đánh giá kết quả xạ trị bổ trợ một số sacôma mô mềm tại bệnh viện k 2006-2011

Mặc dự điều trị sacôm mô mềm chủ yếu là phẫu thuật, song xạ trị bổtrợ đã được minh chứng là không thể thiếu trong hầu hết các giai đoạn điềutrị sacôm mô mềm, xạ trị hạn chế tái phát sau

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHAN ANH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ XẠ TRỊ BỔ TRỢ

MỘT SỐ SACÔMA MÔ MỀM TẠI BỆNH VIỆN K 2006-2011

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Hà Nội 2012

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHAN ANH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ XẠ TRỊ BỔ TRỢ

MỘT SỐ SACÔMA MÔ MỀM TẠI BỆNH VIỆN K 2006-2011

Chuyên nghành: Ung thư

Mã số:

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS Võ Văn Xuân

Hà Nội 2012

UTTKNVAT: Ung thư thần kinh ngoại vi ác tính

NCI : National Cancer Institute

FNCLCC : Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sacôm mô mềm (SCMM) là ung thư của mô liên kết (sarcoma) cónguồn gốc trung mô (trừ xương, tạng, tổ chức liên võng nội mô) và mô thầnkinh ngoại vi

SCMM là loại ung thư tương đối ít gặp, nhưng đa dạng về vị trí và loại

mô bệnh học Bệnh phân bố ở hai khu mô mềm chủ yếu: khu vực ngoại vigồm đầu cổ, thân mình, tứ chi Khu vực trung tâm gồm trung thất, khoang sauphúc mạc, mạc treo ruột Chẩn đoán sacôm mô mềm ngoại vi thường dễ hơnsacôm mô mềm trung tâm do u hay gặp hơn, dễ dàng được nhìn thấy và sờnắn, thăm khám lâm sàng Tuy nhiên trên thực tế vẫn gặp nhiều bệnh nhânđược chẩn đoán ở giai đoạn muộn do bệnh nhân chủ quan và phẫu thuật viên

ở những cơ sở chưa có kinh nghiệm phẫu thuật ung thư chẩn đoán, xử tríđúng [34],[39]

Điều trị sacôm mô mềm phụ thuộc vào giai đoạn bệnh vào độ ác tínhcủa tế bào, vị trí u Trước đây, điều trị sacôm mô mềm chủ yếu bằng phẫuthuật Gần đây, với sự hiểu biết sâu về bệnh lý sacôm mô mềm, về các biệnpháp điều trị bổ trợ giúp hạn chế tái phát như xạ trị và hóa trị, kết quả điều trịsacôm mô mềm có khả quan hơn Theo Rosenberg và cộng sự, nhờ phối hợpphẫu thuật với xạ trị bổ trợ đã giảm tỷ lệ cắt chi từ 32% xuống còn 10% trongkhi tỷ lệ sống thêm 5 năm đạt 54% - 74%[34],[65]

Tại Việt Nam, một số nghiên cứu về đánh giá kết quả điều trị sacôm

mô mềm Năm 2000, Nguyễn Đại Bình báo cáo kết quả nghiên cứu: tỷ lệsống thêm 3 năm sau phẫu thuật đơn thuần là 39,6%, phẫu thuật có xạ trị bổtrợ 46,8% [8], [9]; theo độ mô học I, II và III tuần tự là 57,6%, 49,4% và26,7%; sống thêm theo T: T1= 81,8%, T2 = 50,6%, T3 = 13,6% [11],[12],[13]

Để ngày càng nâng cao chất lượng điều trị sacôm mô mềm , cần nghiêncứu về đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học, các phương thức điều trị và mối liênquan, ảnh hưởng của nó tới kết quả điều trị.

Mặc dự điều trị sacôm mô mềm chủ yếu là phẫu thuật, song xạ trị bổtrợ đã được minh chứng là không thể thiếu trong hầu hết các giai đoạn điềutrị sacôm mô mềm, xạ trị hạn chế tái phát sau phẫu thuật, có thể tạo điều kiệnchuyển khối u từ không thể mổ bảo tồn sang có thể mổ bảo tồn, tránh phẫuthuật quá rộng không cần thiết ảnh hưởng đến chức năng chi Vì vậy chúngtôi tiến hành nghiên cứu này nhằm hai mục tiêu sau:

1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sacôm mô mềm được xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật tại Bệnh viện K từ năm 2006 - 2011

2 Đánh giá kết quả xạ trị bổ trợ một số sacôm mô mềm tại Bệnh viện K 2006-2011

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1 DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN

1.1 Lịch sử bệnh

Sacôm mô mềm (SCMM) được biết từ nhiều năm trước thời Hippocrates,thời đó đã chia ung thư thành 2 loại: loại xuất phát từ biểu mô phủ gọi làcacinôm và loại xuất phát từ mô liên kết gọi là sacôm [3], [6], [9]

Năm 1939, Bác sĩ Brodes tại Bệnh viện Mayo Clinic (Mỹ) lần đầu tiên xếp

độ mô học đối với sacôm mô mềm [58]

Từ năm 1981 đến nay cùng với sự phát triển của kỹ thuật hóa mô miễndịch; độ mô học sacôm mô mềm, mô bệnh học được nghiên cứu nhiều hơn;

sử dụng để xếp giai đoạn bệnh và đánh giá tiên lượng bệnh có nhiều bước tiếnmới [42], [53], [77], [92]

1.2 Tỷ lệ mắc sacôm mô mềm

So với nhiều UTBM và một số sacôm khác, SCMM hiếm gặp hơn.Theo một số thống kê, SCMM chiếm khoảng 1% các ung thư và 2% các tửvong do ung thư Năm 2002, Trung tâm Quốc tế Nghiên cứu Ung thư nhậnđịnh SCMM không nằm trong 10 ung thư thường gặp nhất ở các nước có ghinhận về ung thư

Trên thế giới, theo thống kê không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắcsacôm mô mềm theo giới, tuổi, chủng tộc và vùng địa lý Tuy nhiên ở cácnước khác nhau thì tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi hàng năm là có khác nhau

2.14 2.83 1.81 1.12 1.59 1.42 2.5

1.14

1.99 1.65

0.79 1.11 0.88

1.98

0 1 2 3 4 5 6

France 1997)

USA 1997)

(1993-Hong Kong (1993-1997)

Ho Chi Minh (1995-1998)

Hanoi 1997)

Singapore (1993-1997)

Philippines (1993-1997)

nam n÷

Biểu đồ 1.1: Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi SCMM ở Việt Nam và một số nước

Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của sacôm mô mềm châu Á và Trung Quốcvới nam là 1,7/100.000 dân, nữ là 1,3/100.000 dân Ở châu Phi, châu Mỹ,châu Đại Dương tỷ lệ mắc với nam là 1,9-2,3/100.000 dân và ở nữ là1,3/100.000 dân Châu Âu gồm có Anh, Pháp, Đức, Ý, Tây Ban Nha tỷ lệmắc chuẩn theo tuổi với nam là 1,4-2,8/ 100.000 dân và ở nữ là 1,2-1,8/100.000 dân [57], [58] Ở Mỹ có khoảng 9.530 trường hợp mới mỗi năm,chiếm 1% tổng số các khối u ác tính ở người lớn [52], [73]

Tại Việt Nam theo số liệu của thành phố HCM tỷ lệ mắc chuẩn theotuổi ở nam là 1,1/100.000 dân và ở nữ là 0,8/100.000 dân [25] Theo PhạmHoàng Anh, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của sacôm mô mềm ở người Hà Nộivới nam là 1,6/100.000 dân và nữ là 1,1/100.000 dân Cũng theo tác giả này

sacôm mô mềm không nằm trong 10 loại ung thư thường gặp nhất cả với nam

và nữ [1],[2]

1.3 Nguyên nhân

Hầu hết các trường hợp sacôm mô mềm không xác định được nguyênnhân Tuy nhiên có một vài yếu tố có khả năng liên quan đến như tiền sử cóchiếu xạ để điều trị một số ung thư khác như ung thư vú, Hodgkin Tác giảClack và cộng sự đã nghiên cứu: Sacôm mô mềm phát triển từ khoảng 3 đến

15 năm sau điều trị tia xạ các u lym phô, ung thư cổ tử cung, ung thư tinhhoàn, ung thư vú [33] Có một số nghiên cứu về phơi nhiễm thuốc trừ sâu,diệt cỏ, đặc biệt phơi nhiễm chất độc màu da cam nhưng chưa chứng minhđược rõ ràng những chất đó là nguyên nhân gây nên sacôm mô mềm [22]

