trung thất và tình trạng di căn xa Phân loại này có vai trò quan trọng trong xác định khả năng phẫu thuật và tiên lượng CT còn có vai trò quan trọng trong hướng dẫn chọc dò sinh thiết các tổn thương trong lồng ngực với kỹ thuật định vị không gian ba chiều

Nó cho phép quan sát được những khối u < 1cm (nhưng không thấy được những tổn thương < 0,5cm), những tổn thương ở vị trí bị che lấp bởi trung thất và cơ hoành không thấy được trên phim Xquang thường, đánh giá mức độ lan rộng của khối u và tình trạng hạch với độ nhạy khoảng 51 - 95% Các hạch bạch huyết có đường kính ≥ 1cm trên phim C.T Scanner được coi là hạch bất thường, 90% các hạch trung thất > 2cm đường kính là các hạch di căn Những tiêu chuẩn của hình ảnh hạch ác tính bao gồm đậm độ, đường bờ và kích cỡ hạch, việc tăng kích cỡ được coi là một dấu hiệu của hạch ác tính Hiệu quả phát hiện sự xâm nhập vào hạch của CT thế hệ mới có

độ nhạy là 80% - 90% Độ đặc hiệu 63% - 94% tuỳ từng nghiên cứu

- Chụp MRI (Magnetic Resonance Imaging): là một phương pháp rất có giá trị trong thăm khám lồng ngực với các trường hợp thăm khám đỉnh

phổi, cơ hoành và cột sống, màng phổi, các khối u cạnh cột sống, đánh giá xâm lấn tại chỗ của khối u vào mạch máu, di căn xâm lấn tuỷ xương, xác định đánh giá giai đoạn UTP Ưu điểm nổi bật của MRI là tương phản cao trong đánh giá tổn thương mô mềm và hình ảnh đa bình diện, đánh giá mạch máu

mà không bị ảnh hưởng bởi bức xạ ion hoá Tuy nhiên nó còn nhiều hạn chế trong chẩn đoán các bệnh lý nhu mô phổi do độ phân giải không gian kém hơn, nhiễu ảnh do chuyển động sinh lý của phổi, độ nhạy tín hiệu giữa thành phế nang và phế nang thấp

- Chụp PET - CT :

Chụp PET Scan (Positron Emisson Tomography): là một phương pháp tương đối mới để đánh giá những bệnh nhân UTPKPTBN Với nguyên lý là tế bào ung thư hấp thu và chuyển hoá đường cao hơn 20 lần so với tế bào lành

nhân, tế bào sau khi hấp thu sẽ phát xạ và được ghi hình Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này là 85% đến 90%

Ngày nay người ta phối hợp PET - CT làm tăng hiệu quả trong việc phát hiện và định vị tổn thương

- Chụp SPECT: là một công cụ chẩn đoán không xâm nhập sử dụng đồng

vị phát tia gama để ứng dụng xạ hình ( 99m Tc MIBI), có giá trị trong chẩn đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP chính xác hơn

CT và giúp chúng ta dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng hoá trị Trong nhiều nghiên cứu cho thấy độ nhạy 85,7% - 89,8% , độ đặc hiệu 100%, độ chính xác trên 90% Ngoài ra còn giúp chẩn đoán di căn xương

- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bụng.

- Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não: trong trường hợp nghi ngờ di

căn não

1.2.2.2 Nội soi phế quản: Là phương pháp tương đối phổ biến và rẻ tiền, cho

phép quan sát được tổn thương qua đó lấy được bệnh phẩm làm tế bào học,

mô bệnh học và đánh giá khả năng phẫu thuật Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và vùng giữa), không thấy được tổn thương ngoại vi

1.2.2.3 Soi trung thất: sinh thiết chẩn đoán, đánh giá khả năng phẫu thuật vét

hạch Các bệnh nhân có hạch trung thất quan sát được trên phim CT đều có chỉ định soi trung thất Khi có một khối u lớn ở 1/3 trong của phổi, đặc biệt với UT biểu mô tuyến hoặc UT tế bào lớn thì 2/3 số trường hợp là có di căn

hạch N2 qua đánh giá bằng soi trung thất ngay cả khi kết quả trên phim CT là bình thường.

