so sánh hiệu quả điều trị của phác đồ raltegravir và phác đồ efavirenz khi kết hợp với tenofovir và emtricitabine trên bệnh nhân hiv đồng nhiễm viêm gan c bắt đầu điều trị arv

Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “So sánh hiệu quả điều trị của phác đồ raltegravir và phác đồ efavirenz khi kết hợp với tenofovir và emtricitabine trên

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đồng nhiễm HIV và HCV là một vấn đề y tế công cộng toàn cầu quantrọng Đồng nhiễm HCV với HIV làm đẩy nhanh sự tiến triển của xơ gan vàbệnh gan giai đoạn cuối, trong một số trường hợp, làm rút ngắn thời gian dẫnđến AIDS Ở Việt Nam, tiêm chích ma túy là yếu tố lây nhiễm HIV chính nên

tỉ lệ đồng nhiễm HCV khá cao [10], [20], [73]

Quyết định chọn lựa phác đồ ARV bậc 1 thường không chỉ phụ thuộcvào hiệu quả điều trị mà còn phụ thuộc vào độc tính của thuốc Nhiễm độcgan do ARV thường liên quan tới độc tính trực tiếp của thuốc, các bệnh lýgan tiềm tàng hoặc có thể liên quan tới vấn đề phục hồi miễn dịch Nguy cơnhiễm độc gan do thuốc HIV cũng khác nhau Nevirapine - một thuốc dùngphổ biến trong phác đồ bậc 1 tại Việt Nam có nguy cơ gây nhiễm độc gan độ

3 hoặc 4 tới 13,6% [3] Vấn đề nhiễm độc gan liên quan với thuốc ARV tăngcao hơn ở BN đồng nhiễm viêm gan C [15],[53],[64],[68] Một nghiên cứu đãchứng minh rằng BN nhiễm VGC có tỉ lệ ngưng điều trị ARV cao hơn do độctính hoặc do quyết định của thầy thuốc / bệnh nhân [52] Ngay cả khi dùngefavirenz, là thuốc ARV an toàn nhất đối với gan hiện nay thì tỷ lệ tỉ lệ nhiễmđộc gan ≥ mức độ 2 là 48.7% ở nhóm bệnh nhân HIV đồng nhiễm VGB hoặcVGC [68] Trong thử nghiệm BENCHMRK 1 và 2, kết quả tăng ALT ≥ mức

độ 2 là 27% ở nhóm bệnh nhân đồng nhiễm VGB hoặc VGC so với 8% ởnhững bệnh nhân dùng raltegravir khác [35]

Raltegravir là một thuốc ức chế sự tích hợp ADN của virút HIV nên cókhả năng chống lại HIV rất mạnh [25], [34] Số liệu từ một nghiên cứu ngẫunhiên, mù đôi, đa trung tâm (thử nghiệm Merck 004) về so sánh tính hiệu quả,

độ an toàn và sự dung nạp của raltegravir so với efavirenz khi kết hợp vớitenofovir (TDF) và lamivudine (3TC) đã chứng minh rằng raltegravir kết hợp

với tenofovir và lamivudine an toàn, hiệu quả cao và tác dụng như nhữngphác đồ ARV bậc 1 khác [43] Hiện nay, Bắc Mỹ và Tây Âu đã khuyến cáodùng raltegravir như một lựa chọn ưu tiên cho phác đồ ARV bậc 1, tuy nhiên

ở Việt Nam thì raltegravir vẫn là một thuốc mới, cần chứng minh được độ antoàn cũng như hiệu quả điều trị đối với bệnh nhân Do vậy cần có thêm nhiều

số liệu nghiên cứu về hiệu quả điều trị và nguy cơ nhiễm độc gan đặc biệt lànhiễm độc gan do hội chứng viêm phục hồi miễn dịch khi dùng raltegravircho BN đồng nhiễm HIV/HCV, đặc biệt khi CD4 thấp [10]

Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “So sánh

hiệu quả điều trị của phác đồ raltegravir và phác đồ efavirenz khi kết hợp với tenofovir và emtricitabine trên bệnh nhân HIV đồng nhiễm viêm

gan C bắt đầu điều trị ARV” với hai mục tiêu chính sau:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ chứa raltegravir hoặc efavirenz kết hợp với tenofovir và emtricitabine ở bệnh nhân HIV đồng nhiễm HCV bắt đầu điều trị ARV

2 Đánh giá độ an toàn đối với gan của phác đồ có raltegravir so với phác đồ

có efavirenz ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HCV bắt đầu điều trị ARV

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ, diễn tiến tự nhiên và lâm sàng HIV/AIDS

1.1.1 Dịch tễ HIV/AIDS [29], [55].

a/ Căn nguyên gây bệnh.

HIV là RNA vi rút , thuộc họ Retroviridae HIV gồm hai typ: HIV - 1

và HIV – 2 HIV – 1 có 3 nhóm là M,O,N và là căn nguyên phổ biến nhất.Nhóm M có 10 phân typ, được đặt tên từ A đến J Nhóm O cũng có nhiềuphân typ Phân typ A phân bố tại Nam Phi và Ấn độ, phân typ B,C,E phân bốtại Đông Nam Á và Nam Á

Hình dạng và cấu trúc HIV: HIV hình cầu, đường kính 80 – 120nm, gồm 3 lớp:

Hình 1.1: Hình dạng và cấu trúc HIV.

Vỏ ngoài: là lớp lipid kép, có 72 gai nhú, bản chất là Glycoprotein,

trọng lượng 160 kilodalton (kDA), gồm phân tử gp120 và gp41 nằm xuyênqua lớp vỏ

Vở trong (capside): gồm lớp hình cầu là protein trọng lượng phân tử

18 kDA và lớp trong hình trụ là protein trọng lượng phân tử 24 kDA

Nhân của vi rút : chứa 2 sợi RNA (mỗi sợi có 9 gen) và men sao chép ngược

Tương tự như các retrovirus khác, gen của HIV - 1 sẽ mã hoá các protein gồm có:

– Nhóm gen cấu trúc: gồm ba gen gag, pol và env

– Nhóm gen không cấu trúc: là các gen điều hoà tat, rev, nef và các gen

khác

– HIV 1 có 3 men sao chép: bản chất enzyme để mã hoá RNA vi rút thành DNA.Men protease để cắt các polyprotein thành các protein cấu trúc và chức năng Menintegrase tích hợp DNA mới tạo thành vào DNA của vật chủ

b/ Đường lây bệnh: có 3 đường lây bệnh chính

– Lây truyền qua đường tình dục: HIV được tìm thấy trong dịch tiết

sinh dục Các yếu tố tăng nguy cơ nhiễm HIV như bệnh STDs gâyviêm loét sinh dục, một số hành vi tăng nguy cơ nhiễm như nghiệnrượu, chích ma tuý…

– Lây truyền qua đường máu và các chế phẩm của máu: người

nghiện chích ma tuý dùng chung bơm kim tiêm là nguyên nhân haygặp, ngoài ra truyền máu và hiến ghép các phủ tạng nhiễm HIV có thểlây truyền sang người tiếp nhận

– Lây truyền mẹ - con: HIV lây truyền từ người mẹ sang con trong giai

đoạn mang thai, chuyển dạ và khi cho bú

c/ Tình hình dịch HIV/AIDS.

Dịch HIV/AIDS tuy mới xuất hiện từ đầu thập niên 80 của thế kỷ 20,nhưng đã nhanh chóng lan rộng cả về không gian và thời gian và được Tổchức Y tế Thế giới xác định là một đại dịch nguy hiểm trên toàn cầu và thốngnhất gọi là bệnh do nhiễm HIV với mã số phân loại quốc tế ICD-10 là B20-B24 [39] Theo báo cáo của chương trình phối hợp Liên Hợp Quốc vềHIV/AIDS [71] kể từ khi bắt đầu của dịch đến năm 2009 đã có gần 60 triệu

người đã bị nhiễm HIV và 25 triệu người đã chết vì nguyên nhân liên quanđến HIV Trong năm 2008, số người sống với HIV là 33,4 triệu người, số mớimắc là 2,7 triệu người và 2 triệu người tử vong liên quan với AIDS Ngoài ra

có khoảng 430.000 trẻ em sinh ra đã nhiễm HIV, và 2,1 triệu trẻ em dưới 15sống chung với HIV [37]

Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam.

