nghiên cứu thử nghiệm đánh giá tác dụng của thuốc angla trên bệnh nhân ưng thư vú điều trị hóa chất

Bộ Y Tế Viện d−ợc liệu ****** Báo cáo kết quả nghiên cứu đề tài cấp bộ Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá: tác dụng hỗ trợ của thuốc angala trên bệnh nhân ung th− vú đang điều tr

Bộ Y Tế Viện d−ợc liệu

******

Báo cáo kết quả nghiên cứu đề tài cấp bộ

Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá:

tác dụng hỗ trợ của thuốc angala trên bệnh nhân ung th− vú đang điều trị hoá chất và tia xạ, tác dụng

hỗ trợ của thuốc Panacrin trong điều trị bệnh nhân ung th− dạ dày, tác dụng hỗ trợ của thuốc Haina trong điều trị bệnh nhân viêm gan virut B mạn

( lâm sàng giai đoạn 3)

Chủ nhiệm đề tài: PGS TS Bùi Thị Bằng

Phó chủ nhiệm đề tài : GS.TS Nguyễn Gia Chấn

Cơ quan chủ trì đề tài : Viện D−ợc Liệu

M∙ số đề tài : KHCN 11- 05B

5761

12/4/2006

Năm 2004

Bộ Y Tế Viện d−ợc liệu

******

Báo cáo kết quả nghiên cứu đề tài cấp bộ

Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá:

tác dụng hỗ trợ của thuốc angala trên bệnh nhân ung th− vú đang điều trị hoá chất và tia xạ, tác dụng hỗ trợ của thuốc Panacrin trong điều trị bệnh nhân ung th− dạ dày, tác dụng hỗ trợ của thuốc Haina trong điều

trị bệnh nhân viêm gan virut B mạn

( lâm sàng giai đoạn 3)

Chủ nhiệm đề tài: PGS TS Bùi Thị Bằng

Phó chủ nhiệm đề tài : GS.TS Nguyễn Gia Chấn

Cơ quan quản lý đề tài: Bộ Y tế

Cơ quan chủ trì đề tài : Viện D−ợc Liệu

M∙ số đề tài : KHCN 11- 05B

Thời gian thực hiện: Từ tháng 7 – 2001 đến tháng 2 – 2004

Tổng kinh phí thực hiện đề tài: 450.000.000 đồng

Trong dó kinh phí SNKH: 450.000.000 đồng

Nguồn khác: Không

Năm 2004

mục lục

A Tóm tắt các kết quả nổi bật của đề tài 1

B Báo cáo kết quả nghiên cứu

III Kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 của

thuốc Panacrin

31

IV Kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3

của thuốc Haina

55

4.2 Đặc điểm các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm của 2 72

nhóm nghiên cứu trước điều trị

4.3 Đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc HAINA ở bệnh nhân VGBMHĐ

1 - Quyết định của Bộ trưởng Bộ Y tế về việc phê duyệt đề tài thử

nghiệm lâm sàng 3 loại thuốc Angala, Panacrin và Haina

- Phiếu đăng ký đề tài KHCN11-05B

2 Biên bản nghiệm thu kết quả thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2

của thuốc Angala tại bệnh viện K Hà Nội

3 Biên bản nghiệm thu cấp cơ sở kết quả thử nghiệm lâm sàng giai

đoạn 3 của thuốc Angala, Panacrin và Haina tại 3 bệnh viện

Báo cáo kết quả nghiên cứu đề tài cấp bộ

KHCN 11- 05B

1 Tên đề tài: Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá: tác dụng hỗ trợ của thuốc

Angala trên bệnh nhân ung thư vú đang điều trị hoá chất và tia xạ, tác dụng hỗ trợ của thuốc Panacrin trong điều trị bệnh nhân ung thư dạ dày, tác dụng hỗ trợ của thuốc Haina trong điều trị bệnh nhân viêm gan virut B mạn

2 Chủ nhiệm đề tài: PGS TS Bùi Thị Bằng

Phó chủ nhiệm đề tài : GS.TS Nguyễn Gia Chấn

3 Cán bộ chủ trì các đề tài nhánh:

3.1 KHCN11-05B-01: Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác dụng hỗ trợ của thuốc Angala trên bệnh nhân ung thư vú đang điều trị hoá chất và tia xạ

• Chủ nhiệm đề tài nhánh: GS TS Nguyễn Gia Chấn - Viện Dược liệu

• Đồng chủ nhiệm đề tài nhánh: GS.TSKH Phan Thị Phi Phi - Đại học Y Hà Nội

• Phó chủ nhiệmđề tài nhánh: PGS TS Bùi Thị Bằng

• Chủ nhiệm đề mục thử lâm sàng:

- Bệnh viện K Hà Nội: PGS TS Nguyễn Bá Đức

ThS Nguyễn Tuyết Mai

- Bệnh viện U bướu Hà Nội: PGS.TS Lê Văn Thảo

- Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên: PGS.TS Lại Phú Thưởng

- Bệnh viện K Hà Nội: PGS TS Đoàn Hữu Nghị

- Viện Quân Y 103: PGS TS Lê Trung Hải

- Bệnh viện U bướu Hà Nội: PGS.TS Lê Văn Thảo

3.3 KHCN11-05B-03: Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác dụng hỗ trợ của thuốc Haina trong điều trị bệnh nhân viêm gan virut B mạn

• Chủ nhiệm đề tài nhánh: TS Nguyễn Minh Khai

• Chủ nhiệm đề mục thử lâm sàng:

- Viện Quân Y 103: TS Trịnh Thị Xuân Hoà

- Bệnh viện Trung ương quân đội 108: TS Nguyễn Trọng Chính

- Viện Quân Y 354: BS.CKII Nhạc Lai

phần a

Tóm tắt các kết quả nổi bật của đề tài

1 Tóm tắt các kết quả nổi bật của đề tài :

Đề tài dã hoàn thành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 theo quy chế BYT của 3 loại thuốc:

371/QĐ-• Thuốc hỗ trợ miễn dịch Angala: Đã được thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác

dụng hỗ trợ miễn dịch trong điều trị bệnh nhân ung thư vú bằng hoá chất trên 180 bệnh nhân tại ba bệnh viện: Bệnh viện K Hà Nội, bệnh viện U bướu Hà Nội và bệnh viện đa khoa T Ư Thái Nguyên Kết quả cho thấy : Angala có tác dụng hỗ trợ miễn dịch và hỗ trợ hệ tạo huyết; thuốc có thể có tác dụng giảm độc với gan, thận; thuốc không có độc tính hay tác dụng không mong muốn

• Thuốc hỗ trợ điều trị ung thư Panacrin: đã thử nghiệm trên 180 bệnh nhân

ung thư dạ dày sau phẫu thuật tại 3 cơ sở: Bệnh viện K Hà Nội, bệnh viện U bướu

và Viện Quân Y 103 Kết quả cho thấy thuốc Panacrin có tác dụng hạn chế di căn

và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân - đáp ứng yêu cầu một thuốc dùng hõ trợ trong điều trị bệnh nhân ung thư dạ dày sau phẫu thuật Thuốc được dung nạp tốt,

có ít tác dụng không mong muốn

• Thuốc hỗ trợ trong điều trị bệnh nhân viêm gan virut B mạn hoạt động Haina: Đã thử nghiệm trên 180 bệnh nhân viêm gan virut B mạn hoạt động tại 3 cơ

sở: Viện Quân Y 103, Viện Quân Y 354 và Bệnh viện T Ư Quân đôi 108 Kết quả cho thấy thuốc Haina có tác dụng làm giảm nhanh các triệu chứng lâm sàng, các xét nghiệm GOT, GPT, bilirubin và làm thay đổi phần lớn các marker virut VGB có ý nghĩa thống kê so với chứng Thuốc không có tác dụng không mong muốn

2 Khả năng ứng dụng của đề tài :

Thuốc Angala có thể dùng làm thuốc hỗ trợ miễn dịch trong phác đồ điều trị

các bệnh nhân có suy giảm miễn dịch như: ung thư, HIV/AIDS, các bệnh nhiễm trùng dùng phối hợp trong trường hợp phải dùng kháng sinh, nhất là đối với người cao tuổi Thuốc có giá thành rẻ hơn nhiều lần, ít độc, không có tác dụng phụ

so với các thuốc điều hoà miễn dịch tổng hợp; do đó có thể dùng rộng rãi cho các bệnh nhân, nhất là bệnh nhân nghèo

Thuốc Panacrin là một loại thuốc hỗ trợ điều trị ung thư có chất lượng cao,

bào chế từ các cây thuốc trong nước nếu được đưa vào sản xuất sẽ đáp ứng yêu cầu của các cơ sở điều trị và bệnh nhân ung thư thay vì hiện nay bệnh nhân vẫn tự bào chế để sử dụng cho mình từ những cây thuốc riêng lẻ kể trên Ngoài ra có thể mở rộng thử lâm sàng giai đoạn 3 trên bệnh nhân ung thư gan và bệnh nhân u lympho

Thuốc Haina được đưa vào sản xuất sẽ đáp ứng yêu cầu cho các cơ sở điều

trị có một thuốc đi từ dược liệu trong nước, có hiệu quả điều trị cao đối với bệnh

viêm gan virut B mạn hoạt động (VGMHĐ) là một bệnh nan y mà nhân dân chưa có

đủ tiền để điều trị bằng các thuốc đắt tiền và có nhiều tác dụng phụ như Interferon hoặc Lamivudin

3 Đánh giá việc thực hiện đề tài đối chiếu với đề cương nghiên cứu đã được phê duyệt :

3.1.- Tiến độ :

Đề tài đã phải kéo dài thời gian nghiên cứu 24 tháng

Lý do phải kéo dài do cần có thời gian để các bệnh viện có thể chọn đủ số lượng bệnh nhân đạt tiêu chuẩn thử thuốc trên lâm sàng

3.2.- Thực hiện các mục tiêu nghiên cứu đề ra :

Đã thực hiện đầy đủ hai mục tiêu nghiên cứu đề ra đối với 3 loại thuốc:

- Thuốc Angala: Đã xác định tác dụng hỗ trợ miễn dịch của thuốc Angala trên

bệnh nhân ung thư vú đang điều trị bằng hoá chất và đánh giá tính an toàn của thuốc Angala

- Thuốc Panacrin: Đã xác định được tác dụng hỗ trợ điều trị bệnh nhân ung thư

dạ dày sau phẫu thuật và tính an toàn của thuốc

- Thuốc Haina: Đã xác định được tác dụng hỗ trợ điều trị và tác dụng điều trị

bệnh nhân VGB MHĐ và tính an toàn của thuốc

3.3.- Các sản phẩm tạo ra so với dự kiến trong bản đề cương :

Đã sản xuất:

- 30.000 viên nang Angala

- 50.000 viên bao Haina

- 250.000 viên bao Panacrin

Các thuốc đều đạt tiêu chuẩn cơ sở và đáp ứng yêu cầu thử lâm sàng giai đoạn

3 như đã dự kiến trong đề cương

3.4.- Đánh giá việc sử dụng kinh phí :

- Tổng kinh phí thực hiện đề tài là : 450.000.000 đồng

Trong đó, kinh phí sự nghiệp khoa học : 450.000.000 đồng

- Toàn bộ kinh phí đã được thanh quyết toán

Thuốc thảo mộc (Herbal drug) ngày càng được sử dụng rộng rãi ở nhiều nước trên thế giới Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) tỷ lệ số người sử dụng thuốc thảo mộc trong chăm sóc sức khoẻ và điều trị bệnh ngày càng tăng nhanh Trung Quốc - 90% dân số, Châu Phi - 80%, Hàn Quốc - 69%; Hồng Kông và Nhật Bản - 60%; úc - 48,5%; Việt Nam - 50, Singapore là 50% và Indonesia là 45,1% dân số sử dụng thuốc thảo mộc trong chăm sóc sức khoẻ và trị bệnh ở Châu

