tổng quan về cơ chế hóa sinh gây nghiện, các thuốc dùng trong điều trị nghiện

1.1.2 Khái niệm về chất gây nghiệ- Chất gây nghiện nói chung là một chất hóa học nào đó, khi được hấp thụ vào cơ thểcủa một sinh vật sống có thể làm thay đổi chức năng bình thường của cơ

hoàn thành khóa luận này.

Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo Bộ môn Hóa sinh, các thầy cô giáoTrường Đại học Dược Hà Nội đã luôn tạo điều kện và nhiệt tình giúp đỡ tôi trongquá trình thực hiện khóa luận này

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, người thân và bạn bè, những người

đã luôn ở bên khích lệ động viên tôi trong suốt thời gian học tập, cũng như nhữnglúc gặp khó khăn

Cuối cùng tôi xin kính chúc tới thầy cô giáo luôn luôn mạnh khỏe, công tác tốt

và tiếp tục dìu dắt những thế hệ học trị mai sau

Do sự hạn chế về trình độ, khóa luận không tránh khỏi sự sai sót nhất định, kínhmong thầy cô , các bạn thông cảm và đóng góp ý kiến cho bài khóa luận ngày càngthêm hoàn thiện hơn nữa

Hà Nội, tháng 05 năm 2012

Sinh viên

Lê Thị Anh Phương

MỤC LỤC

MỤC LỤC 2

μ - opioid receptor 2

CAMP RESPONSE ELEMENT BINDING PROTEIN 3

ĐẶT VẤN Đ 1

I TỔNG QUA 3

1 CÁC CHẤT GÂY NGHIỆN VÀ CƠ CHẾ CỦA CHÚN 3 1.1 Các chất gây nghiệ 3

1.1.1 Khái niệm về hiện tượng nghiệ 3

1.1.2 Khái niệm về chất gây nghiệ 5

1.1.3 Phân loại chất gây nghiện theo tác dụng dược lí 5

ghiện 7

1.2.1 Cơ chế gây ngh 7

Thay đổi của não bộ khi người bệnh sử dụng heroin [18] 30

1.2.2 Cơ 30

Đây cũng chính là một cơ sở góp phần vào khả năng gây nghiệ 39

IỆN VÀ DỄ DÀNG TIẾP CẬN TỚI CÁC NGUỒN THÔNG TIN MÀ HỌ ĐANG THIẾU THỐN HƠN 40 ất nhiều [17] 40

2 THUỐC HỖ TRỢ ĐIỀU 40

hất gây nghiện, tuy nhiên, mức độ sẵn có còn thấp và hiệu quả điều trị còn khá khi 41

tốn 41

2.2 Phương pháp dựng thuốc hỗ 41

, khng vật vã, dễ uống ; giúp người 50

độ ăn uống và nghỉ ngơi hợp lý, nhằm n 55

NHƯ TRONG ĐIỀU 58

nđược dồn sự quan tâm thích 59

ó tác dụng làm giảm đáp ứng của mạch reward pathway v 65

VẬY, CẦN TIẾP TỤC ĐẨY MẠNH 73

IN CỨU SÂU R 74 g hơn, nhằm tìm ra các 74

a rượu tại gan ; giảm tác dụng ức chế thần kinh của GABA; tăng tổng 74

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮ

tố phiên mã -1

(AMPv) monophosphate

DARPP-32

Dopamine- and regulated neuronal phosphoprotein

cAMP-Phosphoprotein nằm trong bào tương tế bào thần kinh, điều chỉnhchức năng dopamine và AMP vòng

Hướng dẫn chẩn đoán và thống kêbệnh của Hội tâm thần học Hoa

Kỳ, chỉnh lý lần thứ IV, năm 2000

glutamate

mARN

Mesolimbic

NAc Nucleus accumbens Vùng nhân vòng

NMD

Nicotinic acetylcholine

DANH MỤC HÌN

MỤC LỤC 2

μ - opioid receptor 2

CAMP RESPONSE ELEMENT BINDING PROTEIN 3

ĐẶT VẤN Đ 1

I TỔNG QUA 3

1 CÁC CHẤT GÂY NGHIỆN VÀ CƠ CHẾ CỦA CHÚN 3 1.1 Các chất gây nghiệ 3

1.1.1 Khái niệm về hiện tượng nghiệ 3

1.1.2 Khái niệm về chất gây nghiệ 5

1.1.3 Phân loại chất gây nghiện theo tác dụng dược lí 5

ghiện 7

1.2.1 Cơ chế gây ngh 7

Thay đổi của não bộ khi người bệnh sử dụng heroin [18] 30

1.2.2 Cơ 30

Đây cũng chính là một cơ sở góp phần vào khả năng gây nghiệ 39

IỆN VÀ DỄ DÀNG TIẾP CẬN TỚI CÁC NGUỒN THÔNG TIN MÀ HỌ ĐANG THIẾU THỐN HƠN 40 ất nhiều [17] 40

2 THUỐC HỖ TRỢ ĐIỀU 40

hất gây nghiện, tuy nhiên, mức độ sẵn có còn thấp và hiệu quả điều trị còn khá khi 41

tốn 41

2.2 Phương pháp dựng thuốc hỗ 41

, khng vật vã, dễ uống ; giúp người 50

độ ăn uống và nghỉ ngơi hợp lý, nhằm n 55

NHƯ TRONG ĐIỀU 58

nđược dồn sự quan tâm thích 59

ó tác dụng làm giảm đáp ứng của mạch reward pathway v 65

VẬY, CẦN TIẾP TỤC ĐẨY MẠNH 73

IN CỨU SÂU R 74 g hơn, nhằm tìm ra các 74

a rượu tại gan ; giảm tác dụng ức chế thần kinh của GABA; tăng tổng 74

ĐẶT VẤN Đ

Nghiện nói chung và nghiện ma túy nói riêng là một thực trạng nhức nhối, tácđộng tiêu cực tới sức khỏe, đạo đức lối sống của con người và thậm chí, đó còn làcăn nguyên xuất phát của nhiều loại tội phạm xã hội nguy hiểm T eo Tổ chức y tếthế giới WHO [17 , hiện nay người nghiện đã xuất hiện tại hầu hết các quốc gia trênthế giới Còn tại Việt Nam, người nghiện đã có ở khắp mọi nơi trong cả nước.Nghiện là một thói quen mà con người khi mắc phải sẽ vô cùng khó khăn khimuốn từ bỏ nó