Quy luật bùng phát dịch HIV/AIDS ở nước ta khá rõ ràng, đầu tiênHIV xâm nhập vào những quần thể có hành vi nguy cơ cao rồi lan ra khắp cảcộng đồng [7] Theo số liệu do Cục Phòng chống HIV/AIDS công bố thì tínhđến 30/6/2012, tổng số người nhiễm HIV hiện nay là 204.019 người, số bệnhnhân AIDS là 59.569 người và số người nhiễm HIV đã tử vong là 61.856người Trong số các ca nhiễm HIV được báo cáo, 78,9% ở độ tuổi từ 20-39, namgiới chiếm 85.2% trong tổng số các trường hợp nhiễm HIV được phát hiện Sốngười trẻ nhiễm HIV ngày càng gia tăng và sự lây truyền qua đường tình dụckhác giới bắt đầu xuất hiện nhiều hơn [1]

Nhóm người nghiện chích ma túy (NCMT) có tỷ lệ nhiễm trung bình là28,6%, nhóm phụ nữ mại dâm là 4,4%, và khác nhau theo từng địa phương.Riêng năm 2006, tỷ lệ nhiễm HIV trong nhóm nam đồng giới (MSM) ở HàNội và TPHCM lần lượt là 9% và 5% [1] Ở nước ta, nhiễm HIV có xu hướngtrẻ hóa, chủ yếu trong độ tuổi từ 20-29 Nam giới có tỷ lệ cao hơn nữ giới(84,69% so với 14,86%) [1]

1.1.2 Lâm sàng và tiến triển bệnh HIV/AIDS.

Nhiễm HIV gây suy giảm miễn dịch, hậu quả cuối cùng gây tử vong là

do nhiễm trùng cơ hội (NTCH) và các bệnh lý ác tính Thời gian trung bình từkhi nhiễm HIV đến khi phát triển thành AIDS khoảng 10 năm Biểu hiện bệnhphụ thuộc vào các bệnh NTCH, biện pháp chăm sóc, dự phòng và điều trị

Diễn biến tự nhiên của nhiễm HIV [2]:

Hội chứng nhiễm virus cấp: Khoảng 20 – 50% có biểu hiện lâm sàng

với các triệu chứng rất thô sơ như bệnh cảnh nhiễm các vi rút khác

 Hội chứng nhiễm vi rút: người nhiễm có sốt nhẹ, đau đầu, mệt mỏi, hạchsưng ở vài nơi (cổ, nách) và phát ban dạng sởi hoặc sẩn ngứa trên da

 Xét nghiệm: Bạch cầu đơn nhân tăng, số lượng tế bào CD4 giảm, tải lượng virút tăng cao trong máu và xét nghiệm phát hiện kháng thể âm tính nên nguy

cơ lây bệnh trong thời kỳ này là rất lớn

Nhiễm HIV không triệu chứng.

Bệnh nhân không có biểu hiện lâm sàng Giai đoạn này kéo dài từ 5 –

10 năm tùy thuộc vào hành vi nguy cơ của người nhiễm

Xét nghiệm: Số lượng tế bào CD4 vẫn còn ở mức cao, tải lượng vi rúttrong máu giảm hơn giai đoạn cấp và xét nghiệm phát hiện kháng thể trở nêndương tính

Bệnh HIV tiến triển (AIDS): Thời kỳ này bắt đầu xuất hiện các bệnh

nhiễm trùng cơ hội, bệnh lý ác tính và các triệu chứng liên quan với HIV

TCYTTG khuyến cáo cần dựa vào phân độ lâm sàng và xét nghiệm tếbào CD4 để theo dõi và tiên lượng bệnh nhân

- Về mặt lâm sàng, nhiễm HIV ở người lớn được phân thành 4 giai đoạn [2]

Bảng 1.1: Phân giai đoạn lâm sàng nhiễm HIV [2]

Giai đoạn lâm sàng 1: Không triệu chứng

- Không có triệu chứng

- Hạch to toàn thân dai dẳng

Giai đoạn lâm sàng 2: Triệu chứng nhẹ

- Sút cân mức độ vừa không rõ nguyên nhân (< 10% trọng lượng cơ thể)

- Nhiễm trùng hô hấp tái diễn (viêm xoang, viêm amidan, viên tai giữa, viêm họng)

- Zona (Herpes zoster)

- Viêm khoé miệng

- Loét miệng tái diễn

- Phát ban dát sẩn, ngứa

- Viêm da bã nhờn

- Nhiễm nấm móng

Giai đoạn lâm sàng 3: Triệu chứng tiến triển

- Sút cân nặng không rõ nguyên nhân (> 10% trọng lượng cơ thể)

- Tiêu chảy không rõ nguyên nhân kéo dài hơn 1 tháng

- Sốt không rõ nguyên nhân từng đợt hoặc liên tục kéo dài hơn 1 tháng

- Nhiễm nấm Candida miệng tái diễn

- Bạch sản dạng lông ở miệng

- Lao phổi

- Nhiễm trùng nặng do vi khuẩn (viêm phổi, viêm mủ màng phổi, viêm đa

cơ mủ, nhiễm trùng xương khớp, viêm màng não, nhiễm khuẩn huyết).

- Viêm loét miệng hoại tử cấp, viêm lợi hoặc viêm quanh răng

- Thiếu máu (Hb< 80g/L), giảm bạch cầu trung tính (< 0,5x109/L), và/hoặc

giảm tiểu cầu mạn tính (< 50x109/L) không rõ nguyên nhân

Giai đoạn lâm sàng 4: Triệu chứng nặng

- Hội chứng suy mòn do HIV (sút cân >10% trọng lượng cơ thể, kèm theo sốtkéo dài trên 1 tháng, hoặc tiêu chảy trên 1 tháng không rõ nguyên nhân)

- Viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (PCP).

- Nhiễm Herpes simplex mạn tính (ở môi miệng, cơ quan sinh dục, quanh

hậu môn, kéo dài hơn 1 tháng, hoặc bất cứ đâu trong nội tạng)

- Nhiễm Candida thực quản (hoặc candida ở khí quản, phế quản hoặc phổi)

- Lao ngoài phổi

- Sarcoma Kaposi

- Bệnh do Cytomegalovirus (CMV) ở võng mạc hoặc ở các cơ quan khác.

- Bệnh do Toxoplasma ở hệ thần kinh trung ương.

- Bệnh lý não do HIV

- Bệnh do Cryptococcus ngoài phổi bao gồm viêm màng não.

- Bệnh do Mycobacteria avium complex (MAC) lan toả.

- Bệnh lý não chất trắng đa ổ tiến triển

- Tiêu chảy tính do Cryptosporidia.

- Tiêu chảy mạn tính do Isospora

- Bệnh do nấm lan toả (bệnh nấm Penicillium, nấm Histoplasma ngoài phổi).

- Nhiễm trùng huyết tái diễn (gồm nhiễm Sallmonella không phải thương hàn).

- U lympho ở não hoặc u lympho non-Hodgkin tế bào B

- Ung thư cổ tử cung xâm nhập (ung thư biểu mô)

- Bệnh do Leishmania lan toả không điển hình.

- Bệnh lý thận do HIV

- Viêm cơ tim do HIV

Về mặt miễn dịch, theo TCYTTG có 4 mức độ như sau: [2]

1.2 Điều trị thuốc kháng virus ở bệnh nhân HIV [2], [9].

Thuốc kháng virus ra đời làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do HIV ởngười nhiễm Tuy nhiên, hy vọng điều trị khỏi HIV đã bị đẩy lùi cùng với sựhiểu biết về tế bào lympho T bị nhiễm virus tiềm tàng với T1/2 tới 60 ngày

Sự tồn tại của các tế bào chứa virus này đã ngăn cản sự thải trừ hoàn toànvirus khỏi cơ thể Do vậy, cần duy trì các liệu pháp kháng virus hiệu lực cao

- Ngăn chặn lây nhiễm HIV sau phơi nhiễm

1.2.2 Nguyên tắc điều trị thuốc kháng retrovirus.

- Điều trị thuốc kháng virus là điều trị suốt đời vì các thuốc kháng viruschỉ có tác dụng ức chế sự nhân lên của virus mà không chữa khỏi hoàntoàn HIV.

