vivax tại miền Trung-Tây Nguyên, nhưng các số liệu sẵn có cho thấy kháng thuốc đã xuất hiện với nhiều mức độ khác nhau tại các quốc gia Đông Nam Á.. ĐÓNG GÓP MỚI, KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN C
Trang 1ĐẶT VẤN ĐỀ
Ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) kháng thuốc artemisinin và dẫn chấtartesunate dọc theo biên giới Thái Lan - Campuchia trong 5 năm qua làmột dấu hiệu cảnh báo sớm rằng chúng ta đang mất dần vũ khí tiền năngnhất chống lại KSTSR Việt Nam chia sẻ một dải biên giới dài với
Campuchia, nơi mà P falciparum đã kháng với nhiều loại thuốc
chloroquine, mefloquine, quinin và giảm đáp ứng với nhiều loại thuốcđang sử dụng, kể cả artesunate Nhận ra các cảnh báo trên, Tổ chức Y tếthế giới (TCYTTG) khuyến cáo các quốc gia chuyển sang dùng thuốc phốihợp có artemisinin (ACTs) Thuốc dihydroartemisin - piperaquine là mộtloại thuốc thiết yếu kể từ năm 2007 tại Việt Nam cho đến khi xuất hiệnnhững ca kháng đầu tiên tại một số điểm miền Nam và Tây Nguyên
Ngoài ra, thuốc chloroquine (CQ) đã sử dụng tại Việt Nam gần 60năm qua với nhiều mục đích khác nhau như dự phòng và điều trị sốt rét cả
P falciparum và P vivax Dù chưa có báo cáo về kháng CQ do P vivax tại
miền Trung-Tây Nguyên, nhưng các số liệu sẵn có cho thấy kháng thuốc
đã xuất hiện với nhiều mức độ khác nhau tại các quốc gia Đông Nam Á
Do vậy, việc cần thiết là đánh giá hiệu lực các thuốc, nhằm theo dõi diễnbiến kháng, góp phần bổ sung dữ liệu, đề xuất phác đồ phù hợp cũng nhưlàm nền tảng xây dựng chính sách thuốc sốt rét từng giai đoạn
Do đó, đề tài tiến hành nhằm mục tiêu:
1 Đánh giá hiệu lực thuốc dihydroartemisinine-piperaquine trong điều trị sốt rét do Plasmodium falciparum chưa biến chứng;
2 Đánh giá hiệu lực chloroquine phosphate trong điều trị sốt rét do Plasmodium vivax.
Trang 2ĐÓNG GÓP MỚI, KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN CỦA LUẬN ÁN
Với mục tiêu chung của nghiên cứu là đánh giá hiệu lực và tính antoàn của phối hợp dihydroartemisinin plus piperaquine (DHA-PPQ) và
chloroquine (CQ) trong điều trị sốt rét chưa biến chứng do P falciparum
và P vivax tại một số điểm miền Trung-Tây Nguyên Luận án góp phần
một số điểm mới, thực tiễn và khoa học:
- Đánh giá hiệu lực phác đồ DHA-PPQ và CQ thông qua tỷ lệ đáp ứnglâm sàng và KST đầy đủ, thất bại điều trị sớm, thất bại điều trị muộn
trong điều trị sốt rét do P falciparum và P vivax, đóng góp dữ liệu, đề
xuất Bộ Y tế cập nhật về chính sách thuốc sốt rét quốc gia;
- Trong luận án, ứng dụng kỹ thuật tiên tiến để phân biệt tái phát và táinhiễm sau khi điều trị (phân tích tính đa hình các chỉ điểm phân tử bằngPCR) và đo nồng độ thuốc CQ và chất chuyển hóa desethylchloroquin,
nhận định kháng chloroquine do P vivax;
- Phát hiện P falciparum kháng thuốc DHA-PPQ tại huyện Phú Thiện,
tỉnh Gia Lai – nơi không có giao lưu biên giới Việt Nam - Campuchia;
- Xác định vai trò lách ảnh hưởng đến quá trình làm sạch KSTSR, cầnphải bổ sung yếu tố này vào phần “Tiêu chuẩn loại trừ” ở các đề cương
nghiên cứu in vivo các thuốc với P falciparum và P vivax khi đánh giá
hiệu lực thuốc tại thực địa hoặc hiệu quả thuốc tại tuyến bệnh viện
CẤU TRÚC LUẬN ÁN
Luận án gồm 127 trang: Đặt vấn đề (2 trang), tổng quan tài liệu (32trang), đối tượng và phương pháp nghiên cứu (26 trang), kết quả (29trang), bàn luận (35 trang), kết luận và khuyến nghị (2 trang) Tài liệutham khảo gồm 118 (19 tài liệu tiếng Việt và 99 tài liệu tiếng Anh) và 10phụ lục
Trang 3Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Sốt rét toàn cầu và tình hình kháng thuốc sốt rét
Sốt rét (SR) vẫn là một nguyên nhân gây nên bệnh tật và tử vong đáng
kể tại các vùng lưu hành Phần lớn số ca sốt rét ác tính đều quy kết do P falciparum và đây cũng là 1 loài 5 loài Plasmodium gây bệnh ở người biểu
hiện đa kháng thuốc Đến nay, TCYTTG đã cho biết 3 trong số 5 loài kháng
thuốc là P falciparum, P vivax và P malariae.