Đáng lo ngại là vẫn còn không ít các cá nhân chưa thấy rõ sự nguy hại củanghiện ngập trong khi nó đã trở thành một tệ nạn rất bức xúc trong cộng đồng vàđòi hỏi cần phải gấp rút được loại bỏ.Thời gian gần đây, nghiện- cai nghiện luônđược xã hội và ngành Y tế dành cho sự quan tâm đặc biệt Tại Việt Nam, số ngườinghiện hàng năm không ngừng tăng lên, nhưng nghiên cứu tìm ra các thuốc điều trị

hỗ trợ cai nghiện còn quá ít và hiệu quả điều trị vẫn còn hết sức khiêm tốn với khảnăng tái nghiện r t ca [6

Để góp phần làm sáng tỏ cơ chế gây nghiện và tìm được những thuốc có cơ chếtác dụng cai nghiện hiệu quả, chúng tôi tiến hành đề tài: “ TỔNG QUAN VỀ CƠCHẾ HÓA SINH GÂY NGHIỆN, CÁC THUỐC DÙNG TRONG ĐIỀU TRỊ

NGHIỆ ”, nhằm hai mục đích

- Tìm hiểu và phân tích được cơ chế của các chất gây nghiện

sự bức bách phải dựng ma tuý để có được những hiệu ứng hưng phấn về mặt tâmthần, và thoát khỏi sự khó chịu, vật vã do thiếu ma tuý Tình trạng lệ thuộc này cóthể kèm theo hiện tượng quen thuốc hoặc không, và một người có thể bị phụ thuộcvào nhiều lọai ma tuý (Tổ chức y tế thế giới WHO) [17]

•

Hiện tượng nghiện rượu là tình trạng sử dụng đồ uống có cồn một cách bắt buộc,thường xuyên và bị phụ thuộc không thể từ bỏ được; thường gây tổn hại ngiêmtrọng cho cho người nghiện về sức khỏe, nhân cách đạo đức và địa vị xã hội của họ.Nghiện rượu là một căn bệnh mạn tính, cụ thể đó là một rối loạn thần kinh nguyhiểm [17][78]

1.1.2 Khái niệm về chất gây nghiệ

- Chất gây nghiện nói chung là một chất hóa học nào đó, khi được hấp thụ vào cơ thểcủa một sinh vật sống có thể làm thay đổi chức năng bình thường của cơ thể ấy [15][16][17] Chúng ảnh hưởng tới hệ thần kinh trung ương, tạo cảm nhận về tác động cólợi lên suy nghĩ, ý thức, nhân cách và hành vi Một số loại thuốc có thể gây nghiệnhay quen thuốc Các chất này được sử dụng như một loại chất kích thích tinh thầnnhằm đem lại sự hưng phấn, để thử một cảm giác mới lạ; hay nhằm có lại trạng tháisảng khoái vui sướng đã từng trải qua trước đó (Bách khoa toàn thư mở Wikipedia)[38] [88][66]

- Hoặc: Khi một cá nhân vẫn còn sử dụng các chất như ma túy, thuốc lá, rượu,…bất chấp những vấn đề liên quan đến sử dụng những chất này, chất gây nghiện có thểđược phát hiện ra qua việc thực hiện các xét nghiệm cận lâm sàng Việc sử dụng bắtbuộc và lặp đi lặp lại có thể dẫn đến khả năng chịu ảnh hưởng của thuốc và các triệuchứng cai nghiện khi giảm sử dụng hoặc dừng sử dụng chúng (Tiêu chuẩn của DSM-

IV-TR) [98][42].

1.1.3 Phân loại chất gây nghiện theo tác dụng dược lí

Chất gây nghiện bao gồm cả hai loại thuốc hợp pháp và bất hợp pháp, cũng nhưcác thuốc theo đơn hoặc thuốc OTC, theo phân loại của ASAM chất gây nghiệnđược phân theo tác dụng dược lý bao gồm những nhóm sau: [98][54]

a Các chất kích thích ( gây nghiện về mặt tâm thần, trung bình đến nặng; khi bịgiảm hoặc dừng sử dụng chỉ gây tác động đơn thuần về tâm lý và tõm thần):

o Methaqualone và quinazolinone dạng thuốc an thần, thuốc ngủ.

c Dạng thuốc phiện và thuốc giảm đau opioid ( gây nghiện tâm thần, từ nhẹ đếnnặng, nghiện sinh lý, nhẹ đến nặng, đột ngột giảm hoặc dừng sử dụng không thể gây

tử vong):

o Morphin và codein, thuốc giảm đau dạng thuốc phiện tự nhiên

o Thuốc phiện bán tổng hợp, heroin (diacetylMorphin), oxycodone,

5].

Hiện nay, các nghiên cứu về thần kinh đã chứng minh rằng trong bộ não có mộtkhu vực chung mà tất cả các loại chất gây nghiện đều ảnh hưởng tới được gọi là

Brain Reward System ( Hệ thống tự thưởng của não bộ hay hệ thống mesolimbic ).