- Yếu tố quyết định thành công của điều trị thuốc kháng virus là tuân thủđiều trị tuyệt đối

- Người nhiễm HIV đang điều trị thuốc kháng virus vẫn phải thực hiệncác biện pháp phòng lây nhiễm HIV cho người khác

- Người nhiễm HIV đang điều trị thuốc kháng virus mà có tình trạngmiễn dịch chưa hồi phục cần tiếp tục điều trị dự phòng các bệnh nhiễmtrùng cơ hội

1.2.3 Tiêu chuẩn điều trị thuốc kháng virus

- Người nhiễm HIV có số lượng CD4 ≤ 350, không phụ thuộc vào giaiđoạn lâm sàng theo tổ chức y tế thế giới

- Người nhiễm HIV ở giai đoạn lâm sàng 3, 4, không phụ thuộc vào CD4 [3]

Ở các nước phát triển, có thể dựa và tải lượng virus HIV trong huyếtthanh và tế bào TCD4 để quyết định điều trị Nếu CD4>350/mm3, việc điềutrị được tiến hành khi:

- Tải lượng vi-rút trong máu là 30.000 bản sao/mm3

- Hoặc CD4 giảm nhanh chóng >100 tế bào trong năm

- Hoặc tải lượng vi- rút >30.000 bản sao/ ml nên điều trị sớm để kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân

1.2.4 Các thuốc đang được sử dụng trong điều trị HIV

Tại Việt Nam, kể từ năm 2005 đến tháng 6 năm 2012 đã có 60.935người được điều trị thuốc ARV [1] Căn cứ vào vị trí và cơ chế tác động đếnquá trình nhân lên của virus, các thuốc kháng virus (ART) được chia thànhcác nhóm sau:

Nguồn: haivn.org.vn Nhóm ức chế men sao chép ngược gốc nuleoside (NRTIs)

Men sao chép ngược giúp tạo chuỗi AND từ sợi đơn ARN của virus có sử dụng nucleotide từ tế bào vật chủ Thuốc có cấu trúc tương tự nucleoside (cấutrúc cơ bản của ADN), gắn vào vị trí các nucleoside tự nhiên, làm ngăn cản sựgắn của các nucleoside khác, do đó ngăn cản quá trình tổng hợp ADN của vi-rút Các loại thuốc chính gồm:

Tên viết tắt Tên chính Tên biệt dược

AZT Zidovudine Retrovir

Epivir vẫn là thuốc lựa chọn đầu tiên ở tất cả các phác đồ do tính an toàn cao.

Thuốc ức chế men sao chép ngược không có gốc nucleoside

(NNRTIs)

Tác động: gắn vào vị trí của men sao chép ngược thay đổi cấu hìnhkhông gian của men sao chép ngược, làm men không hoạt động được bìnhthường nên ức chế quá trình sao chép từ ARN sang ADN, làm ngăn cản sựnhân lên của vi rút

Các loại thuốc chính: Tên chính Biệt dược

Nevirapine Viramune

Efavirenz Sustiva

Hiện nay, cả 3 thuốc trên đều được sử dụng rộng rãi ở Việt Nam Tuynhiên, nevirapine gây tổn thương gan cũng như dị ứng khá cao nên khôngđược sử dụng cho những người có tổn thương gan

Thuốc ức chế tổng hợp men protease (PI).

Tác động: gắn vào men protease làm ngăn cản quá trình giải phóngprotein lõi, làm virus không thể trưởng thành và lây nhiễm được

Thuốc ức chế men tích hợp integrase:

Tác động: ức chế tổng hợp men integrase, do đó làm ngăn cản sự tíchhợp AND được tạo thành của virus vào bộ gen của tế bào lympho T

Tên chính Biệt dược

Raltegravir Insentress

Năm 2007, do tính hiệu quả cũng như độ an toàn cao, raltegravir đãđược FDA công nhận và sử dụng điều trị HIV tại các nước Bắc Mỹ và Tây Âu.Tuy nhiên, cho đến nay, raltegrvir vẫn là một thuốc hoàn toàn mới ở Việt Nam

Các phác đồ điều trị ARV đang được sử dụng ở Việt Nam [2],[3]

Phác đồ chính: Chỉ định cho tất cả các bệnh nhân bắt đầu điều trị ARVTDF + 3TC+ NVP hoặc TDF+ 3TC+ EFV,

Phác đồ thay thế:

AZT + 3TC+ NVP hoặc AZT+ 3TC+ EFV,

Chỉ sử dụng khi bệnh nhân có chống chỉ định với TDF

Lựa chọn phác đồ bậc hai như sau:

+

LPV/r hoặc ATV/r

- Phục hồi miễn dịch của bệnh nhân, căn cứ vào số lượng tế bào T CD4tăng lên, lý tưởng nhất là T CD4 tăng tương đương ở người bình thường,

- Về lâm sàng: làm giảm tỷ lệ mắc và tử vong do các nhiễm trùng cơhội cũng như do virus HIV trực tiếp gây ra,

Tuy nhiên, ở những bệnh nhân được sử dụng ARVs có số lượng tế bào

T CD4 quá thấp sẽ có nguy cơ xảy ra hội chứng viêm phục hồi miễn dịch(IRIS- Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)

1.2.6 Theo dõi điều trị ARVs.

Bệnh nhân bắt đầu điều trị ARVs nên được thăm khám thường xuyênmột đến hai tuần một lần trong tháng đầu tiên để theo dõi tác dụng phụ cũngnhư củng cố tầm quan trọng của tuân thủ điều trị Khi bệnh nhân tuân thủ điềutrị và dung nạp thuốc tốt, các triệu chứng lâm sàng được cải thiện thì khoảngcách giữa các lần tái khám là 1 tháng

1.2.6.1 Theo dõi sự tuân thủ điều trị.

Tuân thủ điều trị là cốt lõi của điều trị thành công Bệnh nhân điều trịARV cần được theo dõi về tuân thủ điều trị

- Kiểm tra lại những thuốc mà bệnh nhân được chỉ định dùng và cách dùng

- Hỏi về thời gian và cách người bệnh dùng thuốc trong thực tế, số lầnngười bệnh bỏ hoặc quên uống thuốc

- Đếm số viên thuốc còn lại

1.2.6.2 Theo dõi tiến triển lâm sàng [3]

Bệnh nhân điều trị ARV cần được đánh giá đầy đủ về lâm sàng ở mỗilần thăm khám, bao gồm toàn trạng, các dấu hiệu sinh tồn, các tác dụng phụcũng như tình trạng ngộ độc thuốc, đánh giá lại giai đoạn lâm sàng, tiến triểncủa nhiễm trùng cơ hội đã có, phát hiện nhiễm trùng cơ hội mới, phát hiện hộichứng phục hồi miễn dịch, dấu hiệu thai nghén…

Bệnh nhân được đánh giá là tiến triển tốt khi có các dấu hiệu như: khỏehơn, tăng cân, thực hiện được các hoạt động hàng ngày, các triệu chứng lâm

sàng lien quan đến HIV và nhiễm trùng cơ hội được cải thiện, giảm tần suấtmắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội.

Hội chứng phục hồi miễn dịch [3], [4], [9].

Hội chứng phục hồi miễn dịch có thể xuất hiện từ 2- 12 tuần sau khi bắtđầu điều trị ARV, thường hay xảy ra ở những người có suy giảm miễn dichnặng khi bắt đầu điều trị ARV (T CD4 < 50 tế bào/ ml) Biểu hiện lâm sàngthường gặp là bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng xấu đi và xuất hiện các nhiễmtrùng cơ hội, trong khi TCD4 tăng lên Các nhiễm trùng cơ hội gặp ở hộichứng phục hồi miễn dịch có thể gặp là: lao, viêm gan do virus B,C, nhiễmnấm penicillium marneffei…

Xử trí: tùy theo tình trạng bệnh nhân để đưa ra quyết định tiếp tục điềutrị ARV cùng với điều trị nhiễm trùng cơ hội và corticosteroid hay ngừngARV tạm thời

1.2.6.3 Theo dõi xét nghiệm [3], [9]

Các xét nghiệm

thường quy

Trước khi bắtđầu điều trị

Trong thời gian điều trị

có biểu hiện loạn dưỡng mỡ

1.2.6.4 Thất bại điều trị [9]

Thất bại điều trị là một thuật ngữ dùng để mô tả việc không đáp ứngvới điều trị ARV của bệnh nhân trên ba phương diện lâm sàng, miễn dịch và

vi rút học Nó liên quan đến việc các thuốc kháng vi rút không ức chế được sựnhân lên của vi rút do kháng với một hay nhiều thuốc đang được sử dụng.Thất bại điều trị chỉ được đánh giá sau 6 tháng điều trị ARV

Biểu hiện của thất bại điều trị:

- Về mặt lâm sàng: bệnh nhân không tăng cân, xuất hiện các nhiễm trùng

cơ hội, bệnh lý ác tính hoặc các biến chứng của HIV

- Về miễn dịch học: bệnh nhân được chẩn đoán thất bại điều trị khi tếbào T CD4 giảm xuống bằng hoặc dưới mức CD4 trước khi bắt đầuđiều trị, hoặc CD4 giảm dưới 50% so với mức CD4 cao nhất đạt được,hoặc CD4 < 100 tế bào/ ml trong 1 năm điều trị liên tục