á và châu Mỹ La tinh các cộng đồng dân cư tiếp tục sử dụng thuốc thảo mộc, đặc biệt là thuốc cổ truyền như truyền thống văn hoá của dân tộc mình Trung Quốc là thị trường lớn nhất về thuốc thảo mộc Năm 2003 Trung Quốc sản xuất 10 tỷ USD thuốc thảo mộc Nhật bản sản xuất 1 tỷ USD Doanh số thị trường thế giới của thuốc thảo mộc khoảng trên 60 tỷ USD/năm với tốc độ tăng 7% hàng năm 25% số thuốc tân dược được sản xuất từ các chất có nguồn gốc đầu tiên từ thực vật

Mặc dù nhu cầu sử dụng thuốc thảo mộc ngay càng tăng nhưng quan điểm chung đều cho rằng để bảo đảm chất lượng, an toàn và hiệu quả cần đẩy mạnh các nghiên cứu nhằm thu thập các căn cứ khoa học về tác dụng điều trị cũng như hiện

đại hoá dạng bào chế và nâng cao chất lượng của thuốc thảo mộc

Vì vậy vấn đề nghiên cứu sàng lọc các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học từ các loài cây cỏ đã được các nhà khoa học và các hãng dược phẩm coi như biện pháp chiến lược để tìm thuốc mới có hiệu lực cao đối với việc chữa trị các bệnh hiểm nghèo Kết quả bước đầu rất đáng khích lệ Rất nhiều cây thuốc đã được chứng minh trên thực nghiệm có tác dụng chống virus (kể cả virus viêm gan B, HIV, virus H5N1)), chống ung thư và có tác dụng tăng cường miễn dịch Hàng chục dược liệu đã được chứng minh trên lâm sàng có tác dụng hỗ trợ điều trị các bệnh nan y như ung thư, HIV/AIDS, SARS, viêm gan virus Đã hình thành một lĩnh vực nghiên cứu mới: thuốc thảo mộc (Herbal drug) Đã có nhiều bằng chứng khoa học

về tác dụng hỗ trợ của thuốc thảo mộc trong trị các bệnh bệnh hiểm nghèo Các tác dụng chính được tổng hợp như sau:

-Hỗ trợ củng cố sức khoẻ cho người bệnh khi dùng các thuốc hoá chất và xạ trị dài ngày

-Giảm các tác dụng phụ độc hại của các thuốc hoá chất

-Rút ngắn thời gian điều trị

-Giảm lượng thuốc hoá chất phải dùng

Nhận thấy vai trò quan trọng của thuốc thảo mộc, TCYTTG đã đề ra chiến lược phát triển thuốc YHCT trong đó có thuốc thảo mộc từ năm 2002 - 2005 với

mục tiêu đảm bảo chất lượng, an toàn và hiệu quả

Trong chính sách Quốc gia về thuốc của Việt Nam từ 1996 - 2010 Chính phủ quy định cụ thể: “Đối với các thuốc từ dược liệu tăng cường đầu tư nghiên cứu khoa học trong lĩnh vực thuốc cổ truyền, tiêu chuẩn hoá kỹ thuật bào chế, chế biến

và sử dụng thuốc cổ truyền”

Để góp phần tạo ra thuốc từ nguồn nguyên liệu trong nước với giá thành rẻ hơn nhiều so với các thuốc tổng hợp, có thể sử dụng rộng rãi, nhất là cho những bệnh nhân nghèo, đề tài cấp Nhà nước KHCN11-05, do GS Nguyễn Gia Chấn làm chủ nhiệm, đã nghiên cứu 3 loại thuốc mới từ dược liệu:

- Thuốc Angala: thuốc hỗ trợ miễn dịch dùng trong điều trị ung thư vú bằng hoá

chất

-Thuốc Panacrin: thuốc hỗ trợ điều trị ung thư dạ dày sau phẫu thuật

-Thuốc Haina: thuốc hỗ trợ điều trị viêm gan B mạn hoạt động

Phần nghiên cứu tạo ra thuốc, thử tác dụng dược lý trên động vật thực nghiệm

và thử lâm sàng giai đoạn 1 và 2 đã được hoàn thành và nghiệm thu tháng 1 năm

2000 thông qua đề tài cấp Nhà nước KHCN11-05 “Nghiên cứu biện pháp chiến lược phát triển và sử dụng có hiệu quả nguồn dược liệu trong nước, biện pháp xây dựng nền tảng cho ngành công nghiệp cây thuốc và nâng cao chất lượng ngành công nghiệp bào chế thuốc” (1996 - 1999), đạt loại xuất sắc

Thử lâm sàng giai đoạn 1 và 2 của 3 thuốc trên cho kết quả như sau:

-Thuốc Angala: Trên bệnh nhân ung thư vú điều trị bằng hoá chất, tia xạ và

bệnh nhân ung thư dùng đa hoá trị liệu thuốc Angala có tác dụng hỗ trợ miễn dịch, thể hiện trên sự phục hồi sớm một số dòng tế bào máu (Bạch cầu, tiểu cầu) và tế bào lympho TCD3, TCT4 và TCD8 Thuốc không có tác dụng phụ độc hại

Thuốc Panacrin: Sau 3 tháng điều trị cho thấy bệnh nhân ung thư gan, ung

thư dạ dày sau phẫu thuật được uống Panacrin có tỷ lệ sống cao hơn Bệnh nhân u lympho ác tính cho tỷ lệ đáp ứng tốt hơn nhóm không dùng thuốc Thuốc dung nạp tốt, ít tác dụng phụ độc hại

Thuốc Haina: Kết quả thử trên 60 bệnh nhân viêm gan B mạn hoạt động cho

kết quả điều trị ở nhóm dùng Haina đạt mức rất tốt và tốt là 66,7% trong khi đó ở nhóm chứng (Placebo) chỉ ở mức trung bình và kém là 93,3%

Hội đồng nghiệm thu kết quả của đề tài KHCN11-05 và nghiệm thu kết quả lâm sàng giai đoạn 2 đã đề nghị Bộ Y tế cho phép thử lâm sàng giai đoạn 3 để xác

định tác dụng điều trị và tính an toàn của3 thuốc trên Đây cũng là mục tiêu nghiên cứu của đề tài KHCN11-05B theo Quyết định của Bộ trưởng Bộ Y tế số 3060/QĐ-BYT ngày 16 tháng 7 năm 2001 về việc phê duyệt đề tài KHCN nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 của thuốc Angala, Panacrin và Haina Như vậy, Đề tài KHCN11-05B là đề tài tiếp tục của đề tài KHCN11-05

• Nội dung nghiên cứu của đề tài KHCN11-05B:

1) Tiếp tục nghiên cứu hoàn thiện lâm sàng giai đoạn 2 và lâm sàng giai đoạn

3 của 2 thuốc hỗ trợ điều trị ung thư Angala và Panacrin tại 3 cơ sở Thuốc Angala

thử nghiệm trên bệnh nhân ung thư vú Thuốc Panacrin thử nghiệm trên bệnh nhân ung thư dạ dày

2) Nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 của thuốc Haina trên bệnh nhân viêm gan

B mạn hoạt động tại 3 cơ sở

• Mục tiêu của đề tài KHCN11-05B:

- Xác định tác dụng hỗ trợ miễn dịch của thuốc Angala trên bệnh nhân ung thư

vú đang điều trị bằng hoá chất Đánh giá tính an toàn của thuốc Angala

- Xác định tác dụng hỗ trợ của thuốc Panacrin trong điều trị bệnh nhân ung thư dạ dày sau phẫu thuật Đánh giá tính an toàn của thuốc Panacrin

- Xác định tác dụng hỗ trợ của thuốc Haina trong điều trị bệnh nhân viêm gan B mạn hoạt động Đánh giá tính an toàn của thuốc Haina

Đề tài KHCN11-05B được tiến hành tại Viện Dược liệu và các đơn vị tham gia thử lâm sàng: Ba loại thuốc Angala, Panacrin và Haina được sản xuất tại Viện Dược liệu

Phần thử lâm sàng được thực hiện tại các bệnh viện sau:

1) Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác dụng hỗ trợ của thuốc Angala

trên bệnh nhân ung thư vú đang điều trị hoá chất được thực hiện tại Bệnh viện K Hà Nội, Bệnh viện U bướu Hà Nội và Bệnh viện Đa khoa T.Ư Thái Nguyên

2) Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác dụng hỗ trợ của thuốc

Panacrin trong điều trị bệnh nhân ung thư dạ dày sau phẫu thuật cắt đoạn dạ dày

được thực hiện tại Bệnh viện K Hà Nội, Bệnh viện U bướu Hà Nội và Viện Quân y

103

3) Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác dụng hỗ trợ của thuốc Haina

trong điều trị bệnh nhân viêm gan virut B mạn hoạt động được thực hiện tại Viện

Quân y 103 , Viện Quân y 354 và Bệnh viện T.Ư Quân đội 108

Sau đây là báo cáo kết qủa nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 của các thuốc trên

II - Báo cáo kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai

đoạn 3 đánh giá tác dụng hỗ trợ miễn dịch của thuốc Angala trong điều trị bệnh nhân ung thư vú bằng hoá chất

♦ Chủ nhiệm thuốc Angala: GS.TS Nguyễn Gia Chấn

Đồng chủ nhiệm: GS TSKH Phan Thị Phi Phi

• Trường Đại học Y Hà Nội :

GS.TSKH Phan Thị Phi Phi

TS Tạ Văn Bình

• Bệnh viện Quân đội 108:

TS Lê Văn Don và CTV

♦ Thời gian thực hiện đề tài : Từ tháng 7 năm 2001 đến tháng 2 năm 2004

những chữ viết tắt

AC Doxorubicin-Cyclophosphamid

AST Amino-aspartat-transferse

ALT Amino-alanin-transferase

BSA Bovine serum albumin

BMI Body mass index (Chỉ số khối cơ thể)

ĐQTQ Đương quy Trung quốc

HBsAg Kháng nguyên bề mặt virut viêm gan B

NK Natural killer (Tế bào giết tự nhiên)

SGOT Serum glutamat oxaloacetat transaminase

SGPT Serum glutamat pyruvat transaminase

TNM Tumor - Node - Metastase

TCD4 Lympho T mang dấu ấn (T hỗ trợ)

TCD8 Lympho T mang dấu ấn (T gây độc)

TCD3 Lympho T mang dấu ấn

TNF Tumor necrosis factor (Yếu tố hoại tử khối u)

1 Đặt vấn đề :

cuộc khủng hoảng trầm trọng về dược phẩm : bệnh mới như AIDS chưa có thuốc chữa, còn bệnh cũ như ung thư, lao, sốt rét thì các thuốc đặc trị mất dần công hiệu do tính đề kháng của các tác nhân gây bệnh Vấn đề lớn nhất hiện nay của các nhà khoa học là phải tìm thuốc mới cho các bệnh đó ” Đó là kết luận của một hội nghị chuyên đề về “Dược phẩm và đời sống” được tổ chức tại Paris (Pháp) ngày 16-12-1998 dưới sự bảo trợ của UNESCO

