nghiên cứu kết quả ban đầu điều trị bệnh đa u tủy xương bằng phác đồ mpt tại khoa huyết học và truyền máu- bệnh viện bạch mai

CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂNB.C : Bạch cầuBN : Bệnh nhân BV : Bệnh viện Chuỗi κ : Chuỗi kappa Chuỗi λ : Chuỗi lamda CSTL : Cột sống thắt lưng ĐUTX : Đa u tuỷ xương Ig : Immunoglobulin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HÀN VIẾT TRUNG

NGHI£N CøU kÕt QU¶ BAN §ÇU §IÒU TRÞ BÖNH §A

U TñY X¦¥NG B»NG PH¸C §å MPT T¹I KHOA HUYÕT HäC Vµ TRUYÒN M¸U BÖNH VIÖN B¹CH MAI

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2012

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HÀN VIẾT TRUNG

NGHI£N CøU kÕt QU¶ BAN §ÇU §IÒU TRÞ BÖNH §A

U TñY X¦¥NG B»NG PH¸C §å MPT T¹I KHOA HUYÕT HäC Vµ TRUYÒN M¸U BÖNH VIÖN B¹CH MAI

Chuyên nghành: HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU

CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂNB.C : Bạch cầu

BN : Bệnh nhân

BV : Bệnh viện

Chuỗi κ : Chuỗi kappa

Chuỗi λ : Chuỗi lamda

CSTL : Cột sống thắt lưng

ĐUTX : Đa u tuỷ xương

Ig : Immunoglobulin (globulin miễn dịch)

IL : Interleukin

β2M : β2 microglobulin

Hb : Hemoglobin ( huyết sắc tố)

H.C : Hồng cầu

HH-TM : Huyết học – Truyền máu

HLA :Human leukocyte Antigen (Kháng nguyên bạch cầu người) LDH : Lactat Dehydrogenase ( men thuỷ phân acid lactic )

MP : Phác đồ MP (Melphalan; Prednisolon)

MPT : Phác đồ MPT(Melphalan; Prednisolon, Thalidomide) NST : Nhiễm sắc thể

Protein M: Protein mono colonial (Protein đơn dòng)

STTX : Sinh thiết tuỷ xương

T.C : Tiểu cầu

TNF : Turmor necrosis factor (yếu tố hoại tử u)

VAD : Phác đồ VAD(Vincristin, Adriamicin, Dexamethason) WHO : Word health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới)

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) là một bệnh lý tạo máu ác tính, đặctrưng bởi sự tăng sinh các tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất cácparaprotein trong máu và/hoặc trong nước tiểu gây tổn thương các cơ quankhác [13,14,16]

Sự tăng sinh tương bào ác tính ảnh hưởng đến quá trình phát triển bìnhthường của các dòng tế bào máu như hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu Sự pháhủy cấu trúc tủy xương dẫn đến các biến chứng loãng xương gẫy xương, tăngcanxi máu và suy thận [13,14,16,54]

Mức độ biểu hiện của bệnh ĐUTX rất rộng, từ không có triệu chứngđến những triệu chứng rầm rộ như xuất huyết, nhiễm trùng hay suy thận….Các chỉ số tiên lượng quan trọng với bệnh là B2-Microglobumin, IL6; CRP,

và chỉ số tương bào (plasma cell index) [13,14,16]

Hiện nay trên thế giới đã có rất nhiều phác đồ điều trị ĐUTX khác nhaunhư ghép tế bào gốc, MP, VAD, MPT, Thal-Dex, Bortezomid,… Các thuốcđiều hòa miễn dịch như thalidomide, lenalidomide, các chất ức chếproteasome (Bortezomid) bằng các cơ chế khác nhau hay phối hợp với cácphác đồ cổ điển đã cải thiện tỷ lệ đáp ứng và giảm tỷ lệ tái phát sớm của bệnh.Ghép tế bào gốc tự thân được điều kiện hóa bởi melphalan cải thiện đáng kể

tỷ lệ sống trên 10 năm lên tới khoảng 60% ở nhóm bệnh nhân tiên lượng tốt

đã mở ra hy vọng điều trị được bệnh này, tuy nhiên không phải bệnh nhân nàocũng đủ điều kiện để ghép tế bào gốc tạo máu[13,38,39]

Những phương pháp điều trị kể trên cùng với các thuốc hỗ trợ điều trị

và giảm nhẹ các biến chứng ngày càng được áp dụng rộng rãi làm chất lượngcuộc sống của bệnh nhân ngày càng được cải thiện, đồng thời thời gian sốngthêm không bệnh và thời gian sống thêm nói chung ngày càng cao Mặc dù

cho đến nay có nhiều phác đồ điều trị ĐUTX và cải thiện rất đáng kể triệuchứng và biến chứng, tuy nhiên bệnh hiện nay vẫn khó điều trị khỏi [14,54].

Một số thuốc điều trị mới cập nhật tuy có hiệu quả điều trị cao, nhưngrất đắt tiền (Bortezomide, Lenalidomide…), không phải trung tâm và bệnhnhân nào cũng có thể sử dụng, nhất là điều kiện những nước đang phát triểnnhư nước ta Điều kiện của hầu hết bệnh nhân còn khó khăn thì việc áp dụngnhững thuốc như trên thực sự không hề dễ dàng

Phác đồ MP là phác đồ kinh điển được sử dụng từ nhiều năm nay manglại hiệu quả khá cao, sự phối hợp thêm thalidomide càng cải thiện rõ rệt hiệuquả điều trị, MPT là phác đồ dễ sử dụng và tuân thủ, giá thành rất hợp lý đốivới hầu hết người bệnh, đặc biệt ít tác dụng phụ đối với những bệnh nhân caotuổi, không có hoặc không còn chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu theo khuyếncáo của hiệp hội ung thư quốc gia Hoa kỳ NCCN [13,35,52,67]…

Ở nước ta số lượng bệnh nhân đủ điều kiện ghép tế bào gốc tạo máuchưa nhiều, điều kiện kinh tế còn nhiều khó khăn thì phác đồ MPT là rất phùhợp và được đưa vào sử dụng rộng rãi Phác đồ MPT thường được dùng chobệnh nhân lớn tuổi (≥60 tuổi), hoặc kháng lại các phác đồ điều trị hóa chấtkhác và không còn khả năng ghép tế bào gốc tạo máu [13,35,52,67]

Ở Việt Nam nghiên cứu về tác dụng và hiệu quả điều trị của phác đồnày còn chưa được thống kê, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu:

“Nghiên cứu kết quả ban đầu điều trị bệnh Đa u tủy xương bằng phác đồ MPT tại khoa Huyết học và Truyền máu- Bệnh viện Bạch Mai” với mục

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Sơ lược về lịch sử bệnh

Năm 1844 Samuel Solley mô tả ca bệnh đầu tiên [4,13,19], vài năm sau

đó, William MacIntyre mô tả và ghi nhận một hội chứng của bệnh mà ngàynay chúng ta gọi là đa u tủy xương Cả bác sỹ MacIntyre và Bence Jonce đềughi nhận và mô tả hiện tượng có chung một loại protein trong thành phầnnước tiểu ở trên cùng một bệnh nhân Loại protein có trong nước tiểu nàyđược biết đến như protein Bence Jonce [16,27,38,46] MacIntyre vàDalrymple đã mô tả cấu trúc xương mềm và dễ gẫy của bệnh nhân McBean,trong đó tủy xương được thay thế bởi một cấu trúc mềm, màu đỏ Dalrymplecho rằng bệnh khởi đầu từ các tế bào ung thư trong xương và xâm lấn qua cảmàng xương Các tế bào có nhân, được hình thành từ số lượng lớn tế bàodạng gelatin không đồng nhất về hình dạng và kích thước nhưng hầu hết cóhình bầu dục Nhiều tế bào có kích thước lớn chứa 2-3 nhân, thuật ngữ “ Đa utủy xương” được đặt ra năm 1873 bởi Rustizky [24,38,46], người mô tả độclập các triệu chứng xuất hiện trên cùng một bệnh nhân để nhấn mạnh tìnhtrạng bệnh nhân có nhiều khối u trong tủy xương