Yếu tố di truyền: Các nghiên cứu cho thấy có bất thường nhiễm sắc thểđặc hiệu xảy ra trong một vài loại sacôm mô mềm, như sự biến dị của gen ứcchế ung thư P53 có sự liên hệ với sacôm mềm Ngoài ra những bệnh nhân bịbệnh Von Reckling Hausen có nguy cơ cao thực sự cho sự phát sinh u vỏ baothần kinh ác tính (u bao schwann ác tính) Hiện nay các nghiên cứu về genliên quan đến sacôm mô mềm vẫn đang được tiếp tục [5] Theo tác giảKotilingam và cộng sự: sự biểu hiện độ ác tính cao của sacôm mô mềm cóliên quan đến gen RB-1 và gen P53[52] Das và cộng sự (2007): sự giảm tỷ lệsống thêm của bệnh nhân sacôm mô mềm được quan sát thấy ở những trườnghợp có thay đổi gen p53[37]

vỡ loét, chảy máu, nhiễm trùng hôi thối hoặc chèn ép gây đau, phù đoạn chiđầu xa (sau u), u gây biến dạng cơ thể U phát triển có thể gây chảy máu trong

u, căng giãn dây thần kinh, có thể xâm lấn xương hoặc xâm lấn thân thần kinhmạch máu lớn [31]

Một số loại sacôm mô mềm có di căn hạch khu vực Năm 1987,Weingrad và Rosenberg nghiên cứu 3000 trường hợp SCMM nhận thấy 5%

có di căn hạch, gồm các loại như sacôm bao hoạt dịch, sacôm cơ vân, u xơ môbào ác tính [77] Vì SCMM ít khi di căn hạch nên nhiều khi thăm khám bị bỏsót tổn thương Trên lâm sàng hạch di căn thường biểu hiện to, chắc Cầnphân biệt trường hợp u phá vỡ da hoặc bội nhiễm thì hạch có thể to do viêmphản ứng

Di căn xa: Giai đoạn muộn có thể di căn xa, trong đó di căn phổithường hay gặp nhất, ngoài ra còn di căn gan, di căn hạch ngoài khu vực , dicăn xương Chẩn đoán di căn qua chụp X-quang, siêu âm, chụp cắt lớp vitính, chụp cộng hưởng từ, xạ hình xương, chụp PET-CT [31]

Toàn thân thường ít bị ảnh hưởng, khi có dấu hiệu toàn thân thường làbệnh ở giai đoạn muộn u có di căn xa hoặc u chảy máu nhiều, hoặc bội nhiễmgây tình trạng nhiễm trùng nhiễm độc, thiếu máu da xanh, niêm mạc nhợt,gầy sút Giai đoạn cuối bệnh nhân thường bị suy mòn do mất ngủ, ăn kém, vàđau dai dẳng ngày một nặng dần [31]

Khám đánh giá tính chất khối u và hạch vùng, cần đánh giá vị trí, mật

độ u, kích thước, ranh giới, độ di động, da trên u, có gần các cơ quan quantrọng như xương, thân thần kinh mạch máu lớn [3], [15], [20]

2.1.2 Cận lâm sàng

a Chẩn đoán tế bào:

Bằng chọc hút kim nhỏ phết lên kính, cố định rồi nhuộm Trên phiến đồthấy các tế bào có kích thước lớn, đa dạng; nguyên sinh chất bắt màu xanh da

trời, có các hạt và sợi thô; nhân tế bào khá lớn, viền không đều, chất nhiễmsắc phân bố đều quanh hạt nhân Chẩn đoán tế bào chủ yếu để xác định tế bàolành hay ác mà không nhằm phân loại khối u Phương pháp này đơn giản dễthực hiện, tiết kiệm, cho kết quả nhanh nhưng độ nhạy không cao nên dễ bỏsót tổn thương ung thư [7]

b.Chẩn đoán giải phẫu bệnh:

Sinh thiết SCMM quan trọng trong chẩn đoán xác định, phân loại mô bệnhhọc và xếp độ mô học Chẩn đoán giải phẫu bệnh quyết định thái độ điều trịcủa người thầy thuốc đối với người bệnh Cũng vì tầm quan trọng như vậynên khi sinh thiết cần tuân thủ một số nguyên tắc như: Đường rạch da phảigần u, tránh khoang cơ nằm kế bên khoang cơ chứa u, tránh vạt da cơ có ýđịnh dùng để tạo hình, đường rạch da theo chiều dọc nếu u ở chi hoặc theochiều của thớ cơ lớn nhất nằm dưới da nếu u ở vùng đầu cổ hay thân mình.Không bóc tách gây máu tụ và lan tràn ung thư, đặt dẫn lưu sát đường khâu da(nếu cần) Nên làm sinh thiết tức thì để chắc chắn đã lấy đúng tổn thương u,tránh tình trạng lấy phải mô hoại tử hoặc tổ chức đệm bị viêm phản ứngquanh u dẫn đến kết quả âm tính giả [31]

Một số phương pháp sinh thiết:

Sinh thiết mở: là phương pháp mở trực tiếp vào khối u lấy bệnh phẩm

chẩn đoán giải phẫu bệnh Chỉ định với những u có đường kính ≥ 2cm hoặcu<2cm nhưng nằm sâu, gần xương, mạch máu thần kinh lớn Sinh thiết mở có

ưu điểm lấy bệnh phẩm đủ lớn giúp cho nhà giải phẫu bệnh phân loại và xếp

độ ác tính Dựa vào kết quả này, bác sỹ lâm sàng sẽ có kế hoạch về mức độphẫu thuật, đôi khi phải chỉ định hoá và(hoặc) xạ trị trước mổ Nhược điểm ởđây là phải can thiệp hai lần (sinh thiết và mổ), đôi khi gây tụ máu, nhiễmkhuẩn, phá huỷ nhiều mô lành xung quanh làm khó khăn cho cuộc mổ chínhthức Vì vậy cần tuân thủ nguyên tắc đã đặt ra

Sinh thiết trọn u: Là phương pháp lấy toàn bộ khối u để chẩn đoán giải

phẫu bệnh, áp dụng với những u có đường kính < 2 cm ở nông, xa xương vàthần kinh mạch máu lớn Ưu điểm của phương pháp là chỉ cần một lần canthiệp mà giải quyết được hai vấn đề: chẩn đoán và điều trị Nhược điểm làkhông hợp lý cho mỗi mục đích Với chẩn đoán thì không cần thiết phải lấytrọn u, còn với điều trị thì lấy trọn u nhiều khi không đủ do để sót u

Sinh thiết kim lớn: Trên thế giới có nhiều tác giả đã sử dụng sinh thiết

kim lớn kiểu “tru-cut” từ khoảng 20 năm trở lại đây với độ chính xác 84%,đặc biệt dưới hướng dẫn của siêu âm doppler màu (u xương và mô mềm) độchính xác đạt được 97% Tại bệnh viện K sinh thiết kim lớn được áp dụng từkhoảng năm 1996 [4] Ưu điểm của phương pháp là đơn giản dễ thực hiện,chi phí thấp, an toàn, ít làm tổn thương tổ chức lành quanh u Nhược điểm làbệnh phẩm nhỏ khó phân loại mô bệnh học và xếp độ ác tính

Sinh thiết tức thì: (còn gọi là cắt lạnh) là phương pháp cho kết quả

nhanh, khoảng 20- 30 phút kể từ khi lấy bệnh phẩm ra khỏi khối u Phươngpháp này giúp cho phẫu thuật viên đưa ra quyết định thích hợp ngay khi diễn

ra cuộc mổ, còn người bệnh chỉ phải chịu một lần phẫu thuật Bên cạnh đósinh thiết tức thì còn giúp kiểm tra diện cắt còn u hay hết u, nếu còn tổ chứcung thư thì phải cắt rộng thêm hoặc đánh dấu để xạ trị sau mổ (trong trườnghợp không còn khả năng cắt thêm nữa) Hiện nay xu hướng phẫu thuật bảotồn các cơ quan được quan tâm nhiều do giữ được tối đa các chức năng, vìvậy sinh thiết tức thì diện cắt đóng một vai trò quan trọng Nhược điểm củaphương pháp này là trong thời gian rất ngắn đòi hỏi phải chẩn đoán đượcbệnh, vì thời gian có hạn nên chất lượng tiêu bản không cao, do vậy yêu cầunhà giải phẫu bệnh có chuyên môn cao Khi kết quả sinh thiết tức thì chưa rõràng nên chờ kết quả giải phẫu bệnh thường quy [17] Không nên dựa vào kếtquả sinh thiết tức thì để quyết định cắt cụt chi hoặc tháo khớp

Sinh thiết bấm trực tiếp: Dùng kìm sinh thiết chuyên dụng bấm lấy bệnh

phẩm ở bề mặt khối u phá vỡ da Vị trí tốt nhất là nơi giáp ranh giữa u và môlành [15]

2.1.2 Một số thăm dò cận lâm sàng khác

*Chụp X.quang thông thường: Tại vùng tương ứng tổn thương phầnmềm nên chụp X-quang xương đặc biệt ở chi nhằm đánh giá xương có bị xâmlấn hay không Ngoài ra chụp X-quang phổi để đánh giá di căn xa

*Chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ : Đánh giá tình trạng xâmlấn của u ra tổ chức xung quanh như mạch máu, thần kinh chủ chốt Đánh giánhững trường hợp di căn phổi khó xác định bằng X quang thông thường

* Chụp PET scan đánh giá di căn hạch và những di căn xa khó đánh giábằng các phương pháp cận lâm sàng khác

Tác giả Tateishi và cộng sự cho thấy phối hợp Chụp PET/CT và Xquang thông thường giúp đánh giá giai đoạn trước mổ sacôm mô mềm đượcchính xác [72]

2.2 Chẩn đoán phân biệt:

Cần chẩn đoán phân biệt sacôm mô mềm với một số tổn thương nhưviêm giả u, u lành mô mềm, u lymphô ác, ung thư hắc tố loại không cómelanin, ung thư tuyến phụ thuộc da như ung thư tuyến bã hay ung thư tuyến

mồ hôi, hoặc di căn từ nơi khác đến Phân biệt các tổn thương trên bằng sinhthiết chẩn đoán mô bệnh học[15]

2.3 Phân loại mô bệnh học sacôm mô mềm

2.3.1 Nguyên tắc phân loại:

Dựa vào nguồn gốc tế bào sinh ung thư, tế bào nào của mô liên kết sinhung thư thì gọi ung thư theo tên của tế bào đó Thông thường sử dụng kỹ thuật

mô bệnh học thường quy để phân loại, khi khó xác định nguồn gốc tế bào thìphải sử dụng đến hoá mô miễn dịch, hiển vi điện tử, nghiên cứu gen tế bào.