Trước tình hình đó, nhiều nhà khoa học cùng các hãng dược phẩm đa quốc gia đang có chủ trương hướng về thiên nhiên và kỹ thuật di truyền mà đối tượng

là những nước đang phát triển ở vùng nhiệt đới và á nhiệt đới có hệ động vật và thực vật vô cùng phong phú với tính đa dạng sinh học cao, đồng thời có những bộ tộc có khả năng đề kháng tự nhiên với một số bệnh tật

Những năm gần đây, vấn đề nghiên cứu sàng lọc các hợp chất thiên nhiên

có hoạt tính sinh học từ các loài cây cỏ đã được các nhà khoa học và các hãng dược phẩm coi như biện pháp chiến lược để tìm thuốc mới có hiệu lực cao đối với việc chữa trị các bệnh hiểm nghèo

Trong những năm gần đây, Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc và cả một số nước châu Âu, châu Mỹ đã phát huy kinh nghiệm đó để tìm các hợp chất thiên nhiên hy vọng có tác dụng chữa trị một số bệnh “nan y” như ung thư, HIV/AIDS, viêm gan virus , đặc biệt chú trọng các chất điều hoà miễn dịch

Về mặt lâm sàng học, ngày nay các tình trạng bệnh lý liên quan đến suy giảm miễn dịch (MD), đặc biệt là suy giảm MD thứ phát rất phổ biến như : nhiễm trùng cấp, mãn tính và tái phát; nhiễm độc hoá chất, thuốc trừ sâu; nhiễm HIV/AIDS; bỏng; suy dinh dưỡng, điều trị bằng tia xạ và các thuốc chống ung thư v.v Việc điều trị có hiệu quả các bệnh lý trên không thể không sử dụng phối hợp các thuốc kích thích miễn dịch (KTMD) Nước sản xuất thuốc KTMD thảo mộc nhiều nhất hiện nay là Nhật Bản, Trung Quốc với các loại biệt dược nổi tiếng như Lentinan, Krestin Hoạt chất của các thuốc KTMD thảo mộc là polysaccharid, saponin, lectin, flavonoid, alcaloid Những nghiên cứu gần đây của thế giới cho thấy polysaccharid của hầu hết các cây thuốc bổ dùng trong y

học cổ truyền (YHCT) có tác dụng KTMD in vitro và in vivo Một trong số

những dược liệu được nghiên cứu nhiều nhất về tác dụng trên hệ miễn dịch là

Đương quy (Angelica sinensis (Oliv.) Diels, Angelica acutiloba Kitagawa)

Đương quy là vị thuốc bổ rất quý và là một trong 4 vị thuốc quan trọng hàng đầu (sâm, quy, thục, thược) của YHCT phương đông, được dùng trong hầu hết các bài thuốc bổ và hàng trăm bài thuốc chữa hàng chục loại bệnh khác nhau [1, 16, 18]

Gần đây, polysaccharid của Đương quy đã được chứng minh có nhiều tác dụng

sinh học khác nhau : KTMD, tăng sinh huyết trong tuỷ xương,chống ung thư, kéo dài thời gian sống của chuột cấy tế bào cổ trướng Ehrlich, kích thích sản sinh Interferon, chống phóng xạ Bằng thực nghiệm các nhà nghiên cứu Nhật Bản đã

khẳng định polysaccharid chiết xuất từ Đương quy Nhật Bản (Angelica acutiloba

Kit.) là thuốc hỗ trợ miễn dịch đầy triển vọng [41, 45, 46, 47, 48]

Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư phổ biến ở phụ nữ trên thế giới và Việt nam Tại Việt nam, bệnh có tỷ lệ mắc đứng hàng thứ nhất ở miền Bắc và đứng hàng thứ hai ở miền Nam trong số các UT ở nữ [3] Trong những năm gần đây, điều trị UTV đã có những bước tiến đáng kể với sự phối hợp phẫu thuật, tia xạ, hoá chất và nội tiết Bên cạnh các phương pháp nêu trên, người bệnh cũng cần phải dùng thêm các thuốc hỗ trợ miễn dịch nhằm giúp nâng cao sức đề kháng của cơ thể, vượt qua

Để góp phần tạo ra thuốc từ nguồn nguyên liệu trong nước với giá thành rẻ hơn nhiều so với các thuốc tăng cường miễn dịch tổng hợp, có thể sử dụng rộng rãi, nhất là cho những bệnh nhân nghèo, chúng tôi tiến hành nghiên cứu một thuốc kích thích miễn dịch từ polysaccharid của loài Đương quy Angelica acutiloba Kit Dược liệu của loài Đương quy này đang được Viện Dược Liệu sản xuất để phục vụ nhu cầu YHCT trong nước và xuất khẩu

Nội dung của đề tài gồm hai phần :

- Nghiên cứu tạo ra thuốc và thử tác dụng KTMD thực nghiệm

- Nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng để đánh giá tác dụng hỗ trợ miễn dịch của thuốc trên bệnh nhân

Phần nghiên cứu tạo ra thuốc và thử tác dụng KTMD thực nghiệm đã được hoàn thành và nghiệm thu tháng 1 năm 2000 thông qua đề tài “Nghiên cứu thuốc kích thích miễn dịch từ polysaccharid” (1996 - 1999), đạt loại xuất sắc

Dưới đây là báo cáo kết quả phần thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 để

đánh giá tác dụng hỗ trợ miễn dịch của thuốc Angala trên bệnh nhân ung thư vú

đang điều trị bằng hoá chất Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 7 năm 2001 đến tháng 2 năm 2004

Mục tiêu nghiên cứu:

- Xác định tác dụng hỗ trợ miễn dịch của thuốc Angala trên bệnh nhân ung

thư vú đang điều trị bằng hoá chất

- Đánh giá tính an toàn của thuốc Angala

Nội dung nghiên cứu:

- Nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 trên 180 bệnh nhân ung thư vú đang

điều trị bằng hoá chất tại 3 cơ sở : bệnh viện K, bệnh viện U bướu Hà Nội và bệnh viện Đa khoa T.Ư Thái Nguyên

2 Tổng quan tài liệu

2.1- Tình hình nghiên cứu ngoài nước liên quan tới đề tài :

Các chất kích thích miễn dịch (KTMD) có nguồn gốc thiên nhiên rất phong phú về số lượng, đa dạng về cấu trúc hoá học và tác dụng sinh học Đáng chú ý nhất là các nhóm sau:

2.1.1- Các chất KTMD nguồn gốc vi sinh vật [33]

+BCG là xác vi khuẩn Mycobacteria (vi khuẩn lao bò) làm tăng tương tác giữa tế

bào lympho và đại thực bào (ĐTB), tiết IL-1 và TNF BCG được áp dụng có kết quả trên lâm sàng ở các bệnh nhân phong, ung thư phổi và buồng trứng, bệnh nhân lymphosacom, melanom

+R.U.41.710 là glucoprotein chiết xuất từ Klebsiella pneumoniae có tác dụng điều

hoà MD trên nhiều loại tế bào MD như ĐTB, tế bào diệt tự nhiên, tế bào lympho

T, B Thuốc được dùng trên lâm sàng ở các bệnh nhân nhiễm trùng mạn tính và ung thư

+O.K 432 điều chế từ liên cầu khuẩn (Streptococcus) đ∙ được dùng điều trị cho các bệnh nhân ung thư melanoma và phòng nhiễm virut

+ MDP (Muramyl dipeptid) chiết xuất từ xác các loại vi khuẩn (Mycobacteria,

nocardia, Cornebacteria listeria) và MTP, đã được dùng chống tái phát ung thư, nhiễm trùng, kết hợp với vaxin để làm tăng hiệu lực của vaxin

Hầu hết các chất nêu trên đều có tác dụng KTMD thông qua hoạt động của ĐTB

và ức chế sự phát triển của tế bào ung thư

2.1.2- Các chất KTMD nguồn gốc sinh học

Các chất KTMD nguồn gốc sinh học là các chất chế tiết của các tế bào MD

và các tế bào viêm Các chất KTMD này được sản xuất bằng cách chiết xuất từ huyết thanh, dịch nghiền tổ chức tế bào, môi trường tế bào nuôi cấy của các tế bào MD với kháng nguyên (KN) hoặc bằng phương pháp bán tổng hợp Chúng có thể chia thành các nhóm sau:

+ Các hoóc môn tuyến ức: là các chế phẩm bắt nguồn từ chất tiết của các tế bào

biểu mô tuyến ức Chúng có tác dụng hoạt hoá các tiền tế bào lympho T thành các tế bào lympho chín, làm tăng sức đề kháng của cơ thể đối với bệnh nhiễm khuẩn, với sự tấn công của mô ung thư và làm chậm quá trình lão hoá Một số biệt dược với các tên: Thymostimulin, T-activin, Thymomodulin, TFX (thymus factor X) được dùng điều trị bổ trợ trong điều trị ung thư, bệnh tự miễn, viêm gan virut mạn tính tiến triển [34]

Thymogen đã được dùng điều trị cho các bệnh nhân viêm gan mạn hoạt động

[11], cho các bệnh nhân sốt rét nặng do Plasmodium falciparum kháng thuốc, phối hợp với quinin và SMD [10] Kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân dùng thuốc

được cải thiện chức năng gan so với nhóm không dùng thuốc ở bệnh nhân sốt rét ác tính Thymogen góp phần làm thoát hôn mê nhanh hơn, cắt sốt và sạch ký sinh trùng nhanh hơn, làm giảm tỷ lệ tử vong trong sốt rét ác tính

+Các Interleukin (IL) là sản phẩm chế tiết của các tế bào MD (tế bào lympho hoặc

tế bào mono) và các tế bào ngoài hệ MD khi được hoạt hoá tương tác với nhau trong qúa trình điều hoà MD Số lượng IL hay cytokin nói chung, phát hiện ngày càng nhiều (trên 100), biết rõ nhất là từ IL-1 đến IL-13 Hiện nay các IL được

sản xuất bằng công nghệ gen và được dùng trong điều trị các bệnh ung thư và suy tuỷ xương

+ Các Interferon (IFN) là các peptid do các tế bào MD chế tiết (tế bào bạch cầu, tế

bào xơ non, tế bào lympho T hoạt hoá), có tác dụng tăng cường hoạt tính chống virut của các tế bào một cách không đặc hiệu, ức chế sự tăng sinh tế bào và điều hoà MD Các IFN được dùng trên lâm sàng trong điều trị bệnh viêm gan B mạn tính, ung thư, một số bệnh nhiễm virut và bệnh tự miễn: bệnh vẩy nến, viêm khớp dạng thấp [50]

+Các yếu tố kích thích tạo cụm tế bào (CSF) là các cytokin (multi CFS, GM-CFS,

G-CFS, CFS) kích thích sự phát triển và biệt hoá các tế bào máu (hồng cầu, bạch cầu hạt, ĐTB, dòng bạch cầu hạt, duy trì các tế bào nguồn) Hiện nay các CFS đ-

ược sản xuất bằng phương pháp tái tổ hợp với số lượng lớn Chúng được dùng trên lâm sàng để điều trị các bệnh suy tuỷ xương, suy thận mạn tính, ghép tuỷ x-

ương để điều trị bệnh bạch cầu sau hoá trị liệu ung thư

+ Các cytokin trong tái tạo và sửa chữa vết thương là các chất tiết của các tế bào

viêm có tác dụng điều hoà MD phản ứng viêm

+Các yếu tố chuyển (TF) là các chất chiết từ bạch cầu, có tác dụng tăng cường MD

không đặc hiệu, được dùng điều trị nhiễm trùng mạn tính, HIV, ung thư, nhiễm Candida nặng

+ Các kháng thể đơn clon (MAB) là chất điều hoà MD thụ động: sản xuất kháng

thể có hiệu giá cao, chống vi khuẩn, virut gây bệnh MAB được gắn với hoá chất chống ung thư hoặc chất phóng xạ để diệt các tế bào ung thư một cách chọn lọc