- Về mặt virus học: tăng nồng độ vi rút HIV trong máu, tải lượng HIV >

5000 bản sao chép/ ml trong 2 lần xét ngiệm cách nhau ít nhất 1 tháng

1.2 Dịch tễ, bệnh sinh, lâm sàng của HCV.

1.2.1 Dịch tễ HCV [4], [5].

a/ Căn nguyên gây bệnh HCV thuộc họ Flaviviridae, vi rút có đường

kính 55 – 65 nm, trọng lượng phân tử 4.106 daltons Bộ gen là một chuỗiARN đơn, nằm bên trong phần nucleocapsid hình đa diện Vỏ lipid chứa cácprotein E1 và E2

b/ Đường lây truyền của viêm gan C: Chủ yếu lây truyền qua đường máu

và tỷ lệ nhiễm HCV cao hơn tới 12 lần ở nhóm người có sử dụng ma túyđường tĩnh mạch[5]

1.2.2 Lâm sàng và tiến triển HCV [4].

Hình 1.2 Diễn biến tự nhiên của nhiễm HCV

o Nhiễm vi rút HCVcấp tínhH×nh 4: DiÔn biÕn c¸c dÊu Ên VR theo thêi gian trong

VGVR C cÊp tù giíi h¹n (theo CDC 1998) [21]

HCV RNA

Hình 1.3 Diễn biến các dấu ấn vi rút theo thời gian trong HCV cấp tự giới hạn [19]

Diễn biến lâm sàng của HCV khi đồng nhiễm HIV phụ thuộc vào mức

độ suy giảm miễn dịch của HIV Suy giảm miễn dịch làm giảm hoạt độngchống lại virus HCV, dẫn đến tải lượng HCV trong máu tăng cao , thúc đẩyquá trình tiến triển nặng của HCV [41], [50] Thời gian tiến triển tới suy ganhay ung thư gan là khoảng 10-20 năm, trong khi ở bệnh nhân nhiễm HCV đơnthuần, thời gian tiến triển đến suy gan hoặc ung thư gan tới 30 - 40 năm

Các xét nghiệm chẩn đoán bệnh nhân đồng nhiễm cũng giống như cácxét nghiệm chẩn đoán bệnh nhân nhiễm HCV đơn thuần Phát hiện kháng thểHCV (anti-HCV) chứng tỏ có phơi nhiễm với vi rút nhưng không phân biệtđược viêm gan đã khỏi hay viêm gan C mạn tính Viêm gan C mạn tính đượcchẩn đoán bằng vi rút huyết ( HCV RNA huyết thanh) Do đó, cần định lượngHCV RNA trong máu, ngay cả khi anti HCV âm tính, nếu có nghi ngờ về lâmsàng hoặc suy giảm miễn dịch nặng Tương tự như vậy, định lượng HCVRNA được chỉ định trong trường hợp nghi ngờ viêm gan C cấp do kháng thểHCV chỉ xuất hiện sau nhiễm vi rút từ 1-5 tháng [5].

H×nh 5: DiÔn biÕn c¸c dÊu Ên VR theo thêi gian trong

Adapted from MMWR 1998; 47(No RR19)

Hình 1.4 Diễn biến các dấu ấn vi rút theo thời gian trong HCV mạn tính [19]

Bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HCV có lượng HCV trong máu cao hơn sovới bệnh nhân HCV đơn thuần (khoảng 1 log) Tuy nhiên, lượng vi rút trongmáu không có giá trị tiên lượng diễn biến của viêm gan C Do đó, việc xétnghiệm HCV-RNA thường xuyên là không cần thiết Cũng cần lưu ý rằngmột số bệnh nhân có thể mất HCV RNA song song với sự tiến triển của suygiảm miễn dịch, nhưng lại bị đợt bùng phát của viêm gan C cùng với các triệuchứng của phục hồi miễn dịch do HAART [41]

Vì vậy, xét nghiệm sàng lọc trước khi bắt đầu sử dụng HAART là rấtcần thiết Ngoài thời điểm đó, các tác giả đều thống nhất rằng bệnh nhân chỉcần xét nghiệm HCV RNA mỗi năm 1 lần là đủ Có thể dự đoán đáp ứng điềutrị dựa vào tải lượng HCV: nếu lượng HCV RNA dưới 800.000 IU/ml, khảnăng thành công cao hơn khi lượng vi rút trên 800.000 IU/ml (800.000 IU/mltương đương 2 triệu bản sao/ml tùy loại xét nghiệm được sử dụng) Đáp ứngđiều trị còn phụ thuộc kiểu gen của vi rút , Có 6 kiểu gen của vi rút với nhiềusubtype, và chúng có đặc điểm phân bố địa lý khác nhau: kiểu gen 1 và 3 chủ yếu

ở châu Âu, kiểu gen 4 và 5 ở châu Phi và kiểu gen 6 ở châu Á Các kiểu gen 2 và 3

có đáp ứng tốt hơn với interferon Có khả năng nhiễm nhiều kiểu gen Trước khibắt đầu điều trị nên xác định kiểu gen vi rút mà bệnh nhân nhiễm

Đánh giá độ xơ gan là rất cần thiết để ước tính mức độ phá hủy gan.Trong các thủ thuật không xâm nhập thì Fibroscan đang được lưu tâm đặcbiệt Kỹ thuật đo độ đàn hồi, xác định mức độ cứng của gan và lập tươngquan với mức độ xơ hóa Nếu không sinh thiết gan, các khuyến cáo gần đâyđều khuyên điều trị viêm gan trong trường hợp kiểu gen 2+3, hoặc kiểu gen 1

và lượng HCV trong máu thấp Nếu có sinh thiết gan và không thấy có tổnthương xơ rõ rệt, không nhất thiết phải điều trị ngay cho dù kiểu gen là gì Ởchâu Âu, để đánh giá mức độ xơ của gan, bảng điểm METAVIR được dùngnhiều nhất Mức độ viêm gan được chia theo độ nặng của tổn thương viêmhoại tử (A0= không có, A1= nhẹ, A3= trung bình, A4= mạnh) Điều trị đượckhuyến cáo cho các độ F2-F4; có thể trì hoãn ở các độ F0+F1

Nếu không điều trị thì cần định lượng alpha-foietin protein (AFP) vàsiêu âm gan mỗi 6-12 tháng để phát hiện sớm ung thư tế bào gan (HCC) Điềunày đặc biệt quan trọng cho bệnh nhân độ xơ gan F3/F4 Do diễn biến củaviêm gan C bị đẩy nhanh khi đồng nhiễm HIV và 10-30% bệnh nhân sẽ bịung thư mà không xơ gan, việc sàng lọc thường quy cần được áp dụng cho

mọi bệnh nhân Một số chuyên gia thậm chí còn khuyến cáo thời gian sànglọc ngắn hơn tuy nhiên không phải ở đâu cũng áp dụng được.

1.2.3 Điều trị viêm gan C.

Chỉ định điều trị [4]:

- Tuổi 18 tuổi trở lên, và

● HCV RNA dương tính trong huyết thanh, và

● Sinh thiết gan thấy có viêm gan mạn tính với xơ hóa đáng kể (bắc cầu

xơ hóa hoặc cao hơn), và

● Bệnh gan còn bù (tổng cộng bilirubin huyết thanh 1,5 g / dL; INR 1,5; albumin huyết thanh 3.4, tiểu cầu đếm 75.000 mm và không có bệnhnão gan hoặc cổ trướng, và

●Hemoglobin 13 g / dL ở nam giới và và 12 g / dL đối với phụ nữbạch cầu trung tính 1500 / mmᶟ

● Creatinine huyết thanh 1,5 mg / dL

● Sẵn sàng để được điều trị và tuân thủ các yêu cầu điều trị, và

Viramidine: là tiền thân của ribavirin với đặc điểm làm tăng sự hấp thu

thuốc vào gan và giảm sự tiếp xúc xung quanh tế bào Viramidine chuyển hóathành ribavirin trong tế bào gan do men adenosine deaminase Viramidine hạn

chế tối đa sự tán huyết do ribavirin Những nghiên cứu ban đầu cho thấy rằngPeg-interferon kết hợp viramidine cho hiệu quả tương tự như khi kết hợpribavirin , nhưng sự tán huyết giảm đáng kể

BILN 2061: là chất ức chế men protease NS3 có khả năng chống lại

virus đặc biệt đã được dùng trong nhiều thử nghiệm lâm sàng ở nhiều nhómbệnh nhân khác nhau: bệnh nhân mới điều trị, bệnh nhân đã thất bại với điềutrị interferon, bệnh nhân diễn tiến xơ gan Chỉ sau 48 giờ điều trị, lượng siêu

vi C giảm từ 100-1000 lần so với trước điều trị ở hầu hết bệnh nhân genotype

1 Nếu chỉ điều trị ngắn rồi dừng thì lượng vi rút tăng trở lại Hiệu quả điều trịphụ thuộc rất nhiều genotype của vi rút Việc nghiên cứu nhiều hơn bị dừnglại do độc tính cho tim được thấy ở vật nghiên cứu Tuy nhiên nền tảng củacuộc nghiên cứu vẫn phát triển để giúp điều trị đồng nhiễm HIV