# Kỹ thuật mô bệnh học thường quy:

Nhuộm HE là một kỹ thuật thường quy trong tất cả các labo giải phẫubệnh phục vụ chẩn đoán MBH Mặc dù là một kỹ thuật cổ điển và ngày nay đã

có thêm rất nhiều kỹ thuật khác, song hiện vẫn chưa có kỹ thuật nào thay thếđược nó Dưới kính HVQH, dựa vào hình thái của tế bào, cấu trúc của mô ucũng như chất đệm u cho phép các nhà bệnh học chẩn đoán khá chính xác typ

mô bệnh học cũng như những dưới typ của các sacôm này, đặc biệt đối với cácsacôm biệt hoá rõ Đồng thời kỹ thuật này còn cho phép xác định độ mô học củacác SCMM, một thông tin rất quan trọng với các nhà lâm sàng

# Phương pháp nhuộm đặc biệt:

Nhuộm PAS sẽ phát hiện được glycogen dùng trong chẩn đoán phânbiệt giữa sacôm giàu glycogen (sacôm Ewing, sacôm cơ vân, sacôm cơ trơn)với những sacôm không chứa glycogen (sacôm thần kinh, sacôm xơ )

Nhuộm ba màu Masson hoặc Van Gieson phân biệt sacôm cơ với sacôm xơ.Nhuộm Fontana phát hiện melanin giúp chẩn đoán phân biệt di căn củaung thư hắc tố với sacôm tế bào sáng

Nhuộm Grimelius có thể được sử dụng để phát hiện những hạt thầnkinh nội tiết trong những u thần kinh, u thần kinh nội tiết

Nhuộm sợi liên võng phát hiện các u tế bào ngoại mạch [63]

# Kỹ thuật hóa mô miễn dịch (HMMD):

Sự ra đời của kỹ thuật HMMD đã tạo ra một bước ngoặt lớn đối với cácnhà bệnh học trong việc xác định typ mô học của các SCMM và nó đã trởthành một kỹ thuật thường qui trong rất nhiều phòng xét nghiệm GPB trên thếgiới để chẩn đoán, tiên lượng và lựa chọn phương án điều trị tối ưu cho ngườibệnh

Trong chẩn đoán các SCMM, HMMD không những phát hiện sự biệthóa của các tế bào u giúp phân loại chính xác từng typ MBH và phân biệt vớicác ung thư khác mà còn phát hiện các protein bất thường sinh ra từ các genkết hợp do chuyển đoạn đặc hiệu u hay những protein bất thường sinh ra dođột biến một số gen liên quan đến cơ chế sinh u Bởi vậy, mặc dù là một kỹthuật về miễn dịch nhưng lại phản ánh đặc điểm tổn thương ở mức phân tử.

HMMD sử dụng nguyên lý phản ứng kết hợp kháng nguyên (KN) vớikháng thể (KT) đặc hiệu để phát hiện sự biệt hoá tế bào trong mô Các KT được

sử dụng nhằm mục đích phát hiện sự hiện diện của các KN đặc hiệu trongvà/hoặc trên bề mặt tế bào và mô Nó không chỉ cho biết một mô có hay khôngbiểu hiện một KN riêng biệt mà còn xác định tình trạng KN của các tế bào riêngbiệt trong mô và vị trí KN đó trong tế bào Để có thể quan sát được phức hợpKN-KT dưới kính hiển vi quang học, cần làm cho các phức hợp này thể hiệndưới dạng các thành tố có màu Do đó, người ta phải sử dụng các KT được đánhdấu với các chất hiện màu Về nguyên lý, hệ thống hiển thị này gồm 2 phần: KTbắc cầu (KT thứ 2), hệ thống phóng đại và bắt màu KT thứ hai là cầu nối KTthứ nhất với hệ thống phóng đại và bắt màu, thực chất đó là KT chống globulinmiễn dịch (Ig) của vật chủ sản xuất ra KT thứ nhất

# Hiển vi điện tử (HVĐT):

Trong 2 thập kỷ gần đây, việc sử dụng dễ dàng hơn và có giá trị nênHMMD đã trở thành kỹ thuật được áp dụng rộng rãi và thường qui để xác địnhdòng biệt hóa trong các u mô mềm lành và ác tính Sự sử dụng của HVĐT bịgiảm đi nhưng vẫn giữ vai trò quan trọng bởi một số kháng thể không hoàntoàn đặc hiệu và đủ độ nhạy, một vài u đa kiểu hình hoặc biệt hóa theo nhiềuhướng và những u khác không có kháng nguyên đặc hiệu HMMD tốt hơntrong chẩn đoán các u cơ trơn, u tế bào tròn xanh nhỏ, các sacôm có hình tháidạng biểu mô và các sacôm bao hoạt dịch HVĐT đặc biệt giá trị trong chẩn

đoán các UVTKNVAT, các sacôm bao hoạt dịch âm tính với các dấu ấn miễndịch, các sacôm đa hình

# Di truyền tế bào và phân tử:

Trong thập kỷ gần đây, những tiếp cận chẩn đoán truyền thống đã được

bổ sung cùng với các công cụ chẩn đoán phân tử, phát hiện những biến đổigen đặc hiệu từng loại u Ngoài ra, sự áp dụng thành công của một vài kỹthuật phân tử với các mô đã được đúc trong paraffin cho phép sự sử dụng các

kỹ thuật này trên một phạm vi rộng lớn của các nguyên liệu lâm sàng để phântích phân tử và có thể sử dụng trong nghiên cứu hồi cứu Vì vậy, gen phân tử

đã trở thành một phần không thể thiếu trong chẩn đoán của một số u như u tếbào tròn xanh nhỏ ở trẻ em Nhiều nghiên cứu đã cho thấy một phần ba cácSCMM được đặc trưng bởi những sự chuyển đoạn NST lặp lại, đặc hiệu, kếtquả là những sự kết hợp gen đặc hiệu ở mức độ cao Các phát hiện chuyểnđoạn đặc hiệu hoặc các sản phẩm kết hợp gen có thể được sử dụng như nhữngdấu ấn đặc hiệu bệnh đáng tin cậy trong chẩn đoán các u mô mềm

Bảng phân loại sacôm mô mềm (năm 1994) Engzinger và Weiss đềxuất

2.3.2 Phân loại mô bệnh học sacôm mô mềm

Bảng phân loại sacôm mô mềm (năm 1994) Engzinger và Weiss đề xuất

a.Sacôm xơ: (fibrosarcoma)

*Sacôm xơ người lớn (adult fibrosarcoma)

*Sacôm xơ bẩm sinh hay trẻ em (congenital or infantile fibrosarcoma) *Sacôm xơ viêm (inflammatory fibrosarcoma)

b.U mô bào xơ ác (malignant fibrous histiocytoma)

*U mô bào xơ đa hình (storiform- pleomorphic fibrous histiocytoma) *U mô bào xơ dạng nhầy (myxoid fibrous histiocytoma)

*U mô bào xơ tế bào khổng lồ (giant cell fibrous histiocytoma)

*U mô bào xơ vàng (xanhthomatous fibrous histiocytoma)

c.Sacôm mỡ (lipsarcoma)

*Sacôm mỡ biệt hoá cao (well- diffrentiated liposarcoma)

*Sacôm mỡ dạng nhầy( myxoid liposarcoma)

*Sacôm mỡ tế bào tròn (round cell liposarcoma)

*Sacôm mỡ đa hình (pleomophic liposarcoma)

*Sacôm mỡ thoái bịêt hoá( dedifferentiated liposarcoma)

d Sacôm cơ trơn (leiomyosarcoma)

*Sacôm cơ trơn dạng biểu mô (epithelioid leiomyosarcoma)

*Sacôm cơ trơn (leiomyosarcoma)

e Sacôm cơ vân (rhabdomyosarcoma)

*Sacôm cơ vân bào thai (embryonal rhabdomyosarcoma)

*Sacôm cơ vân dạng chùm (botryoid rhabdomyosarcoma)

*sacôm cơ vân tế bào thoi (spindle cell rhabdomyosarcoma)

*Sacôm cơ vân nang (alveolar rhabdomyosarcoma)