Năm 1889, Giáo sư Otto Kahler mô tả một bác sỹ nam 46 tuổi, bị bệnh

đa u tủy xương và công bố các biểu hiện thường gặp của bệnh [16,26,46,75].Ông mô tả các triệu chứng đau xương, có protein tăng trong máu, xanh xao,thiếu máu và xuất hiện protein trong nước tiểu, đồng thời khi mổ tử thi đã liênkết các dấu hiệu này như các triệu chứng lâm sàng, được mang tên Kahler(ĐUTX còn được gọi là Kahler) [16,19,38,46,58]

Năm 1898, Weber mô tả tác dụng của X.Q trong việc thiết lập chẩnđoán ĐUTX [13,28,54,57], đồng thời xác nhận rằng các protein Bence jonceđược sản xuất trong tủy xương [13,16] Wright nhấn mạnh rằng ĐUTX đượcphát sinh từ các tế bào plasmo trong tủy xương Jacobson tìm thấy proteinBence Jonce trong máu và Walter kết luận rằng protein Bence Jonce có thể cónguồn gốc từ các tế bào trong máu do sự bất thường của dòng tế bào trong tủyxương Kỹ thuật chọc hút tế bào tủy xương tạo điều kiện thuận lợi cho việcchẩn đoán [54,55,64].

Bayne-Jones và Wilson xác định hai nhóm protein Bence Jones tương

tự nhưng khác biệt bằng cách gây miễn dịch cho thỏ khi tiêm protein BenceJones ở những bệnh nhân khác nhau [14,19,24,66] Sự phân lập protein BenceJones cho thấy hai nhóm I và II Sử dụng các kỹ thuật xét nghiệmOuchterlony, Korngold và Lipari cho thấy kháng huyết thanh được sản xuất

để đề kháng với protein trong ĐUTX Hai nhóm protein Bence Jones tìm thấyđược định nghĩa là λ và κ để tưởng nhớ những người này Năm 1962,Edelman và Gally cho thấy những chuỗi nhẹ được tìm thấy ở protein đơndòng IgG và protein Bence Jones trong nước tiểu từ một bệnh nhân là giốngnhau [2,15,17,20]

Điện di huyết thanh được mô tả bởi Tiselius năm 1937 [2,29,35,69,71]

có thể tách biệt thành phần protein trong huyết thanh Longsworth và cộng sự[69,71,74] đã áp dụng sự chênh lệch điện thế để mô tả sự cao thấp theo cácđiểm Việc sử dụng giấy lọc để hỗ trợ cho điện di protein cho phép tách cácthành phần protein riêng biệt và có thể bắt màu với các thuốc nhuộm màu khácnhau [11,60,72] Bởi kỹ thuật này đơn giản, không tốn kém nên nó rất phổ biếntrong các phòng xét nghiệm Giấy điện thế được thay thế bằng giấy lọc năm

1957 và ngày nay là điện di trên thạch Agaose có độ phân giải cao [19,20]

Kunkel đưa ra giả thiết các protein đơn dòng là sản phẩm được sản xuất

từ các tế bào ung thư cũng tương tự như các kháng thể bình thường được sảnxuất bởi tế bào plasmo thông thường [27] Trước năm 1960, thuật ngữ Gammaprotein được sử dụng cho bất cứ loại protein nào nằm trong dải của gammaprotein trong điện di, từ năm 1959, Heremans [19,20,26] đã đề xuất khái niệm

về kháng thể đơn dòng hoạt động, năm 1961, ở Harvey Lecture [22,25,31,35],Waldestrom đã phân biệt quá trình tăng sinh đơn dòng với tăng sinh đa dòngcác gammaglobumin

Năm 1928, Geschickter và Copeland đã ghi nhận nhóm bệnh nhân chẩnđoán ĐUTX nhiều nhất (13 ca) và thống kê 412 ca bệnh đã được ghi nhậntheo lý thuyết từ năm 1848 Họ chứng minh tỷ lệ bệnh gặp ở nam cao hơn nữvới thời gian sống thêm trung bình khoảng 2 năm [5,19,26] Họ nhấn mạnhcác triệu chứng: (a) sự tham gia của tổ chức tủy xương, (b) gãy xương bệnh

lý, (c) protein Bence Jones niệu gặp trong 65% các trường hợp, (e) thiếu máugặp trong 77% và (f) bệnh thận mạn tính Họ không lưu ý đến bất thường củaprotein trong máu hay tăng tỷ lệ lắng đọng của hồng cầu [5,13,26] Năm 1931,Magnus-Levy mô tả bệnh amyloidosis như một biến chứng của bệnh ĐUTX.Salmon, Durie và Smith mô tả các đánh giá chỉ số khối u hay giai đoạn bệnhnhân vào những năm 1970 và 1975[2,5,13,19,26]

Trong danh pháp của WHO(1972), Mathé và Rappaport định nghĩabệnh ĐUTX là bệnh “ung thư hệ thống tương bào”, ở các mức độ biệt hoákhác nhau gây ra u có tính chất khu trú hoặc lan tỏa, chủ yếu vào tủy xương.Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng (IgG, IgA, IgD, hoặcprotein chuỗi nhẹ trong huyết thanh và nước tiểu)

1.2 Dịch tễ học

Theo Hiệp hội ung thư quốc gia Mỹ (NCI), tỷ lệ bệnh nhân ĐUTXchiếm khoảng 1% tổng số bệnh nhân ung thư nói chung và khoảng 10% bệnh

nhân ung thư hệ tạo máu [3,5,7,25,26,29] Khoảng 20.580 ca bệnh nhân mớimắc trong năm 2009 (11.680 nam và 8.900 Nữ) và có khoảng 10.580 bệnhnhân tử vong do bệnh năm 2008 (5640 nam và 4940 nữ) [7,25,30] Tỷ lệ mắcbệnh hàng năm trong dân số ở Mỹ là 3-4/100.000 dân Tỷ lệ bệnh cao hơn ởngười người da đen (khoảng 9/100.000 dân) so với người da trắng [13,16,58,59].Bệnh thường gặp ở lứa tuổi trung niên và người già, tỷ lệ bệnh tăng dần theotuổi Độ tuổi mắc bệnh trung bình ở Nam là 69 và ở Nữ là 71, chỉ có < 5 % sốbệnh nhân mắc bệnh < 40 tuổi Tỷ lệ Nam/Nữ trung bình là 3:2 Tỷ lệ bệnhnhân ĐUTX sống trên 5 năm khoảng 35% Tỷ lệ này gặp nhiều hơn ở ngườitrẻ và ít hơn ở người già [25,26].