Cơ chế sinh học gây nghiện chung đó là: cơ chế thần kinh, cơ chế mà các chất gây

nghiện tác động lên hệ thống Brain Rewad System , trong đó có vai trò cực kì quan

trọng của đường dẫn truyền khoái cảm (reward pathway) cùng với chất dopaminvàhệ dopmin rgic

Trong não, dopamin có chức năng là chất dẫn truyền thần kinh Ăn uống và giaohợp là hai hành vi chính kích thích nhóm tế bào tiếtra dopamin Vai trò củadopamin là khuyến khích những động tác và hành vi đem đến khoái lạc và thúcgiục ta có thêm những hành vi đó nữa [15][98] Dopamin được sản xuất ở một số

khu vực của não bộ, bao gồm chủ yếu là khu vực nhân đen thể vân và khu vựcnhân bụng [

có thể còn liên quan đến việc kiểm

Hệ thống thưởng (mesocorticolimbic): là một hệ thống phức tạp gồm các cấu trúctối quan trọng như hạch hạnh nhân (amygdala), hồi hải mã (hippocampus), nãotrước và vùng nhân bụng (Ventral tegmental area - VTA) Vùng nhân bụng là các tếbào thầ kinh dopamin rgic có đặc điểm đáp ứn với glutamat Những tế bào khi kíchthích sẽ đáp ứng bằng các phần thưởng VTA hỗ trợ ghi nhớ và phát triển khả năngnhạy cảm với các yếu tố kích thích; đồng thời giải phóng dopamin (DA) vào não

• động đúng

Hệ thống u - phễu (tuberoin fundibular trart): gồm các tế bào nằm ở vùng các hạtnhân (arcuate nucleus) và khu vực xung quanh vùng dưới đồi, đến vùng phễu vàthuỳ trước tuyến yên Hệ thống này quy định về nội tiết, hành vi của bà mẹ (nuôidưỡng)

thần kinh

- Tại synapse, dopamin sẽ đi theo 2 con

đường chính: + Dopamin sẽ được tái hấp thu trở lại nơron trước synapse nhờ các chất tái hấp thu dopamin – dopamin transporter - và được giải phóng

+ tiếp sau đó Dopamin sẽ bị chuyển hoá Có 2 men tham gia vào quá trình chuyểnhoá này là Monoamine oxidase (MAO) ở trong nơron và catechol - o - methyl transferase (COMT) ở khe synapse Khi dopamin bị chuyển hoá bởi COMT ở ngoài

tế bào, các sản phẩm chuyển hoá này sẽ được tái hấp thu trở lại vào nơron và được chuyển hoá tiếp bởi MAO (Có 2 loại MAO là MAOA và MAOB – trong đó

MAOB là men chuyển há chọn lọc

in )[85[8].

Hình 1 3 : Quá trình chuyển hóa của dopa

• trong não bộ [19].

Cc reeptor hệ dopamin rgic : Có 5 loại Receptor do

+ Nhóm 1: gồm các receptor D1 và D5, có tác dụng kích thích việc tạo ra AMPvòng Trong đó D1 có nhiều chức năng liên quan đến hiện tượng nghiện.+ Nhóm 2: gồm các receptor D2, D3 và D4; có tác động ức chế tạo ra AMP vòng;trong đó tác dụng của D2 là đáng kể nhất trong nhóm này[25][85]

Màng trước synapse

Bọc chứa chất

synapse

chia là nhóm.

Hình 1 4 : Các reeptor của hệ dopamin rgic gắn đặc

Tìm hiểu về đườn dẫn truyền k

ái cảm r eward pathway

Bộ não được chia thành một số khu vực riêng biệt, mà mỗi vùng sẽ chịu tráchnhiệm thực hiện những chức năng khác nhau Ở trung tâm của não có vùng khenthưởng mesolimbic được thể hiện qua con đường dẫn truyền khoái cảm (rewardpathway) Đây chính là đường dẫn truyền của dopamin trong não bộ; kể từ nới nóđược giải phóng, tới những bộ phận khác trong não mà nó gây ra tác dụng kíchthích Con đường này còn là hệ thống chịu trách nhiệm cho việc điều khiển các cảmgiác của chúng ta về khen thưởng, hưng phấn, ảo giác,

lực vàhành vi [98].

Hình 1 5 : Các bộ phận của con đườg dẫn truyề

khoái cảm rw rdathway

trong não [ 85 ]

Qua hình minh họa mặt cắt dọc bộ não trên đây đã thể hiện cho chúng ta thấyđược những phần chính của con đường reward pathway, bao gồm: ventral tegmentalarea - VTA, ncleus accumens – NAc và p refrontal c ortex Thông qua con đường

ny, VTA được kết nối với NA c và prefrontal cortex thành một hệ thống khép kín,nhằm thực hiện các chức năng rấ

đa dạng của bộ não [85]

Con đường reward pathway được kích hoạt bởi những kích thích từ một số chấthóa học (ví dụ như peptid opioid ni sinh, glutamat , dopamin ), hoặc bởi các bảnnăng tự nhiên của con người (như thức ăn ngon, tình dục hay các yếu tố tác động từđiều kiện xã hội) nhằ đ

Thể vân

Nếp cuộn (Hệ viền)

Vùng nhân bụng

1.2.1.2 Mối liên hệ giữa đường dẫn truyền khoái cảm rewa

rao đổi thông tin trên não bộ:

Cơ sở cho hoạt động sinh hóa chính là sự dẫn truyền thần kinh, tín hiệu điệnhoặc xung thần kinh đưc gửitừ một tế bào thần kinh ( nơron ) này tới tế bào thầnkinh khác Để hiểu được mối quan hệ giữa dẫn truyền thần kinh và nghiện, trướchết ta cần làm sáng tỏ về b

thân sự dẫn truyền thần kinh

Hệ thần kinh trung ươn

• (CNS) bao gồm não và tủy sống

Não bộ là một trung tâm trao đổi thông tin, đợc

kinh (SNAPS) -

synapse Hình 1 6

• u tạo các tế bào thần kinh [37]

Thông tin sau khi được mã hóa dưới dạng các tín hiệu điện sẽ đi từ nơron này đếnnơron khác qua synapse Sau khi chất dẫn truyền thần kinh được giải phóng, chng

có thể bị phân giải bởi các enzym ;