*Sacôm cơ vân đa hình ( pleomorphic rhabdomyosarcoma)

f Sacôm cơ vân biệt hoá hạch (u ngoại trung mô) (rhabdomyosarcoma with ganglionic differentiation) (ectomesenchymoma)

*U cuộn mạch (glomus tumor)

*U tế bào ngoại mạch ác (malignant hemangiopericytoma)

i Sacôm bao hoạt dịch (synovial sarcoma)

*Sacôm bao hoạt dịch (synovial sarcoma)

- Sacôm bao hoạt dịch hai pha (xơ và biểu mô) (biphasic [fibrous and

epithelial] synovial sarcoma)

- Sacôm bao hoạt dịch đơn pha (xơ hoặc biểu mô) (monophasic

[ fibrous or epithelial] synovial sarcoma)

*U tế bào khổng lồ ác của bao gân (malignant giant cell tumor of

tendon sheath)

k U trung biểu mô ác ( malignant mesothelioma)

*U xơ đơn độc ác của màng phổi và màng bụng ( malignant solitary

fibrous tumor of pleura and peritoneum)

*U trung biểu mô lan toả (diffuse mesothelioma)

-Trung biểu mô lan toả biểu mô ( epithelial diffuse mesothelioma) -U trung biểu mô lan toả xơ (fibrous diffuse mesothelioma)

-U trung biểu mô lan toả hai pha (xơ và biểu mô) (biphasic diffuse

mesothelioma)

l U thần kinh ác tính

*U bao thần kinh ngoại vi ác: u schwann ác, sacôm xơ thần kinh

( malignant peripheral nerve sheath tumor : malignant schwannoma, neurofibro sarcoma)

*Utế bào hạt ác ( malignant granular cell tumor)

*Sacôm tế bào sáng (clear cell sarcoma) còn gọi là u hắc tố ác của phần mềm (malignant melanoma of soft parts)

*U schwann tế bào hắc tố ác ( malignant melanocytic schwannoma)

* U thần kinh thực vật dạ dày ruột ( gastro intestinal autonomous nerve

tumor) còn gọi là đám rối thần kinh( plexosarcoma)

*U ngoại bì thần kinh nguyên thuỷ (primitive neuroectodermal tumor)

- U nguyên bào thần kinh ( neuroblastoma)

- U nnguyên bào hạch thần kinh ( ganglioneuroblastoma)

- U biểu mô thần kinh ( neuroepithelioma)

- Sacôm Ewing ngoài xương ( extraskeletal Ewing’s sarcoma)

m U hạch thần kinh giao cảm ác ( malignant para ganglioma)

n Sacôm sụn và xương ngoài xương

* Sacôm sụn ngoài xương ( extraskeletal chondrosarcoma)

- Sacôm sụn biệt hoá cao ( well- differentiated chondrosarcoma)

- Sacôm sụn dạng nhày ( myxoid chondrosarcoma)

- Sacôm sụn trung mô ( mesenchymal chondrosarcoma)

* Sacôm xương ngoài xương ( extraskeletal osteosarcoma)

p U trung mô ác ( malignant mesenchymoma)

q Các u có đặc tính khác nhau ( miscellaneous tumor)

* Sacôm nang mô mềm (alveolar soft part sarcoma)

* Sacôm dạng biểu mô ( epithelioid sarcoma)

* U dạng vân ngoài thận ( malignant extrarenal rhabdoid tumor)

* U tế bào nhỏ sinh xơ( desmoplastic small cell tumor)

r U không xếp loại được ( unclassified tumor)

Loại sacôm cơ trơn không biệt hoá biến thể của sacôm có trội tế bào Blym phô nhỏ sau tái phát u cực kỳ hiếm gặp[47]

2.3.3 Xếp độ mô học (G)

Độ mô học của sacôm mô mềm là độ ác tính về mặt mô bệnh học củaloại ung thư này Năm 1939 Broders xếp độ sacôm mô mềm gồm 4 độ dựavào tính chất đa dạng và mật độ tế bào , hoạt động phân bào và hoại tử u,nhưng ít được áp dụng Đến khoảng năm 1980 trở lại đây mới có nhiều tác giảquan tâm đến vấn đề xếp độ mô học [44] Các tác giả cũng thấy rằng tỷ lệsống thêm 5 năm, 10 năm có liên quan đến độ mô học Có nhiều phương phápxếp độ mô học đã được đưa ra, mỗi phương pháp có ưu và nhược điểm riêng

a Độ mô học NCI (National Cancer Institute-Viện Ung thư quốc gia Mỹ )

Được phổ biến và áp dụng từ viện Ung thư quốc gia Mỹ [36]

Độ 1- 3:

Sacôm cơ trơn

Sacôm sụn

U vỏ thần kinh ngoại vi ác tính

U tế bào quanh mạch máu

(Phân biệt độ I, II hoặc III tùy

theo mật độ tế bào, sự đa hình

thái, hoạt động phân bào và hoại

U tế bào hạt ác tínhSacôm xơ

(phân biệt giữa độ II và độ III dựa vào hoại tử u, độ II: không

mô học, G1 là các sacôm biệt hóa cao, G2 là các sacôm biệt hóa vừa, G3 làcác sacôm ít biệt hóa và G4 là các sacôm không biệt hóa Thực tế, độ mô họccủa Beahrs ít được sử dụng, có lẽ do khó xác định chính xác mức độ biệt hóacủa sacôm Nhược điểm chung của 2 hệ thống xếp độ ở Mỹ là không lượnghóa các tiêu chuẩn xếp độ, nặng về chủ quan của nhà bệnh học và phụ thuộcvào loại mô học

b Độ mô học FNCLCC(Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer- Liên đoàn các trung tâm chống ung thư Pháp) :

Dựa vào tính điểm về biệt hoá u, chỉ số nhân chia, hoại tử u để xếp độ.Phương pháp này do Trojani và cộng sự đề xuất và được Liên đoàn các trungtâm chống ung thư Pháp phổ biến áp dụng [82]

*Tính điểm biệt hoá u

- Điểm 1: Sacôm có hình thái mô bệnh học gần giống mô lành

- Điểm 2: Sacôm dễ phân loại mô bệnh học

- Điểm 3: Sacôm khó phân loại mô bệnh học gồm sacôm phôi, bao hoạt dịch, dạng biểu mô, tế bào sáng, nang mô mềm, không biệt hoá

* Tính điểm chỉ số nhân chia

- Điểm 1: Từ 0 đến 9 nhân chia / 10 vi trường

- Điểm 2: Từ 10 đến 19 nhân chia / 10 vi trường

- Điểm 3: Hơn 19 nhân chia / 10 vi trường

(Diện tích mỗi vi trường = 0,1734mm2 với độ phóng đại 400 lần)

* Tính điểm hoại tử u:

- Điểm 0: không có hoại tử u

- Điểm 1: có hoại tử ít hơn 50% khối u

- Điểm 2: có hoại tử nhiều hơn 50% khối u

*Xếp độ mô học theo tổng số điểm

Năm 1997, Uỷ ban liên Mỹ về ung thư (AJCC) có quy định mới về xếploại T Trong đó xếp Ta khi u ở bình diện nông trên lớp cân nông, xếp Tb với

u ở bình diện sâu dưới lớp cân nông hoặc xâm lấn lớp cân nông [52], [59]

Tx: khối u nguyên phát không đánh giá được

To: không có bằng chứng về u nguyên phát

T1: u có đường kính lớn nhất ≤ 5cm

T1a : khối u ở bình diện nông, trên lớp cân nông

T1b : khối u ở bình diện sâu, dưới lớp cân nông hoặc xâm lấn lớp cân nông

T2 : u có đường kính lớn nhất > 5cm

T2a : khối u ở bình diện nông

T2b : khối u ở bình diện sâu

T3: u bất kỳ kích thước có xâm lấn xương, thân thần kinh, mạch máu lớn

2.4.2 Hạch khu vực (N):

N0: chưa có di căn hạch

N1: có di căn hạch [38] Di căn hạch được xác định bằng mô bệnh học,

để tránh nhầm lẫn trong trường hợp hạch viêm phản ứng do u bị vỡ loét bộinhiễm Theo Borden và cộng sự di căn hạch trong sacôm mô mềm ở ngườilớn chiếm khoảng 3% [26]

2.4.3 Di căn xa (M):

M0: chưa có dicăn xa

M1: Có di căn xa Thường di căn phổi là hay gặp nhất [24], [55] Hìnhảnh di căn phổi biểu hiện là một hoặc nhiều đám mờ như thả bóng ở một cókhi cả hai bên phổi Cũng có thể gặp tràn dịch màng phổi Tổn thương di cănphổi có thể thấy được trên hình ảnh x quang thông thường, trường hợp chưa

rõ nên chụp cắt lớp vi tính lồng ngực Siêu âm ổ bụng để phát hiện di căn gan,hạch cạnh động mạch chủ và động mạch chậu.Xạ hình xương phát hiện di cănxương

2.4.4 Bảng xếp giai đoạn bệnh:

Xếp giai đoạn bệnh theo UICC năm 1988:

Giai đoạn I: G1 T1-2 N0Mo

Giai đoạn II: G2 T1-2 N0 Mo

Giai đoạn IIIA: G3 T1-2 N0 M0

Giai đoạn IIIB: bất kỳ G T1-2 N1 M0

Giai đoạn IVA: bất kỳ G T3 N0- 1 M0

Giai đoạn IVB: bất kỳ G,T, N, có M1

Xếp giai đoạn theo AJCC năm 1997, cập nhật năm 2005:

Giai đoạn I A : G1-2 T1a-1b N0M0

Giai đoạn I B: G1- 2 T2a N0 M0

Giai đoạn IIA: G 1- 2 T2b N0 M0

Giai đoạn IIB: G3 T1a-1b N0 M0

Giai đoạn IIC: G3 T2a N0 M0

Giai đoạn III: G3 T2b N0M0

Giai Đoạn IVA bất cứ G T3 N0 M0 hoặc bất cứ G T3 N1 M0

khu vực (vét hạch vùng) Xạ trị và hoá trị phối hợp trước hoặc sau mổ nhằmnâng cao hiệu quả điều trị, giảm tái phát , hạn chế di căn

vì vậy nên xem xét chỉ định vét hạch [14],[15],[66],[69] Điều trị phẫu thuậtđơn thuần chỉ nên áp dụng cho khối u < 3 cm, độ mô học thấp, diện cắt khôngcòn tế bào ung thư trên vi thể[64] Để làm thay đổi tiên lượng u xơ mô bào áctính của mô mềm, phẫu thuật dự phòng tái phát tại vùng là chủ yếu có kiểmtra kỹ vi thể trên diện cắt[65] Hiện nay với giá trị của chụp CTScan và chụpcộng hưởng từ giúp cho phẫu thuật viên xác định chắc chắn ranh giới cầnphẫu thuật [48] Trong phẫu thuật sacôm xương hoặc sacôm mô mềm tỷ lệhuýet khối tắc tĩnh mạch theo Mitchell và cộng sự(2007) là 4% và đai đa số làtĩnh mạch sâu[56]

Các phương pháp phẫu thuật là:

a Phẫu thuật SCMM vùng thân mình

 Phẫu thuật SCMM vị trí nông

đủ rộng để cắt xương sườn nếu bị xâm lấn Sau khi phẫu thuật lấy bỏ khối u

và tổ chức xung quanh tạo ra vùng khuyết trên thành ngực Nếu vùng khuyếtlớn có thể ghép các mảnh lưới nhân tạo, xoay vạt da cơ để che phủ, bảo vệcác tạng bên trong [51]

 SCMM ở thành bụng

Khối SCMM ở thành bụng có thể khu trú hoặc xâm lấn vào khoang phúcmạc, khoang sau phúc mạc Nếu khối u kích thước nhỏ, khu trú và chưa xâmlấn rộng có thể phẫu thuật cắt rộng u và bảo tồn được thành bụng Nếu khối ulớn đòi hỏi phải phẫu thuật cắt bỏ rộng rãi khối u và khối cơ thành bụng đồngthời phải tạo hình lại thành bụng để tránh thoát vị Có thể dùng những vật liệutổng hợp để tái tạo lại thành bụng và dùng mạc nối lớn che phủ bảo vệ cáctạng bên trong [51]

 Phẫu thuật SCMM vùng sâu

 SCMM ở sau phúc mạc

Khối SCMM ở vị trí sau phúc mạc trước mổ khó chẩn đoán chính xác về

vị trí u, mức độ xâm lấn các tạng xung quanh và hầu như không xác địnhđược thể giải phẫu bệnh Do đó phẫu thuật những khối SCMM ở sau phúcmạc có hai mục tiêu chính, đó là phẫu thuật thăm dò cắt u hoặc sinh thiết chẩnđoán mô bệnh học [51], [78]

 SCMM ở mạc treo

Khối SCMM vùng mạc treo thường liên quan đến các mạch máu chínhtrong ổ bụng do đó khi kích thước u lớn xâm lấn các tạng trong ổ bụng và cácmạch máu thì phẫu thuật cắt u rất khó khăn nên có thể sinh thiết u để chẩnđoán mô bệnh học [51]

b Phẫu thuật SCMM ở chi

 Phương pháp cắt khoang cơ tận gốc

Năm 1981, Enneking và CS mô tả chi tiết phương pháp cắt khoang cơ tậngốc Về mặt giải phẫu một khoang cơ chứa toàn bộ cấu trúc trong khoang, đó

là cơ, mạch máu và thần kinh Phẫu thuật cắt khoang cơ tận gốc là cắt hết toàn

bộ cấu trúc trong khoang cơ từ nguyên uỷ đến bám tận Phẫu thuật này thíchhợp nhất đối với SCMM ở đoạn gần chi, ví dụ như ở đùi và cánh tay Về mặtung thư học cắt khoang cơ tận gốc có diện cắt xa u về chiều dọc nhưng khó

đủ rộng về chiều ngang Ưu điểm của phương pháp này là khống chế tái phátkhá tốt, nhược điểm là gây biến dạng và di chứng chức năng chi Tỷ lệ táiphát tại chỗ 5 năm sau cắt khoang cơ tận gốc đơn thuần từ 2 đến 7%, có tácgiả báo cáo tỷ lệ tái phát là 20% [9], [57]

 Phương pháp cắt rộng u

Phương pháp cắt rộng u chưa được định nghĩa thật chính xác Phần lớn cáctác giả đều xem cắt rộng u là phẫu thuật cắt tổn thương cùng với vành môlành bao quanh thành một khối Diện cắt cách rìa u khoảng 2 cm, trong suốtcuộc mổ phẫu thuật viên không nhìn thấy u, dụng cụ phẫu thuật không chạmvào u Cắt rộng u đơn thuần thích hợp với SCMM có độ mô học thấp hoặckhối u nhỏ nằm gọn trong khối cơ còn nguyên bao Thực tế cuộc mổ khó bảođảm diện cắt cách rìa u 2 cm ở mọi phía, nhất là phía gần xương, thân thầnkinh hoặc mạch máu lớn [7], [9]

 Phương pháp cắt rìa u

Phương pháp cắt rìa u hay cắt tiếp cận u là phẫu thuật cắt sát bờ tổnthương Cắt rìa u gọi là cắt u với đường cắt hẹp nhằm phân biệt với phẫu thuậtcắt rộng u [7], [9]

 Phương pháp cắt u trong bao

Phương pháp cắt u trong bao là phẫu thuật cắt qua tổn thương để lấy u kiểubóc hạt nhãn Phương pháp phẫu thuật này luôn để sót u về mặt đại thể tại bao

u Vì vậy hiện nay phương pháp cắt u trong bao chỉ được dùng với mục đích

chẩn đoán Ngay cả khi có xạ trị bổ trợ, phương pháp cắt u trong bao cũngkhông được sử dụng [7], [9].

 Phẫu thuật không bảo tồn chi

Phẫu thuật không bảo tồn chi bao gồm cắt cụt chi hoặc tháo khớp gọichung là phẫu thuật cắt chi Phẫu thuật cắt chi được chỉ định đối với u xâmlấn xương, thân thần kinh, mạch máu lớn Chỉ định cắt cụt chi ở mức độ nàophụ thuộc vào vị trí giải phẫu của u:

 Cắt cụt hoặc tháo khớp chi dưới

Cắt cụt bàn chân có 3 mức từ thấp đến cao, từ đơn giản đến phức tạp gồmtháo khớp ngón chân, cắt cụt nửa bàn chân và cắt cụt cả bàn chân Phẫu thuậtcắt bàn chân có diện cắt tiếp cận u nên cần xạ trị bổ trợ Cắt cụt cẳng chânđược chỉ định đối với u ở bàn chân và đoạn 1/2 dưới cẳng chân Cắt cụt đùiđược chỉ định đối với u ở 1/2 trên cẳng chân, vùng khoeo, khớp gối và 1/2dưới đùi Tháo khớp háng là phẫu thuật loại bỏ chỏm xương đùi và các cơ củađùi, chỉ định hợp lý nhất đối với u ở 1/3 giữa đùi [7], [9]

 Cắt nửa chậu

Cắt nửa chậu là phẫu thuật loại bỏ chi dưới và một nửa khung chậu bằngcách tháo khớp cùng- chậu ở phía sau và tháo khớp mu ở phía trước Các cơthân mình bám ở đầu trên xương đùi đều được cắt bỏ Cơ thắt lưng chậu đượccắt ở đầu dưới Chỉ định cắt nửa chậu đối với u lan rộng ở 1/3 trên của đùi và

u ở vùng mông Nếu u ở mặt trước của đùi thì cắt rộng ở phía trước rồi dùngvạt da-cơ mông ở phía sau phủ ra trước Nếu u ở vùng mông thì cắt rộng ởphía sau rồi dùng vạt da-cơ tứ đầu đùi ở phía trước phủ ra sau Phẫu thuật cắtchi dưới có bảo tồn vùng chậu rất cần thiết nhằm cải thiện hình thái và chứcnăng cho người tàn phế Thích hợp với mục đích đó là phương pháp cắt nửachậu cải biên Phương pháp này tương tự như cắt nửa chậu, chỉ khác là khôngtháo khớp cùng chậu mà cắt ngang qua xương chậu ở dưới gai chậu trước

trên Do diện cắt đi qua các cơ mông nên u ở vùng mông không có chỉ địnhcắt nửa chậu cải biên Cắt nửa chậu mở rộng là cắt nửa chậu phối hợp với cắtrộng thêm một phần xương cùng, diện cắt vượt quá bờ u vài cm Cắt nửa chậu

mở rộng chỉ định đối với u nằm gần khớp cùng chậu [7]