Kết quả điều tra ở một số nước cho thấy ĐUTX hằng năm khoảng 4,5/100.000 dân, thay đổi tuỳ theo nước: 1,8/100.000 ở Isarel và 2,7/100.000

1,5-ở Pháp Tỷ lệ ĐUTX 1,5-ở Trung Quốc là 4/100.000 dân [25,36,62,83]

Ở Việt nam tỷ lệ bệnh ĐUTX khá cao Từ năm 1991- 1996 có 44 bệnhnhân được điều trị tại Viện Huyết học và Truyền máu Trung Ương, tại khoaHuyết học và Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2004 – 2008 đã có 30bệnh nhân Thời gian gần đây tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX được ghi nhận tăng dầntại khoa HH-TM do bệnh nhân trước đây điều trị tại các chuyên khoa khác(khớp, thận, phục hồi chức năng…) được tập trung điều trị tại khoa Huyết học

và Truyền máu Ghi nhận của chúng tôi trong giai đoạn T1/2010 đến T6/2012

có 127 bệnh nhân mới mắc bệnh được điều trị tại Khoa Huyết học và Truyềnmáu Bệnh viện Bạch Mai

1.3 Bệnh nguyên, bệnh sinh

1.3.1 Bệnh nguyên

Nguyên nhân gây bệnh của ĐUTX cho đến nay vẫn chưa hoàn toàn sáng

tỏ, nhiều nghiên cứu cho thấy có yếu tố chủng tộc hay gia đình làm gia tăng tỷ lệbệnh nhân mắc ĐUTX, tỷ lệ này cao nhất ở nhóm người da đen (cả ở Mỹ vàChâu Phi) [13,29,51,60,84]

Ngoài ra có nhiều yếu tố khác được đưa ra như nguyên nhân biến đổi ditruyền (biến đổi gen, mức độ phân tử), tiếp xúc với môi trường độc hại, bệnhMGUS, nhiễm phóng xạ, viêm nhiễm mãn tính cũng làm tăng nguy cơ bịbệnh mặc dù chưa được chứng minh [32,52,65,68,83].

Khoảng 19-25 % những bệnh nhân MGUS tiến triển thành bệnh ĐUTXtrong 2-9 năm [5,34,40,62]

Tiếp xúc với tia xạ làm gia tăng đáng kể nguy cơ bị bệnh, liều xạ càngcao và thời gian tiếp xúc càng lâu sẽ làm gia tăng tần số mắc bệnh Trong109.000 người sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử tại Nagasaki trong chiếntranh thế giới thứ 2, có 29 bệnh nhân bị tử vong do ĐUTX trong những năm

1950 - 1976 [48,51,67]

Những người công nhân làm việc và người dân sống xung quanh khuvực nhà máy nguyên tử tuy có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nhưng số lượng bệnhnhân chưa nhiều và cũng chưa có bằng chứng thuyết phục [29,51]

Vai trò của virus herpes người số 8 (HHV, human herpesvirus 8) cũngđược xem là yếu tố gây bệnh nhưng những chứng minh cho giả thuyết nàycòn chưa thuyết phục [48] Không thấy bằng chứng của bệnh ĐUTX liênquan với những thói quen xấu như thuốc lá hay nghiện rượu [25,32,36]

Bất thường NST ở những bệnh nhân ĐUTX khá cao (30-57%), phươngpháp FISH (fluorescence in situ hybridization) dùng để phân tích đột biến gen

và nhiễm sắc thể có thể cho thấy các bất thường hay gặp ở bệnh nhân ĐUTX

là chuyển đoạn NST 14; NST 13 [32,36,37,63,79]

Mất đoạn NST 13 gặp ở 72% số bệnh nhân trên lưỡng bội (> 46 NST)

và chỉ gặp ở 33% bệnh nhân đa bội, đây là một chỉ số tiên lượng độc lập vớicác chỉ số khác trong bệnh ĐUTX [23,29,45] Bất thường NST 13 liên quanđến yếu tố tiên lượng xấu về đáp ứng cũng như thời gian sống thêm [9,13,23]

Chuyển đoạn (4;14) gặp trong khoảng 15 % - 25% bệnh nhân ĐUTX,chuyển đoạn này cũng liên quan đến yếu tố tiên lượng xấu về kém đáp ứnghóa trị cũng như tái phát sớm ở những bệnh nhân có chuyển đoạn này, kể cảnhững bệnh nhân được ghép tế bào gốc tự thân máu ngoại vi [13,29,37,45].

Mất đoạn NST 17 (17q13) gặp khoảng 10% bệnh nhân ĐUTX, mấtđoạn này liên quan đến khả năng sống thêm ngắn, tái phát sớm và nhanh tiếntriển đến xâm lấn thần kinh trung ương hay lơ xê mi cấp dòng plasmo

Chuyển đoạn 11;14 (t[11;14]) được coi là tiên lượng tốt, những bệnhnhân có chuyển đoạn này thường điều trị hóa chất tốt hay ghép tế bào gốc chokết quả tốt (trung bình là 50 tháng) [22,36,79].

Hình 1.1 Đột biến NST ở bệnh nhân Đa u tủy xương

1.3.2 Cơ chế bệnh sinh

Tương bào là dạng tế bào trưởng thành nhất của lympho dòng B Tế bàolympho B có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng tại tuỷ xương trải qua các giaiđoạn biệt hoá từ tiền lympho B, lympho B chín, lympho B trưởng thành vàcuối cùng biệt hoá thành tương bào có khả năng sản xuất ra các globulin miễndịch (các Ig ) [13,19,25,59]

Bình thường tế bào lympho B chịu trách nhiệm sinh kháng thể dịch thể

để bảo vệ cơ thể Khi được hoạt hoá, các tế bào này tổng hợp kháng thể đặchiệu Cấu trúc chung của kháng thể là gồm 4 chuỗi polypeptit Trong đó có

hai chuỗi nặng và hai chuỗi nhẹ Kháng thể là globulin miễn dịch, ký hiệu Ig.Người ta thấy có 5 loại globulin miễn dịch là IgM, IgA, IgE, IgG, IgD Mỗiloại có chuỗi nặng khác nhau, có hai loại chuỗi nhẹ chung cho các loạiglobulin là chuỗi nhẹ  (lambda) và chuỗi nhẹ κ (kappa)

Quá trình tăng sinh và biệt hoá thành tương bào của lympho B đượckích thích bởi các kháng nguyên Sau vài tuần hoặc vài tháng các tế bào này

sẽ chết theo chương trình Tế bào ung thư (dòng plasmo) trong bệnh ĐUTX là

tế bào kém biệt hoá, những tế bào này có chứa những thụ thể (receptors) vớiIL-6, khi kết hợp với IL-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sự phát triển và làmkéo dài đời sống của tế bào ung thư

Tổng hợp các yếu tố khác như vi môi trường trong tủy xương, hệ thốngcác Cytokines và các yếu tố tăng trưởng đã kích khích tế bào plasmo tăng sinh

và giảm chết theo chương trình, sự tăng sinh ác tính tương bào trong tuỷxương gây lấn át các dòng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ tổ chức tủyxương và gây nên những biến chứng của bệnh [16,19,45]

ĐUTX là bệnh lý do tế bào lympho B bất thường tạo ra một khốilượng lớn tế bào tương bào Các tương bào ác tính có thể tiết ra globulin miễndịch đầy đủ, cũng có thể chỉ tăng tiết một loại chuỗi nhẹ gọi là bệnh chuỗinhẹ Do đó người ta chia ra là ĐUTX IgG, IgA, IgM hay ĐUTX chuỗi nhẹ

1.3.3 Hậu quả của bệnh lý

Những biểu hiện hậu quả lâm sàng của bệnh ĐUTX bao gồm: Đauxương, gãy xương, thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, tăng canxi máu, tăng

độ nhớt huyết tương và giảm chức năng thận [13,25,28,29,45]

Ngoài ra còn có các dấu hiệu hiếm gặp khác như gan to (5%), lách to(4%), hạch to (1%) sốt (0,7%), suy nhược, mệt mỏi [13,25,58]

Những triệu chứng cận lâm sàng: Thay đổi chỉ số về máu ngoại vi, tủy xương,những chỉ số sinh hóa máu, sinh hóa nước tiểu, miễn dịch, chẩn đoán hìnhảnh [13,25,58]