NM283 : Là chất ức chế men polymerase NS5b Cuộc nghiên cứu mới

đây cho thấy sau 2 tuần điều trị lượng virus giảm từ 50-100 lần tùy theo liềuđiều trị Tuy nhiên, các thuốc này đang được thử nghiệm ở phase 2, và giáthành rất cao nên chưa phù hợp tại Việt Nam [4],

1.2.4 Tình hình điều trị ở bệnh nhân HCV đồng nhiễm HIV [41], [44], [50].

Viêm gan do vi rút ngày càng gặp nhiều người nhiễm HIV, theo thờigian có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng bao gồm cả xơ gan và ung thư gan-nguyên nhân chính làm tăng của tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhiễm HIV [50],[59] Đồng nhiễm có thể làm tăng tính phức tạp trong điều trị Những người

bị tổn thương gan do viêm gan mạn tính có nguy cơ nhiễm độc gan nhiều hơn

do tác động của các thuốc kháng HIV [15], [17]

Ở Việt Nam, theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Tuyết Vân, từ01/2006 cho đến 04/2007, cho thấy trong 369 trường hợp người nghiện chích

ma túy, tỷ lệ nhiễm HCV là 61,5%, nhiễm HIV là 24,6% và nhiễm HBV là

13,3% Ở người nhiễm HCV, tỷ lệ nhiễm HCV ở giới nam là 93,8%, tỷ lệ đồngnhiễm với HIV là 32% [6].

Các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị được đề cập tới trongnhiều nghiên cứu trên toàn cầu, như nghiên cứu của Lincoln D cho thấy:trong cơ sở dữ liệu quan sát HIV tại Úc, đồng nhiễm HBV hoặc HCV làtương đối phổ biến ở người nhiễm HIV Sau một thời gian theo dõi và điều trịbằng thuốc ARV trên bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV, HBV, và HCV chokết quả điều trị như nhau, không thấy xuất hiện sự ảnh hưởng bởi đồngnhiễm, trừ trường hợp đồng nhiễm HIV/HCV có số lượng tế bào TCD4 thấp[44] Tương tự, nghiên cứu tiến cứu của Satin M, theo dõi và điều trị bằngliệu pháp kháng vi rút, kết quả cho thấy trong 48 tuần đầu bệnh nhân đồngnhiễm HCV/HIV có TCD4 tăng ít hơn so với trường hợp nhiễm HIV đơnthuần (p = 0.05) Sau 04 năm theo dõi và điều trị kết quả nghiên cứu không có

sự khác biệt giữa đồng nhiễm HCV/HIV với HIV (trung bình TCD4 tăng 291

và 306 tế bào) [60]

1.2.5 Điều trị thuốc kháng virus ở bệnh nhân HIV đồng nhiễm HCV.

Các chuyên gia y tế trên thế giới khuyến cáo cần kiểm soát HIV trướckhi bắt đầu điều trị HCV Trong thực tế, một số nghiên cứu gần đây cho thấyngười đồng nhiễm viêm gan vi rút trên HIV và bệnh HIV kiểm soát tốt với

số lượng tế bào CD4 tương đối cao có thể kéo dài thời gian sống như nhữngngười có vi rút viêm gan đơn thuần [41], [50],[54] Những bệnh nhân đồngnhiễm HCV/HIV có đặc điểm lâm sàng đặc biệt, do vậy cần phát hiện viêmgan C ở những bệnh nhân HIV có tăng ALT không rõ nguyên nhân Bệnhnhân đồng nhiễm HCV và HIV có nguy cơ phải ngưng điều trị vì nhiễm acidlactic , thiếu máu , ngộ độc gan và dễ đưa đến diễn tiến nặng hay tử vong dobệnh gan nhiều hơn là do HIV Các tác giả nhận thấy khi điều trị viêm gan Ccho bệnh nhân HIV thì đáp ứng điều trị tốt hơn ở nhóm dùng peg-

interferon+ ribavirin so với nhóm dùng interferon+ ribavirin, tuy nhiên tỉ lệđáp ứng điều trị thấp hơn ở bệnh nhân chỉ nhiễm HCV Nguyên nhân củađáp ứng điều trị thấp ở nhóm bệnh nhân này do giảm liều Ribavirin hay dotác nhân kháng thuốc cần được nghiên cứu kỹ hơn

Hiện tại chưa có hướng dẫn quốc gia về điều trị HIV đồng nhiễm HCV tại Việt Nam Có rất ít bệnh nhân HIV đồng nhiễm HCV được điều trị thuốckháng HIV kết hợp với điều trị viêm gan C triệt để bằng Interferon kết hợpRibavirin vì giá thành quá cao và nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng Do vậy, ởViệt Nam hiện nay, quản lý HIV ở bệnh nhân HIV/HCV vẫn là quan trọngnhất Phác đồ bậc 1an toàn nhất được lựa chọn ở những bệnh nhân HIV cótổn thương gan nói chung và do HCV nói riêng là TDF/3TC/EFV Tuy nhiên,efavirenz có rất nhiều tác dụng không mong muốn như gây trầm cảm, rối loạnphân bố mỡ, có độc tính với gan …và không được khuyến cáo sử dụng ở phụ

nữ có thai [2], [3], [15], [41]

Những tiến bộ trong điều trị HIV đã giúp bệnh nhân kéo dài thời giansống, do đó có thể đủ thời gian để diễn tiến tới xơ gan, làm tăng tương đốibiến chứng do viêm gan Ngược lại, hiện chưa thấy ảnh hưởng rõ rệt củaHCV tới diễn biến của nhiễm HIV [41],[58] cART có thể cải thiện diễn biếnkhông thuận lợi của HCV ở bệnh nhân HIV, làm chậm quá trình tiến triển tớisuy gan khi chức năng miễn dịch được cải thiện, đặc biệt ở những bệnh nhân đạtđược phục hồi miễn dịch tốt, nhưng mặt khác, cART làm tăng nguy cơ nhiễmđộc gan do hoạt tính của thuốc

Tuy nhiên, HCV có thể làm nặng thêm độc tính đối với gan của một sốphác đồ ARV, 10% bệnh nhân phải dừng ARV vì độc tính gan nặng, nguy cơnày có liên quan đặc biệt tới các “d-nucleoside” (ddI, ddC, d4T), do vậy cácthuốc này không nên sử dụng ở những bệnh nhân đồng nhiễm Nevirapine vàtipranavir cũng cần được dùng một cách thận trọng [2]

Ở một số bệnh nhân đồng nhiễm, tăng transaminase tạm thời thườngxuất hiện sau khi bắt đầu điều trị cART Hiện tượng này tương ứng với phảnứng viêm của HCVdo tình trạng miễn dịch được cải thiện Tuy nhiên, theodõi lâu dài thấy cART cải thiện diễn biến của viêm gan C Chỉ định điều trịcART theo những hướng dẫn hiện hành cần được đánh giá cẩn thận ở mọibệnh nhân đồng nhiễm.

♦ Các nghiên cứu trên thế giới về Raltegravir

Từ năm 2006 đến nay, các nước đang phát triển đã tiến hành rất nhiềunghiên cứu về hiệu quả, độ an toàn cũng như các tác dụng phụ của raltegravir– thuốc ức chế integrase trong phác đồ điều trị HIV bậc 1 Raltegravir có cấutrúc hóa học như sau:

Hình 1.5 Cấu trúc hóa học của raltegravir [74]

Cơ chế: ức chế tổng hợp men integrase, do đó làm ngăn cản sự tích hợp

AND được tạo thành của virus vào bộ gen của tế bào lympho T của vật chủ,

do vậy làm ngăn cản sự nhân lên của virus [13], [25]

Hình 1.6 Hội nhập của HIV-1 cDNA vào hệ gen vật chủ [35], [74]

Raltegravir (biệt dược là insentress) được trình bày dưới dạng viên nén,bao phim, hình bầu dục màu hồng có hàm lượng 400mg, hoặc màu cam vớihàm lượng 100mg, đã được FDA công nhận sử dụng kết hợp với các thuốckháng vi rút khác để điều trị nhiễm trùng HIV 1 [34]

Dược động học của raltegravir [34], [49].

Ở người lớn, sau khi sử dụng raltegravir bằng đường miệng, sau 3hthuốc sẽ đạt nồng độ tối đa trong huyết tương và kéo dài 12h trong huyếttương Sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc không được thiết lập, tuy nhiên khi

nghiên cứu trên những tình nguyện viên trưởng thành cho thấy sinh khả dụngđường uống của thuốc nhai cao hơn so với thuốc có màng phim bao bọc.Liều dùng ở người trưởng thành là 400mg/lần x 2 lần/ngày.