Thuốc SR có hiệu lực rất có ý nghĩa trong PCSR và việc giám sáthiệu lực liên tục là cần thiết để đưa ra chính sách thuốc tại các quốc gia cólưu hành bệnh và kháng thuốc xem như vấn đề y tế công cộng Sự xuất
hiện chủng P falciparum kháng với artemisinin là mối quan tâm y tế, đe
dọa các yếu tố bền vững trong làm giảm gánh nặng SR
1.1.1 Ký sinh trùng P falciparum và P vivax kháng với các thuốc
Sự phát triển kháng thuốc được xem là xảy ra theo 2 pha Trong phathứ nhất, các dữ liệu di truyền ban đầu sinh ra một đột biến kháng Đặcđiểm di truyền mới cho KST sống sót kháng lại thuốc Trong giai đoạn 2,KST kháng chọn lọc và bắt đầu nhân lên, hình thành quần thể KST khôngcòn nhạy với thuốc nữa và các tiến trình này xảy ra hoàn toàn ngẫu nhiên,độc lập với thuốc Các điểm này đặc trưng bởi sự đột biến gen hoặc thayđổi số lượng bản sao khi xác định đích bên trong cơ thể KST (Valderramos
và cs., 2010) Tại châu Phi, tình hình kháng CQ không liên quan đến sựxuất hiện của đột biến mới như ký sinh trùng kháng CQ lan rộng chậm và
từ từ từ Đông Nam Á, cuối cùng đến Đông Phi vào năm 1978 (Sá và cs.,2009) Ngược lại, kháng với thuốc antifolate và atovaquone tăng nhanh
hơn (Vinayak và cs., 2010), nghiên cứu về khóa cạnh phân tử cho thấy P falciparum kháng CQ hoặc kháng cao với pyrimethamine đều bắt đầu từ
Đông Nam Á rồi tiếp đến châu Phi (Roper và cs., 2004) Sự xuất hiệnkháng với mefloquine tăng nhanh ở biên giới Campuchia-Thái Lan vàonhững năm 1980
Vì tính nghiêm trọng do P falciparum kháng thuốc tăng đối với CQ,
Trang 4quinine và mefloquine, nên các thuốc mới đã ra đời Về mặt lịch sử, SRđược điều trị bằng đơn trị liệu, nhất là CQ như liệu trình chuẩn hơn 60 nămqua và kháng đã xuất hiện và giờ đây đã lan rộng khắp các vùng Khángthuốc đã được báo cáo với tất cả loại thuốc SR, ngoại trừ ACTs vàTCYTTG đã khuyến cáo sử dụng các ACTs như “liệu pháp chuẩn” trong
điều trị sốt rét do P falciparum Các liệu pháp ACTs ra đời nhằm đạt được
diệt thể vô tính trong mô nhanh nhờ hoạt chất artemisinin cùng với thuốckhác có cơ chế tác dụng khác và thời gian bán hủy dài hơn trì hoãn kháng
CQ là liệu pháp ưu tiên điều trị P vivax từ năm 1946 và mãi đến năm
1989 xuất hiện kháng đầu tiên tại Papua New Guinea, tiếp đó, nhiều
nghiên cứu xác nhận có kháng CQ do P vivax tại Indonesia, Myanmar, Ấn
Độ, Guyan, Nam Mỹ, Thái Lan, Philippine,… Nên nếu chủng P vivax
kháng CQ cũng đe dọa sức khỏe hàng triệu người “phơi nhiễm” với nó
1.1.2 Hiệu lực thuốc ACTs and DHA-PPQ qua thử nghiệm lâm sàng
Với các thuốc ACTs, dẫn suất của artemisinin đã nhanh chóng làmgiảm lượng KST, trong khi thuốc còn lại với cơ chế tác động khác đã làmgiảm sự hình thành kháng Thuốc phối hợp DHA-PPQ là một trong 5 loạiACTs được khuyến cáo bởi TCYTTG (arthemether + lumafantrine;artesunate + amodiaquine, artesunate + mefloquine, artesunate +sulfadoxine/pyrimethamine và DHA-PPQ) Thuốc này là một lựa chọn ưu