1.4 Triệu chứng lâm sàng

1.4.1 Đau xương

Đau xương là triệu chứng thường gặp nhất ở bệnh nhân ĐUTX, hầu hếtcác nghiên cứu đều cho thấy khoảng 70-99% bệnh nhân đau xương tại thờiđiểm chẩn đoán, trong đó phổ biến nhất là đau cột sống thắt lưng và cácxương dài [1,8,13,14,25,45]

1.4.2 Đau xương

Đau xương là triệu chứng phổ biến trong bệnh ĐUTX, tỷ lệ gặp lên tới93%, có thể gặp một hay nhiều vị trí xương khác nhau, có thể gặp trường hợpgãy xương, đặc biệt ở những xương dài (sườn ) hay u xương (10%)[14,25,28,45]

Đau xương ngoài bản chất tiêu hủy xương còn thứ phát tăng sản xuấtcác interleukin (IL-Iβ; TNF β; IL-6) [4,13,29]

1.4.5 Nhiễm trùng

Nguyên nhân là do giảm bạch cầu, hậu quả của việc xâm lấn các tế bàoplasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất bạch cầu, giảm khả năng đềkháng lại các yếu tố nhiễm trùng, nhiễm trùng hay gặp là nhiễm trùng đường

hô hấp và nhiễm zona [30,45,47]

Ở bệnh nhân ĐUTX, các tế bào ung thư tiết ra một lượng lớn Ig nhưngkhông bình thường Những Ig này không có hoạt tính kháng thể để bảo vệ cơthể, ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việc tổng hợp kháng thể có ích, hậuquả là giảm các Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng [45,47,59]

1.4.6 Thiếu máu

Nguyên nhân là do giảm sinh dòng hồng cầu, hậu quả của việc xâm lấncác tế bào plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất hồng cầu Thiếumáu đôi khi có thể trầm trọng ở bệnh nhân ĐUTX Thiếu máu gặp trongkhoảng 73% bệnh nhân khi chẩn đoán và khoảng 91% bệnh nhân trong suốtquá trình điều trị [16,33]

Thiếu máu thứ phát còn do suy thận làm giảm tổng hợp Erythropoietin,tăng sinh ác tính tế bào plasmo còn làm tăng bài tiết các cytokin (IL-6; IL-I;TNF αβ) ức chế quá trình tạo máu [13,33,47]

1.4.7 Tăng Canxi máu

Lẫn lộn, buồn nôn, ngủ gà, khát nước là những dấu hiệu hay gặp củatăng calci máu Có thể gặp ở 30% bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán

Trong những bệnh lý ung thư tạng đặc, tăng canxi máu là dấu hiệu rấtxấu (thường liên quan đến di căn xương), nhưng trong bệnh ĐUTX, tăngcanxi không phải yếu tố dự đoán khả năng sống thêm [13,25,45]

Tăng canxi là hậu quả của sự phá hủy cấu trúc tủy xương, sự hoạt độngquá mạnh mẽ của hệ thống hủy cốt bào dẫn đến dự ly giải một lượng lớncanxi từ tổ chức tủy xương, dẫn đến tăng canxi máu ngoại vi

1.4.8 Tăng độ nhớt huyết tương

Gặp 20-40% bệnh nhân ĐUTX, do sự sản xuất protein đơn dòng bấtthường trong tủy xương được tích lũy trong huyết tương Những bệnh nhân cótăng độ nhớt huyết tương có tỷ lệ gặp các triệu chứng lâm sàng: sốt, đau đầu,ngủ gà, thiếu máu cục bộ cơ tim cao gấp 4 lần nhóm chứng thông thường[6,34,39]

1.4.9 Dấu hiệu thần kinh ngoại vi

Hội chứng đường hầm cổ tay (Carpal tunnel syndrome) là triệu chứnghay gặp của bệnh ĐUTX, viêm màng não hay các dấu hiệu thần kinh ngoại vi

khác cũng có thể gặp, chẩn đoán và hiệu quả điều trị của bệnh liên quan đếnnhững cải thiện dấu hiệu thần kinh ngoại vi này [47,58,64].

1.5 Triệu chứng cận lâm sàng

1.5.1 Tế bào máu ngoại vi

Tế bào máu ngoại vi có thể biểu hiện thiếu máu, giảm tiểu cầu hay bạchcầu hoặc có thể cả 3 dòng tế bào, tốc độ máu lắng thường tăng và hồng cầulưới giảm Trên tiêu bản kính hiển vi có thể quan sát thấy hình hồng cầu chuỗitiền (Rouleau formation) [13,16,19,29,33,45]

Đông máu cơ bản có thể bình thường hoặc có rối loạn, sự rối loạn chủ yếu do sự gia tăng globumin bệnh lý dẫn đến thay đổi huyết tương.

Hình 1.2 Hình ảnh hồng cầu chuỗi tiền (Rouleau formation) trên tiêu bản máu đàn (hồng cầu kết thành chuỗi).

1.5.2 Tủy đồ và sinh thiết tủy xương

Biểu hiện tình trạng tăng sinh plasmo trong tủy xương, chỉ số plasma(Plasma cells Index) rất quan trọng trong việc tiên lượng bệnh, bình thường tỷ

lệ plasmo dưới 3% Trong bệnh ĐUTX, tỷ lệ tế bào plasmo >10%, thâmnhiễm và xâm lấn, lấn át tổ chức tạo máu, có thể nhìn thấy tương bào đứngthành cụm hoặc tập trung thành đám số lượng 5-10 tế bào

Tế bào plasmo thông thường có kích thước lớn hơn tế bào lymphokhoảng 2-3 lần Tỷ lệ tương bào có giá trị rất quan trọng trong chẩn đoán, tiêuchuẩn khi có tỷ lệ > 10%, đặc biệt là tỷ lệ >30% [13,16,19]

Hình 1.3 Tương bào ác tính trong xét nghiệm huyết tủy đồ

1.5.3 Các chất chuyển hóa

Sự gia tăng các chất chuyển hóa như lượng protein toàn phần,globumin, các chất chuyển hóa nitơ, creatinin và axid uric, đặc biệt ở nhữngbệnh nhân có rối loạn điện giải hay hội chứng tiêu khối u cấp

Sự gia tăng của thành phần protein Bence Jones nước tiểu 24 giờ (đặcbiệt ở bệnh nhân ĐUTX chuỗi nhẹ lambda), protein và nồng độ creatinin.Nồng độ protein bence-jones trong nước tiểu > 1 g là tiêu chuẩn chính và cầnthiết để theo dõi đáp ứng khi điều trị, nồng độ creatinin cần thiết để theo dõimức độ ảnh hưởng tới thận của bệnh nhân

1.5.4 Suy thận

Sự gia tăng của creatinin gặp khoảng một nửa số bệnh nhân ĐUTX,trong đó những bệnh nhân có creatinin >2 mg/dl (177 micromol/L) là khoảng20% Hai nguyên nhân chính dẫn đến suy thận trong ĐUTX là sự gia tăng cácprotein đơn dòng và tăng canxi máu [13,21,31,33] Sự lắng đọng các proteinđơn dòng (đặc biệt là các chuỗi nhẹ) tại các tổ chức cầu thận dẫn đến kém đànhồi và tổn thương tổ chức lọc cầu thận, cuối cùng làm mất chức năng và gây

xơ hóa cầu thận, dẫn đến suy thận [13,25,45,47]

Nguyên nhân thứ hai dẫn đến suy thận đó là tăng canxi máu Tăngcanxi làm thay đổi hệ số lọc và lắng đọng canxi, đồng thời làm giảm lượngmáu đến thận dẫn đến quá trình suy thận tiến triển nhanh hơn [13,16,33,38]

Ngoài ra, các thuốc điều trị và hỗ trợ điều trị cũng ảnh hưởng đến thậnnhư các thuốc kháng sinh, chống nấm amphotericin B [13,16,33,38].