Tác dụng phụ trên lâm sàng có thể gặp [49]:

P

⃰ P hản ứng quá mẫn nghiêm trọng, đe dọa tính mạng, gây tử vong và phản ứng da đã được báo cáo, bao gồm các trường hợp

- Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc

- Phản ứng quá mẫn cũng đã được báo cáo, đặc trưng bởi phát ban, đôikhi, rối loạn chức năng cơ quan, bao gồm suy gan Ngừng Isentress và cácthuốc nghi ngờ khác ngay lập tức nếu có dấu hiệu hoặc triệu chứng của phảnứng da nghiêm trọng hoặc phản ứng quá mẫn phát triển (bao gồm, nhưngkhông giới hạn, phát ban nặng hoặc phát ban kèm theo sốt, khó chịu, mệt mỏi,

cơ bắp hoặc đau chung chung, mụn nước, tổn thương miệng, viêm kết mạc,phù mặt, viêm gan, tăng bạch cầu ái toan, phù mạch) Tình trạng lâm sàng baogồm cả tăng ALT cần được theo dõi và điều trị thích hợp Trì hoãn việcngừng Isentress hoặc các thuốc nghi ngờ khác sau khi bắt đầu phát ban nặng

có thể dẫn đến phản ứng đe dọa tính mạng bệnh nhân

⃰ P Hội chứng phục hồi miễn dịch [49].

Hội chứng phục hồi miễn dịch đã được báo cáo ở những bệnh nhân đượcđiều trị bằng thuốc kháng virus kết hợp, bao gồm cả Isentress Trong giaiđoạn đầu của sự kết hợp điều trị kháng virus, bệnh nhân có hệ miễn dịch phảnứng có thể phát triển một phản ứng viêm lan chậm hoặc xuất hiện nhiễmtrùng cơ hội ( như vi khuẩn Mycobacterium avium, cytomegalovirus,Pneumocystis jiroveci, viêm phổi, lao phổi), cần được phát hiện và điều trịsớm

Rối loạn tự miễn dịch (như bệnh polymyositis, và hội chứng Guillain-Barré

Graves ') đã được báo cáo xảy ra trong bối cảnh phục hồi miễn dịch, tuy nhiên

có thể xảy ra nhiều tháng sau khi bắt đầu điều trị

Rối loạn tiêu hóa: đau bụng, viêm dạ dày, khó tiêu, nôn mửa

Suy nhược cơ thể

Rối loạn gan mật: viêm gan

Miễn dịch rối loạn của hệ thống: quá mẫn

Bệnh nhiễm trùng da do vi rút Herpes: herpes sinh dục, herpes zoster

Rối loạn thần kinh hệ thống: chóng mặt

Rối loạn tâm thần: trầm cảm (đặc biệt là các đối tượng có tiền sử bệnh tâm thần, trong đó có ý tưởng và hành vi tự tử)

Thận và tiết niệu rối loạn: sỏi thận, suy thận

Nghiên cứu của Alain Nguyễn khi so sánh về ảnh hưởng của EFV vàRAL đối với tâm thần kinh và rối loạn lipid máu và sự ưa chuộng của bệnhnhân HIV khi sử dụng 2 thuốc này ở tại Thụy Sỹ cho thấy, có sự khác biệtđáng kể về ưu điểm của RAL trong giảm lo lắng và căng thẳng Mức độcholesterol trong huyết tương trung bình giảm 0,4 mmol / L, triglyceride 0,2mmol / L, và lipoprotein tỷ trọng thấp giảm 0,2 mmol / l sau khi thay EFVbằng RAL Sau khi hoàn thành nghiên cứu,51% số bệnh nhân chuyển sangRAL [11], [12]

Jurgen K Rockstroh và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu ngẫunhiên, mù đôi về hiệu quả và độ an toàn của RAL so với EFV khi điều trịARV bậc 1 cho người nhiễm kéo dài 5 năm (STARTMRK) đã đưa ra kếtquả : trị số CD4 tăng trung bình tại tuần thứ 240 ở phác đồ có RAL là 374 tb/

ml, và 312 tb/ml ở phác đồ có EFV Nhìn chung, các biểu hiện tâm thần kinh(39,1% so với 64,2%, p <0.001) hoặc biến chứng lâm sàng liên quan đếnthuốc (52,0% so với 80,1%, p <0.001) raltegravir ít hơn đáng kể so vớiefavirenz Trong toàn bộ nghiên cứu, bệnh nhân ở nhóm raltegravir có ít biểu

hiện tác dụng phụ về tâm thần kinh và ma tuý hơn so với nhóm efavirenz Sau

240 tuần điều trị, raltegravir / tenofovir / emtricitabine dường như có hiệu quả

ức chế virus và kết quả miễn dịch tốt hơn so với efavirenz / tenofovir /emtricitabine [40] Nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi do Jeff rey LLennox, Edwin DeJesus tiến hành trên 67 trung tâm đã chỉ ra raltegravir cóhiệu quả ức chế virus và tính an toàn cao hơn hẳn so với efavirenz [38] Cũngtrong thử nghiệm STARTMRK,có 743 bệnh nhân được nhận raltegravir và

519 bệnh nhân được so sánh trên ba nghiên cứu, thấy: 6% có viêm gan đồngnhiễm Lượng tế bào CD4 và mức HIV RNA trung bình là tương tự nhau ởbệnh nhân điều trị raltegravir có đồng nhiễm viêm gan B / C và bệnh nhânkhông đồng nhiễm Tải lượng virus RNA HIV thấp hơn ở những người cóbệnh viêm gan đồng nhiễm.Tỷ lệ biến chứng lâm sàng liên quan đến thuốcraltegravir tương tự như nhau ở người đồng nhiễm viêm gan so với nhữngngười không đồng nhiễm, STARTMRK (50 vs 47%) và BENCHMRK (34 sovới 38,5%).Tỷ lệ xuất hiện các biểu hiện gan mật thấp và không bị ảnh hưởngbởi tình trạng đồng nhiễm viêm gan Sau 96 tuần điều trị, raltegravir cho thấytác dụng kháng virus và miễn dịch trong nhiễm HIV tương tự nhau ở cả hainhóm bệnh nhân có và không có đồng nhiễm viêm gan B và viêm gan C 93%bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan có tải lượng RNA- HIV dưới ngưỡng pháthiện (50 copies / mL) so với 90% bệnh nhân không có HBV hoặc HCV [27],[30], [31] Kết quả của nghiên cứu có kiểm soát 48 tuần do MartinMarkowitz, MD, * Bạch-Yen Nguyen, MD, Eduardo Gotuzzo, MD, FernandoMendo, MD tiến hành ở 198 bệnh nhân điều trị (160 dùng raltegravir và 38dùng efavirenz), mức trung bình HIV-1 RNA dao động trong khoảng 4,6-4,8log10copies / mL ở mức cơ bản cho thấy: Ở tuần 2, 4, 8, tỷ lệ bệnh nhân đạtđược nồng độ RNA HIV-1dưới 50 copies / mL ở nhóm điều trị raltegravircao hơn so với nhóm điều trị efavirenz [46] Ở tuần 24, tất cả các nhóm điều

trị có tải lượng virus huyết thanh HIV-1 RNA dưới 400 bản sao / ml trong85% đến 98% bệnh nhân và 50 bản sao / ml trong 85% đến 95% bệnh nhân.

Sự ức chế virus này được kéo dài qua tuần thứ 48 trong 85% đến 98% bệnhnhân và trong 83% đến 88% bệnh nhân 5 bệnh nhân điều trị raltegravir và1bệnh nhân điều trị efavirenz có thất bại về vi rút học trước tuần 48 Biếnchứng lâm sàng liên quan đến thuốc raltegravir ít gặp hơn so với efavirenz.Sau 24 và 48 tuần điều trị, raltegravir không làm tăng nồng độ cholesteroltoàn phần, cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp, hoặc triglycerid

Ở tất cả các liều nghiên cứu, raltegravir có khả năng dung nạp tốt khi kếthợp với tenofovir và lamivudine Raltegravir có khả năng ức chế bền vữnghoạt động kháng virus tương tự như của efavirenz ở 24 và 48 tuần nhưng đạtđược HIV-1 RNA dưới ngưỡng phát hiện với tốc độ nhanh hơn [64] Tuy nhiên, ở Việt Nam, chưa có một nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điềutrị cũng như độ an toàn của raltegravir đối với gan được tiến hành

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm nghiên cứu.

Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Tp HCM, Việt Nam,

Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp, Hải Phòng, Việt Nam

2.2 Đối tượng nghiên cứu.