 Cắt cụt hoặc tháo khớp chi trên

Cắt chi trên cũng tuân theo nguyên tắc ung thư học đối với cắt chi dưới.Chỉ định cắt cụt dưới khuỷu tay đối với SCMM ở vùng bàn tay, cổ tay, vùng1/2 dưới cẳng tay Cắt cụt 1/3 dưới cánh tay dành cho u ở vùng 1/2 trên cẳngtay Cắt cụt 1/3 trên cánh tay được chỉ định đối với u ở vùng 1/2 dưới cánhtay Tháo khớp vai dành cho u ở 1/2 trên cánh tay Cuối cùng cắt đai vai baogồm cắt xương đòn, xương bả vai và xương cánh tay được chỉ định đối với u

ở trên cánh tay lan rộng lên vùng vai [7], [9]

3.3 Điều trị bổ trợ

3.3.1 Xạ trị bổ trợ:

Xạ trị là cách dùng các tia bức xạ ion hoá có năng lượng cao để tiêu diệt

tế bào và mô ung thư Xạ trị cùng với phẫu thuật và hoá trị liệu là ba phươngpháp cơ bản điều trị ung thư

Xạ trị bổ trợ có tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư xâm nhập vi thể vào vành

mô lành quanh u Từ khi đưa xạ trị phối hợp với phẫu thuật đã làm giảm tỷ

lệ cắt cụt, tháo khớp, giữ được chức năng của chi hoặc bộ phận bị can thiệp[33] Năm 1982, Rosenberg và cộng sự nghiên cứu 43 bệnh nhân có khảnăng cắt chi chia thành 2 nhóm: nhóm mổ bảo tồn có xạ trị sau mổ, và nhóm

mổ cắt chi Kết quả là nhóm mổ bảo tồn chi có tỷ lệ tái phát tương đối cao sovới nhóm mổ cắt chi nhưng thời gian sống thêm khác nhau không đáng kể[65] Kết quả của nghiên cứu này mở ra thời kỳ mới cho điều trị SCMM, đó

là phối hợp đa mô thức trong điều trị Năm 2003, Borden và cộng sự nghiêncứu SCMM ở chi thấy tỷ lệ tái phát tại vùng sau phẫu thuật bảo tồn và xạ

sau mổ là 15%, không có sự khác nhau về thời gian sống thêm so với nhómcắt cụt [26]

a Cơ sở sinh học phóng xạ của xạ trị sacôm

Xạ trị bổ trợ có cơ sở sinh học phóng xạ là: Sự phân chia tế bào, tính nhạycảm phóng xạ, số lượng tế bào đơn dòng và sự thiếu ô xy của khối u [14]

 Sự phân chia tế bào

Năm 1997, Steel chứng minh sự phân chia của tế bào sacôm ở người kháchậm, thời gian nhân đôi trên thực nghiệm in vitro là 23 ngày Năm 1992,Cook và CS nhận thấy chỉ số nhân chia cao ở sacôm có độ mô học cao Cáctác giả trên không tán thành chia nhỏ liều xạ trị [7], [9], [52]

 Tính nhạy cảm phóng xạ

Năm 1981, Fertil và Malaise chứng minh tính nhạy cảm phóng xạ củasacôm xương tương đối yếu khi xạ phân liều 2 Gy ở người Thực nghiệm invitro cho thấy tỷ lệ sacôm xương nhạy cảm với phóng xạ là 37% Sacôm mômềm tương tự như sacôm xương, xạ trị tương đối cao mới có tác dụng huỷdiệt tế bào [7], [9], [59]

 Số lượng tế bào đơn dòng

Năm 1986, Todoroki và Suit chứng minh bằng thực nghiệm in vitro và invivo ở chuột nhắt về liều xạ cần thiết để diệt tế bào sacôm và giảm kích thướckhối u, mối liên quan giữa liều xạ và đáp ứng của u [91]

 Sự thiếu oxy của u

Năm 1990, Minchinton và CS thực nghiệm in vivo trên chuột nhắt chothấy sự khác nhau đáng kể về tính nhạy cảm phóng xạ của tế bào sacôm ởvùng gần mạch máu và xa mạch máu Gần mạch máu là nơi giàu oxy, tế bào utăng nhạy cảm phóng xạ Xa mạch máu là nơi thiếu oxy, giảm tỷ lệglutathion, tế bào u giảm nhạy cảm phóng xạ [9], [75]

Kết quả của các nghiên cứu về sinh học phóng xạ trên ủng hộ việc sử dụngnguồn xạ mạnh, năng lượng cao, đặc biệt là nguồn nơ tron.

b Lịch sử về phóng xạ và ứng dụng trong điều trị ung thư:

Năm 1885 Roentgen đã phát minh ra tia X

Năm 1896 Bệnh nhân đầu tiên điều trị ung thư bằng tia X Trong nămnày, Becquerel phát hiện ra chất phóng xạ được phát ra tương tự tia X từ mộtloại muối Uranium, đây là chất phóng xạ đầu tiên được tìm ra

Năm 1898 Marie và Piere cùng tìm ra Radium, từ đó một số thầy thuốc

đã bắt đầu nghiên cứu ảnh hưởng tác dụng của loại bức xạ này trên khối u áctính, mở ra một thời kỳ ứng dụng bức xạ ion hóa điều trị ung thư

Năm 1936 Chaoul sáng chế ra máy tia nông, tiền thân của máy tia X 200

KV để điều trị ung thư

Năm 1951, Canada là nước đầu tiên sử dụng máy Cobalt 60 để điều trịung thư

Từ thập kỷ 50 tới thập kỷ 70 xạ trị trong ung thư chủ yếu bằng máyCobalt 60 (máy có năng lượng thấp hơn, chùm photon yếu hơn và kém chínhxác hơn, thường xuyên phải chỉnh lại liều xạ do sự bán rã xảy ra hàng ngày)

Từ đầu những năm 80 đến nay, hầu hết các trung tâm ung thư lớn trênthế giới dùng các máy gia tốc (accelerator) có năng lượng trung bình từ 4-32MeV để thay thế máy Cobalt Máy xạ trị gia tốc có nhiều ưu điểm:

-Chùm tia bức xạ được xác định rõ mức năng lượng và thay đổi được vềkích thước

-Liều lượng bức xạ đồng đều bên trong chùm tia

-Liều lượng của thiết bị phát ra ổn định trong suốt thời gian sử dụngthiết bị

-Năng lượng, cường độ, vị trí của hướng chùm tia X hay electron đượckiểm soát trong điều trị

-Liều lượng bức xạ được kiểm tra đo đạc chính xác.

-Chùm tia bức xạ điều chỉnh và thay đổi được theo bất kỳ hướng và vị trínào trên bệnh nhân

-Vị trí giường điều trị chuyển động được theo ba chiều với độ chínhxác cao

-An toàn về bức xạ và ổn định về cơ khí

Năm 1997 hãng Siemen (Đức) chế tạo ra máy xạ trị ion nặng để điều trịung thư Ngoài những ưu điểm như máy gia tốc thông thường, máy xạ trị hạtnặng phá hủy các tế bào ung thư bằng cách bắn ion nặng vào chúng với tốc

độ và năng lượng rất cao ,hạt nhân nhiễm điện được dẫn đường chính xác tớimục tiêu bằng từ trường; nhưng không ảnh hưởng tới mô,cơ quan lành xungquanh

Bệnh viện K hình thành từ viện Radium Đông Dương năm 1923, sau đó

là khoa ung thư thuộc bệnh viện Việt Đức, tách thành bệnh viện K từ năm

1969 Năm 1956, bệnh viện được trang bị máy tia nông X-200KV, năm 1958thêm máy Cobalt 400 Curie, năm 1971 được Tiệp Khắc viện trợ máyChisobalt công suất 7000 Curie

Từ 2001 đến nay, bệnh viện K sử dụng máy xạ trị gia tốc điều trị bệnh

nhân ung thư Ưu điểm của máy gia tốc, đó là thiết bị tăng tốc chùm điện tử

(các electron) đến một giá trị năng lượng nào đó theo yêu cầu đặt ra Trongthực tế lâm sàng, người ta sử dụng các máy gia tốc điều trị với hai loại bứcxạ: chùm electron (qua hệ thống lái tia và các bộ lọc thích hợp) và các chùmphoton do chùm electrons đập vào bia phát ra bức xạ hãm (còn gọi là tia X).Thông thường các chùm electron có 6 mức năng lượng khác nhau, chùmphoton có 2 mức năng lượng (thí dụ 6 và 15 MV) Đây là những đặc tính kỹthuật vượt trội của máy gia tốc so với các máy Cobalt-60 (năng lượng cốđịnh) Ngoài vấn đề an toàn bức xạ được đảm bảo, giờ đây các bác sỹ xạ trị

ung thư có khả năng lựa chọn loại bức xạ cũng như mức năng lượng phù hợpvới độ nông, sâu của khối u Cùng với việc đóng góp của hệ thống lập kếhoạch điều trị theo 3D, tình trạng cháy da sẽ được cải thiện, liều lượng vàokhối u được phân bố một cách tối ưu, qua đó chất lượng cuộc sống và kết quảđiều trị bệnh nhân được nâng cao

c Các biến chứng do xạ trị và cách khắc phục

Tia bức xạ luôn gây nguy hại cho sức khoẻ con người vì vậy khi xạ trịcho bệnh nhân chắc chắn sẽ gây nên các biến chứng Mức độ biến chứng nàyphụ thuộc vào loại tia bức xạ, liều lượng chiếu xạ cũng như kỹ thuật thựchiện trên từng trường hợp Những biến chứng có thể là toàn thân hay tại chỗtrong đó gồm các biến chứng cấp (hay biến chứng sớm) và mãn tính (biếnchứng muộn)