+Interferon alfacon-I (Infefen) là thuốc điều hoà MD của Mỹ sản xuất được dùng

điều trị viêm gan C

2.1.3- Các chất KTMD nguồn gốc thảo mộc

2.1.3.1- Các chất KTMD nguồn gốc từ nấm:

Thực vật bậc thấp, đặc biệt là các loài nấm từ lâu đã được sử dụng làm thuốc tăng lực và thực phẩm bổ dưỡng Hiện nay nhiều sản phẩm từ các loài nấm

được sản xuất dưới dạng trà nhúng, trà tan, viên nén, viên nhộng …làm thuốc

điều hoà MD, hỗ trợ trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn, ung thư, viêm gan virut hoặc dùng dưới dạng chất bổ sung dinh dưỡng để tăng cường sức khoẻ

Gần đây các polysaccharid của các loài nấm được nghiên cứu nhiều theo ớng làm thuốc tăng cường MD Nhiều thuốc đã được đưa vào sử dụng hỗ trợ trong điều trị ung thư, viêm gan, nhiễm HIV …

hư-+Lentinan là (1 → 3) - β - glucan chiết xuất từ nấm hương (Lentinus edodes) của

Nhật Bản Thuốc có tác dụng ức chế sự phát triển khối u ở chuột thông qua hoạt hoá các ĐTB tiêu diệt các tế bào khối u và kích thích các ĐTB chế tiết IL-1 Như vậy Lentinan tác dụng như một thuốc KTMD đặc hiệu thông qua tác dụng kích thích chế tiết IL-1 Mặt khác, Lentinan tác dụng như một thuốc KTMD không

đặc hiệu thông qua hoạt hoá các ĐTB tiêu diệt tế bào khối u [26, 30] Lentinan

đã được thử nghiệm trên bệnh nhân nhiễm HIV(+) tại bệnh viện San Francisco General Hospital Kết qủa cho thấy Lentinan có tác dụng làm tăng số lượng tế bào TCD4 ở bệnh nhân nhiễm HIV(+) Ngoài ra, Lentinan cũng được thử

nghiệm phối hợp với thuốc Didanosin trên bệnh nhân nhiễm HIV(+) trong thời gian 12 tháng ở Community Research Initiative Kết quả: Lentinan cũng làm tăng

số lượng tế bào ICD4 (142 tế bào/mm3) [31] Ngày nay những nghiên cứu cải tiến phương pháp chiết xuất Lentinan từ nấm hương vẫn đang được tíếp tục nhằm tăng hiệu lực và hạ giá thành của thuốc

+Krestin là (1 → 4), (1 → 6) -β - glucan liên kết với protein (chứa ~25% protein),

chiết xuất từ nấm đổi mầu (Coriolus versicolor) Xuất xứ của thuốc từ kinh nghiệm chữa ung thư của YHCT Nhật Bản Krestin là thuốc chữa ung thư có hiệu lực cao và được tín nhiệm ở Nhật bản Thuốc có số hiệu 19 trong danh sách các thuốc bán chạy nhất thế giới trong năm 1985 với doanh số 255 triệu USD/năm [51]

+ Coriolane (Unex, Lipacol) là dẫn xuất của polysaccharid chiết xuất từ nấm đổi

mầu Thuốc có tác dụng kích thích ĐTB và các tế bào lympho Chỉ định: viêm gan các loại, dùng kết hợp với hoá chất và tia xạ trong điều trị ung thư

+Schizophyllan (SPG) là thuốc trị ung thư cổ tử cung, được bào chế từ

polysaccharid của nấm chân chim (Schizophyllum commune (F1) của hãng Taito

[39]

+ Mesima là thuốc sản xuất từ polysaccharid của loài nấm đa niên Phellinus linteus

với nhiều tác dụng khác nhau đang được dùng làm thuốc hỗ trợ MD trong điều trị một số bệnh ung thư Thuốc đã được chứng minh có các tác dụng sau:Tăng cư-ờng MD thông qua hoạt hoá các tế bào lympho T, B, các tế bào diệt tự nhiên và

ĐTB [27], chống khối u [28], phòng ung thư và giảm nguy cơ lây nhiễm bệnh thông qua tác dụng phong bế các kháng nguyên xâm nhập từ môi trường vào cơ thể [29] Khi dùng phối hợp với các hoá chất chống ung thư, Mesima đã làm giảm các tác dụng phụ độc hại của các hoá chất Thuốc hoàn toàn không độc, có thể dùng dài ngày, phối hợp với hóa chất Mesima được sản xuất ở Hàn Quốc với các dạng bào chế khác nhau: trà tan, thuốc bột, viên nén, viên nhộng, thuận tiện cho sử dụng

2.1.3.1- Các chất KTMD nguồn gốc thực vật:

Từ lâu nhiều loài thực vật đã được dùng làm thuốc bổ dưỡng, thuốc chữa các bệnh nhiễm trùng, ung thư, thuốc tăng sức đề kháng cho cơ thể, phục hồi sức khoẻ sau điều trị bằng phẫu thuật hoặc bằng kháng sinh dài ngày Gần đây một

số bài thuốc dùng trong YHCT của Trung Quốc, Nhật Bản đã được chứng minh trên thực nghiệm là có tác dụng kích thích MD (KTMD) như các bài thuốc

“Thiên tiên”, Jin-Yang-Huo” của TQ, bài thuốc “Juzen-Taiho-To” của Nhật Bản Thành phần có tác dụng KTMD được xác định là các polysaccharid

+ Polysaccharid: Có thể nói những năm cuối của thế kỷ XX là thời gian bùng nổ

nghiên cứu về các chất KTMD thảo mộc, trong đó tập trung nhiều nhất vào polysaccharid Polysaccharid của hàng trăm loài cây thuốc, cây thực phẩm bổ dư-ỡng đã được nghiên cứu trên hệ MD Kết quả cho thấy chúng có các tác dụng sau: duy trì và điều hoà sự cân bằng cơ thể thông qua hệ MD; ức chế sự phát sinh

và phát triển của các khối u [25, 35, 36, 37, 38, 40, 44, 50]

+Saponin: Saponin là một trong số các nhóm chất đã được đưa vào làm thuốc

KTMD Saponin triterpen chiết xuất từ cây Quillaria saponaria đã được phát hiện

có tác dụng KTMD từ cách đây hơn 60 năm Chế phẩm là saponin toàn phần, trong đó acid quillaic là một genin chính Chế phẩm saponin này được dùng làm vaxin phòng bệnh lở mồm, long móng ở gia súc Vacxin saponin là một hỗ trợ

MD mạnh, kích thích sản xuất các kháng thể IgG1, IgG2 và các tế bào MD trung gian chống lại các ký sinh trùng như ký sinh trùng sốt rét Saponin có khả năng kết hợp với protein bề mặt của virut non làm thành các hạt có kích thước ~ 35 nm (gần với kích thước của virut) Các hạt này được đặt tên là phức KTMD (ISCOM

- Immunostimulating complex) Vaxin ISCOM chống lại hầu hết các loại virut,

kể cả virut leukemia của mèo Tác dụng này mở ra triển vọng dùng ISCOM làm vaxin phòng AIDS [25, 50]

+Glycosid: Đã phát hiện một số glycosid có tác dụng KTMD như mangiferin chiét

xuất từ là xoài (Mangifera indica L.) hoặc từ cây Hedysarum alpinum L Mangiferin thúc đẩy sự hình thành các tế bào lympho T, ngăn chặn sự sinh sản của virut, ức chế sự hoạt động men AND-aza

+ Lectin: Lectin chiết xuất từ loài ghi trắng (Viscum album L.) có tác dụng KTMD

theo cơ chế hoạt hoá các tế bào diệt tự nhiên Thuốc được sản xuất dưới dạng cao nước chuẩn (Standardized aqueous mistletoe extract), dùng làm thuốc hỗ trợ điều trị ung thư rất được tín nhiệm ở Mỹ đã vài thập kỷ nay Để kiểm chứng, một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mở, có đối chứng đã được thực hiện tại đa trung tâm chống ung thư ở Trung Quốc trên 233 bệnh nhân ung thư vú (68 bệnh nhân), ung thư tử cung (71 b/n) và ung thư phổi (94 b/n) so sánh với một thuốc KTMD

đã được công nhận là Lentinan Kết quả cho thấy điều trị bổ trợ bằng cao nước ghi trắng đã làm giảm các tác dụng phụ của hoá chất ở bệnh nhân ung thư và vì vậy đã cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [43]

+ Alcaloid: Alcaloid là nhóm chất có tác dụng dược lý mạnh và thường có độc tính

cao Tuy nhiên đã phát hiện một số alcaloid với liều thấp có tác dụng KTMD như : L-tetrahydropanmatin, cepharanthin chiết xuất từ một số loài bình vôi

(Stephania glabra, S cepharantha) [25]

+Flavonoid: Các flavonoid có tác dụng KTMD ở liều thấp Một số flavonoid kích

thích các tế bào lympho sản xuất Interferon, làm tăng sự chuyển dạng của các tế

bào lympho hoặc phục hồi các tổn thương của hệ MD [15]

2.2- Tình hình nghiên cứu trong nước liên quan tới đề tài :

Nghiên cứu thuốc KTMD thảo mộc mới chỉ bắt đầu ở nước ta trong những năm gần đây Kết quả bước đầu thu được tuy chưa nhiều nhưng cũng đang thu hút

sự chú ý của nhiều nhà nghiên cứu và đang là niềm hy vọng của người bệnh vào những loại thuốc KTMD thảo mộc có hiệu lực chữa bệnh cao, ít độc hại, giá thành hạ, phù hợp với khả năng kinh tế của cộng đồng Có thể kể một số sản phẩm :

Bipharton : thành phần gồm ngài tầm đực, nhung hươu, cá ngựa, ba kích và

nhân sâm

Trinom : thành phần gồm cao cồn bạch tật lê, cao aceton lá gấc

Dịch chiết rễ cây nhầu (Morinda citrifolia L.) : Với các thành phần chính là

anthraglucosid, flavonoid và selen thuốc có tác dụng phục hồi tổn thương hệ miễn

dịch chuột nhắt trắng đã bị tổn thương do cyclophosphamid hay do chiếu xạ toàn

thân và đã được sản xuất thử nghiệm (KC10-DA-04 : 2002 - 2004) [19,42]

Dịch chiết cây đinh lăng (Polyscias fructicosa L.Harms.) : có tác dụng

KTMD mạnh trên chuột nhắt trắng gây mẫn cảm với hồng cầu cừu [1]

Flavonoid từ hoa kim ngân có tác dụng điều hoà miễn dịch rõ rệt : kích

thích tế bào lympho T tạo hoa hồng hoạt động với hồng cầu cừu, làm tăng sự

chuyển dạng của tế bào lympho [15]

Flavonoid từ vỏ đậu xanh có tác dụng bảo vệ phóng xạ

Aslem: Sản phẩm bán tổng hợp từ Funtumin chiết xuất từ cây Funtumia staff,

có tác dụng kích thích không đặc hiệu đối với hệ MD [ 9, 12]

Phylamin : thuốc KTMD bào chế từ bèo hoa dâu đã đựơc sử dụng cho bệnh

nhân ung thư tiêu hoá, vòm họng, sinh dục, phổi, hạch[23]