1.2.2.4 Xét nghiệm mô bệnh học: Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô

bệnh học, phân độ mô học

- Trước phẫu thuật: có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, hoặc có thể sinh thiết kim xuyên thành ngực dưới sự hướng dẫn của CT Scanner

- Xét nghiệm MBH bệnh phẩm sau phẫu thuật

1.2.2.5 Tế bào học: Xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch

chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp các mảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản hoặc chọc hút kim nhỏ xuyên thành ngực Với các trường hợp di căn hạch, xương hoặc dưới da, xét nghiêm tế bào học giúp chẩn đoán gián tiếp

Xét nghiệm tế bào dịch màng phổi, màng tim tìm tế bào ác tính

1.2.2.6 Xét nghiệm khác

- Xét nghiệm chất chỉ điểm u; SCC (Sqamous Cell Cancer), CEA, CA19.9 (Cancer Antigen) có giá trị gợi ý chẩn đoán, tiên lượng bệnh và theo dõi điều trị nhưng không đặc hiệu

- Kháng thể đơn dòng: mới được phát triển và sử dụng trong UTP, có thể có giá trị trong chẩn đoán tế bào học và chẩn đoán phân biệt

- Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: Tế bào hạch ngoại vi, công thức máu, sinh hóa máu

- Các xét nghiệm thăm dò chức năng: thăm dò chức năng hô hấp, tim mạch…

Ngày nay, càng ngày càng có nhiều phương pháp cận lâm sàng tiên tiến được áp dụng để phát hiện và chẩn đoán sớm ung thư nói chung và ung thư

1.3 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán lâm sàng phối hợp với chụp X quang ngực thẳng nghiêng, CT scanner, soi phế quản và sinh thiết u, nếu không có kết quả nên chọc hút xuyên thành ngực vào khối u lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán MBH hoặc tế bào học

1.4 Chẩn đoán giai đoạn

Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo AJCC năm 2010 [1],[16],[35]

* Xếp loại TNM

T: khối u nguyên phát

dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản

Tis: ung thư tại chỗ

hoặc lá tạng mành phổi, không xâm lấn vào phế quản thuỳ

sau: xâm lấn vào lá tạng màng phổi, soi phế quản thấy tổn thương phế quản thùy hoặc phế quản gốc nhưng cách carina ≥ 2cm, xẹp/viêm phổi do tắc nghẽn có thể lan đến rốn phổi nhưng không gây xẹp phổi toàn bộ

+ T2b: 5cm < khối u < 7cm

T3: khối u > 7cm hoặc có xâm lấn trực tiếp vào thành ngực, cơ hoành, thần kinh hoành, phế mạc trung thất, hoặc lá thành màng tim Soi phế quản thấy tổn thương phế quản gốc, cách carina < 2cm nhưng chưa xâm lấn carina, hoặc xẹp/viêm phổi do tắc nghẽn toàn bộ một phổi, hoặc có một khối u hoặc nốt riêng biệt cùng thuỳ.

lớn, khí quản, dây thần kinh quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina, hoặc có một khối u hoặc nốt riêng biệt khác thuỳ cùng bên

N: hạch khu vực

hạch trong phổi, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp của khối u vào các hạch đó

đòn hoặc hạch vùng cơ thang cùng bên hoặc đối bên

M: di căn xa

màng phổi hoặc có tràn dịch màng phổi (màng tim) ác tính

M1b: di căn xa

Bảng 1.1 Phân giai đoạn bệnh UTPKTBN

T 4 (xâm lấn) T4 IIIa IIIa IIIb IIIb

Hình 1.2 UTP giai đoạn IV

1.5 Phân loại mô bệnh học

Khối u với mọi kích thước mà có:

Cơ hoành Mạch máu Thân đốt sống

M phổi đối bên

Hoặc

M gan, xương, não …

Hoặc TDMP ác tính TDMT ác tính

Phân loại mô bệnh học một số týp chính UTPKPTBN theo phân loại WHO 1999, gồm các typ sau [16]:

- UT biểu mô (UTBM) vảy: 29%

- UTBM tuyến: 32%

- UTBM tế bào lớn: 9%

- UTBM tế bào lớn thần kinh nội tiết: 2%

- UTBM tuyến tiểu phế quản phế nang: 3%

- Các loại khác: 12%

1.6 Các phương pháp điều trị

Chỉ định điều trị UTPKPTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng

hô hấp và toàn trạng bệnh nhân Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, tia xạ, hóa chất, trong đó điều trị bằng phẫu thuật là phương pháp mang lại kết quả tốt nhất Tuy nhiên, trên thực tế chỉ có khoảng 25% bệnh nhân đến viện ở

1.6.1 Điều trị theo giai đoạn

*Giai đoạn I

- Điều trị phẫu thuật là phương pháp điều trị hiệu quả nhất ở giai đoạn này, và có thể cứu chữa được 60 - 80% số bệnh nhân Nếu diện cắt sau phẫu thuật an toàn, ta chỉ theo dõi không cần điều trị gì thêm Nếu diện cắt phẫu thuật không chắc chắn cần xem xét phẫu thuật lại hoặc xạ trị hậu phẫu có tác

dụng làm giảm tỉ lệ tái phát.