• oặc được đưa vào màng sau synapse

Tuân theo định luật “ chìa khóa - ổ khóa”, chỉ chất neurotransmitter có hình dạng vàkích cỡ nhất định phù hợp với loại thụ thể nào đó của tế bào thần kinh mới đượckết hợp với receptor đó Tại màng sau synapse, các chất dẫn truyền thần kinh liênkết với các receptor thích hợp sẽ kích hoạt adenylate cyclase

Đuôi gai Nhân Thể soma Axon

Eo Ranvie Bao myelin

ym này hyển đổi ATP thành cAMP

Hình 1 7 : Hoạt động dẫn truyền tí

ệu của các tế bào thần kinh [36].

b Con đường

n truyền khoái cảm – hiện tượng nghiện

Hầu hết tất cả các chất gây nghiện có tác động lên vùng khoái cảm dopamin ởnão giữa Chất gây nghiện đánh lừa não bộ của người nghiện và làm cho ngườita tinrằng nó là

ột phần tất yếu của cu ộc sống [67][98]

Sự truyền dẫn thông tin qua các khớp thần kinh rất phức tạp, phụ thuộc vàocường độ hoặc mức độ của các yếu tố tham gia, bên cạnh đó còn có thể khiến đếnkhớp thầ kinh hình thành , loại bỏ hoặ tái tạo c ấu trúc của các sợi trục nơron , đâychính là cơ sở cho các hóa chất tác động tới cơ thể con người gây nên hiện tượngnghiện [24] Quá trình đó sẽ dẫn tới làm thay đổi dài lâu trong các mạch thần kinh

và do đó theo thời gian sẽ kéo theo

àm thay đổi hành vi của con người [85]

Tín hiệu điện

Chất dẫn truyền thần kinh

Dẫn truyền thông tin trong Neuron

Khớp thần kinh

Tế bào hình sao : để hỗ trợ trong não

Mạch máu

Khi tiến hành nghiên cứu hiện tượng nghiện các nhà khoa học đã tìm thấy cơchế gây nghiện hóa chất ở cả hai cấp độ là cấp độ tế bào và phân tử nhận thấy rằngđều có sự liên quan mật thiết tới bộ nhớ và hệ thống tự thưởng của não( mesolimbic system) Trong đó cơ chế ở cấp độ phân tử là một hướng nghiên cứutuy còn rất mới mẻ và vừa chỉ thu được một số kết quả ban đầu, nhưng nó đang mở

ra tương lai đầy hứa hẹn trong công tác cai nghiện [68][ 85] Sau đây tôi xin đượcphân tích lần lượt về cơ ch

y nghiện hóa chất ở cả hai cấp độ

•

Cơ chế gây nghiện ở cấp độ tế bào:

Theo phân tích trên đây chúng ta thấy được rằng cơ chế gây nghiện về cơ bản phải

có sự xuất hiện của các loại synapse và cách thức gắn kết thật đặc biệt (vídụ như sự

ắn kết đặc hiệu giữa dopamin , glutmat ,… ới các thụ thể của chúng là D1- dopaminrgic, NMDA,…) Những cơ chế gây nghiện đều có sự góp phần hết sức quan trọngcủa việc học tập và ghi nhớ, tức là đều có tác động đến hệ thống tự thưởngmesolimbic system của não bộ; do vậy, khi các chất gây nghiện tác động lên chúng

sẽ có khả năng gây ra những biến đổi không nhỏ trong hệ thống mạch tín hiệu thầnkinh, là căn nguyên hình thành nghiện Hiện nay, bằng thực nghiệm các nhà khoahọc đã có thể chứng minh các cơ chế gây nghiện đều ảnh hưởng tới khu vực VTA,NAc và các vùng não khác chịu tác động từ các tế bào thần kinh thuộc VTA, là kếtquả sau khi dựng các chất kíh thích

túy, thố lá, rượu,…) [5 1][85].

Hình 1 8 : Các bộ phận liên q

n tới hệ thống tự thưởng của não [43]

Hình vẽ bên trái mô tả hệ thống dopamin rgic gồm có khu vực VTA, vùng NAc,một số vị trí khác của hệ thống thưởng của não và các khu vực thuộc hệ thốngmonoaminergic nuclei-locus noradrenergic coeruleus (LC), là những khu vực cótrách nhiệm điều chỉnh sự khen thưởng do sử dụng các chất gây nghiện đem lại vàmột số hoạt độ

khác của cơ thể đem lại khoái cảm [43]

Hình vẽ bên phải thể hiện nổi bật vùng glutamat quan trọng đối với các phầnthưởng tự nhiên của cơ thể, bao gồm: vùng trung gian vỏ não trước trán (mPFC), vỏnão trán ổ mắt (OFC), vỏ não vành trước (ACC – anterior cingulate cortex), đồi thị(Thal), đồi hải mã và hạch hạnh nhân, tất cả đều gửi thông tin làm kích t

n [43][57]

Tại khu vực nhân bụng VTA:

Khi nghiên cứu về tác động của các chất gây nghiện lên vùng VTA nhận thấyglutamat tạo phức hợp với receptor NMDA gián tiếp gây kích hoạt giải phóngopamin ừ VTA, trng khi đ các hóa chất ( Morphin , nicotin , Cocain ,…) kết hợp với

các receptor opioid, NAChR, … trực tiếp thúc đẩy các hoạt động dẫn truyền xungthần kinh qua synapse thuộc VTA, làm gia t

g tổng hợp dopamin một cách rõ rệt [61]

Nhóm tế bào thần kinh tiết dopamin vùng VTA khi hoạt động chịu sự chi phốirất lớn từ các yếu tố bên ngoài tác động vào cơ thể, bao gồm cả chất gây nghiện.Những tác động này theo thời gian sẽ tạo nên sự biến đổi vùng VTA, và cũng chứngminh tính cá nhân trong sự đáp ứng với cùng một loại kích thích của nhóm tế bàothần kinh vùng này là kh

khác nhau [62]

Tại khu vực nhân vòng NAc:

Cũng tương tụ như với khu vực VTA, khu vực NAc cũng là nơi chịu các ảnhưởng chất gây ghiện tại các tế bào gai (medi um spiny nơron s MSNs ), loại tế bàochính của vùng não này Khu vực NAc không thể thiếu vai trò quan trọng của cácloại recep

r, gồm: NMDAR, D1R, D2R, µ-opioid [85][90]

Những nghiên cứu gần đây đã càng thêm nhấn mạnh sự phức tạp thay đổi xảy

ra trong tế bào thần kinh NAc với phn ứng sau khớp thần kinh khi có mặtglutamat Glutamat là một sản phẩm quan trọng được hình thành sau khi cơ thể tiếpxúc với chấtgây nghiện Ngoài ra sự phân bố của hệ glutamat ric

ng NAc bị thay đổi khi nghiện hóa chất [9 0]

Các biến đổi của hệ thống dẫn truyền glutamat rgic hay sự đổi khác trong cấutrúc, chức năng của vùng NAc có thể gây ra những hậu quả bệnh lý khá nghiêmtrọng về não bộ, trong đó có căn bệnh nghiện các cất hóa học

Cocain ức chế

tái hấp thu

monoamin

Amphetamin kích thích giải phóng monoamin

ó khả năng tiết chất dẫn truyền thần kinh này.

Nicotin tác động lên receptor NAChRs có tong VTA; rượu ethanol tác dụng lênthụ thể GABA A có trong cá

chức VTA và NAc cũng gây giải phóng opamin Các chất khác tác độg đến hệdopamin rgic là Amphetamin và Cocain Amphetami luôn luôn luôn kích thích giảiphóng dopamin ; còn Cocain lại phong toả sự tái hấp thụ chất này, do đó làm t

g số lượng dopamin tại khe synapse

41][66]

Cơ chế gây nghiện ở cấp độ phân tử

Những nghiên cứu trong một thời gian khá dài về tác động của căn bệnh mạntính- nghiện - tới cấu trúc và chức năng của bộ não đã cho thấy những biến đổi củacác quy định gen góp phần đáng kể vào cơ chế gây nghiện Ở đây, tôi sẽ đi sâu vàophân tích cơ chế mà nhiều chất hóa hc làm thay đổi khả năng năng phiên mã củagen ; đó cính là

thành hoạt động khi đã liên kết với protein [34] [46].

Những cơ chế làm thay đổi khả năng sao mã gen là do hoạt động bộ máy phiênmãcủa cơ thể tự bản thân hoặc bị cưỡng bách phải thay đổi , dưới tác động của cácyếu tố phiên mã sau: protein ΔFosB và CREB [43][44] Đây chính là những đặcđiểm nổi bật về cơ chế gây nghiện hóa chất ở cấp độ phân tử Sau đây tôi xin phân t

- h một vài nhân tố nổi bật nhất

• ủa cơ chế này như sau:

Yếu tố phiên mã protein ΔFosB:

Protein ΔFosB được mã hóa bởi các gen FosB và là một yếu tố phiên mã giống nhưnhững protein FosB khác Trong quá trình hoạt động nó kết hợp chặt chẽ cùngnhóm các protein JUND tạo phức hợp protein hoạt hóa 1 - AP1 (cũng là yếu tốphiên mã

• ư FosB) điều hòa quá tình sao mã của gen [23][53][69]

Loại protein này giống như các protein FosB trong nhóm, đều gây ra tác dụng rấtnhẹ khi sử dụng vài lần đầu các hóa chất gây nghiện ( chất kích thích); tuy nghiên

không giống như các chất cùgnhóm, ΔFosB tồn tại trong cơ thể người sử dụng chất

g õ y nghiệnmột thời gian rất dài, có thể lên đến vài tu

• , thậm ch ớ là vài tháng sau khi dừng thuốc [49][76]

Delta FosB gây tác động mạnh nhất vào các khu vực nhân vòng NAc và dorsaltriatum [27] [76] Nó chỉ có tác động lên các subtype của loại tế bào ặc thù choreceptor dopamin D1- medium spiny nơron (MSN - D1-type MSNs [53][58] DeltaFosB làm tăng sinh số lượng đuôi gai của các tế bào MSN, do đó làm tăng liên kếtvới các nơron khác, làm khuyếch đại các tín hiệu, các tín hiệu này tiếp đó được lantruyền giữa các nơron liên tục trong nhiều năm, khiến cho não có các phản ứngnhạy cảm thái quá v

dấu hiệuliên quan tới chất kích thích [44][ 5]

Hình 1.10 : Hoạt động điều

a phiên mã và biể u hiện gen củ proteinΔFosB [5]

Các chất dẫn truyền thần kinh, các chất gây nghiện (cocaine, morphine, amphetamine, những morphine nội sinh,…)

Nhân tế bào

Ngoài màng tế bào

trong nhân tế bào

điều chỉnh hạ

• động nhận thông tin từ các chất gây nghiện của nơron )

ΔFosB kiểm soát hoạt động của một số protein điều hòa phiên mã, đóng vai trị như

là một trong các protein kiểm soát tổng thể điều chỉnh cấu trúc hệ thống dẫn truyềntín hiệu tại các tế bào này khi sử dụng chất gây nghiện [39] Trong số các gen đượcđiề chỉnh bởi proteinΔFosB còn có tiểu đơn vị GluR2 của các thụ thể glutamat rgicAMPA và protein CDK5, GluR2gây tác dụng làm hoạt hóa kênh Ca2 +, đồng thời

75 Kết quả là làm ức chế protein kinase A, làm giảm AMPv, do đó làm iảm khảnăng dẫn truyền tín hiệu tại receptor D1 dopamin rgic qua DARPP 32-PP1 Điềunày chứng tỏ rằng ΔFosB có vị trí thiết yếu trong chức năng của các tế

• o MSNs sau khi tiếp xúc với chất gây nghiện [29] [98]

Những biến đổi mà delta FosB gây ra trong não bộ tồn tại nhiều năm liền sau khi nó