Dogarlic : thuốc được bào chế từ tỏi, nghệ; có tác dụng điều hoà miễn dịch

Chỉ định tăng cường MD trong suy kiệt, nhiễm trùng, xơ vữa động mạch Thuốc do

XNDP Đồng Tháp sản xuất, được lưu hành trong toàn quốc

HTCK (Hỗ trợ chống K) :là bài thuốc gia truyền có tác dụng tăng cường

MD Thuốc được thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân ung thư đang điều trị bằng

tia xạ Kết quả, các bệnh nhân đều tăng cân, không bị giảm bạch cầu, tiểu cầu và

protein trong thời gian dùng xạ trị [20]

Angala : Thuốc kích thích miễn dịch do Viện Dược Liệu nghiên cứu điều chế

từ phân đoạn polysaccharid phân lập từ dịch chiết nước của Đương quy Nhật Bản

(Đề tài KHCN 11-05-02-01 thuộc chương trình KHCN 11 - 1996-2000) Đề tài đã

thu được những kết quả sau :

- Bằng phương pháp chiết xuất phân đoạn theo định hướng hoạt tính kích

thích miễn dịch, đã tiến hành sàng lọc 23 cây thuốc, 2 loài nấm theo 5 nhóm chất

(Polysaccharid, flavonoid, glycosid, saponin, protein), trên phản ứng tạo hoa hồng

mẫn cảm với hồng cầu cừu của lympho bào T máu ngoại vi người, đã xác định được

Đương quy Nhật Bản, Đương quy Trung Quốc, Sài hồ, Nghệ vàng, Đỗ trọng, Thanh

cao và Nấm hương là những dược liệu có tác dụng kích thích phản ứng tạo hoa hồng

mạnh hơn cả Trên cơ sở đó, đã chọn phân đoạn Polysaccharid của Đương quy Nhật

Bản (Angelica acutiloba Kitagawa - Họ Hoa tán, Apiaceae) - một cây thuốc do

Viện Dược Liệu nhập giống và hiện đang trồng đại trà để cung cấp trong nước và

xuất khẩu - làm nguyên liệu để nghiên cứu sản xuất một chế phẩm có tác dụng kích

thích miễn dịch [2] Đã nghiên cứu hoàn thiện quy trình chiết xuất Polysaccharid từ

Đương quy Nhật Bản đạt hiệu suất 10% - 13% Đã tiến hành thử độc tính cấp và

độc tính bán mãn của Polysaccharid; kết quả cho thấy Polysaccharid ít độc (không

xác định được LD50) và không gây nhiễm độc trên thỏ về mặt giải phẫu và sinh hoá

[6]

Đã tiến hành thử tác dụng kích thích miễn dịch của Polysaccharid trên mô

hình thực nghiệm gây suy giảm miễn dịch bằng cyclophosphamid trên chuột nhắt trắng : Polysaccharid có tác dụng phục hồi một số tổn thương cấu

trúc và chức năng miễn dịch dịch thể, miễn dịch tế bào; phục hồi sớm một số dòng

tế bào máu (bạch cầu, tiểu cầu); phục hồi khá tốt khả năng chế tiết IL-2 của các tế bào lympho T phân lập từ bệnh nhân ung thư vòm họng giai đoạn muộn [3, 4]

Từ chế phẩm Polysaccharid của Đương quy Nhật Bản đã nghiên cứu bào

chế thuốc kích thích miễn dịch Angala dưới dạng viên nang cứng 0,50g đạt các yêu

cầu của tiêu chuẩn Dược Điển Việt Nam II Đã xây dựng tiêu chuẩn của rễ Đương quy Nhật Bản (52-TC-1,-01/98), của chế phẩm Polysaccharid (52-TC-I,-02/98), của thuốc Angala (52-TC-I,-03/98) và nghiên cứu bảo quản, xác định tuổi thọ của thuốc

là 24 tháng trong điều kiện bảo quản ở nơi khô mát [5]

Thuốc Angala đã được Cục Quản lý Dược-Bộ Y Tế cho phép thử lâm sàng tại công văn số 3324/QLD ngày 3 tháng 10 năm 1998

Trong năm 1999, thuốc đã được thử lâm sàng bước đầu trên 30 bệnh nhân ung thư vú đang điều trị hoá chất, tia xạ, 40 bệnh nhân ung thư hạch, đại tràng, phổi dùng đa hoá trị liệu; kết quả cho thấy : nhóm có dùng phối hợp Angala đã làm số l-

ượng bạch cầu, bạch cầu hạt, tiểu cầu và các dòng tế bào lympho mang dấu ấn TCD4, TCD3, TCD8, giảm ít hơn so với nhóm chứng; trên 30 bệnh nhân viêm gan mạn hoạt động, thuốc làm tăng số lượng bạch cầu, lympho T hoạt động (Ta), T toàn phần (Tt), làm giảm nhanh bilirubin, SGOT, SGPT [7, 8, 13, 14]

Angala cũng đã được TS.Trần Viết Tiến và cs [22] thử nghiệm trong điều trị cho

75 bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS phối hợp với các biện pháp thông thường tại Hà Nội Với liều 1 gam Angala/ngày, sau 6 tháng ở nhóm dùng Angala tỷ lệ bệnh nhân có triệu chứng, tỷ lệ bệnh nhân AIDS thấp hơn; chỉ số khối cơ thể, điểm Karnofsky cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng Số lượng hồng cầu, huyết sắc tố, bạch cầu, bạch cầu trung tính, bạch cầu lympho cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng

Số lượng TCD4 ở nhóm dùng Angala tăng 33 TB/mm3 sau 3 tháng điều trị; tăng 58 TB sau 6 tháng điều trị Trong khi đó ở nhóm không dùng Angala số lượng TCD4 giảm 22 TB/mm3 sau 3 tháng; 53 TB sau 6 tháng Sau 6 tháng sự khác biệt giữa 2 nhóm về số lượng TCD4 trung bình có ý nghĩa thống kê

Không nhận thấy một tác dụng phụ nào của Angala về lâm sàng và xét nghiệm sau

2002 đến năm 2004 với các tiêu chuẩn sau:

+ Bệnh lý giải phẫu: ung thư biểu mô tuyến vú

+ Các chỉ số huyết học, sinh hoá lúc trước điều trị trong giới hạn bình thường + Thể trạng chung tốt, 70% trở lên theo thang điểm đánh giá của Karnofsky + Điều trị hoá chất hoặc bổ trợ ( tiêu diệt di căn vi thể sau phẫu thuật triêt căn) hoặc cho giai đoạn muộn (bệnh đã di căn lan tràn không thể điều trị tại chỗ, hoá

chất nhằm tiêu diệt u và các ổ di căn đại thể) Tia xạ được áp dụng sau hóa chất ở các bệnh nhân điều trị bổ trợ

+ Bệnh nhân tình nguyện tham gia nghiên cứu, theo đủ thời gian điều trị và theo dõi và hoàn toàn quyết định việc rút lui khỏi nghiên cứu Không chịu bất cứ chi phí nào khi tham gia nghiên cứu

+ Nhóm đối chứng: Chỉ điều trị hoá chất

- Đánh giá trước điều trị: BN được đánh giá lâm sàng về: triệu chứng cơ năng, dấu hiệu thực thể Các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh giúp đánh giá giai đoạn bệnh Công thức máu là xét nghiệm thường quy Để đánh giá chức năng gan chúng tôi cho BN xét nghiệm hai men gan chủ yếu là amino-aspartatat- transferase (AST)

và amino-alanin-transferase (ALT) Chức năng thận được đánh giá bằng nồng độ urê và creatinin huyết Các xét nghiệm này được làm tại các bệnh viện tiến hành nghiên cứu

- Đánh giá trong khi điều trị: Sau mỗi đợt hoá chất, hoặc sau chiếu xạ, bệnh nhân được đánh giá lại về lâm sàng trong đó gồm độc tính với thuốc hoá chất, tác dụng phụ với tia xạ, các thay đổi về công thức máu, chức năng gan thận

Hình 1: Sơ đồ chia nhóm nghiên cứu

- Trong mỗi nhóm nói trên, BN trong các phân nhóm có xét nghiệm miễn dịch

được xét nghiệm TCD4, TCD8, TCD3 trước và sau 3 đợt hoá chất Các xét nghiệm MD

Bắt thăm ngẫu nhiên

XN miễn dịch Không XN miễn dịch XN miễn dịch Không XN miễn dịch

được làm tại Khoa MD -Bệnh niện trung ương quân đội 108 và Bộ môn MD - trường đại học Y khoa Hà Nội

- Phương pháp thống kê: Các đặc điểm BN của hai nhóm được so sánh bằng phép thử χ2 với các biến rời rạc trong đó có thể áp dụng phép thử chính xác của Fisher 1 phía với hai tham số trong đó có giá trị kỳ vọng <5 hoặc hiệu chỉnh Yates Phép thử ANOVA và Wilcoxon hai mẫu dành cho các biến liên tục Các chỉ số trước và sau khi dùng thuốc được kiểm định theo phép thử Student Mức ý nghĩa thống kê của giá trị p là < 0,05

4 Kết quả nghiên cứu

Tất cả có 180 BN tham gia ở 3 bệnh viện Trong đó 80 BN ở Bệnh viện K, 60 BN ở Bệnh viện U bướu Hà nội và 40 BN ở Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái nguyên

78

90 46,1

47 27-67

41 2

Tuổi trung bình 47, thấp nhất 24, cao nhất 67, phân bố đều hai nhóm (p=0,225) Các đặc điểm về u vú nguyên phát, giai đoạn bệnh TNM, bệnh lý giải phẫu, số hạch di căn và thể trạng của BN được trình bày trong bảng1 Các đặc điểm

về bệnh tật không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm (p < 0,05) Thể giải phẫu bệnh hay gặp trong nghiên cứu là UT biểu mô thể ống xâm lấn với 87,5% ở nhóm dùng thuốc Angala và 82,5% ở nhóm đối chứng Việc xếp độ mô học chỉ thực hiện

ở một số BN với độ 2 chiếm đa số Số hạch nách di căn là một yếu tố tiên lượng Bằng nhiều nghiên cứu trên hàng ngàn BN, người ta đã chỉ ra các BN có dưới 3 hạch di căn có tiên lượng tốt hơn so với BN có từ 4 đến 10 hạch di căn Các BN có trên 10 hạch di căn có tiên lượng xấu nhất Đặc điểm này cân đối giữa hai nhóm

Với các đặc điểm là các biến liên tục, chúng tôi so sánh phương sai của hai nhóm Kết quả cho thấy sự khác biệt giữa hai nhóm là không đáng kể Tính cân đối

về các chỉ số cận lâm sàng rất có ý nghĩa trong việc đánh giá sự thay đổi của chúng trước và sau điều trị

4.3 Thay đổi về các chỉ số cận lâm sàng:

Các chỉ số xét nghiệm trước và sau 3 đợt điều trị hoá chất được trình bày trong bảng 2

4.3.1 Thay đổi các chỉ số huyết học:

-Hồng cầu và huyết sắc tố: Hồng cầu của các bệnh nhân trong 2 nhóm khi bước vào điều trị đều có số lượng tương đương, trung bình 4,13 triệu/mm3, thấp hơn

so với trị số bình thường (4,2- 6,3 triệu/mm3), hầu hết các bệnh nhân đều có thiếu máu nhẹ Sau 3 đợt hoá chất ở nhóm dùng Angala giảm 0,03 triệu/mm3, sự khác biệt không có ý nghĩa về thống kê (p = 0,7539) Nói cách khác số lượng hồng cầu ở nhóm này hầu như không giảm Trái lại, ở nhóm chứng hồng cầu giảm nhiều hơn (0,29 p < 0,0001) Giá trị p cho chúng ta biết ở nhóm này hồng cầu giảm thực sự Bệnh nhân ở cả hai nhóm có lượng huyết sắc tố trung bình đều thấp với 12,8g/dl , (giá trị bình thường 12-16 g/l) ở nhóm dùng Angala, lượng huyết sắc tố trung bình tăng không đáng kể, 0,1 g/dl với khoảng tin cậy 95% cho sự chênh lệch (KTC 95%);p = 0,5232 Trong khi ở nhóm đối chứng, huyết sắc tố giảm có ý nghĩa thống kê ( 2,1 g/dl với KTC 95%; p < 0,0001)