- Với những bệnh nhân giai đoạn Ib điều trị hoá chất được khuyến cáo

sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ cao như: khối u thần kinh nội tiết, u xâm lấn mạch, u > 4cm, u biệt hoá thấp, bóc tách u, bờ gần, xâm lấn lá tạng

bỏ lại sau đó hoá trị bổ trợ, nếu không cắt lại thì điều trị bằng hoá xạ trị đồng thời sau đó hoá trị

- Có thể xạ trị đơn thuần liều cao sử dụng cho những bệnh nhân giai đoạn I không có khả năng phẫu thuật và bệnh nhân cao tuổi ≥ 75 làm cải

[42], [50], [56]

*Giai đoạn II

- Phương pháp điều trị chính vẫn là phẫu thuật

an toàn, chỉ định điều trị hoá chất là cần thiết để làm cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân và dự phòng tái phát Còn nếu bệnh nhân có những yếu

tố không thuận lợi như vét hạch trung thất không thoả đáng, hạch phá vỡ vỏ, nhiều hạch rốn phổi và cắt sát bờ thì nên hoá xạ đồng thời sau đó hoá trị bổ trợ tiếp Nếu diện cắt phẫu thuật không chắc chắn cần xem xét phẫu thuật lại sau đó hoá trị bổ trợ hoặc hoá xạ trị đồng thời hậu phẫu sau đó điều trị hoá trị

*Giai đoạn lan rộng tại chỗ IIb (T 3 N 0 ), IIIa và IIIb

- Giai đoạn IIb (T 3 N 0 ), IIIa (T 3,4 N 1 ): quan điểm điều trị phụ thuộc vào

vị trí u như u ở thuỳ trên, hay u gần thành ngực, đường thở và trung thất

thuật nếu bờ (-) sau đó nên xạ trị, hoá chất bổ trợ Nếu bờ (+) thì hoá - xạ trị đồng thời sau đó tiếp tục điều trị bằng hoá chất Với những khối u sát bờ thì hoá xạ trị đồng thời trước sau đó đánh giá lại trước phẫu thuật và hoá trị bổ trợ sau

sau đó đánh giá lại Nếu phẫu thuật được thì phẫu thuật rồi hoá trị

sau, tỷ lệ sống thêm sau 5 năm ở nhóm bệnh nhân này là gần 40% Nếu không phẫu thuật được thì xạ trị đủ liều và hoá trị tiếp

triệt căn sau đó hoá trị bổ trợ Tỷ lệ sống sau 2 năm là 50 - 70%

là trung thất thì cắt bỏ là quan điểm được ưa thích Ngoài ra có thể điều trị

Trước khi điều trị cần đánh giá kỹ hạch trung thất và xác định xem có di căn xa hay không bằng nội soi trung thất, mở trung thất, sinh thiết kim dưới hướng dẫn của CT, nội soi phế quản, MRI não, PET/CT, chức năng thông khí phổi Với những bệnh nhân chưa có di căn xa sẽ điều tri hoá xạ đồng thời,

thì phẫu thuật sau đó hoá chất hoặc không, có thể xạ trị nếu trước đó chưa điều trị Nếu bệnh chỉ khu trú lại thì xạ trị nếu trước đó chưa điều trị có/không kết hợp hoá trị

diện cắt (-) thì hoá trị sau đó xạ trị Nếu diiện cắt (+) thì hoá xạ đồng thời sau

đó hoá trị bổ trợ

khác phối hợp và có tiên lượng xấu, ít có khả năng phẫu thuật Tuy nhiên với

phẫu thuật nếu bờ (-) thì hoá chất bổ trợ, nếu bờ (+) thì hoá xạ đồng thời

trị bằng hoá xạ trị đồng thời sau đó là hóa chất

phác đồ có Cisplatin sẽ làm tăng số bệnh nhân có thể mổ được lên 65-75% và

tỷ lệ sống sau 3 năm là 27 - 28% Với các trường hợp xác định là N2 trên lâm

[14], [15], [16], [50], [56]