tiên dùng điều trị SR do P falciparum chưa biến chứng trên toàn cầu Liệu
trình chuẩn có hiệu quả cao và an toàn Một số thử nghiệm DHA-PPQ theodõi đến 42/ hoặc 63 ngày cho tỷ lệ chữa khỏi cao (> 95%) kèm theo dung
nạp thuốc tốt trên cả trẻ em và người lớn mắc SR do P falciparum
(Karunajeewa và cs., 2004; Tangpukdee và cs., 2005; Karema và cs., 2006;
Hasugian và cs., 2007)
Dữ liệu tổng hợp của 14 thử nghiệm lâm sàng (2005-2008) với 2.636
bệnh nhân SR do P falciparum dùng DHA-PPQ, hiệu lực chữa khỏi
97-98% tại Trung Quốc, Campuchia, Myanmar, Lào, Thái Lan và Việt Nam.Đồng thời, một số nghiên cứu so sánh hiệu lực DHA-PPQ cho thấy tỷ lệ
Trang 5chữa khỏi tương đương phác đồ mefloquine + artesunate và cao hơn
artesunate + amodiaquine (Jannsens B và cs., 2007; Arinaitwe E và cs., 2009; Adam I và cs., 2010) Các thử nghiệm tại châu Phi cho tỷ lệ chữa khỏi cao và tỷ lệ nhiễm mới thấp (D’Alessandro U và cs., 2010)
1.2 Kháng thuốc sốt rét tại Việt Nam
Tương tự như một số quốc gia khác có lưu hành SR trong khu vựctiểu vùng Mê Kông, tại Việt Nam đã xuất hiện kháng với hầu hết các loại
thuốc SR bởi P falciparum, ngoại trừ ACTs Do vậy, DHA-PPQ như một lựa chọn ưu tiên điều trị SR do P falciparum theo hướng dẫn của
TCYTTG và thuốc đã chứng minh có hiệu lực cao và an toàn qua nhiềunghiên cứu tại các vùng SR lưu hành, tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST đầy
đủ từ 94,7-100% (Trần Tịnh Hiền và cs., 2004; Tạ Thị Tĩnh và cs., 2012;Bùi Quang Phúc và cs., 2013) in Bình Phước, Đăk Nông, Ninh Thuận, GiaLai, Quảng Trị từ năm 2005-2013 Tỷ lệ thất bại điều trị và tái phát dưới10%, song một số dữ liệu trong 5 năm gần đây cho thấy có tồn tại KST thể
vô tính P falciparum ngày D3 sau khi hoàn tất điều trị DHA-PPQ dao
động 17-30% như một chỉ điểm lâm sàng gián tiếp kháng thuốc (Tạ ThịTĩnh và cs., 2012; Bùi Quang Phúc và cs., 2013)
Trang 6Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Địa điểm và thời gian
Nghiên cứu tiến hành tại đa trung tâm là các vùng SR lưu hành nặng:huyện Phú Thiện, tỉnh Gia Lai), huyện Hướng Hóa (tỉnh Quảng Trị) vàhuyện Thuận Bắc (tỉnh Ninh Thuận) trong 2 năm (2011-2012)
2.2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Đối với thử nghiệm SR do P falcipparum với thuốc DHA-PPQ
Tiêu chuẩn chọn bệnh
- Bệnh nhân tuổi từ 6 tháng - dưới 70 tuổi;
- Nhiễm đơn thuần P falciparum qua phát hiện bằng kính hiển vi;
- Mật độ KST thể vô tính từ 1.000 - 100.000/µl máu;
- Thân nhiệt ≥ 37,5°C hoặc có tiền sử sốt trong 24 giờ;
- Có thể uống thuốc qua miệng;
- Sẵn sàng hợp tác theo quy trình trong đề cương nghiên cứu;
- Bệnh nhân, cha mẹ chấp thuận tham gia nghiên cứu;
- Chưa dùng bất kỳ loại thuốc SR nào
Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhi có những dấu hiệu nguy hiểm trên các trẻ em < 5 tuổi hoặc
bệnh nhân biểu hiện SR ác tính do P falciparum;
- Nhiễm phối hợp hoặc đơn loài không phải P falciparum;
- Suy dinh dưỡng nặng, sốt do các bệnh lý nhiễm trùng khác (viêm hôhấp dưới, tiêu chảy) hoặc bệnh lý nền nặng (tim mạch, gan, thận), bệnhnhân nôn trầm trọng, rối loạn tâm thần kinh;
- Tiền sử quá mẫn hay chống chỉ định với thành phần thuốc thử nghiệm;
- Phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú
2.2.2 Đối với thử nghiệm SR do P vivax với thuốc CQ
Tiêu chuẩn chọn bệnh:
- Bệnh nhân trên 6 tháng đến < 70 tuổi;
- Nhiễm đơn thuần P vivax phát hiện qua kính hiển vi;
- Mật độ KST thể vô tính P vivax ≥ 250/µl máu;
Trang 7- Thân nhiệt nách ≥ 37,5°C hoặc có tiền sử sốt trong vòng 48 giờ trước;
- Có thể uống thuốc, sẵn sàng phối hợp trong suốt lịch nghiên cứu;
- Bệnh nhân, thân nhân ký chấp thuận tham gia nghiên cứu;
- Chưa dùng bất kỳ loại thuốc sốt rét nào
Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân dưới 6 tháng hoặc ≥ 70 tuổi;
- Phụ nữ đang mang thai hoặc cho con bú;
- Có dấu chứng nguy hiểm trên các bệnh nhi < 5 tuổi hoặc triệu chứngcủa SR ác tính;
- Suy dinh dưỡng nặng, sốt do các bệnh lý nhiễm trùng khác (viêm hôhấp dưới, tiêu chảy) hoặc bệnh lý nền nặng (tim mạch, gan, thận), bệnhnhân nôn trầm trọng, rối loạn tâm thần kinh;
- Nhiễm phối hợp hoặc đơn loài không phải P vivax.
2.2.3 Thuốc sốt rét sử dụng trong thử nghiệm
- Thuốc Arterakine chứa 40mg dihydroartemisinin và 320mg piperaquin,liều trình dùng:
Theo tuổi Theo cân nặng Giờ 0 Giờ 8 Giờ 24 Giờ 48
< 3 tuổi < 15 kg ½ ½ ½ ½
3 - < 8 tuổi 15 - < 24kg 1 1 1 1
8 - < 15 tuổi 25 - < 34kg 1 ½ 1 ½ 1 ½ 1 ½
≥ 15 tuổi ≥ 35kg 2 viên 2 viên 2 viên 2 viên
- Thuốc CQ 250mg (150 mg base), liệu trình dùng 3 ngày:
Ngày 1: 10 mg base/ kg, Ngày 2: 10 mg base/kg, Ngày 3: 5 mg base/kg
2.2.4 Mã hóa bệnh nhân trong thử nghiệm
- QTAK là Quang Tri arterakin, QTCQ là Quang Tri chloroquin;
- NTAK là Ninh Thuan arterakin, NTCQ là Ninh Thuan chloroquin;
- GLAK là Gia Lai arterakin, GLCQ là Gia Lai chloroquin
2.3 Phương pháp nghiên cứu
Trang 82.3.1 Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm lâm sàng không ngẫu nhiên, không đối chứng
2.3.2 Cỡ mẫu
Theo phương pháp thống kê dựa trên tỷ lệ thất bại điều trị ước tính,khoảng tin cậy 95% và độ chính xác 10%
Đối với phác đồ DHA-PPQ điều trị sốt rét do P falciparum
Với ước tính tỷ lệ thất bại điều trị 20%, độ tin cậy 95% và độ chínhxác 10%, cỡ mẫu tối thiểu cần đưa vào thử nghiệm là 61 ca
Đối với phác đồ CQ điều trị sốt rét do P vivax
Với ước tính tỷ lệ thất bại điều trị 10%, độ tin cậy 95% và độ chínhxác 10%, cỡ mẫu tối thiểu cần đưa vào thử nghiệm là 35 ca
Tỷ lệ ước tính quần thể (p), độ tin cậy 95%
d 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50