* Biến chứng sớm

Là biến chứng xuất hiện ngay trong hoặc sau xạ trị Những biến chứngnày thường mờ nhạt và mất dần sau khi ngừng chiếu xạ vài tuần nhờ sự tái tạocủa các tế bào nguồn còn tồn tại sau xạ trị

Những biến chứng sớm thường gặp là:

+ Hệ thống tạo huyết: tổn thương chủ yếu xảy ra ở dòng bạch cầu vàtiểu cầu (số lượng giảm trong công thức máu ngoại vi) vì vậy cần phải chechắn tốt tuỷ xương và các cơ quan tạo huyết, điều chỉnh liều và kỹ thuật xạ trịhợp lý, kết hợp điều trị nội khoa thích hợp

+ Tổn thương da và niêm mạc:

Da và niêm mạc là nơi bị tổn thương sớm và dễ nhận thấy

Hiện nay, nhờ sự ra đời của máy xạ trị hiện đại năng lượng cao và kỹthuật tính liều chuẩn xác mà tổn thương da đã giảm đi mức độ trầm trọng Khichiếu xạ lên da sẽ gây nên hai hiện tượng:

* Viêm da cấp: thường xảy ra từ tuần thứ 3 (sau liều khoảng 25 Gy)biểu hiện bằng các hiện tượng: rụng lông, da đỏ nề nhẹ, da khô do giảm tiếtcủa các tuyến bã trong tổ chức liên kết

Sau liều 45 Gy sẽ viêm da khô, rồi viêm da xuất tiết, ở giai đoạn nàynếu không tạm nghỉ tia sẽ dẫn tới tình trạng viêm loét lan rộng khó hồi phục

Để bảo vệ da vùng tia, người ta khuyên:

- Không sử dụng băng dính vào da vùng tia

- Mặc áo bằng vải sợi bông hoặc lụa tơ tằm có cổ áo mềm mại và đểkhô, thoáng cổ Không làm xước da vùng chiếu xạ

- Tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời ít nhất 1 năm sau điều trị

- Làm sạch da với xà phòng acid, không dùng xà phòng kiềm

- Nếu có viêm da xuất tiết hoặc loét da thì không được dùng ete, cồnhoặc bột tan bôi rắc vào vùng da tổn thương mà phải rửa sạch da và bôi dungdịch Eosin

* Sau liều 60 Gy sẽ xuất hiện tình trạng viêm da mãn biểu hiện bằnghiện tượng teo da, nổi hạt sắc tố đen, da khô dãn mạch lan toả, cuối cùng kếthợp với tổ chức xơ dưới da làm teo đét da

Niêm mạc bao phủ đường hô hấp và tiêu hoá trên (miệng, họng ) khi

bị chiếu xạ cũng tạo nên hậu quả viêm niêm mạc cấp và mãn Người ta thấyviêm niêm mạc xuất hiện sớm và phục hồi nhanh hơn da rất nhiều Để khắcphục tình trạng này, người bệnh cần phải:

- Giữ vệ sinh răng miệng thật tốt: đánh răng nhiều lần trong ngày, xúcmiệng bằng các dung dịch sát trùng

- Không uống rượu, hút thuốc, ăn trầu, ăn thức ăn lỏng, khi viêm nặng

ăn qua sonde và chế độ ăn giầu dinh dưỡng

- Có thể điều trị nội khoa hỗ trợ bằng thuốc kháng viêm, khí dung họngmiệng, tăng cường dinh dưỡng bằng đường tĩnh mạch

Viêm niêm mạc miệng còn biểu hiện bằng hiện tượng mất vị giác dotổn thương các đầu tận cùng thần kinh nằm trên niêm mạc Hiện tượng nàythường giảm vào tuần thứ 2- 3 và mất sau 4- 6 tháng ngừng chiếu xạ.

* Biến chứng muộn

Những biến chứng muộn xuất hiện sau xạ trị từ vài tháng đến nhiềunăm Cơ chế của các biến chứng này chưa hoàn toàn rõ ràng và người ta thấyrằng không có sự song song giữa biến chứng sớm và biến chứng muộn

Xạ trị làm xơ cứng khớp, xơ cơ có thể gặp khoảng 1-2 năm sau xạ trị

d Các phương thức xạ trị :

- Xạ trị trước mổ (bằng nguồn xạ ngoài): Mục đích ngăn ngừa tế bàoung thư lan vào mô lành có thể xảy ra trong phẫu thuật; có thể biến khối u từtình trạng không mổ được thành có thể mổ được; ngoài ra khi xạ trị trước mổngười bác sỹ có thể xác định rõ trường chiếu, khối lượng mô cần xạ, đánh giámức độ đáp ứng của u bằng lâm sàng [82] Tuy nhiên xạ trị trước mổ dễ gâybiến chứng nhiễm trùng sau mổ và lâu liền vết thương

- Xạ trị trong mổ với nguồn áp sát: Dùng nguồn Iridium 192 áp sáttrong mổ, hiện nay ít sử dụng đơn thuần mà phối hợp với xạ trị sau mổ nhằmnâng cao liều xạ mà để lại ít biến chứng

- Xạ trị sau mổ với nguồn xạ ngoài: Được áp dụng khá phổ biến và cótrường chiếu rộng hơn, nó không làm trì hoãn kế hoạch mổ, bác sỹ xạ trị biếtđược kết quả phân loại mô bệnh học và độ mô học trước khi lên kế hoạch xạtrị, phẫu thuật viên nhờ xạ trị sau mổ mà hạn chế diện cắt rộng, bảo tồn chứcnăng cơ quan được nhiều nhất có thể [24]

3.3.2 Hoá trị bổ trợ

Nhằm hai mục đích là khống chế vi di căn ở những bệnh nhân sau phẫuthuật hết u có hoặc không có xạ trị bổ trợ, giúp bảo tồn chi trong trường hợp u

ở chi

a Hoá trị trước mổ (tân bổ trợ):

+ Hoá trị tân bổ trợ nội động mạch: Là dùng thuốc đường nội độngmạch chi trước mổ có tác dụng tại chỗ do nâng được nồng độ thuốc tại u cao

mà ảnh hưởng ít hơn tới toàn thân, làm tăng nhạy cảm phóng xạ khi phôí hợphoá xạ trị Thuốc hay dùng là Doxorubicine đơn thuần hoặc phối hợp Có tácgiả dùng Cisplatine nhưng hiệu quả thấp [14] Khi phối hợp hoá- xạ trị thì tỷ

lệ đáp ứng khoảng 30- 35%, hoại tử tế bào > 50% Tỷ lệ bệnh nhân được phẫuthuật bảo tồn chi là 90% [15], [31] Một số tác dụng phụ gặp phải như nghẽntắc động mạch, thiếu máu chi cấp tính, đau và phản ứng da, độc với máu [14]

+ Hoá trị tân bổ trợ toàn thân: Thường phối hợp với xạ ngoài trước mổ.Các phác đồ nói chung có sử dụng Doxorubicine làm nòng cốt Các nghiêncứu chỉ ra rằng đa hoá trị có tỷ lệ đáp ứng cao hơn đơn hoá trị [17],[18] Tácgiả Breitfeld cho thấy hoá trị liệu phác đồ VAC có hiệu quả cao với loạisacôm cơ vân, hiện nay có thể thay thế Cyclophotphamide bằng Ifosfamidetrong phác đồ VAC tăng thêm hiệu quả [27] Tác giả Lager và cộng sự (2006)điều trị kết hợp Ifosfamide kết hợp với Etoposide cho nhóm sacôm cơ vân dicăn sớm đạt đáp ứng toàn bộ là 41%, đáp ứng một phần là 55% [53]

+ Hoá chất tân bổ trợ có những thuận lợi: Làm giảm kích thước u, tạođiều kiện cho phẫu thuật bảo tồn Giới hạn sự lan rộng của u lúc phẫu thuật.Tiêu diệt những vi di căn Giúp đánh giá khả năng nhạy cảm với hoá trị để cóhướng điều trị sau phẫu thuật Giảm những dòng tế bào kháng thuốc[20]

b Hoá trị sau mổ:

Điều trị toàn thân nhằm khống chế vi di căn, cải thiện tỷ lệ sống thêm toàn bộ

và tỷ lệ sống thêm không tái phát di căn [17],[42] Đối với SCMM ở trẻ emkhá nhạy cảm với hoá chất Pratt và cộng sự(1999) nghiên cứu vai trò hoá trịliệu hỗ trợ sau phẫu thuật cho SCMM không phải sacôm cơ vân ở trẻ em thấy

tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ là 84,5%; sống thêm không bệnh 72,2%; Nhóm

chỉ điều trị phẫu thuật đơn thuần sống thêm 5 năm toàn bộ là 69,2%; sốngthêm không bệnh là 40,7% [52].