* Giai đoạn IIIb

mà điều trị tia xạ hoặc hóa chất

nhân thể trạng yếu Tuy nhiên, kết hợp với điều trị hóa chất giảm được 10% tỉ

lệ tử vong so với nhóm điều trị bằng tia xạ đơn thuần

có xu hướng điều trị hóa xạ đồng thời, sau đó điều trị hóa chất bổ sung

− Điều trị hoá xạ trị đồng thời đã được nghiên cứu rộng rãi cho UTPKTBN tiến triển tại vùng và trở thành điều trị tiêu chuẩn tốt hơn xạ trị hoặc hoá chất đơn thuần, nó còn được chứng minh là phác đồ ưu việt hơn là hoá xạ tuần tự Một nghiên cứu pha III tại Nhật Bản trên 320 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIb được phân bố ngẫu nhiên vào hai nhóm: Một nhóm nhận hoá xạ trị đồng thời (tia xạ 28Gy, 2Gy/ngày, 5 ngày/tuần bắt đầu từ ngày

hoá chất sau đó tia xạ 56Gy Đáp ứng toàn bộ của nhóm hoá xạ trị đồng thời

là 84%, của nhóm hoá xạ trị tuần tự là 66% (p = 0,0002), thời gian sống trung bình là 16,5 tháng so với 13,3 tháng (p = 0,03998)

thuốc hoá chất có tác dụng hiệp đồng với nhau và làm tăng tính nhạy cảm với tia xạ của khối u, kết quả là kiểm soát tại vùng tốt, sống thêm trung bình 15 -18 tháng, sống thêm 2 năm 35% - 40% và sống thêm 5 năm 25 - 30% [1],

[3], [12], [15], [16], [26], [50], [56]

* Giai đoạn IV

- Khi có tràn dịch màng phổi, màng tim ác tính theo phân loại mới được

xếp vào giai đoạn IV 90 - 95% bệnh nhân có tràn dịch màng phổi ác tính có

thể dẫn đến những biến chứng khác như viêm phổi tắc nghẽn, xẹp phổi, tắc tĩnh mạch hoặc bạch mạch, hoặc nhồi máu phổi Và việc điều trị tiệu chứng là rất cần thiết có thể phải đặt cateter màng phổi, gây xơ dính màng phổi, mở cửa sổ tim [16], [20].

- Trường hợp có di căn não đơn độc thể cắt bỏ nhân di căn rồi xạ trị toàn

não Tỷ lệ sống thêm sau 5 năm là 10 - 20% và sống thêm trung bình 40 tuần Bệnh nhân có di căn não đa ổ nên được cân nhắc điều trị xạ trị

1.6.2 Điều trị UTPKTBN tái phát và không ĐƯ với phác đồ nghiên cứu:

- Bệnh nhân tái phát đơn độc tại phổi và không có dấu hiệu của di căn

xa có thể điều trị bằng cắt bỏ u tái phát

- Đối với u tái phát ở nhiều vị trí, thể trạng không tốt, hoá trị hoặc xạ trị

có vai trò làm giảm nhẹ triệu chứng

- Khi thất bại với bằng điều trị phác đồ paclitaxel - carboplatin chúng

ta có thể chuyển điều tri bằng các phác đồ khác hoặc điều trị theo từng cá thể khác nhau

- Trong thường hợp bệnh chưa lan tràn rộng hoá trị liệu có thể kéo dài

1.6.3 Chiến lược mới trong điều trị ung thư phổi

Ngày nay những hiểu biết của con người về sinh học ung thư ngày càng tăng lên và nhiều đích mới cho điều trị đã được phát hiện Một trong những biện pháp đó là tác động vào thành phần tyrosine kinase của thụ thể yếu tố phát triển biểu bì - EGFR (Epidermal Growth Fector Receptor) Có nhiều thuốc đã được nghiên cứu ở các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng khác nhau Trong đó có Gefitinib (ZD 1839, Iressa) và Erlotinib (OSI 774, Tarceva) đã

được nghiên cứu rộng rãi và áp dụng trong thực tiễn điều trị.