Người nhiễm HIV được quản lý và điều trị nội trú hoặc ngoại trú tạibệnh viện Bệnh nhiệt đới thành phố Hồ Chí Minh và Bệnh viện Hữu nghịViệt Tiệp, Hải Phòng, có đủ các tiêu chuẩn sau:

Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Người được chẩn đoán nhiễm HIV có đủ các tiêu chuẩn sau:

- Nhiễm HIV, >18 tuổi, đủ tiêu chuẩn điều trị ARV theo hướng dẫn điềutrị của Bộ Y tế Việt Nam (CD4 < 350 tế bào/mm3và hoặc GĐLS III hoặc IVtheo WHO)

- Nhiễm viêm gan C được khẳng định bằng xét nghiệm kháng thể viêmgan C dương tính và mức ARN của HCV có thể phát hiện được trong huyết thanh

- AST và ALT < 200U/L

- Ước tính độ thanh thải creatinine > 60mL/min Theo công thức Cockcroft và Gault

Nữ giới x0,85

Đồng ý tham gia nghiên cứu

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Đã điều trị ARV trước đây

- Xét nghiệm kháng nguyên bề mặt viêm gan B dương tính

(140 – tuổi (năm) x P kg Creatinine huyết tương x 72

- Có bằng chứng lâm sàng của xơ gan hoặc bệnh gan mất bù (cổ trướng,bệnh lý não gan, xuất huyết tiêu hóa do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản)

- Cần điều trị cấp những bệnh khác liên quan đến AIDS trong vòng 14ngày trước khi đưa vào nghiên cứu

- Đang điều trị bằng thuốc rifampicin

- Có thai trong giai đoạn 3 tháng đầu thai kỳ hoặc có ý định có thai trongthời gian theo dõi nghiên cứu

2.3 Thời gian nghiên cứu

Tuyển chọn đối tượng nghiên cứu trong 12 tháng

Điều trị và theo dõi trong 72 tuần tiếp theo (18 tháng)

2.4 Thiết kế nghiên cứu

Đây là nghiên cứu mở, ngẫu nhiên, pha IV nhằm xác định tỉ lệ hiệu quả

ức chế virút (ARN HIV < 150 phiên bản/ml khi xét nghiệm bằng máy AbbottM2000) vào tuần thứ 24 và 72, và tỉ lệ tăng ALT ≥ 200U/L trong 72 tuần điềutrị phác đồ có raltegravir (RAL) hoặc có efavirenz (EFV) kết hợp với liều cóđịnh tenofovir (TDF) và emtricitabine (FTC) [Truvada] khi điều trị HIV lầnđầu ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV/VGC

NHÁNH B

N=40

Efavirenz 600/Emtricitabine 200 mg / tenofovir 300

mg DF+ uống một viên mỗi ngày

# IsentressTM

*Viên phối hợp liều cố định TruvadaTM

+ Viên phối hợp liều cố định AtriplaTM

2.4.3 Điều trị trong nghiên cứu

2.4.3.1.Phác đồ, cách uống và thời gian

Phác đồ:

Nhánh A: Raltegravir 400 mg [IsentressTM] một viên/lần, uống 2lần/ngày + Emtricitabine 200 mg / tenofovir DF 300 mg viên kết hợp liều cốđịnh [TruvadaTM] uống một viên/ngày

Nhánh B: Efavirenz 600 mg/ Emtricitabine 200 mg / tenofovir DF 300

mg [AtriplaTM] uống một viên/ngày

2.4.3.2 Thuốc được phép dùng trong nghiên cứu

- Điều trị, điều trị duy trì hoặc dự phòng nhiễm trùng cơ hội với những

thuốc được Bộ Y tế Việt Nam cho phép Những bệnh nhân ngừng thuốcnghiên cứu sẽ được khuyến khích tiếp tục quá trình theo dõi trong nghiên cứu.Những bệnh nhân ở nhánh điều trị có raltegravir nếu bị nhiễm lao trong thờigian nghiên cứu và cần điều trị rifampicin thì vẫn được tiếp tục tham gianghiên cứu và sẽ được tăng liều raltegravir lên gấp đôi

- Tất cả kháng sinh được dùng khi có chỉ định lâm sàng

- Nếu có chỉ định được phép dùng corticosteroid <21 ngày; không đượcdùng corticosteroid dài hạn, trừ phi đó là liều thay thế sinh lý học (ví dụ,prednisone 10 mg hoặc ít hơn một lần/ngày)

- Được phép dùng các biện pháp điều trị thay thế như là vitamins, vàchâm cứu Tránh dùng thảo dược, ngoại trừ sử dụng để điều trị triệu chứngviêm gan khi bệnh nhân được đưa ra khỏi điều trị ngẫu nhiên do nghi ngờthuốc nghiên cứu gây tổn thương gan Nên ghi nhận tất cả những thuốc thảodược này

- Đặc biệt không dùng các chất có cồn khi có viêm gan C

- Có thể tiêm chủng thường quy nhưng không nên tiêm trong vòng 14ngày trước khi làm xét nghiệm đo tải lượng virut HIV-1

2.4.3.3 Những thuốc không được sử dụng trong nghiên cứu

- Hóa trị liệu gây độc tế bào hệ thống

- Những thuốc chống chỉ định hay cần thận trọng khi dung

- Những thuốc chống chỉ định hay cần thận trọng khi dùng với efavirenz:

- Benzodiazepines

- Thuốc ức chế kênh Calcium

- Thuốc chống nhu động tiêu hóa: cisapride

- Thuốc an thần: pimazide

2.5 Các bước tiến hành nghiên cứu

2.5.1 Sơ đồ quy trình nghiên cứu.

Sàng lọc (N150)

Tiêu chuẩn chọn vào (N100)

chuẩn điều trị ARV nhưng chưa được điều

trị,ALT < 200 U/L, độ thanh thải Cr>60mL/p

Tiêu chuẩn loại ra (N=20)

Đã điều trị ARV trước đây, HBsAg + bệnh gan mất bù, đang điều trị các nhiễm trùng cơ hội cấp, có thai, đang dùng thuốc rifampicin

Tải lượng vi rút HIV trong huyết tương

< 150 phiên bản/mL vào tuần 24 và 72

Tỷ lệ tăng ALT > 2

Theo dõi

Tuần 4,8,12,24,36,48,60,72

2.5.2 Tại thời điểm bắt đầu vào nghiên cứu

Thông tin về nhân khẩu học, tiền sử HIV, thăm khám lâm sàng tập trung, vàkết quả xét nghiệm cận lâm sàng (bao gồm huyết học, sinh hóa, xét nghiệm chứcngăn gan, siêu âm bụng và fibroscan (siêu âm đo độ xơ hóa của gan)

2.5.3 Lịch khám trong nghiên cứu

Bao gồm lần khám khi sàng lọc, khi đưa vào nghiên cứu và tái khám vàotuần thứ 4, 8, 12, 24, 36, 48, 60, và 72 Đánh giá ban đầu (lúc vào NC) phảiđược thu thập không lâu hơn 30 ngày sau khi khám sàng lọc

2.5.4 Quản lý lâm sàng.

Đánh giá lâm sàng tại mỗi lần khám gồm dấu hiệu sinh tồn (nhiệt độ,nhịp tim và huyết áp), cân nặng, cập nhật thuốc đang dùng, dấu hiệu và triệuchứng, và bất kỳ biến cố liên quan đến HIV/AIDS, và thăm khám Chỉ đochiều cao ở lần khám lúc vào NC

- Tuổi, giới, chỉ số BM

- Các hành vi nguy cơ ở bệnh nhân

- Tăng cân

- Thang điểm hoạt động ECOG (0-4điểm)

+ 0: Hoàn toàn khỏe mạnh

+ 1: Đi lại được, có thể làm việc nhẹ

+ 2: Có thể tự chăm sóc nhưng không làm việc được, đi lại được > 50%thời gian thức

+ 3: Hạn chế việc tự chăm sóc bản thân, nằm giường > 50% thời gian thức.+ 4: Tàn phế hoàn toàn

- Tiến triển của nhiễm trùng cơ hội đã mắc

- Các biểu hiện nhiễm trùng cơ hội mới mắc

- Triệu chứng mệt mỏi, rối loạn tiêu hóa, chán ăn, đầy chướng bụng,nặng tức vùng gan, vàng da, gan to

- Hội chứng phục hồi miễn dịch

- Đánh giá tuân thủ điều trị ARV bằng việc đếm số viên thuốc và bằngthang điểm (visual analog scale)