1.5.5 Điện di miễn dịch cố định và điện di thành phần protein

Điện di miễn dịch huyết thanh cố định được dùng để định danh từngloại imunoglobumin, cũng như điện di miễn dịch cố định nước tiểu để xácđịnh protein Bence-Jones trong nước tiểu, đồng thời định danh loạiparaprotein hay dưới typ bệnh ĐUTX [6,16,30,77]

Định lượng các paraprotein trước, trong và sau điều trị các Ig đơn dòngbệnh lý để định danh typ của bệnh và đánh giá đáp ứng điều trị

Định lượng β2M để đánh giá sự luân chuyển của tế bào khối u, sự giatăng nồng độ của β2M là chỉ số tiên lượng xấu và β2M là yếu tố tiên lượngquan trọng độc lập để tiên lượng bệnh [31,82]

Định lượng protein C phản ứng (CRP) tương tự như định lượngInterleukin 6 hoạt hóa Nồng độ IL-6 liên quan đến yếu tố tăng trưởng của tếbào dòng plasma Tương tự β2M, CRP là yếu tố tiên lượng bệnh [6,33,38]

1.5.6 Chẩn đoán hình ảnh

Trên phim chụp X.Q thường quy các xương, đặc biệt là các xương dẹt,trường hợp điển hình có thể thấy các ổ khuyết xương, tiêu xương đặc biệt làxương sọ Hiện tượng loãng xương lan tỏa toàn thân thể hiện ở hình ảnh các

bè xương và màng xương mỏng, mất tính liên tục của tổ chức xương Ngoài

ra có thể gặp hình ảnh đột xương, loãng xương ở xương chậu, xẹp cột sốngthắt lưng, loãng xương sườn và các xương khác [8,20,29,56]

Tỷ lệ khá cao bệnh nhân gãy xương tự nhiên ở bệnh nhân ĐUTX, gãyxương là do hiện tượng các xương loãng quá nặng, dẫn đến mất khả năngchống đỡ và nâng cơ thể, dẫn đến hiện tượng gẫy xương Gãy xương hay gặp

ở các xương đòn, sườn [13,20,29,56].…

Cần tiến hành chụp xương đồng loạt tại thời điểm chẩn đoán, bao gồm

có xương sọ (rất hay gặp hiện tượng khuyết xương, tiêu xương ), nhữngxương dài và cột sống [5,16,33,38,74,78]

Xạ hình xương phát hiện các tổn thương kiểu tiêu xương khoảng 95% bệnh nhân ĐUTX, đây là một kỹ thuật có giá trị lớn trong chẩn đoánsàng lọc, tuy nhiên phương pháp này chỉ phát hiện được tổn thương khi cókhoảng 50% bè xương bị tổn thương Để phát hiện những tổn thương xươnggiai đoạn sớm cần sử dụng kỹ thuật 18F-FDG-PET [29,47,73]

75-Hình 1.4 75-Hình ảnh tổn thương hệ thống xương điển hình trong bệnh

Copyright © The McGraw-Hill Companies All rights reserved.

1.5.7 Các rối loạn khác

1.5.7.1 Xét nghiệm sinh hoá máu- nước tiểu

Protein máu tăng, có khi tới 120-130g/l

Thay đổi điện di thành phần protein trong huyết thanh

Protein máu: A/G đảo ngược, tăng β2 microglobulin

1.6.1.1 Tiêu chuẩn của Bart-Barlogie 1995 [25]

Tiêu chuẩn chính:

 Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức

 Các tế bào thuộc dòng tương bào >30% trong tuỷ

 Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu:

 IgG > 35g/l hoặc

 IgA > 20g/l hoặc

 Chuỗi nhẹ > 1g/24h trong nước tiểu

Tiêu chuẩn phụ:

 Các tế bào thuộc dòng tương bào 10- 30% trong tuỷ

 Protein M tăng dưới mức trên

 Tổn thương tiêu xương trên Xquang

 Giảm Ig bình thường ( IgM < 0,5g/l, IgA < 1g/l, IgG < 6 g/l)

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụhoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ.

1.6.1.2 Tiêu chuẩn của Longo năm 1998 [31]

 Các tế bào thuộc dòng tương bào > 10% ở tuỷ xương

 Tổn thương tiêu xương điển hình

 Protein M > 30 g/l trong máu hoặc có mặt protein M trong nước tiểu.Khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn thì chẩn đoán xác định

1.6.2 Chẩn đoán giai đoạn

1.6.2.1 Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon (D- S)

Giai

đoạn

Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon trong ĐUTX

Tiêu chuẩn Ước lượng khối u( tế bào/m2 )

I

Tất cả các tiêu chuẩn sau:

 Hb > 100 g/l

 Canxi máu < 12 mg/ dl (< 3 mmol/l)

 Không có khuyết xương hoặc chỉ cómột khối u tương bào

II Giữa I và II Khối lượng u trungbình (0,6- 1,2 x 1012)

Phân loại giai đoạn theo D-S kết hợp với nồng độ creatinin huyết thanh:

 Giai đoạn A: creatinin < 177 μmol/ l (2 mg/ dl)

 Giai đoạn B: creatinin > 177 μmol/ l (2 mg/ dl)

1.6.2.2 Phân loại giai đoạn của International Stage System (ISS - 2005)

Hiện nay, hệ thống phân loại đó là hệ thống phân loại quốc tế ISS Phânloại dựa vào 2 chỉ số β2 microglobulin và albumin huyết thanh

Bảng 1.1 Phân chia giai đoạn theo International Stage System (ISS)

I Albumin ≥ 35 g/l và β2 microglobulin< 3,5 mg/ l

II 3,5 mg/ l < β2 microglobulin <5,5 mg/ l

Hoặc β2 microglobulin < 3,5 mg/ l và albumin < 35 g/ lIII β2 microglobulin > 5,5 mg/ l

1.6.3 Chẩn đoán phân biệt

 Lao xương: bệnh có thiếu máu, sốt, giảm cân, có thể thấy tăng tươngbào, tăng các protein đơn dòng và các Ig khác bình thường hoặc tăng

 Ung thư di căn: Tủy đồ và sinh thiết tuỷ là những tế bào di căn không

có nguồn gốc tương bào, thường là tế bào biểu mô tuyến

 Suy tuỷ-rối loạn sinh tuỷ: không có tăng tương bào, không có huyếttương, tuỷ mô hoá (suy tuỷ), tuỷ giảm sinh 1 hoặc 2 dòng (MDS)

 Bệnh đại phân tử Waldenstrom: một dạng bệnh lymphoma với các tếbào lympho dạng tương bào tiết IgM (trên 30g/l) Tăng độ nhớt máu

 Bệnh MGUS: là một nhóm bệnh có paraprotein trong huyết tương.Không có khuyết xương và protein Bence- Jones Tương bào tủy dưới 10%.các Ig khác không giảm Có thể tăng chuỗi nhẹ

 ĐUTX thể tiềm tàng: Gồm 2 tiêu chuẩn chính ban đầu nhưng chưa cótổn thương cơ quan đích (CRAB)

 Lơ xê mi cấp tế bào plasmo: Khi tế bào plasmo máu ngoại vi > 20%

1.7 Điều trị

1.7.1 Điều trị đặc hiệu

Cùng với quá trình lịch sử phát triển của các phương tiện chẩn đoáncũng như tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều loạithuốc có hiệu quả đối với bệnh ĐUTX:

Hình 1.5 Lịch sử Chẩn đoán và điều trị Đa u tủy xương

Cổ điển và phát huy tác dụng nhất định còn đến ngày nay trong suốt 50năm qua là melphalan, thuốc được phát hiện và đưa vào sử dụng từ năm 1962,tuy nhiên phác đồ phối hợp melphalan hay điều trị điều kiện hóa bằngmelphalan trước khi ghép tủy xương đã mang lại triển vọng rõ rệt cho nhữngbệnh nhân ĐUTX có mức tiên lượng tốt/trung bình [15,39,42]

Từ đầu cho đến giữa thế kỷ 20, việc điều trị bệnh còn nhiều hạn chế,khoảng năm 1950 corticoid bắt đầu được đưa vào sử dụng và đặc biệt từ năm

1958, khi melphhalan được tìm ra và đưa vào sử dụng năm 1962 thì bệnh đãbắt đầu được cải thiện rõ rệt hơn Cho đến nay, melphalan vẫn được coi làmột trong những thuốc quan trọng nhất để điều trị bệnh ĐUTX [52].