1.6.4 Điều trị hoá chất ở giai đoạn IIIb - IV:

1.6.4.1 Quá trình hình thành và phát triển

Bệnh sử tự nhiên của UTPKTBN di căn có tiên lượng xấu, thời gian sống trung bình khoảng 4 tháng và chỉ 5 - 10% số bệnh nhân có thể sống 1 năm Một

số nghiên cứu ngẫu nhiên từ cuối những năm 1980 tới đầu những năm 1990 đã

so sánh các phác đồ hoá chất khác nhau với chăm sóc triệu chứng Các phân tích tổng hợp từ những nghiên cứu này đã chứng minh lợi ích có ý nghĩa thống

kê về thời gian sống thêm của các phác đồ hoá chất cũ so với chăm sóc triệu chứng Tuy nhiên, những lợi ích này cũng chỉ ở mức khiêm tốn, thời gian sống được kéo dài trung bình khoảng 6 tuần và cải thiện 10% về thời gian sống 1 năm Theo một nghiên cứu thì thuốc duy nhất có khả năng kéo dài thời gian sống thêm so với điều trị triệu chứng là Cisplatin Một nghiên cứu khác của Hội Ung thư học Tây Nam (SWOG) trên hơn 2500 bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn tiến triển cũng cho thấy dùng Cisplatin sẽ cải thiện được thời gian sống thêm Từ đó, platin đã trở thành một tác nhân được thừa nhận và áp dụng rộng rãi trong hầu hết các phác đồ hóa chất hiện đại Trong số hơn 50 tác nhân hóa chất được đưa vào thử nghiệm đầu những năm 1980 thì chỉ có 5 tác nhân cho thấy có tác dụng kháng u trên 15% số bệnh nhân, đó là: Cisplatin, Ifosfamide, Mitomycin C, Vindesine và Vinblastine Sau đó, Etoposide với tỉ lệ đáp ứng toàn bộ 11% (dao động trong khoảng 3 - 21%) được đưa thêm vào danh sách này [16], [56]

Dựa trên những kết quả trong lâm sàng về ưu thế kéo dài thời gian sống thêm của hóa chất so với điều trị triệu chứng, Hội Ung thư học Lâm sàng Mỹ (ASCO) đã thừa nhận hóa chất có khả năng kéo dài thời gian sống thêm cho những bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn tiến triển có thể trạng tốt Nhiều nghiên cứu còn chỉ ra rằng điều trị hoá chất không những kéo dài thời gian sống thêm mà còn làm giảm các triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống

cho người bệnh.

Ở thập kỷ tiếp theo, sự ra đời của các tác nhân thế hệ thứ 3 như Taxane, Gemcitabine, Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơn trong điều trị hóa chất cho UTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV Sau những minh chứng về tác dụng của những tác nhân này khi sử dụng đơn độc, nhiều tác giả đã nhanh chóng tiến hành những nghiên cứu kết hợp thuốc mới với Cisplatin hoặc Carboplatin so sánh với những phác đồ cũ như phác đồ Cisplatin đơn thuần, hoặc Cisplatin phối hợp với Etoposide hoặc một Vinca alkaloid Kết quả là sự kết hợp mới này cho những hiệu quả vượt trội về tỉ lệ đáp ứng cũng như thời gian sống thêm trong nhiều nghiên cứu

Trong một vài nghiên cứu, mặc dù không chứng tỏ được sự khác biệt về thời gian sống thêm giữa phác đồ mới và phác đồ cũ, nhưng những phác đồ phối hợp platin với các thuốc thế hệ thứ 3 vẫn chứng tỏ sự tiến bộ hơn về khả năng dung nạp và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân Kể từ đây, những tác nhân thế hệ 3 này được chấp nhận sử dụng phối hợp cùng platin trong điều trị UTPKPTBN giai đoạn tiến triển [16], [52], [56]

1.6.4.2 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả điều trị hoá chất với các phác đồ khác nhau cho UTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV

Như đã đề cập ở trên, Cisplatin là tác nhân đầu tiên được xác nhận là có tác dụng trên UTPKPTBN giai đoạn tiến triển từ giữa những năm 1990 Cho đến nay đã có rất nhiều nghiên cứu thử nghiệm nhằm so sánh hiệu quả của việc sử dụng Cisplatin đơn độc với các phác đồ phối hợp Cisplatin với các tác nhân khác

Bảng 1.2 Một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh những phác đồ

cũ có sử dụng Cisplatin với điều trị triệu chứng (BSC) [11], [16].