đã không còn nữa Đó chính là căn nguyên giải thích tại sao nólại có

- ai trò cực kì quan trọ

• trong hình thành nghiện [98]

Yếu tố phiên mã CREB:

Phức hợp chất hóa học ( hormon, chất gây nghiện,…) – receptor trên màng tế bàonão kích hoạt chuyển hóa ATP thành AMPv; khi nồng độ AMP vòng tăng cao sẽgián tiếp gây phosphoryl hóa protein-dimer được gọi là CREB, dimer này sẽ gắnvào phần ADN ( promoter) nhằm trả lời tín hiệu yêu cầu phiên mã để biểu hiện gencủa các chất hóa học đ

• được gián tiếp mang tới thông qua AMP vòng [73][100]

CREB là một yếu tố đóng vai trị hình thành nên kí ức lâu dài, giú

• duy trì các hoạt động sinh tồn cho con người [80][64]

CREB được kích hoạt trở thành yếu tố phiên mã sau khi được phosphoryl hóa bởimột số loại protein kinase ( như protein kinase A, CaM kinase CaMKIV,…) tạothành CREB-P (CBP), sau đó khuyến khích hoạt động sao mã ADN CREB làđích tác động của rất nhiều chất dẫn truyền thần kinh trong tế bào não nhằm mụcđíc

• truyền đạt các thông tin từ bên ngoài vào não bộ [53][85]

CREB được phosphoryl hóa và kích hoạt trong các hệ thống thưởng của não( VTA, NAc, amygdala, frontal cortex,…) khi có hiện thượng ngộ độc cấp hoặcmạn tính các chất gây nghiện [72][92] Khi ngộ độc mạn tính hóa chất gây nghiệnthì khả năng cảm ứng và hoạt động của yếu tố CREB càng tăng lên Các chất kíchthích tạo ra CREB gián tiếp thông qua kích hoạt các reeptor dopami D1 [85] Cácchất ma túy (thuốc phiện, Cocain , amphetamin ,…) gây tăng khả năng hoạt độngcủa CREB, biểu hiện thông qua sự tăng phosphoCREB (pCREB) [86] Trong khi

đó, những hóa chất như nicotin , ethanol,… lại có tác dụng ngược lại Tuy nhiên,

sự có mặt của CREB luôn luôn là điều kiện bắt buộc cho tất cả

ất gây nghiện biểu hiện tác dụng của chúng [31][85]

( Kích thích các thụ thể dopamin D1 và các thụ thể NMDA của glutamat trongcác tế bào thần kinh thuộc hệ thống mesolimbic đều có tác dụng làm kích hoạtđường truyền tín hiệu vào trong tế bào, vào tới nhân tế bào và dẫn tới biểu hiện một

số gen liên quan tới hiện tượng nghiện giống nhau.Thể hiện trên hình vẽ là mô hìnhcấu trúc đường truyền thông tin trong nhân tế bào, kết quả là promoter cFos đượchoạt hóa bởi những yếu tố phản ứng huyết thanh (SRE), protein hoạt hóa -1 (AP-1),

và bộ phận AND điều chỉnh AMPv (CRE) Ngoài c-Fos ra còn có một loạt các genkhác được kích hoạt, đó là: gen prodynorphin, , Fos B, Homer, Narp, và các yếu tốnối Ania 6a, CBP (CREB được phosphoryl hóa), CREB, MAPK (MAP kinase),NMDAR (thụ thể NMDA); PKA(

• otein kinase A), TBP (TATA liên kết protein) [85][101] )

Hoạt động của CREB có liên quan trực tiếp tới hoạt động của các tế bào MSNsthuộc vùng NAc Những tế bào này tăng hoạt động lên đáng kể bị khi kích thíchquá mức CREB Nhiều gen đã bị ảnh hưởng bởi hiện tượng này Có thể nói CREBđóng vai trị cực kì quan trọng trong quá trình hình thành nghiện, vì khi được hoạthóa, chức năng đặc biệt của nó chính là điều chỉnh tăng tổng hợp các protein,peptide, những chất mà nhiệm vụ của chúng là gây ra v

duy trì phát triển hiện tượng nghiện ở con người[92][93]

Một ví dụ nổi bật là gen tổng hợp dynorphin, chất hóa học được tổng hợp saukhi kích hoat MSNs, quay trở lại và ngăn chặn tín hiệu dopamin tới NAc, nơiCREB cũng đã được tìm thấy có tác dụng tăng kích thích thần kinh và do đó đóngvai trị gián tiếp gây

a hiện tượng dung nạp thuốc sự phụ thuộc thuốc [41][50]

Biểu hiện về mặt sinh học là sự thay đổi của các gen so với cấu trúc nhiễm sắcthể gốc ban đầu thông qua cách thức thay đổi đuôi histone, methyl hóa ADN, hoặc

các quy định biểu hiện gen của ARN không mã hóa; làm sai lệch việc tổng hợp vàgiải phóng các chất dẫn truyền thần kinh, gây

loạn các hoạt động sinh lý bình thường của cơ thể [43]

Hình 1.12: Lạm dụng chất gây nghiện dẫn tới làm biến đổi

u trúc gen của người bệnh, dẫn tới hình thành nghiện [43]

Trong tế bào nhân chuẩn, chất nhiễm sắc chứa ADN và nhiều protein tính kiềm(histone) Các sợi chất nhiễm sắc qua quá trình xoắn tạo thành nhiễm sắc thể (NST).(Hình bên trái) Các chất gây nghiện được vận chuyển qua khớp thần kinh theo rấtnhiều con đường: cơ chế tái hấp thu, các kênh ion, protein vận chuyển, làm thayđổi hệ thống kênh dẫn truyền tín hiệu nội bào (hình bên phải) Điều này dẫn đếnkích hoạt hoặc ức chế yếu tố phiên mã (TFs) và nhiều mục tiêu nữa là nhân của cácloại tế bào khác nhau, tác động tới các quy định về tổng hợp protein của loại tế bào