Thập niên 80 và 90 là thời kỳ hoàng kim của ghép tế bào gốc tạo máutrong bệnh ĐUTX, đặc biệt là ghép tế bào gốc máu tự thân 1 lần hoặc 2 lần.Sau nhiều nghiên cứu, các nhà khoa học nhận thấy phác đồ hoá chất liều cao

và ghép tế bào gốc tự thân trở thành phác đồ điều trị chuẩn cho phép loại trừcao nhất các tế bào ung thư hạn chế tối đa tỷ lệ tái phát [39,47,58]

Ngày nay, điều trị ĐUTX đã có nhiều thay đổi Cuối thập niên 90 vànhững năm đầu của thế kỷ 21, sự ra đời của những thuốc điều trị ĐUTX thế

hệ mới như Thalidomide (1999), Lenamidomide (2002), hay Boterzomide(2003), đã làm thay đổi một số chỉ định về điều tị bệnh nhân ĐUTX, việcnghiên cứu những thuốc mới chứng minh hiệu quả rõ rệt về tỷ lệ lui bệnhcũng như khả năng tái phát [25,52,55,61]

Thalidomide là một chất màu ngà, không tan trong nước, tan trong

ethanol, hệ số phân tán octanol/nước là 5 ở nhiệt độ phòng

Thalidomid là loại thuốc dùng trong sản khoa từ lâu để làm giảm triệuchứng cua thai nghén và an thần nhưng do gây nên dị tật thai nghiêm trọngnên bị cấm sử dụng trong thời gian dài, đặc biệt là đối với những bệnh nhân

nữ đang trong độ tuổi sinh đẻ, tuy nhiên các nhà nghiên cứu y khoa đã khámphá ra rằng, nó có tác dụng vượt trội trong bệnh ĐUTX Từ khoảng năm

1990, thuốc bắt đầu được thử nghiệm trở lại để điều trị nhiều tình trạng bệnh

lý, điển hình như bệnh ĐUTX ở những bệnh nhân không có thai hoặc khôngmuốn tiếp tục có thai [25]

Thalidomde chính thức được Barlogie sử dụng năm 1999 và áp dụngrộng rãi trên thế giới Theo báo cáo của nhóm Barlogie đăng trên New

England Journal of Medicine, qua thử nghiệm giai đoạn I và II (với 169 bệnhnhân), việc dùng thalidomide chữa ĐUTX, kết quả hơn hẳn các hóa trị liệukinh điển, bệnh thuyên giảm ngay ở tháng đầu điều trị, nếu phối hợp vớicorticoid, tình trạng sức khỏe được cải thiện nhanh hơn, ngoài đặc tính chốngsinh mạch, thalidomide còn có khả năng thích nghi miễn dịch, kháng viêm,gây độc tế bào trực tiếp [25, 67,78].

Hình 1.6 Biến chứng của Thalidomide

Thalidomide có cơ chế tác dụng là ức chế yếu tố TNF alpha (là yếu tốphân rã của u) và ngăn chặn sự huỷ hoại ADN, ức chế sự tân tạo mạch, làmtăng hiệu quả gây độc qua trung gian tế bào, ức chế hoạt động các phân tửbám dính trên mặt tế bào [25,45,49,52,67,68,69]

Thalidomid có tác dụng rất tốt khi dùng phối hợp với các thuốc kháctrong điều trị ĐUTX như phác đồ TD (Thaldomide+dexamethason); VDT(Velcade + dexamethason + Thalix)…

Phác đồ MPT đã được thử nghiệm tại nhiều trung tâm trên thế giới và chứng

tỏ ưu việt so với các phác đồ kinh điển khác đối với bệnh nhân không có và khôngcòn chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu như MP, VMCP, VAD…[52,67,68,69]

Ngoài ra một số phác đồ được sử dụng là VAD (Vincristin, Adriamicin,Dexamethason), MPT (Melphalan, Prednisolone, Thalidomide), VBAP (Vincristin,BCNU, Adriamicin và Prenisolone) hoặc VMCP/ VBAP, VD(Velcade +Dexamethason),…

Ở Việt Nam, trước những năm 2009 do thuốc chưa có Visa nhập khẩunên thuốc chỉ được dùng dưới dạng không chính thức do một số bệnh nhânmang về từ nước ngoài, từ khoảng năm 2009 và đặc biệt là từ năm 2010,thuốc đã chính thức có mặt tại Việt Nam, mở ra cơ hội cho bệnh nhân ĐUTX

ở Việt Nam có điều kiện tiếp cận và sử dụng, đặc biệt phác đồ MPT là phác

đồ rất tiện sử dụng, ít tác dụng phụ và chi phí điều trị rất hợp lý, do đó ngàycàng nhiều bệnh nhân tham gia điều trị phác đồ này

1.7.2 Điều trị hỗ trợ

Là biện pháp không thể thiếu bên cạnh việc điều trị đặc hiệu

+ Nếu có tổn thương xương: khuyến khích bệnh nhân vận động nhẹnhàng nếu có thể, bệnh nhân đau nhiều và có tính khu trú có thể dùng tia xạ,dùng biphosphonate: acid pamidronat hoặc zoledronic acid

+ Tia xạ: nếu đau không thể kiểm soát, hoặc chèn ép tuỷ sống (10-30 Gy)+ Phẫu thuật

+ Nếu tăng canxi máu: lợi niệu, biphosphonates

+ Tăng độ nhớt máu: gạn huyết tương

+ Thiếu máu: erythropoietin

+ Điều trị nhiễm khuẩn

+ Điều trị suy thận

+ Chăm sóc: vệ sinh cá nhân, môi trường, hỗ trợ tâm lý

1.8 Tình hình nghiên cứu bệnh ĐUTX ở Việt Nam

Tại bệnh viện hữu nghị 1980- 1992, có 15 bệnh nhân được chẩn đoánĐUTX, với độ tuổi từ 48- 65 tuổi, trong đó có 14 nam và 1 nữ Theo một nghiêncứu hồi cứu ở bệnh viện Bạch Mai từ 1991- 1996, có 44 BN được chẩn đoánĐUTX trong đó có 27 nam và 17 nữ, với độ tuổi từ 20-75 [7]

Tại trung tâm Huyết học- Truyền máu thành phố Hồ Chí Minh từ năm

1990 - 1992, có 0,38% bệnh nhân ĐUTX trong tổng số 2075 bệnh nhân bịbệnh máu Từ 1/1994- 6/1996, có 19 bệnh nhân được chẩn đoán ĐUTX,chiếm tỷ lệ 0,7- 0,8% tổng số bệnh nhân, tỷ lệ nam /nữ là 12/7, với độ tuổi từ40- 70 có 17 bệnh nhân và trên 70 tuổi có 2 bệnh nhân [5]