Nghiên

Tỉ lệ đáp ứng (%)

Thời gian sống thêm trung bình (tháng)

Sống thêm

1 năm (%)

P (sống thêm)

Rapp

1988 251

BSC Cisplatin/Vindesine Cyclophosphamide/Doxorubicin/Cisplatin

25 15

-4,3 8,2 6,2

10 22 21

<0,01

<0,05 Ganz

1989

BSC Cisplatin/Vinblastine

-

-3,4 5,1

- Wood

-1990 201

BSC Cisplatin/Vindesine

28

-4,3 6,8

- Cellerin

-o 1991 128

BSC Cyclophosphamide/Epirubicin/Cisplatin →

Methotrexate/ Etoposide/CCNU

21

-5,3 8,6 -

-Cartei

1993 102

BSC Mitomycin/Cyclophosphamide/Cisplatin -

-4 8,5

<0,000

1 Cullen

1999

35

1

BSC Mitomycin/Ifosfamide/Cisplatin

32

-4,8 6,7

0,03 Stephen

s 2002 725

BSC Cisplatin – based

-

-5,7 7,7

với dùng Vindesine hoặc Navelbine đơn thuần Tuy nhiên một số nghiên cứu khác lại thất bại trong việc chứng minh hiệu quả kéo dài thời gian sống thêm trên những bệnh nhân được sử dụng phác đồ Cisplatin - Vindesine so với Vindesine hoặc Cisplatin đơn thuần [3], [16], [56].

Những thử nghiệm lâm sàng cũng cho thấy điều trị hóa chất với các phác

đồ có Cisplatin đã đem lại thời gian sống thêm đáng kể cho bệnh nhân so với điều trị triệu chứng đơn thuần Một nghiên cứu phân tích cho thấy sử dụng phác đồ có Cisplatin đã làm giảm 27% tỉ lệ tử vong trong năm đầu và tăng 10% tỉ lệ sống thêm 1 năm so với nhóm điều trị triệu chứng đơn thuần (từ 16% lên 26%) và thời gian sống thêm trung bình tăng từ 6 tháng lên 8 tháng [3], [16], [55], [56]

Gần đây, sự ra đời của các tác nhân hóa chất mới đã chứng tỏ tác dụng trong việc điều trị UTPKPTBN bao gồm Taxane, Vinorelbine, Gemcitabine Irinotecan và đang ngày càng được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng Tuy nhiên, việc lựa chọn ra một phác đồ thích hợp là vô cùng khó khăn vì hiệu quả của các phác đồ gần tương đương nhau [3], [11], [16], [56]

Trong các thử nghiệm pha II, sử dụng Paclitaxel (Taxol) đơn thuần có tỉ

lệ đáp ứng 21 - 24% và tỉ lệ sống thêm 1 năm là 38 - 40% đối với bệnh nhân UTPKPTBN Đã có khá nhiều nghiên cứu phối hợp Paclitaxel với Cisplatin hoặc Carboplatin Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên trên 560 bệnh nhân UTPKPTBN của ECOG so sánh phác đồ Cisplatin/Etoposide (EP) với

đồ có Paclitaxel liều thấp và cao tương ứng là 26,5% và 32,1% cao hơn phác

đồ EP Do những độc tính trên tai, trên thận và trên thần kinh của Cisplatin, các nghiên cứu pha II đã hướng tới việc đánh giá phác đồ phối hợp Paclitaxel/Carboplatin, một platin tương tự nhưng ít độc tính hơn Cisplatin

Kết quả của những nghiên cứu này rất đáng khích lệ với tỉ lệ đáp ứng từ 26 - 62%, thời gian sống thêm trung bình là 38 - 58 tuần, tỉ lệ sống thêm 1 năm là

32 - 54% Do những tác dụng như trên và do tính chấp nhận được của phác

đồ, Carboplatin/Paclitaxel đã trở thành 1 trong những phác đồ được sử dụng rộng rãi nhất ở Mỹ [3], [16], [19], [31], [33], [35] [37], [45]

Sống thêm 1 năm (%)

Bonomi2002

[29]

599 Cisplatin/Etoposide Cisplatin/Paclitaxel (liều thấp) Cisplatin/Paclitaxel (liều cao)

12 25 28

7,6 9,5 10

32 37 40 Kosmidis(2002)

[45]

252 257

Carboplatin/Paclitaxel Gemcitabin / Paclitaxel

[54]

612 Cisplatin/Gemcitabine Carboplatin/Paclitaxel Cisplatin/Vinorelbine

[55]