-Bạch cầu và các thành phần: Hầu hết các bệnh nhân được điều trị hoá chất luôn hạ bạch cầu, đặc biệt là bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) Trong khi đó vai trò của các tế bào này rất quan trọng cho sự đề kháng của cơ thể với các tác nhân gây bệnh, nhất là các nhiễm trùng

Số lượng bạch cầu, BCĐNTT, lym-phô bào ở cả hai nhóm khi vào nghiên cứu đều ở mức bình thường, cho phép điều trị hoá chất Số lượng bạch cầu trung

Bệnh nhân trong nghiên cứu không thuộc hệ tạo máu, bạch cầu giảm thường đi cùng với giảm BCĐNTT Trong nhóm chứng, BCĐNTT giảm nhiều (2,2 nghìn/mm3; p <0,0001) Nhóm dùng Angala, BCĐNTT trước và sau 3 đợt chênh nhau 0,7 nghìn, với p= 0,0004

Số lượng lym-phô bào cũng giảm ở cả 2 nhóm với giá trị p có ý nghĩa thống

-Tiểu cầu: Trước điều trị, số lượng tiểu cầu của hai nhóm gần như tương đương

(nhóm dùng Angala 268 ± 98 nghìn/mm3, nhóm chứng 271 ± 106 nghìn/mm3), ( giá trị bình thường 140- 440 nghìn/mm3) Sau 3 đợt điều trị, số lượng tiểu cầu trung bình của cả hai nhóm đều giảm, với p không có ý nghĩa thống kê ở nhóm dùng Angala, p =0,1704 và p< 0,0001 ở nhóm đối chứng

4.3.2.Thay đổi các chỉ số tế bào miễn dịch:

Do kinh phí nghiên cứu có hạn nên ở mỗi nhóm bệnh chỉ một nửa bệnh nhân

được làm xét nghiệm về miễn dịch

-TCD4: Số lượng tế bào TCD4 trung bình lúc trước điều trị của nhóm dùng Angala

có cao hơn nhóm chứng một chút (577 ± 232 so với 549 ± 183) Qua các đợt hoá chất, cả hai nhóm đều giảm về số lượng TCD4 Khi xem xét đến mức độ giảm, TCD4 giảm ở nhóm dùng Angala (9 ; KTC 95% ) ít hơn nhiều so với nhóm chứng (112; KTC 95%).p <0,0001 ở nhóm đối chứng

-TCD8: Trước điều trị, số lượng TCD8 trung bình của nhóm đối chứng cao hơn nhóm dùng thuốc ( 717 so với 619) nhưng sau điều trị số lượng TCD8 ở nhóm đối chứng thấp hơn nhóm dùng Angala (452 ± 203 so với 754 ± 336 ) Sự khác biệt giữa trước và sau điều trị ở nhóm dùng thuốc Angala không có ý nghĩa (p = 0,2362) trong khi ở nhóm đối chứng, CD8 giảm rõ rệt (p = 0,0124)

-TCD3: Đây cũng là thành phần quan trọng của hệ miễn dịch Số lượng trung bình

lúc trước điều trị ở nhóm dùng Angala thấp hơn nhóm chứng (1528 so với 1565) Sau điều trị 3 đợt hoá chất, ở nhóm dùng thuốc chỉ giảm 191 với p = 0,3265, trong khi nhóm đối chứng số lượng giảm nhiều (643) với p =0,0026

Thực tế kháng thuốc của các vi khuẩn gây bệnh hiện nay càng đặt ra yêu cầu chỉ định rộng rãi hơn các thuốc KTMD trong các bệnh nhiễm trùng Dùng phối hợp các thuốc kháng sinh với các thuốc KTMD đã có hiệu quả hơn dùng kháng sinh đơn thuần [10, 11, 26, 27, 31, 33] Đặc biệt trong điều trị ung thư, các thuốc KTMD đã khẳng định tác dụng hỗ trợ của mình Dùng phối hợp các

thuốc KTMD với hoá chất và tia xạ làm phục hồi nhanh hơn số lượng các loại

bạch cầu trong máu, giảm nguy cơ nhiễm trùng cơ hội, hạn chế di căn rõ rệt, kéo dài thời gian sống của người bệnh Trên lâm sàng, MD trị liệu đã trở thành trị liệu hỗ trợ không thể thiếu trong điều trị các bệnh ung thư Ngày nay, với sự gia tăng số lượng bệnh nhân ung thư, nhu cầu thuốc KTMD ngày càng lớn Một số thuốc KTMD ngoại nhập có giá thành rất cao; trong khi thời gian điều trị ung thư kéo dài, nên đa số người bệnh không có khả năng mua thuốc Qua nghiên cứu các nhà khoa học nhận thấy Polysaccharid của các cây Aloe barbad Miller,

Đương quy (Angelica acutiloba Kit.; A sinensis Oliv Diels.), cam thảo (Glycyrrhiza uralensis), sài hồ (Bupleurum falcatum), [36, 37, 38, 44, 46, 47] có tác dụng hỗ trợ trong điều trị kết hợp với kháng sinh, tia xạ và hoá chất Một số polysaccharid thảo mộc được dùng phối hợp dưới dạng polysaccharid liên kết peptid hoặc polysaccharid liên kết protein chiết xuất từ các loầi nấm làm thành các thuốc multipolysaccharid để tăng tác dụng KTMD và chống ung thư của chúng [40] Ưu điểm nổi bật của polysaccharid so với các nhóm chất KTMD khác là chúng có độc tính rất thấp Angala là thuốc kích thích miễn dịch do Viện Dược Liệu nghiên cứu điều chế từ phân đoạn polysaccharid phân lập từ dịch chiết

nước của Đương quy Nhật Bản (Đề tài KHCN 11-05-02-01 thuộc chương trình

KHCN 11 - 1996-2000)

Bảng 2: Các chỉ số cận lâm sàng trước và sau 3 đợt hoá chất

Nhóm dùng Angala

Nhóm đối chứng

x ± s

Giảm sau 3

đợt H/C

Giá trị p

(t-test) x ± s

Giảm sau 3

đợt H/C

Giá trị p (t-test)

Trước điều trị 4,13 ± 0,42 4,06 ± 0,41

Hồng cầu

(triệu/mm 3) Sau 3 đợt H/C 4,16 ± 0,44 +0,0

3 0,7593 3,77 ± 0,37 0,29 < 0,0021 Trước điều trị 12,8 ± 1,2 12,6 ± 1,3

Lym phô

bào

(nghìn/mm3)

Sau 3 đợt H/C 1,8 ± 0,4 0,4 0,0004 1,8 ± 0,6 0,5 < 0,0001Trước điều trị 268 ± 98 271 ± 106

ALT (U/l)

Sau 3 đợt H/C 28± 12 +1 0,6230 28 ± 16 + 3 0,3364 Trước điều trị 5,2 ± 1,6 4,7 ±1,6

4.3.3 Các chỉ số đánh gía chức năng gan và thận: Gan là nơi chuyển hoá

của nhiều loại hoá chất Chức năng gan tốt mới chuyển hoá được các thuốc thành các dẫn chất mong muốn (độc tính giảm, tác dụng đến cơ quan đích tốt hơn) Mặt khác thuốc hoá chất cũng có tác dụng độc đối với gan Khi điều trị hoá chất các

men gan có thể bị tăng AST trung bình ở nhóm dùng Angala tăng không đáng kể trong khi ở nhóm đối chứng giá trị này tăng đáng kể (3 U/l; p>0,05 so với 5U/l; p<0,05) Tuy ALT của cả hai nhóm đều tăng không có ý nghĩa thống kê nhưng ở nhóm dùng Angala, giá trị trung bình của thông số này tăng ít hơn (1 U/l so với 3 U/l)

Thận là cơ quan giúp đào thải hoá chất sau khi thuốc đã phát huy tác dụng trên

tế bào ung thư Nồng độ urê và creatinin trong máu tăng thường là do thận bài tiết kém và ngược lại, nồng độ giảm chứng tỏ thận đào thải các chất thừa tốt hơn Urê máu trung bình ở cả hai nhóm giảm không có ý nghĩa thống kê nhưng nhóm dùng Angala giảm nhiều hơn ở nhóm đối chứng (0,7 mmol/l so với 0,3 mmol/l) Sự thay

đổi creatinin huyết ở cả hai nhóm không đáng kể (p>0,05) nhưng ở nhóm dùng Angala giá trị trung bình của chất này giảm còn ở nhóm đối chứng giá trị này tăng Kết quả trên gợi ra rằng, Angala có thể có vai trò trong việc hỗ trợ chức năng gan, thận tốt hơn ở BN đang điều trị hoá chất

Tóm lại: sau 3 tháng điều trị ở 3 bệnh viện, ở nhóm chứng, hồng cầu, huyết sắc tố giảm rõ rệt và có ý nghĩa thống kê; ở nhóm dùng Angala, các chỉ số này giảm ít hơn và không có ý nghĩa thống kê Bạch cầu, bạch cầu trung tính, bạch cầu lympho , ở cả hai nhóm đều giảm có ý nghĩa thống kê; tuy nhiên , ở nhóm dùng Angala các chỉ số này giảm ít hơn Số lượng TCD 4 là tiêu chuẩn chính để

đánh giá đáp ứng kích thích miễn dịch của thuốc Trong quá trình dùng hoá trị liệu số lượng tế bào TCD 4 giảm có ý nghĩa thống kê ở cả hai nhóm của cả ba bệnh viện, nhưng giảm nhiều hơn ở nhóm đối chứng

4.4 Các độc tính của hoá chất:

Trên đã đề cập đến các tác động trên hệ tạo huyết cũng như với gan thận của thuốc Angala Các độc tính khác với hoá chất trên lâm sàng biểu hiện ở hai nhóm

có tỷ lệ tương đương và không khác biệt về thống kê (p>0,05, bảng 3) Các độc tính này thường gặp khi điều trị hoá chất Tạm ngừng hoá chất hoặc dùng các thuốc hỗ trợ có thể làm giảm bớt các độc tính này Angala không làm tăng thêm độc tính nào của các thuốc hoá chất Thử nghiệm GĐ III cũng thấy tỷ lệ BN xuất hiện các độc tính này tương đương ở cả nhóm dùng Angala và nhóm đối chứng

Bảng 3: Các độc tính ngoài hệ tạo huyết của hoá chất

Độc tính

(độ 2 trở lên)

Nhóm dùng Angala (%)

85 7,5

10 2,5

0

45 22,5

82,5 72,5 92,5

5

10

5

0 52,5

25

0,58 0,63 0,24 (Fisher) 0,5 (Fisher) 0,64 (Fisher) 0,5(Fisher)

- 0,5 0,79

4.5 Tác dụng phụ của Angala: Trong nghiên cứu này cũng như các nghiên

cứu trước, chúng tôi chưa gặp BN nào xuất hiện các triệu chứng, dấu hiệu gợi ý tác dụng phụ của Angala Tác dụng phụ về lâu dài chưa thể xác định được Nhận xét đó cũng phù hợp với nhận định của Trần Việt Tiến và cs [22] : Angala với liều 1g/ngày dùng cho bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS có suy giảm miễn dịch mức độ nhẹ

và vừa, theo dõi trong 6 tháng, không thấy tác dụng phụ cả về lâm sàng và xét nghiệm