đó Các quá trình này cuối cùng dẫn đến gây kích thích hoc ức chế các gen đặc biệt,biến đổi tiến trình phiên mã gen ; một số những thay đổi do chất gây nghiện tạo ra

ở cấp độ phân tử cực kỳ ổn định và đây chính là cơ sở cho những hành vi lâu dài đểdẫn tới hiện tượng nghiện Trong các quá trình này có sự tham gia của các yếu tốsau: ΔFosB, CREB, AMPv; DNMTs, methyltransferases ADN; HATs(acetyltransferases histone); HDACs

Các chất gây nghiện

gây ra những biến đổi tồn tại lâu dài trong hệ thần kinh, giúp ghi nhớ và gây nêntrạng thái đói thuốc trường diễn; trong khi đó, CREB lại tác động v

a tình trạng dung nạp thuốc và nghiện

Khoa học về nghiện

Các tiến bộ kỹ thuật trong khoa học và y học đã giúp cho c

nhà nghiên cứu hiểu biết rõ ràng hơn về nghiện thông q

+ Tiến bộ về nghiên cứu gen [18]

Nghiện ma túy là một rối loạn mãn tính của não bộ Có sự thay đổi rõ rệt trên não

bộ sau khi sử dụng ma túy và những thay đổi này tồn tại lâu dài sau khi dừng sửdụng ma túy

Màu đỏ biểu hiện sự có mặt của các thụ thể Dopamin

Lạm dụng methamphetamin (Meth) đã khiến làm giảm số lượng các thụ thể đi nghiêm

trọng.

1.13: Một số phương pháp chụp hình ảnh não bộ [18].

Hình1.14: Tác động của chất gây nghiện lên não bộ sau một thời

Não bộ thay đổi rõ rệt do sử dụng ma túy như

hững thay đổi này có thể cải thiện khi được điều trị

Bình thường Nghiện methamphetamin

Số lượng thụ thể dopamin D2 ít hơn ở người nghiện

Thay đổi của não bộ khi người bệnh sử dụng heroin [18].

1.2.2 Cơ

tác động cụ thể của một số chất gây nghiện điển hình

1.2.2.1 Cơ

ế gây nghiện của nhóm 1: Ma túy và các chất opioid khác

Ngoài nguyên nhân nghiện ma túy do các yếu tố môi trường sống hay stress gây

ra, thì nguyên nhân chủ yếu nhất dẫn tới hình thành căn bệnh nghiện ma túy chính

là do tác động của ma túy lên hệ thần kinh của con người Cơ chế gây nghiện của

ma túy cũng tuân theo cơ chế chung gây nghiện của các chất hóa học, tuy nhiên cómột số điểm nổi bật r

ng nên có thể chia cơ ch

• gây nghiện ma túy làm ba loại sau:

a Phản xạ có điều kiện

Một phần cơ chế thần kinh của nghiện ma túy được hình thành phản xạ có điềukiện Khi cơ thể hoạt động bình thường, dưới vỏ não sản xuất ra một chất điều hòacác hoạt động của cơ thể gọi là Morphin nội sinh - endorphin Endophin là opioidpeptide nội sinh, có vai trò của một loại chất dẫn truyền thần kinh Nó đượ sản xuất

từ vựng dưới đồi và tuyến yên khi cơ thể gặp các kíc h thích, đau đớn hay vui sướng

do tác động vào hệ thống tự thưởng mesolimbic trong não Nhờ vậy mà cơ thể hoạtđộng được bình thườ

Endorphin có ái lực cao nhất với các receptor μ

opioid

trên màng tế bào thần kinh chủ yếu là vùng NAc và vùng VTA Đó cũng là đíchtác dụng chủ yếu của Morphin và các opioid ngoại sinh khác Khi endorphin kích

GABA

(có tác dụng ức chế hoạt động ủa nơron ), trong khi đó có tác ộng kích hoạt hệthống dopamin rgic

• y tăng giải phóng dopamin , đem lại khái cảm co con người 75]

Một người khi sử dụng ma túy ( Morphin , Cocain , amphetamin ,…) chúng sẽ thay

các thụ thể μ

opioid

, kích thích các tế bào thuộc hệ thống tự thưởng Reward Pathway trong não, làmcho người dùng ma túy cảm thấy hết đau, hết mệt, có ảo giác "tỉnh táo", "sảngkhoái", "lâng lâng, bay bổng" Việc này làm sai lệch quá trình tự nhiên tổng hợpchất hóa học trong cơ thể, làm biến đổi các hoạt động trao đổi thôn tin

• ong hệ thần kinh và kéo theo hình thành hiện tượng nghiện [ 77]

Nếu chỉ dựng một, hai lần đầu thì người dùng bị rối loạn hoạt động sản xuấtmorphin nội sinh của cơ thể Nếu dựng lặp đi lặp lại các nơron ngưng sản sinh chấtendorphin mà hoàn toàn phụ thuộc vào chất ma túy từ bên ngoài được đưa vào cơthể Vì vậy, khi người nghiện không sử dụng ma túy nữa, nơron không có đủ thờigian để sản xuất lại sẽ gây nên "trạng thái thiếu ma túy", hội chứng cai nghi

làm cho gời nghiện bị đau đớn và vật vã về thể chất [12] [77]

Hình 1.1 : Táđng của ma túy đến các quá trình hoạt động sinh học của nơron [85]

( Các chất ma túy tác động vào các receptor tương ứng, hoạt hóa protein G vàcác kênh in, kíh hoạt protein kinase xúc tác phosphoryl hóa yếu tố phiên mã( ΔFosB , CREB), tạo điều kiện cho chún

vào nhân tế bào và điều chỉnh hoạt động phiên mã và biểu hiện gen )

b Hợp chất hoá học gây

• a hiện tượng đói chất gây nghiện trường diễn craving: protein ΔFosB:

Các kết luận của các nhà khoa học trường Đại học Y khoa Yale tổng kết sau khitiến hành hàng loạt các thí nghiệm đó là: loại protein - delta - Fos B nằm trong nãogây ra cơn khát thuốc cho nạn nhân Quan đi

Protein này vốn không có trong não bộ trước khi người nghiện bắt đầu sử dụng cácchất kích thích Nó chỉ xuất hiện sau một thời gian dựng ma túy nhất định Một khidelta - Fos B được tạo ra, nó sẽ điều khiển các gen và kiểm soát chúng trong hệthống tự thưởng của não – mesolimbic system, điều khiển hành động của con

Các yếu tố phiên mã: ΔFosB, CREB,… Tác động

dược lý

nghiện và gây ảo giác cùng các khoái cảm tột bậc sau khi dựng thuốc kích thích.Delta FosB còn gây ra những biến đổi trong hệ thống dẫn truyền tín hiệu, làm lantruyền các tín hiệu về khoái cảm do ma túy đem lại liên tiếp từ nơron này tới nơronkhác trong nhiều năm liền, nay cả khi loại protein này đã không còn tồn tại ở nãongười nghiện nữa Vì vậy delta FosB làm ngu

Ngoài ra, delta - Fos B còn có tác động lên một số gen nhằm tạo ra glutamat , đặcbiệt là tế bào nằm trong khu vực tập h

nhân ( NAc và VTA), khiến chúng càng tở nên mẫn cảm với ma túy [53][6

•

c Vai trò của Dynorphin trong hình thàn h nên hiện tượng dung nạp thuốc

Lạm dụng thuốc là thói quen sử dụng các loại thuốc làm thay đổi tâm trạng, cảmxúc, hoặc trạng thái của ý thức Hiện tượng này ảnh hưởng đến não mạnh mẽ khiến

bộ não phải cố gắng thích nghi Một cách não đền bù là để giảm số lượng của cácthụ thể dopamin ở synapse Kết quả là, sau khi người dùng đã dần mất đi khoái cảm

do ma túy đem lại , họ sẽ cần nhiều hơn nữa loại thuốc đó để thời gian tiếp theo họ

có được ảo giác hưng

protein

pro

• norphin

có tác dụng giảm đau, có ái lực mạnh nhất trên thụ thể κ-opioid [97]

Có một số các thuộc tính khen thưởng của các chất ma túy khác bị giảm đi gián tiếp

dynorphin peptide Dynorphin tác động ln

ưng phấnc được khi sử dụng cùng một lượng ma túy trong thời gian

sau [85]

Hnh 1.1 8 : Mi quan hệ giữa dynorphin (DYN) và dopamin(DA) [85]

Các chất Cocain , amphetamin ,… kích hoạt thụ thể dopamin D1R; Morphin ,enkephalins kích hoạt thụ thể µ-opioid tại các NAc nơron gây hoạt hóa con đườngAMPv, tăng nồng độ AMPv kéo theo phosphoryl hóa protein-dimer tạo ra yếu tốCREB; CREB tiếp tục tham gia các phản ứng và cuối cùng tạo thành sản phẩmprodynorphin Những peptide dynorhin được vận chuyển trong các sợi trục tế bàothần kinh tới synapse của hệ dopamin rgic, là chất chủ vận trn thụ thể κ- opioid, cótác dụng ức chế sản xuất,do đó làm giảm giải phóng dopamin Như vậy, cơ chế nàylà

• ột lý do cho sự ra đời hiện tượng dung nạp thuốc và sự phụ thuộc vào thuốc [85]

Hiện tượng trên cứ tiếp tục lặp đi lặp lại trong một thời gian dài sẽ dẫn đến hìnhthành sự dung nạp thuốc và sự phụ thuộc vào các chất kích thíc

góp phần đáng kể vào khả năng gây nghiện một cách

• hiêm trọng của ma túy [33]

1.2.2.2 Cơ chế gây nghiện của nhóm 2: Rượu ethanol

Rượu là thứ thực phẩm được sử dụng rất phổ biến nhưng hay bị lạm dụng, vì nóđem lại các khoái cảm, sự vui thích

• là một nét văn hóa truyền thống trong cuộc sống con người trên khắp thế giới[20]

Khi uống rượu vào cơ thể, nó được hấp thu nhanh với 20% hấp thu tại dạ dày và80% tại ruột non, sau 30-60 phút toàn bộ rượu được hấp thu hết Sau khi hấp thu,rượu được chuyển hóa c

yếu tại gan (90%) Quá trình chuyển hóa của rượu tại gan chia ra làm3 giai đoạ:

ethanol ADH acetaldehyde ALDH acetate CT Kreb CO 2 + H 2 O.(Tốc độ chuy

• hóa của acetate trong chu trình Krebs phụ hộc vào lượng thiamine trong máu [20].)Uống rượu một cách điều độ hợp lý (1-2 ly m ỗ i ngày) có thể đem lại những hiệuquả rất tốt cho sức khỏe con người; ví dụ như kích thích tiêu hóa giúp ăn ngon miệngh

• ; giảm nguy cơ béo phì do làm hạ cholesterol máu, giảm nguy cơ bệnh timmạch,… [22]

Nhưng nếu lạm dụng ethanol cũng gây độc hại cho cơ thể con người không kém gìnhững lợi ích mà nó đem lại Nó gây độc cho các cơ quan trong cơ thể qua 2 cơ chếchính: qua hệ thống thần kinh và qua rối loạn chuyển hóa Qua hệ thống thần kinh:Rượu làm suy giảm cả 2

á trình hưng phấn và ức chế hệ thần kinh trung ương Thực hiện điều này bằng 3 cá

+ Ức chế dẫn truyền TK thông qua hệ Acetylcholine giảm tổng hợp acetyl+ Ức chế dẫn truyền thần kinh thông qua receptor NMDA NMDA là receptor đặchiệu của holine + Ức chế dẫn truyền TK thông qua hệ GABA-ergic bằng cách kíchthích GABA glutamat Ngộ độc rượu cấp ức chế NMDA, ngộ độc rượ