- Đánh giá thất bại điều trị về mặt lâm sàng

2.5.5 Xét nghiệm nghiên cứu

- Vào thời điểm đưa vào nghiên cứu, tuần thứ 24, 48 và 72, mỗi bệnhnhân sẽ được thu thập tổng cộng 30 ml máu để xử lý và lưu trữ ở -80ºC để xétnghiệm đánh giá nồng độ các marker hoạt hóa miễn dịch trong huyết tương và

ở các tế bào đơn nhân của tuần hoàn ngoại biên

- Phụ nữ trong độ tuổi sinh nở phải có kết quả xét nghiệm thai âm tính tạithời điểm đưa vào NC

- Đối với những người ở nhánh điều trị có efavirenz mà có thai sau khitham gia nghiên cứu, bác sĩ sẽ thay thuốc efavirenz bằng một loại thuốc tiêuchuẩn khác hiện có ở Việt Nam trong 3 tháng đầu của thai kỳ

Các xét nghiệm huyết học

- Công thức máu: số lượng hồng cầu, hemoglobin, bạch cầu, bạch cầu

đa nhân trung tính, bạch cầu lympho, số lượng tiểu cầu (G/l)

- Xét nghiệm đông máu cơ bản:

o + PT%: bình thường từ 70-140%

o + APTT (giây): bình thường

o + Fibrinogen

Các xét nghiệm sinh hóa máu, bao gồm:

- AST (U/l): bình thường dưới 37 U/l

ALT (U/l): bình thường dưới 40 U/l, được làm vào mỗi lần tái khám

và khi có chỉ định lâm sàng

- GGT (U/l): bình thường dưới 50 U/l

- Glucose máu lúc đói (mmol/l): bình thường 3,8-6,1mmol/l

- Cholesterol (mmol/l): bình thường 3,9 – 5,2 mmol/l

- Triglycerid ( mmol/l): ≤ 1,88 mmol/l

- HDL-Cho (mmol/l): bình thường ≥ 0,9 mmol/l

- LDL-Cho (mmol/l): bình thường ≤ 2,8 mmol/l

- Sinh hóa khác gồm điện giải (Na, K, Cl và HCO3), Creatinine, BUN,Lipase, Glucose

- Thực hiện XN nước tiều thử thai trong nghiên cứu như đã nêu ở trên

cố lâm sàng và ghi nhận ít nhất mỗi 2 tuần cho đến khi hồi phục

- Đối với tất cả những biến cố bất lợi độ 3 hoặc 4, nhóm nghiên cứu (baogồm bác sĩ điều trị của bệnh nhân đó và/hoặc bác sĩ nghiên cứu, điều phốiviên, và nghiên cứu viên chính) sẽ họp lại trong vòng 24-48 giờ kể từ lúc xảy

ra biến cố để thảo luận xem biến cố có liên quan tới thuốc nghiên cứu haykhông và đưa ra một kế hoạch riêng để xử trí và theo dõi bệnh nhân đó Nhómnghiên cứu sẽ theo dõi diễn tiến bệnh nhân cho đến khi hồi phục Những biểuhiện liên quan đến biến cố bất lợi độ 3 hoặc 4 và việc xử trí sẽ được ghi nhậnđầy đủ trong hồ sơ bệnh nhân

- Tất cả bất thường về xét nghiệm độ 3 hoặc 4 sẽ được khẳng định bằngcách làm lại xét nghiệm

- Hướng dẫn chung để quyết định cách xử trí biến cố bất lợi ≥ độ 3 hoặcbiến cố bất lợi nghiêm trọng:

- Đối với biến cố lâm sàng hoặc cận lâm sàng độ 3, nếu xem xét thấykhông liên quan đến thuốc nghiên cứu thì có thể tiếp tục dùng thuốc nghiêncứu Đối với biến cố lâm sàng/ cận lâm sàng độ 3 có thể liên quan với thuốcnghiên cứu, tạm thời ngừng thuốc nghiên cứu và theo dõi bệnh nhân hàngtuần cho đến khi biến cố bất lợi hay độc tính trở về < độ 2 thì có thể bắt đầudùng lại thuốc nghiên cứu tùy theo quyết định của nhóm nghiên cứu

Nếu biến cố bất lợi hay độc tính độ 3 tương tự tái phát trong vòng 4tuần, thuốc nghiên cứu sẽ phải ngưng vĩnh viễn nếu nghiên cứu viên thấy cácbiến cố bất lợi có thể liên quan đến thuốc nghiên cứu

Bệnh nhân bị biến cố bất lợi hoặc độc tính độ 3 mà cần ngưng thuốcnghiên cứu vĩnh viễn được tiếp tục được theo dõi hàng tuần cho đến khi hồiphục hoàn toàn, và sẽ được khuyến khích tiếp tục theo dõi trong nghiên cứu Đối với biến cố bất lợi hoặc độc tính độ 4 nếu xem xét thấy không liênquan đến thuốc nghiên cứu thì có thể tiếp tục dùng thuốc nghiên cứu Nếuxem xét thấy biến cố có khả năng liên quan đến thuốc nghiên cứu, sẽ ngưngtất cả các thuốc nghiên cứu Nhóm nghiên cứu sẽ họp và thảo luận cách xử tríphù hợp nhất cho bệnh nhân dựa vào đánh giá cẩn thận các biểu hiện lâmsàng/xét nghiệm liên quan đến biến cố bất lợi đó và có thể hội chẩn vớichuyên gia trong nước/quốc tế để được hướng dẫn cho từng trường hợp cụthể Trong đa số trường hợp, nhóm nghiên cứu sẽ cho bệnh nhân nhập viện đểkiểm tra và theo dõi chặt chẽ cho đến khi biến cố bất lợi/độc tính hồi phục.Bệnh nhân bị biến cố bất lợi hoặc độc tính độ 4 cần ngưng thuốc vĩnh viễn,nên được theo dõi hàng tuần cho đến khi những biến cố bất lợi hoặc độc tínhhồi phục và sẽ được khuyến khích tiếp tục được theo dõi trong nghiên cứu.

- Nếu bệnh nhân phải ngừng vĩnh viễn thuốc nghiên cứu và đã đủ antoàn để tiếp tục điều trị ARV lại, bệnh nhân sẽ được xem xét để được dungphác đồ ARV thay thế tốt nhất theo Chương trình điều trị ARV Quốc gia

* Nồng độ Efavirenz có thể vẫn còn trong huyết tương 2 tuần sau khingưng thuốc Vì EFV có thể là thuốc có khả năng liên quan nhiều nhất đếnđộc tính gan trong phác đồ thuốc phối hợp có EFV – Aptrila, khuyến cáodùng những thành phần còn lại TDF/FTC (hoặc Truvada) trong 14 ngày sau

để phòng ngừa đơn trị liệu EFV gây kháng thuốc

2.5.7 Tiêu chí ngừng điều trị và ngừng nghiên cứu vĩnh viễn

2.5.7.1 Tiêu chí ngưng điều trị vĩnh viễn

Những biến cố sau sẽ cần ngưng điều trị vĩnh viễn/điều trị thay thế:

 Độc tính do thuốc như mô tả trong mục 7 hoặc tái phát bệnh và theo ýkiến của nhóm nghiên cứu thì sẽ làm ảnh hưởng đến khả năng tiếp tục theoquy trình nghiên cứu, hoặc cân nhắc thấy tiếp tục thuốc nghiên cứu khôngphải là điều tốt nhất cho bệnh nhân

 Xuất hiện bệnh ác tính cần hóa trị liệu toàn thân

 Không đến tái khám 3 lần liên tiếp mà không có lý do xác đáng (donghiên cứu viên tại vị trí nghiên cứu xác định)

 Bệnh nhân yêu cầu rút khỏi nghiên cứu

 Bác sỹ điều trị nghi ngờ thuốc nghiên cứu gây biểu hiện lâm sàng nặng

đe dọa tính mạng bệnh nhân, dù không được đề cập đến trong phần xử trí độctính ở đề cương này

2.5.7.2 Tiêu chí ngừng nghiên cứu vĩnh viễn

 Bệnh nhân yêu cầu rút khỏi nghiên cứu

2.6 Thống kê

2.6.1 Phương pháp phân tích

Phân tích theo “ý định điều trị” (“Intend to Treat” - ITT)

Phân tích chính cho nghiên cứu này sẽ là ITT Đối tượng nghiên cứu chophân tích này sẽ được định nghĩa là những người được chọn ngẫu nhiên vàonghiên cứu và đã nhận ít nhất một liều thuốc nghiên cứu BN được chia nhómtheo phác đồ điều trị đã được phân ngẫu nhiên ban đầu

Phân tích điều trị cũng sẽ được thực hiện Đối tượng trong phân tích nàyđược định nghĩa là những người được chọn ngẫu nhiên vào nghiên cứu và vẫncòn dùng thuốc nghiên cứu đã được ngẫu nhiên cho đến thời điểm phân tích