Theo nghiên cứu của tác giả Trần Ngọc Ân ( 1992 ) ở 4 bệnh nhân đượcchẩn đoán ĐUTX thấy: đau xương biểu hiện sớm ở cả 3 bệnh nhân [12]

Năm 1996, Nguyễn Đình Khoa nghiên cứu ở 44 bệnh nhân ĐUTX ởbệnh viện Bạch Mai thấy: đau xương chiếm 86,4%; thiếu máu 70,5%; suythận 27,3% Về điện di miễn dịch ở 12 bệnh nhân thấy IgG có 7 BN, IgA có 2

BN, còn 3 BN không thấy protein M [12,15]

Theo tác giả Trần Thị Minh Hương tổn kết tại bệnh viện Bạch Mai số

BN ĐUTX chiếm tỷ lệ 1,9% tổng số bệnh nhân bệnh máu( 1997- 1999) [11]

Nghiên cứu hoá miễn dịch tiến hành trên 800 mẫu của tác giả NguyễnChí Tuyển, với các kỹ thuật điện di protein, test nhiệt tìm protein Bence-Jones đã phát hiện 11 trường hợp bất thường về sinh hoá và miễn dịch gópphần chẩn đoán xác định bệnh ĐUTX, trong đó đơn dòng IgG có 6/ 11 [18]

Nghiên cứu về một số biểu hiện lâm và xét nghiệm ở bệnh ĐUTX có tácgiả Hữu Thị Chung ở 20 bệnh nhân ĐUTX ( 1998 ) thấy: 85% BN ở độ tuổi 40-

70, dưới 40 và trên 70 tuổi ít gặp Trong thời kỳ toàn phát, thiếu máu 100%, đauxương 70% và suy thận 83% Cũng nghiên cứu vấn đề này còn có tác giả

Nguyễn Thị Hà (2008): 87,1% BN ở độ tuổi 40- 70; thiếu máu 100%, đau xương71%, suy thận 38,7%; 74,2% BN ở giai đoạn III theo D-S [7].

Tác giả Võ Thị Thanh Bình nghiên cứu sự có mặt của một số cytokin

và β2M trong bệnh ĐUTX (2001) ở 21 bệnh nhân Nghiên cứu của tác giảNguyễn Lan Phương (2010) trên 83 bệnh nhân đã tìm hiểu một số yếu tố tiênlượng theo giai đoạn bệnh nhận thấy các yếu tố tiên lượng xấu chủ yếu xuấthiện ở giai đoạn muộn của bệnh (giai đoạn II và III theo ISS) [16]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 85 bệnh nhân chẩn đoán ĐUTX tại khoa Huyết học – Truyềnmáu, bệnh viện Bạch Mai theo tiêu chuẩn Bart- Barlogie (1995) hoặc IMWG

2003 từ 1/1/2010 - 30/6/2012 được điều trị bằng phác đồ MPT:

- Những bệnh nhân ≥ 60 Tuổi, chẩn đoán và điều trị lần đầu tiên

- Những bệnh nhân < 60 tuổi không đáp ứng điều trị phác đồ khác, mắcbệnh lý tim mạch hoặc có những tác dụng phụ của các phác đồ khác

- Không còn hoặc không có khả năng ghép tế bào gốc tạo máu

* Tiêu chuẩn Bart- Barlogie [25]

Tiêu chuẩn chính:

 Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức

 Các tế bào thuộc dòng tương bào >30% trong tuỷ

 Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu:

 IgG > 35 g/l hoặc

 IgA > 20 g/l hoặc

 Chuỗi nhẹ > 1g/24h trong nước tiểu

Tiêu chuẩn phụ:

 Các tế bào thuộc dòng tương bào 10- 30% trong tuỷ

 Protein M tăng dưới mức trên

 Tổn thương tiêu xương trên X.quang

 Giảm Ig bình thường ở máu (IgM < 0,5g/l, IgA < 1g/l, IgG < 6 g/l)Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụhoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ

* Tiêu chuẩn theo IMWG (International Myeloma Working Group): [13,47]

- Có tỷ lệ tương bào tuỷ xương trên 10%

- Có xuất hiện protein đơn dòng (paraprotein) trong huyết thanh và/ hoặctrong nước tiểu (trừ trường hợp không tiết)

- Có bằng chứng huỷ hoại cơ quan khác do rối loạn tăng sinh tương bào: + Tăng can xi máu trên 11,5 mg/ml

+ Suy thận với creatinin trên 1,73 mmol/L

+ Thiếu máu : bình sắc hồng cầu bình thường với Hb dưới 100g/l

+ Có tổn thương xương: tổn thương ổ, hoặc gẫy xương, loãng xươngtrầm trọng

Chẩn đoán Đa u tủy xương khi có đủ cả 3 yếu tố trên.

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định và loại trừ các bệnh khác.

Bệnh nhân được phân chia giai đoạn bệnh và thời điểm điều trị.

Bệnh nhân và gia đình được giải thích điều trị theo phác đồ MPT.

Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân:

Bệnh nhân có khả năng ghép tế bào gốc tạo máu

Bệnh nhân hoặc từ chối tham gia nghiên cứu

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Địa điểm nghiên cứu: Khoa Huyết học và Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai.Thời gian nghiên cứu: Từ 1/1/2010 đến 30/6/2012

2.3 Vật liệu nghiên cứu

2.4 Phương pháp nghiên cứu

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, so sánh trước sau

2.4.2 Nội dung nghiên cứu và các biến số nghiên cứu

- Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ĐUTX+ Đặc điểm lâm sàng: thiếu máu, vị trí và số lượng đau xương, xuấthuyết, nhiễm trùng, tắc mạch, táo bón …

+ Các chỉ số tế bào máu ngoại vi và tuỷ xương, các chỉ số sinh hóa:protein máu toàn phần, globulin, albumin, Ig, Beta 2 microglobulin, creatinin,ure, tổn thương xương trên phim X.quang xương và xạ hình xương

- Nghiên cứu điều trị ĐUTX: diễn biến thay đổi về các biểu hiện lâmsàng, thay đổi các chỉ số tế bào máu ngoại vi và tủy xương, các chỉ số sinhhóa, điện di miễn dịch, các tổn thương xương trên X.quang xương và xạ hìnhxương, kết quả điều trị (tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn, lui bệnh không hoàn toàn, luibệnh một phần (lui bệnh tối thiểu), bệnh không đáp ứng hoặc tiến triển …)

- Nghiên cứu một số tác dụng phụ của phác đồ MPT:

+) Sốt: Sốt là hiện tượng nhiệt độ cơ thể cao (> 37,8 ° C ở miệng hoặc

> 38,2 ° C ở trực tràng) hoặc là sự tăng cao hơn nhiệt độ cơ thể bình thường

+) Đau xương: là triệu chứng chủ quan của bệnh nhân liên quan đếnhậu quả bệnh lý Bệnh nhân cần nhu cầu sử dụng giảm đau để đảm bảo sinhhoạt thường ngày

+) Táo bón: táo bón được định nghĩa là có dưới 3 lần đi ngoài trong mộttuần Táo bón nặng là đi ngoài dưới một lần mỗi tuần (theo định nghĩa của hộitiêu hóa Hoa Kỳ - American Gastroenterological Association)

+) Tắc mạch: là sự tắc nghẽn của hệ thống tuần hoàn do cục máu đôngđược tạo ra tại chỗ hoặc di chuyển từ nơi khác trong hệ tuần hoàn tới (theođịnh nghĩa của hội tim mạch Hoa Kỳ - American Heart Association)

+) Tăng men gan: khi men gan (ALT – GPT) của bệnh nhân tăng trên 2lần mức giới hạn trên của trị số trung bình người bình thường [3].