Một số phác đồ hoá chất thường sử dụng điều trị sacôm mô mềm [17]:

- GĐ II C (G3 T2a N0 M0): Cắt rộng u - Tia xạ 60 Gy + Hoá chất toàn thân

- GĐ III (G3 T2b N0 M0): Tia xạ trước mổ 36 Gy , nghỉ 2 tuần - Cắt rộng uTia xạ sau mổ 30 Gy + Hoá chất toàn thân

-* U ở thân mình - Cắt u tối đa + vét hạch khu vực - Tia xạ 60 Gytại u và hạch - Hoá chất toàn thân.

- GĐ IVB ( bất kỳ G T N M1): Hoá chất đơn thuần hoặc điều trị triệu chứng

T1a, T2a vỡ loét - phẫu thuật sạch sẽ + hoá chất

- Sacôm mô mềm trẻ em: Ưu tiên điều trị bảo tồn , do vậy cần sinh thiết chẩnđoán mô bệnh học- hoá trị hoặc xạ trị trước - phẫu thuật lấy u còn lại (Chỉnên xạ trị nếu điều kiện kinh tế của bệnh nhân quá khó khăn)

- Nghiên cứu của Siehl và cộng sự về tác dụng của Liposome Anthracyclinphối hợp với Ifosfamide trên những trường hợp sacôm mô mềm tiến triển đã

chứng tỏ hiệu quả hơn phác đồ Doxorubicin và Ifosfamide[68]

Kawai và cộng sự(2005) nghiên cứu hiệu quả của điều trị thuốcIfosfamide liều cao phối hợp Doxorubicin/Cyclophosphamide cho 42 trườnghợp sacôm mô mềm loại tế bào tròn lớn(sacôm mỡ, sacôm cơ trơn, sacôm baohoạt dịch, sacôm tế bào sáng ) đạt tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 47,2%[50]

Dữ liệu phân tích của tổ chức nghiên cứu điều trị sacôm mô mềm Châu

Âu cho thấy loại sacôm bao hoạt dịch nhạy cảm nhất với Ifosfamide, sacômmạch máu nhạy cảm nhất với nhóm Taxanes[76]

Với biện pháp điều trị kết hợp hoá chất liều cao bằng Melphalan vàtruyền tế bào nguồn trên nhóm 52 bệnh nhân sacôm cơ vân có di căn, Carli vàcộng sự (1999) cho thấy kết quả đã đạt được tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 3năm là 40% và sống thêm không bệnh sau 3 năm là 29,7%[30]

1.4 TIÊN LƯỢNG

Có nhiều nghiên cứu đề cập, phân tích một số yếu tố liên quan đếnsống thêm, tái phát, di căn xa sau điều trị SCMM Theo Liên đoàn Các trungtâm chống ung thư Pháp năm 1995, đã tổng hợp và phân tích các nghiên cứu

về tiên lượng thấy tỷ lệ tái phát tại chỗ từ 22 - 42% Tỷ lệ sống thêm 5 năm

toàn bộ từ 32- 72% [82] Các yếu tố có ý nghĩa tiên lượng là diện cắt: nhưdiện cắt còn u hay hết u, nếu diện cắt sót u về mặt đại thể hoặc vi thể thì tỷ lệtái phát cao hơn so với diện cắt hết u độ mô học cao hay thấp; u nằm ở bìnhdiện nông hay sâu[8], [13], [14] Ngoài ra một số yếu tố ảnh hưởng đến sốngthêm như độ mô học, bình diện u, kích thước u, chất lượng diện cắt, sự xâmlấn xương, thần kinh mạch máu lớn, đau do u và tái phát tại chỗ [15],[82].

Năm 2001, Shinozaki và cộng sự nghiên cứu về u mô bào xơ ác thấyyếu tố tiên lượng quan trọng là týp mô bệnh học, độ sâu của khối u, và cáchthức phẫu thuật, Di căn liên quan tới tái phát trong vòng 6 tháng sau phẫuthuật và độ xâm lấn sâu của u Hoá trị liệu ít liên quan đến tái phát di căn của

u mô bào xơ ác [67]

Stojadinovic và cộng sự(2002) nghiên cứu các yếu tố tiên lượng ảnhhưởng đến kết quả sống thêm bao gồm kích thước khối u(p< 0,001), độ môhọc(p< 0,001), vi thể diện cắt (p<0.001), vi thể diện cắt dương tính nguy cơtăng cao tái phát tại vùng[71]

Một số nghiên cứu khác cũng cho thấy độ mô học cao, xâm lấn, phẫuthuật sót u về mặt vi thể… là yếu tố liên quan đến tỷ lệ tái phát tại chỗ và tỷ lệsống thêm sau điều trị SCMM [26], [41], [70]

Peiper và cộng sự (1997) nghiên cứu trên 149 trường hợp sacôm mômềm chi và thân mình, những yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến sống thêm baogồm: diện cắt còn tổn thương hay không, sự tái phát tại vùng, giai đoạn theoUICC, kích thước khối u, độ sâu của khối u, mô bệnh học [60]

Trovick và cộng sự(2000) nghiên cứu tái phát và di căn của 559 trườnghợp sacôm mô mềm điều trị phẫu thuật cho thấy: độ ác tính của mô bệnh học

và kích thước u trên 7 cm là yếu tố nguy cơ di căn cao nhất[75]

Cany và cộng sự(1989) phân tích yếu tố tiên lượng trên nhóm 105sacôm mô mềm ngoại vi ở người lớn cho kết quả: độ mô học của u là yếu tốchỉ liên quan đến sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ Kích thướckhối u là yếu tố liên quan đến tái phát tại vùng[39].

Zagars và cộng sự (2003) phân tích 402 bệnh nhân sacôm mô mềmđiều trị bảo tồn ban đầu bằng phẫu thuật, tia xạ cho thấy: thời gian xuất hiệntái phát có liên quan đến vị trí khối u, độ mô học của khối u, kích thước u banđầu lớn hơn hoặc nhỏ hơn 5 cm [80]

Nghiên cứu về týp mô bệnh học yếu tố tiên lượng độc lập của sacôm

mô mềm nguyên phát tại chi, Koea và cộng sự (2003) cho thấy: loại u ngoại

bì thần kinh nguyên thuỷ và sacôm cơ trơn là hai loại có nguy cơ tái phát tạivùng và tử vong cao nhất [51]

Theo dõi sống thêm của những bệnh nhân sacôm mô mềm chi giai đoạnIIB (AJCC) kết quả của Fleming và cộng sự(1999) sống thêm 5 năm khôngbệnh với giai đoạn IIB sau điều trị phẫu thuật kết hợp với tia xạ hoặc hoá chất

là 68%, còn sót về vi thể tại diện cắt là yếu tố tiên lượng xấu với tái phát tạivùng và sống thêm [43]

Nghiên cứu về các yếu tố tiên lượng của sacôm mô mềm, Rydholmcũng cho thấy độ ác tính cao của sacôm mô mềm là yếu tố tiên lượng xấu vàtăng cường điều trị hoá chất có thể giúp thay đổi tiên lượng nhóm sacôm mômềm có độ ác tính cao [66]

Diện cắt còn tế bào ung thư trên vi thể sau phẫu thuật sacôm mô mềm ởngười lớn là yếu tố tiên lượng có liên quan chặt chẽ đến di căn xa với p<0,002 trong nghiên cứu của Fiore và cộng sự [41]

Tác giả Shinozaki và cộng sự(2001) cũng cho thấy yếu tố tiên lượngquan trọng với sacôm xơ mô bào là : typ mô bệnh học, độ sâu của khối u,cách thức phẫu thuật [67].

Ezrin là loại tế bào xương liên kết protein có hoạt tính bao gồm cânbằng giữa tăng trưởng và khả năng di căn của tế bào ung thư, Weng và cộngsự(2005) nghiên cứu 50 trường hợp sacôm mô mềm độ ác tính cao cho kếtquả có đến 50% các trường hợp có biểu lộ Ezrin, sự biểu hiện này phối hợpvới di căn xa và tái phát tại vùng[78] Sự biểu lộ mạnh CD 100 trong sacôm

mô mềm có liên quan đến sống thêm, là yếu tố tiên lượng độc lập với sốngthêm không bệnh với p < 0,05 theo kết quả nghiên cứu của Chang và cộng sựnăm 2007[32]

Tại Bệnh viện K tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 3 năm là 61,7%, trong đó54% sống thêm không bệnh, tỷ lệ tái phái là 34,8%, di căn xa 21% [14] Cácyếu tố tiên lượng chủ yếu cũng là độ mô học, xếp loại T, trẻ em, u phát triểnnhanh, phẫu thuật cắt rìa u [10], [11], [12], [13], [14]