284 290 280 289

Carboplatin/Paclitaxel Paclitaxel/ Cisplatin Cisplatin/Gemcitabin Docetaxel/ Cisplatin

15,5

21,2 20,8 17,4

8,3

7,9 8,1 7,4

34

- - Belani(2005)

-[25]

179 190

Cisplatin/Etopsid Carboplatin/Paclitaxel

Treat JA(2010)

[60]

1135 Gemcitabine/ Carboplatin Gemcitabine/Paclitaxel Paclitaxel/Carboplatin

25,3 32,1

29,8

7,9 8,5

8,7

- -

-Tại Việt Nam, năm 2000, Đặng Thanh Hồng, Vũ Văn Vũ và cộng sự đã tổng kết 46 trường hợp UTPKPTBN giai đoạn tiến triển được điều trị hóa chất phác đồ Gemzar - Carboplatin tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 0%, đáp ứng một phần là 32,3%, bệnh ổn định 16,1% [10] Phác đồ Taxol - Carboplatin đã được đưa vào điều trị UTPKPTBN giai đoạn tiến triển tại Trung tâm ung

bướu Thành phố Hồ Chí Minh từ năm 1995 và tổng kết của Vũ Văn Vũ, Đặng Thanh Hồng và cộng sự năm 2000 với 20 bệnh nhân UTPKPTBN được điều trị bằng phác đồ này đã cho biết tỉ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 35%, bệnh ổn định 40%, tỉ lệ đáp ứng chủ quan (thuyên giảm các triệu chứng lâm sàng) đạt 85% [23] Tại bệnh viện K, phác đồ Docetaxel - Carboplatin đã được áp dụng để điều trị cho bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV từ năm 1998 và nghiên cứu hồi cứu qua 65 bệnh thấy rằng đáp ứng chung của phác đồ là 41,5%, trong đó đáp ứng hoàn toàn đạt 1,5% và đáp ứng một phần là 40%, đáp ứng cơ năng đạt 69,2% [14] Tại bệnh viện U Bướu Hà Nội, phác đồ Paclitaxel/Carboplatin đã được áp dụng để điều trị cho bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV từ năm 2005 với đáp ứng cơ năng 77,7% và đáp ứng thực thể: không có đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng bán phần là 31,1 % [13] Tại Trung Tâm Ung Bướu Hải Phòng, phác đồ Paclitaxel/Carboplatin đã được

áp dụng để điều trị cho bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV từ năm

2006 nhưng hiện vẫn chưa có tác giả nào đánh giá hiệu quả của phác đồ này

1.7 Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu:

1.7.1 Paclitaxel [3], [9], [19]:

Là thuốc chống ung thư mới thuộc nhóm taxane

Công thức hóa học của Paclitaxel

* Cơ chế tác dụng: Làm tăng sự hình thành và ổn định các vi quản, tác

dụng chống u đạt được bởi sự hình thành các vi quản không chức năng hoặc vi quản bị thay thế - cân bằng vi ống Sự cân bằng bị ngừng lại do polyme hoá các vi quản

- Buồn nôn và nôn.

- Da và niêm mạc: rụng tóc, viêm niêm mạc

- Phản ứng quá mẫn: khó thở, tụt huyết áp (đôi khi tăng huyết áp), co thắt phế quản, mề đay, nổi rát đỏ, đôi khi gặp dù có dự phòng trước

- Các tác dụng phụ khác:

+ Rối loạn cảm giác (30 - 50%)

+ Hiếm khi gặp rối loạn chức năng gan

+ Đôi khi gây ỉa chảy nhẹ hoặc trung bình

+ Đôi khi đau cơ, khớp

+ Hiếm khi gặp động kinh

+ Bất thường trên điện tâm đồ đôi khi xảy ra

1.7 2 Carboplatin [3], [9], [19]

Công thức hóa học của Carboplatin

- Tên khác: Paraplatin, CBDCA

- Cơ chế tác dụng: thuốc gắn với phân tử ADN qua liên kết alkyl Do

đó ức chế sự tổng hợp qua sao chép hoặc tách đôi, ức chế cả quá trình tổng hợp ARN và protein tế bào

- Chỉ định: UT buồng trứng, UT nội mạc tử cung, UTP và các UT khác

có nhạy cảm với Cisplatin

- Liều lượng và cách sử dụng:

+ Tính liều theo đích AUC , truyền tĩnh mạch 15 - 60 phút hoặc lâu hơn,

cứ 3 tuần nhắc lại 1 lần

- Độc tính:

+ Ức chế tủy: thiếu máu, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu thường gặp và

là độc tính giới hạn liều, truyền khối hồng cầu có thể cần thiết

+ Buồn nôn và nôn

+ Da và niêm mạc: rụng tóc và viêm niêm mạc hiếm gặp

+ Độc tính với thận: tăng creatinin và ure huyết hiếm gặp, phổ biến hơn

là hiện tượng mất điện giải: giảm natri, kali, canxi, magiê huyết

+ Các độc tính khác:

• Bất thường chức năng gan.

quản, hạ huyết áp

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu dựa trên tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán là UTPKPTBN nguyên phát bằng MBH hoặc tế bào học kết hợp với lâm sàng

và hình ảnh là giai đoạn IIIb - IV được điều trị hóa chất phác đồ Paclitaxel - Carboplatin tại Trung tâm Ung Bướu Hải Phòng từ 1/1/2007 đến 31/12/20011

2.1.1 Chuẩn lựa chọn

- Chẩn đoán là UTP giai đoạn IIIb - IV

- Chẩn đoán mô bệnh học và/hoặc tế bào là ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

- Có chỉ số Kanofsky ≥ 70

- Không mắc bệnh ung thư khác

- Chưa điều trị bằng các phương pháp tại chỗ hay toàn thân trước đó

- Chức năng tuỷ xương, gan, thận trong giới hạn bình thường

- Không dị ứng với paclitaxel và cacborplatin

- Không mắc các bệnh cấp và mạn tính trầm trọng có nguy cơ trong thời gian gần

- Điều trị tối thiểu 3 đợt hoá chất paclitaxel - cacborplatin

- Chấp nhận tham gia nghiên cứu

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Giải phẫu bệnh: ung thư phổi tế bào nhỏ

- Đã được điều trị trước đó

- Từ chối hợp tác, không theo dõi được

- UTPKTBN tái phát

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

Mô tả, hồi cứu, có theo dõi dọc

2.2.2 Cỡ mẫu

pq

1- α /2 (εp)2 p: tỉ lệ đáp ứng của UTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV với phác đồ hóa chất Paclitaxel - Carboplatin, theo nghiên cứu trước ước tính khoảng 32%

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

- Thu thập thông tin về bệnh nhân theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất dựa trên:

- Hồ sơ bệnh án

- Gửi thư mời bệnh nhân đến khám lại và đánh giá kết quả điều trị theo mẫu in sẵn hoặc trao đổi với bệnh nhân, gia đình bệnh nhân qua điện thoại Thư được gửi đến gia đình bệnh nhân theo địa chỉ liên hệ trong bệnh án Nếu qua 3 lần gửi thư, mỗi lần cách nhau 1 tháng mà không có thư trả lời thì sẽ gửi 1 mẫu thư khác tới trạm y tế địa phương Nếu sau 5 lần gửi thư mà vẫn không nhận được thư trả lời thì được coi là mất thông tin

2.2.4 Các thông tin cần thu thập

2.2.4.1 Các thông tin chung

- Tuổi, giới

- Ngày vào viện

- Ngày tái phát di căn, vị trí tái phát, di căn

- Ngày tử vong

- Tiền sử các bệnh nội khoa

2.2.4.2 Các thông tin về quá trình điều trị

- Giai đoạn lâm sàng theo AJCC 2010: dựa trên lâm sàng, Xquang phổi thẳng - nghiêng, CT Scanner lồng ngực, bụng, não, MRI, xạ hình xương…

UTBM tuyến vẩy, UT tuyến phế quản, các loại khác

- Trước liệu trình điều trị:

+ Đánh giá các triệu chứng lâm sàng hiện có: gồm các triệu chứng cơ năng, thực thể và toàn thân

+ Đánh giá thể trạng theo chỉ số Karnofsky

+ Kết quả đo lường, đánh giá khối u trên Xquang, CT Scanner, và các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác, mức độ xâm lấn của khối u

+ Kết quả xét nghiệm: công thức máu, các xét nghiệm chức năng gan (GOT, GPT, Billirubin), chức năng thận (Ure, Creatinin máu)

- Thông tin về liệu trình điều trị

+ Áp dụng phác đồ: Paclitaxel - Carboplatin với liều:

Carboplatin: Tính liều theo đích AUC (Area Under the Curve), truyền tĩnh mạch ngày 1