+) Hoại tử vô khuẩn xương hàm: Hoại tử xương hàm (ONJ), chủ yếu ởbệnh nhân ung thư được điều trị bằng bisphosphonate, bao gồm cả acidzoledronic Nhiều bệnh nhân trong số này đang dùng hóa liệu pháp vàcorticosteroid Đa số các trường hợp được báo cáo có liên quan với các thủthuật về răng như nhổ răng Nhiều bệnh nhân có dấu hiệu nhiễm khuẩn tại chỗbao gồm cả viêm xương tủy Trong khi điều trị, những bệnh nhân này nêntránh các thủ thuật mạnh về răng nếu có thể được Đối với bệnh nhân phátsinh hoại tử xương hàm trong khi điều trị bằng bisphosphonate, phẫu thuậtrăng có thể làm nặng thêm tình trạng này Chưa có dữ liệu cho thấy có phảiviệc ngưng điều trị bisphosphonate làm giảm nguy cơ hoại tử xương hàm haykhông (thông tin sử dụng Zomerta - Novartis Pharma) [42]

+) Độc tính do hóa chất đối với tế bào máu ngoại vi NCCN [69b]:

Bảng 2.1 Độc tính do phác đồ hóa chất đối với tế bào máu ngoại vi

Trung tính 1 – 1.5 G/L 0.75 – 1 G/L 0.5 – 0.75 G/L < 0.5 G/LHgb 95 – 105 g/l 80 – 95 g/l 65 – 80 g/l < 65 g/LT.Cầu 75-99 G/L 50-75 G/L 20-49 G/L < 20 G/L

- Nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị [19, 46b, 56]:+) Giai đoạn bệnh theo ISS: càng cao tiên lượng càng xấu

+) Thời điểm điều trị: những bệnh nhân mới chẩn đoán và điều trị banđầu tiên lượng tốt hơn những bệnh nhân tái phát hay kháng thuốc

+) Tuổi: tuổi càng cao (>60 tuổi) thì tiên lượng càng xấu do liên quanđến sự lựa chọn các phương pháp điều trị và tổn thương cơ quan đích

+) LDH: càng cao (>480) thì tiên lượng càng xấu

+) Canxi máu: không liên quan đến chỉ định điều trị nhưng liên quanđến suy thận và mức độ trầm trọng, giai đoạn bệnh.

+) Một số yếu tố liên quan khác như: thiếu máu nặng (<85 g/L), suythận (Creatinin> 177 umol/L), protein Bence-John

2.4.3 Quy trình nghiên cứu

 Chẩn đoán xác định ĐUTX theo tiêu chuẩn Bart- Barlogie (1995) hoặcIMWG 2003

 Lập hồ sơ chi tiết

 Giải thích điều trị

 Tiến hành điều trị: Phác đồ điều trị: phác đồ MPT: Chu kỳ trong 30ngày X 4 chu kỳ

+ Melphalan: 4mg/m2 da uống từ ngày 1-7

+ Prednisolon: 40mg/m2 da uống từ ngày 1-7

+ Thalidomid: 100 mg/ ngày từ ngày 1-30

Điều trị hỗ trợ:

+ Truyền máu và các chế phẩm máu

+ Zoledronic chống tổn thương xương

+ Calcitonin làm giảm calci trong máu và giảm hủy hoại xương.+ Erythropoietin tăng sinh hồng cầu

+ Giảm đau

+ Giảm axid uric máu: Allopurinol, kiềm hóa nước tiểu

 Theo dõi, đánh giá điều trị:

+ Các bệnh nhân được theo dõi lâm sàng, xét nghiệm tế bào máu ngoại

vi, sinh hóa máu, nước tiểu, chẩn đoán hình ảnh (chụp X.Q xương dẹt) trongmỗi chu kỳ điều trị

+ Được làm huyết tuỷ đồ, xạ hình xương, điện di miễn dịch cố định sau

4 đợt điều trị

2.4.4 Các tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị ĐUTX theo IMWG

 Lui bệnh hoàn toàn

 XN: điện di miễn dịch cố định bình thường trong 6 tuần

 Tương bào tuỷ < 5 % (đặc biệt đối với trường hợp không tiết)

 Không có tiến triển các ổ tiêu, khuyết xương

 Không còn các u tương bào

 Lui bệnh không hoàn toàn

 Giảm ≥ 50 % nồng độ paraprotein

 Giảm lượng chuỗi nhẹ nước tiểu ≥ 90 %

 Giảm ≥ 50 % tỷ lệ tương bào tuỷ

 Giảm ≥ 50 % kích thước khối u tương bào

 Không có tiến triển các ổ tiêu xương, khuyết xương

 Lui bệnh một phần (tối thiểu)

 Giảm 25-49 % nồng độ paraprotein

 Giảm lượng chuỗi nhẹ nước tiểu 50-89 %

 Giảm ≥ 25-49 % tỷ lệ tương bào tuỷ

 Giảm ≥ 25-49 % kích thước khối u tương bào

 Không có tiến triển các ổ tiêu xương, khuyết xương

 Không lui bệnh

 Khi không đạt được các tiêu chuẩn trên

 Tiêu chuẩn tái phát

Đối với bệnh nhân đã lui bệnh hoàn toàn: chỉ cần 1 trong các tiêu chuẩn sau:

 Kết quả điện di miễn dịch cố định: có bất thường

 Tuỷ xương: ≥ 5 % tương bào

 Có thêm các ổ khuyết xương mới, hoặc tăng kích thước u tương bào

 Có tăng canxi máu

2.4.5 Xử lý số liệu

Các số liệu được quản lý và xử lý theo Epi-DATA 3.1 và STATA 10.0

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu

 Các bệnh nhân được thông báo ý nghĩa, sự cần thiết của xét nghiệmtrong chẩn đoán và điều trị

 Các xét nghiệm và phương pháp điều trị chỉ được tiến hành khi có sựđồng ý của bệnh nhân và gia đình

Sơ đồ nghiên cứu

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo tuổi

Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu: 62.5 ± 2.3

Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi của nhóm nghiên cứu

Nhận xét: Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 62,5

trong đó có 53 bệnh nhân (61,2%) là ≥ 60 tuổi

3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo giới:

Giới tính

Nữ 49%

Nam 51%

Nam Nữ

Biểu đồ 3.2 Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo giới

Nhận xét: Nam chiếm 51%.

3.1.3 Đặc điểm phân loại theo thể bệnh

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo thể bệnh

Biểu đồ 3.3 Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo thể bệnh

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân IgG chiếm 53%, IgA chiếm 18,8%, chuỗi

nhẹ chiếm 27%, chỉ có 1 bệnh nhân (1,2%) là ĐUTX thể không tiết

3.1.4 Đặc điểm phân loại theo giai đoạn ISS

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo giai đoạn bệnh

Biểu đồ 3.4 Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo giai đoạn bệnh

Nhận xét: Hầu hết bệnh nhân khi nhập viện đều ở giai đoạn 3 (75%),

chỉ có 5% bệnh nhân ở giai đoạn 1 của bệnh và 20% bệnh nhân thuộc giaiđoạn ISS 2

3.2 Kết quả điều trị bệnh nhân ĐUTX

3.2.1 Một số diễn biến lâm sàng

3.2.1.1 Diễn biến thiếu máu

Bảng 3.3 Diễn biến thiếu máu ở bệnh nhân ĐUTX

Đợt điều trị

Có thiếu máu Không thiếu máu

Σ

P 1,2,3, 4

65.3

25.4 12.1

> 120 g/L

Biểu đồ 3.5 Diễn biến về mức độ thiếu máu theo đợt điều trị

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân thiếu máu giảm dần ngay sau các đợt điều

trị, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê sau 3 đợt điều trị đầu tiên Tuynhiên sự khác biệt có ý nghĩa thống kê sau khi kết thúc 4 đợt điều trị