5 Bàn luận chung

5.1- Về đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị của Angala :

- Việc chia nhóm bệnh nhân theo tỷ lệ 50/50 để đánh giá tác dụng hỗ trợ

điều trị của Angala trên bệnh nhân ung thư vú đang điều trị bằng hoá chất là khách quan Các bảng thống kê cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống

kê giữa hai nhóm trước khi điều trị về các chỉ tiêu dịch tễ học, lâm sàng, xét nghiệm

5.1.1- Tác dụng về huyết học :

- Sau 3 tháng điều trị ở 3 bệnh viện, ở nhóm đối chứng, hồng cầu, huyết sắc tố giảm rõ rệt và có ý nghĩa thống kê; ở nhóm dùng Angala, các chỉ số này giảm ít hơn và không có ý nghĩa thống kê Bạch cầu, bạch cầu trung tính, bạch cầu lympho , ở cả hai nhóm đều giảm có ý nghĩa thống kê; tuy nhiên , ở nhóm dùng Angala các chỉ số này giảm ít hơn

- So sánh với kết quả đánh giá tác dụng hỗ trợ của Angala trong điều trị bệnh nhân HIV/AIDS [22]: -Sau 3 tháng điều trị, số lượng hồng cầu, huyết sắc tố, bạch cầu, bạch cầu trung tính ở nhóm dùng Angala cao hơn, tỷ lệ bệnh nhân có huyết sắc tố < giới hạn bình thường thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng Sau 6 tháng, ngoài các chỉ tiêu trên, bạch cầu lympho ở nhóm dùng Angala cũng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng

- Trong điều trị HIV/AIDS, ở nhóm chứng, số lượng TCD4 giảm so với trước điều trị với số lượng là 22 tế bào / mm3 sau 3 tháng; 53 tế bào / mm3 sau 6 tháng ở nhóm có dùng Angala, số lượng TCD4 tăng 33 tế bào / mm3 sau 3 tháng; 58 tế bào / mm3 sau 6 tháng, số lượng TCD4 trung bình cao hơn và mức độ suy giảm số lượng TCD4 được cải thiện hơn so với nhóm chứng Ngoài ra, tỷ lệ bệnh nhân bị AIDS ở nhóm dùng Angala thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng sau 6 tháng điều trị

Những kết quả trên cho thấy : đối với bệnh nhân ung thư vú, cũng như đối với bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS (có suy giảm miễn dịch), Angala đều có tác dụng cải thiện, phục hồi một số chỉ số huyết học và miễn dịch học sau 3 tháng

điều trị; kết quả đó được nâng cao rõ rệt sau 6 tháng điều trị với Angala ở bệnh

nhân nhiễm HIV/AIDS Như vây, thời gian nghiên cứu điều trị Angala trong 6 tháng đối với những bệnh nhân ung thư cũng là thời gian cần cho việc thử lâm sàng đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị của một thuốc kích thích miễn dịch, phù hợp với việc điều trị bằng hoá chất thường kéo dài trong 6 tháng; điều đó cũng phù hợp với tác dụng thường là chậm của các thuốc nguồn gốc thiên nhiên Trong quá trình tiến hành thử lâm sàng Angala trên bệnh nhân ung thư vú đang

điều trị bằng hoá chất , rất tiếc vì điều kiện kinh phí, đã không thể kéo dài thời

gian thử thuốc đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị của Angala song song với mỗi

đợt điều trị hoá chất trong 6 tháng Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu của các tác giả

ở Học viện quân y trên bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS trong 6 tháng đã bổ sung cho điều đó

Kết quả trên cũng phù hợp với kết quả của Kumazawa và cs (1985) đã công

bố “phân đoạn polysaccharid phân lập từ dịch chiết nước của Angelica acutiloba

Kit có tác dụng kích thích tăng sinh tế bào lympho T” [36]

5.2-Về thành phần hoá học của Polysaccharid phân lập từ Angelica acutiloba Kit

Angala của Viện Dược Liệu được điều chế từ phân đoạn polysaccharid của

dịch chiết nước rễ củ Angelica acutiloba Kit Phân đoạn này đã được phân tích

và xác định phần đường có các thành phần arabinose, glucose, acid galacturonic Kumazawa và cs trong công bố năm 1985 đã xác định thành phần của polysaccharid có tác dụng kích thích miễn dịch phân lập từ dịch chiết nước của rễ

củ A acutiloba Kit là một hoặc nhiều heteropolymer có các thành phần acid

uronic, hexose và peptid [36] Yamada và cs năm 1990 cũng xác định phân đoạn

polysaccharid phân lập từ rễ củ A acutiloba Kit có các thành phần arabinose,

galactose, rhamnose, acid galacturonic và protein [47] Như vậy phân đoạn

polysaccharid tách từ dịch chiết nước rễ củ Angelica acutiloba Kit dùng để bào

chế thuốc Angala có thể là polysaccharid liên kết protein

Về bản chất, các polysaccharid phân lập từ thảo mộc thường là chất phức hợp của polysaccharid với các protein, acid amin, peptid, pectin, acid hữu cơ Và chính các polysaccharid với các liên kết protein đó đã tham gia vào các quá trình

điều hoà miễn dịch Thí dụ : Polysaccharid Krestin, một β-glucan liên kết protein

có chứa khoảng 25% protein là thuốc chữa ung thư dạ dày của Nhật Bản, được

phân lập từ nấm đổi mầu Coriolus versicolor (Fr.) Quel – Polyporaceae [51]

5.3- Về độc tính của Angala :

Các kết quả thử nghiệm ở 3 bệnh viện đều có chung một nhận xét : Angala không làm tăng thêm và cũng không làm giảm độc tính nào ngoài hệ tạo huyết của hoá chất, không gây độc trên gan thận Ngoài ra, những kết quả xét nghiệm

về chức năng gan, chức năng thận gợi ý rằng, Angala có thể có vai trò giảm độc trong việc hỗ trợ chức năng gan, chức năng thận tốt hơn ở bệnh nhân đang điều trị hoá chất

5.4- Về tác dụng phụ của Angala :

Trong quá trình nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân ung thư vú tại

3 bệnh viện, chưa gặp bệnh nhân nào xuất hiện triệu chứng, dấu hiệu gợi ý tác dụng phụ của Angala sau ba tháng điều trị

Nhận xét đó cũng phù hợp với nhận định của Trần Việt Tiến và cs (Học viện quân y) : Angala với liều 1g/ngày dùng cho bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS có suy giảm miễn dịch mức độ nhẹ và vừa, theo dõi trong 6 tháng, không thấy tác dụng phụ cả về lâm sàng và xét nghiệm

6 Kết luận

Việc nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 của thuốc Angala ở 3 bệnh viện cho thấy:

1) Angala có tác dụng hỗ trợ miễn dịch và hệ tạo huyết ở bệnh nhân UTV

đang điều trị hoá chất

2) Thuốc không có độc tính hay tác dụng phụ

7 Đề nghị

- Qua thực tế cho thấy việc chọn đủ số lượng bệnh nhân của một loại ung thư đủ tiêu chuẩn thử thuốc trên lâm sàng theo Quy chế 371/QĐ-BYT là rất khó khăn, cần

có thời gian ít nhất 2 năm (cho giai đoạn 2) và 3 năm (cho giai đoạn 3)

- Kinh phí dành cho việc thử lâm sàng thuốc kích thích miễn dịch Angala chưa thoả đáng nên công việc có bị hạn chế, nhất là khâu phân tích các mẫu máu xét nghiệm về chỉ số miễn dịch (các mẫu xét nghiệm đều phải đưa về BVTƯQĐ 108, phẩi tính cả tiền công tác phí vận chuyển mẫu, giá xét nghiệm thay đổi: tăng 1,5 lần

so với dự toán )

- Việc nghiên cứu thuốc Angala đã tiến hành trên 8 năm (từ 1996 đến 2004), riêng thời gian thử lâm sàng cũng đã mất trên 5 năm Đề nghị Bộ Y Tế xem xét ban hành Thông tư hướng dẫn thi hành Quy chế 371/QĐ-BYT sao cho thời gian nghiên cứu một thuốc mới từ dược liệu trong nước được rút ngắn hơn, để sớm có thuốc phục vụ nhu cầu phòng chữa bệnh, chăm sóc sức khoẻ nhân dân

- Đề nghị Bộ Y tế cho được tiến hành dự án sản xuất thử nghiệm thuốc Angala sau khi nghiệm thu để hoàn chỉnh quy trình sản xuất, tạo điều kiện sớm đưa thuốc vào sản xuất công nghiệp phục vụ nhu cầu phòng chữa bệnh, góp phần thực hiện chủ trương tăng cường sản xuất thuốc trong nước theo tinh thần Chiến lược về thuốc

đến năm 2010 đã được Thủ tướng chính phủ phê duyệt

Tài liệu tham khảo

1 Đỗ Huy Bích và các tác gỉa khác

Cây thuốc và động vật làm thuốc Việt nam, tập I, II NXB KH-KT, 2004

2 Nguyễn Gia Chấn, Bùi Thị Bằng, Lê Nguyệt Nga, Nguyễn thị Dung, Nguyễn minh Châu

Nghiên cứu sàng lọc tìm cây thuốc và thành phần hóa học có tác dụng kích thích miễn dịch Tạp chí Dược liệu , 2, 1997: 14-17

3 Nguyễn Gia Chấn, Lê Minh Phương, Bùi Thị Bằng, Phan thị Phi Phi, Phan thu Anh, Đỗ Hoà Bình

Tác dụng phục hồi miễn dịch của polysaccharide chiết xuất từ rễ củ cây đương

quy Nhật bản (Angelica acutiloba Kit.) Thông báo số 1: Tác dụng phục hồi tổn thương cấu trúc và chức năng hệ miễn dịch ở chuột nhắt trắng Tạp chí Dược

liệu, 2, 1998: 49 - 52

4 Nguyễn Gia Chấn, Lê Minh Phương, Bùi Thị Bằng, Phan thị Phi Phi, Phan thu Anh, Đỗ Hoà Bình

Tác dụng phục hồi miễn dịch của polysaccharide chiết xuất từ rễ củ cây đương

quy Nhật bản (Angelica acutiloba Kit.) Thông báo số 2: Tác dụng phục hồi đáp

ứng miễn dịch dịch thể và đáp ứng miễn dịch tế bào Tạp chí Dược liệu, 3, 1998: 72-75

5 Nguyễn Gia Chấn, Nguyễn thị Dung, Nguyễn minh Châu, Bùi Thị Bằng

Nghiên cứu tiêu chuẩn hoá polysaccharid peptic toàn phần chiết xuất từ rễ củ cây

đương quy Nhật bản (Angelica acutiloba Kit.) Tạp chí Dược liệu, 4, 1999:

Kết quả thử tác dụng kích thích miễn dịch của Angala trên lâm sàng Công trình

NCKH Viện Dược liệu (1987 - 2000), NXB KH-KT, 2001: 266-270

8 Nguyễn Gia Chấn, Bùi Thị Bằng, Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Tuyết Mai, Trần Văn Công, Đỗ Anh Tú và cs

Thử nghiệm lâm sàng viên Angala chiết xuất từ cây Đương quy, hỗ trợ trên bệnh

nhân ung thư vú đang điều trị tia xạ, hoá chất Tạp chí Thông tin Y Dược,

chuyên đề ung thư 8/2000, tr.319-322

9 Đào Kim Chi

Tổng hợp Funtumin, một số peptidyl funtumin và thăm dó tác dụng KTMD không

đặc hiệu của chúng Luận án PTS Dược học, HN, 1984

10 Bùi Đại và CTV

Đáp ứng MD tế bào ở Bệnh nhân sốt rét nặng do P falciparum kháng thuốc và kết quả điều trị phối hợp quinin, SMP và thymogen Y học thực hành, 8, 1998: 8 -

11

11 Vũ Bằng Đình và CTV

ả nh hưởng của Levamisol đối với MD tế bào trên Bệnh nhân viêm gan B mạn tính hoạt động HBsAg (+) Y học thực hành, 3, 1996: 19 - 21

12 Hoàng Kim Huyền và CTV

Khảo sát độc tính và tuổi thọ của ASLEM Tóm tắt báo cáo hội nghị KH Đại học

Tình hình bệnh ung thư ở Việt Nam năm 2000 Tạp chí Thông tin Y Dược, Viện

thông tin thư viện y học trung ương, (2), 2001 : tr.19- 26

15 Trần Lưu Vân Hiền

Tính chất hoá lý và sinh học của bioflavonoit chiết xuất từ cây kim ngân

(Lonicera daystyla L.) Tóm tắt luận án PTS khoa học Y Dược: 1992

16 Trần Văn Kỳ Những bài thuốc bổ Đông Yphòng trị biến chứng do xạ trị và

hoá trị Đông Y trị ung thư NXB TP Hồ Chí Minh, 1994, 36-42

17 Trần Văn Kỳ

Thuốc bổ Đông Y NXB Y học, HN 1993

18 Đỗ Tất Lợi

Những cây thuốc và vị thuốc VN, NXB KHKT, 2001

19 Phan thị Phi Phi và CTV

Giới thiệu một số dược liệu trong nước và tác dụng hồi phục các tổn thương hệ

MD của nó Tóm tắt báo cáo HN KH Đại học Dược HN, 5-1995

20 Lê Văn Thảo và CS

Tác dụng của thuốc HTCK phối hợp với tia xạ trong điều trị ung thư Hội thảo

quốc tế về ung thư Hà Nội, 1998

21 Trần Việt Tiến, Nguyễn Văn Mùi, Phạm Mạnh Hùng và CS

Đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị của Angala ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS Tạp

chí Y dược học quân sự, 28(5), 2003: 112 - 116

22 Trần Việt Tiến

Biểu hiện lâm sàng, thay đổi một số chỉ tiêu miễn dịch và tác dụng hỗ trợ điều

trị của Angala ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS tại Hà Nội Tóm tắt luận án Tiến sỹ

Nghiên cứu thăm dò tác dụng đối với tế bào máu ngoại vi của Angala ở bệnh nhân hoá trị liệu và giảm tiểu cầu nguyên phát Tạp chí D−ợc liệu số 1, 2000:

B lymphocyte stimulating polysaccharide from mushroom Phellinus linteus

Chem Pharm Bull 43 9120, 1995: 2105-2108

30 Fruehauf J.P et al

The effect of lentinan on production of interleukin 1 by human monocytes

Immunomopharmaco 5, 1982, 65

31 Gordon M et al

A placebo-controlled trial of immune modulator, lentinan, in HIV - patients: a

phase I/II trial J Med 1998, 29(5-6): 305-30

32 Jondal M.H et al

Surface markers on human T and B lymphocytes; a large population of lymphocytes forming non-immune rosettes with sheep red blood cells J Exp

Med 136, 1972, 207-215

33 Jonh P Sevlin et al

The design and synthesis of immune regulatory agents: targets and approaches

Protective effect of Angelica sinensis polysaccharide on experimental immunological colon injury in rats J Gastroenterol, 2003, 9(12): 2786-90

39 Mizuno T

Food function and medical effect of mushroom fungi Bioactive biomolecules

obtained from mushrooms Food and food ingredients J , M 158, 1998, 8 –23

40 Ooi V E., Liu F

Immunomodulation and anti-cancer activity of polysaccharide-protein complexes Curr Med.Chem 2000, 7(7): 715-29

41 Ohno N et al

Biochemical and physiochemical characterization of a mitogen obtained from an Oriental crud drug Tohki (A acutiloba Kit.) J Pharmacobiodyn 6 (12), 1983:

903-12

42 Phan Thi Phi Phi et al

Compensation of cyclophosphamide immunosupression by a total extract of root

of morinda citrifolia Revue Pharmaceutique du Vietnam, 1, 1985 32

43 Piao BK Et al

Impact of complementary mistletoe extract treatment on quality of life in breast, overian and non-small cell lung cancer patients A prospective randomized controlled clinical trial Anticancer Res 2004: 24(1): 303 - 9

Immunostimulating polysaccharide separated from hot water extract of A

acutiloba Kit J Immunology, 47(1), 1982: 75-83

49 Vidal 1998, tr 178, 322 37

50 Wagner H and Proksch A

Immunostimulatory drugs of fungi and higher plants Economic Medicinal plant

Res 1, 1985, 113

51 Weici Tang vµ cs

Recent development of anti-tumor agents from chinese herbal medicines Part II:

High molecular compounds Planta Medica, vol 69, 2003: 193 - 201

Báo cáo kết quả nghiên cứu đề tài nhánh

KHCN11-05B-02

1 Tên đề tài: Đánh giá tác dụng hỗ trợ của thuốc PANACRIN trong điều trị bệnh nhân ung thư dạ dày

2 Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS Phạm Kim M∙n

3 Cơ quan chủ trì đề tài: Viện Dược liệu

4 Cơ quan quản lý đề tài: Bộ Y tế

5 Chủ nhiệm phần lâm sàng: PGS.TS Đoàn Hữu nghị - Bệnh viện K HN

PGS.TS Lê Trung Hải - Viện Quân y 103 PGS.TS Lê Văn Thảo - Bệnh viện U bướu HN

6 Danh sách những người thực hiện chính:

1) Viện Dựơc liệu - Nghiên cứu sản xuất thuốc Panacrin

1 PGS.TS Đoàn Hữu Nghị

2 ThS Phạm Quốc Đạt

3 Bs Bùi Long 3) Bệnh viện Quân y 103 - Thử lâm sàng

1 PGS.TS Lê Trung Hải

2 TS Hoàng Mạnh An

3 ThS Quách Kim Dũng 4) Bệnh U bướu Hà Nội - Thử lâm sàng

c¸c ch÷ viÕt t¾t

CDT : Cã dïng thuèc CEA: ChÊt chØ ®iÓm khèi u CT: C¾t líp vi tÝnh

FAM: 5 Fluorouracile - Adriamycine - Mipomycine FAP: 5 Fluorouracile - Adriamycine - Cisplatine KDT: Kh«ng dïng thuèc

UTBM: Ung th− biÓu m«

của đề tài

Phần B

Báo cáo chi tiết kết quả nghiên cứu của đề tài

Đặt vấn đề

Tổng quan tài liệu

2.1 Các triệu chứng lâm sàng của ung thư dạ dày

2.2 Các thăm dò cận lâm sàng

2.3 Điều trị ung thư dạ dày

2.4 Phác đồ điều trị ung thư dạ dày tại các bệnh viện hiện nay

2.5 Dược liệu điều trị hỗ trợ ung thư

2.6 Một số tư liệu khoa học về các dược liệu dùng chế tạo

Panacrin

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

3.1 Đối tượng nghiên cứu

3.2 Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt

ngang

3.3 Các tiêu chuẩn đánh giá, các chỉ tiêu nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu

5.4 Nhận xét tác dụng phụ của thuốc

5.5 Độ dung nạp của viên Panacrin

Kết luận

7 §Ò nghÞ

Tµi liÖu tham kh¶o

Phần A

Tóm tắt các kết quả nổi bật của đề tài

1 Kết quả nổi bật của đề tài : Thuốc Panacrin được bào chế từ các dược liệu

lá đu đủ (Carica papaya- Caricaceae); lá hoàng cung trinh nữ (Crinum latifolium

Amaryllydaceae) và bột tam thất (Panax notoginseng(Burk) F.H Chen Araliaceae)

Với kỹ thuật chiết xuất khoa học nhằm bảo đảm hoạt chất trong nguyên liệu

đã chế tạo được một sản phẩm có tác dụng rõ rệt làm hạn chế sự phát triển khối u 40,3% theo thang đánh giá hoạt tính khối u của H Itokawa ở mức độ ++ (với các dược liệu đơn lẻ là + và hoá chất +++) Panacrin cũng có tác dụng rõ rệt hạn chế di căn của tế bào ung thư và kéo giài thời gian sống của chuột mang ung thư với thời gian sống thêm 92,9% (gấp đôi thời gian sống của chuột mang u đối chứng) theo công thức tính của N.Nagamoto

Panacrin đã tập trung được các ưu điểm đặc trưng của 3 loại dược liệu:

- Đu đủ có tác dụng ức chế u mạnh, có chứa các thành phần diệt tế bào ung thư

- Tam thất ngoài tác dụng ức chế u còn có tác dụng bổ tăng lực, cải thiện công thức máu, tăng hồng cầu bạch cầu, ngoài ra còn có tác dụng bảo vệ các tổ chức tế bào khỏi sự phá hoại của tia phóng xạ và, tác dụng kích thích miễn dịch

- Trinh nữ hoàng cung ngoài tác dụng ức chế u còn làm cải thiện công thức máu Qua các kết quả nghiên cứu trên thực nghiệm được tiến hành rất công phu tại cơ sở nghiên cứu đáng tin cậy như Viện dược liệu, khoa sinh trường Đại học quốc gia Hà Nội, bộ môn mô phôi viện 103 Viện K Trung ương Viện kiểm nghiệm Trung ương từ 1995- 1999 đã chứng minh Panacin có tác dụng tốt về :

* Hạn chế sự phát triển khối u

* Hạn chế sự di căn của tế bào ung thư

* Kéo dài thời gian sống của súc vật mang u ung thư

Các tiêu chí trên đáp ứng yêu cầu chung cho một thuốc dùng trong bổ trợ

điều trị ung thư

Thuốc đã được bào chế dưới dạng viên bao phim đạt tiêu chuẩn cơ sở và thử lâm sàng giai đoạn 1 và giai đoạn 2 tại bệnh viên K Trung ương (do PGS - TS Nguyễn Bá Đức và PGS- TS Đoàn Hữu Nghị phụ trách ) trong giai đoạn 2 đã xác

định tác dụng hỗ trợ của Panacrin trên các nhóm bệnh nhân ung thư gan nguyên phát không còn khả năng phẫu thuật, ung thư dạ dày sau phẫu thuật và u limpho ác tính giữa các giai đoạn nghỉ điều trị hoá chất Sau 3 tháng điều trị thấy ở cả 3 nhóm dùng Panacrin đều có tỷ lệ đáp ứng tốt hơn nhóm không dùng thuốc Thuốc dung nạp tốt, ít tác dụng phụ

Tổng hợp các kết quả nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 của thuốc Panacrin trên 180 bệnh nhân ung thư dạ dày sau phẫu thuật tại 3 cơ sở (Bệnh viện K Trung

ương, Bênh viện 103, Bệnh viện u bướu Hà Nội) đều cho kết quả khả quan, phù hợp với kết quả thu được ở giai đoạn 2 : thuốc được dung nạp tốt, tỷ lệ tái phát tại chỗ và

di căn thấp hơn so với nhóm chứng, thuốc ít tác dụng phụ, hầu hết bệnh nhân tin tưởng vào phương pháp điều trị