0,05 73 138 196 246 288 323 350 369 380 384
0,10 18 35 49 61 72 81 87 92 95 96
2.4 Các kỹ thuật nghiên cứu
- Đánh giá các thông số lâm sàng và khám lách lớn, phân loại Hackett;
- Lấy nhiệt độ và cân nặng bệnh nhân và đánh giá tình trạng dinh dưỡng;
- Xét nghiệm nước tiểu xác định bệnh nhân có dùng thuốc SR trước;
- Xét nghiệm lam máu và đếm mật độ KSTSR;
- Phân tích đa hình các chỉ điểm phân tử;
- Đo nồng độ thuốc CQ và chất chuyển hóa desethylchloroquine
2.5 Quy trình theo dõi đánh gía lâm sàng và ký sinh trùng
Nghiên cứu với sự theo dõi trực tiếp trên bệnh nhân sốt rét chưa biếnchứng về mặt đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng vào ngày D0, 1, 2, 3, 7, 14, 21 và
D28 (với CQ) và D35, 42 (với DHA-PPQ)
Ngày bệnh nhân đầu tiên đưa vào nghiên cứu là ngày 0 (D0)
Trang 9Thời gian theo dõi D
0
D 1 D 2 D 3-6 D 7 D 14 D 21 D 28 D 35 D 42
Ngày khác
(x)
(x)
(x)
(x)
(x)
(x) (x)
2.6 Mất theo dõi bệnh nhân
- Mất theo dõi xảy ra khi đã cố gắng thuyết phục nhưng các bệnh nhânđang tham gia không chịu tham gia nữa;
- Bệnh nhân mất theo dõi nhưng sau đó quay trở lại điểm nghiên cứutrước ngày 28/42 sẽ không loại nhưng sẽ được động viên quay trở lạitheo dõi tiếp tục
2.7 Rút khỏi nghiên cứu hoặc vi phạm đề cương
- Các bệnh nhân hội đủ các tiêu chuẩn sau được phân loại vào rút khỏinghiên cứu:
Rút bản chấp thuận tham gia bất kỳ lúc nào;
Không hoàn tất liệu trình điều trị do nôn liên tục hoặc không theo
Trang 10lịch trình theo dõi trong 3 ngày đầu hoặc có tác dụng ngoại ý nghiêmtrọng cần phải gián đoạn trước khi kết thúc liệu trình thuốc
- Vi phạm đề cương: SR ác tính vào ngày D0 hoặc vi phạm đề cương mộtcách cố ý hoặc vô ý xảy ra trong quá trình theo dõi có bệnh kèm, hoặcnhiễm đơn loài một loài khác không phù hợp với nghiên cứu
2.8 Phân loại hiệu lực thuốc theo Tổ chức Y tế thế giới (2009)
Thất bại điều trị sớm (ETF)
- Dấu chứng nguy hiểm hoặc sốt rét ác tính vào ngày 1, 2 hay 3 kèmtheo có KST trong máu;
- Mật độ KST ngày D2 cao hơn D0, bất luận thân nhiệt;
- Mật độ KST ngày D3 với thân nhiệt ≥ 37.5 °C; và
- Mật độ KST ngày D3 ≥ 25% so với ngày D0
Thất bại lâm sàng muộn (LCF)
- Dấu hiệu nguy hiểm hoặc sốt rét ác tính kèm theo có mặt KST vào bất
kỳ ngày nào từ D4 và D28 (D42) trên các ca không có ETF; và
- Sự có mặt KST vào bất kỳ ngày nào từ D4 và D28 (D42) với thân nhiệt
≥ 37,5°C trên các ca không có tiêu chuẩn ETF
Thất bại ký sinh trùng muộn (LPF)
- Xuất hiện KST vào bất kỳ ngày nào từ D7 và D28 (D42) với nhiệt độnách < 37,5°C trên các ca trước đó không đủ tiêu chuẩn ETF hayLCF
Đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR)
- Không có KST vào ngày D28 (D42), bất luận nhiệt độ nách, trên các catrước đó không hội đủ tiêu chuẩn ETF, LCF, LPF
2.9 Đánh giá tác dụng ngoại ý
- Tác dụng ngoại ý là bất kỳ một dấu hiệu nào không mong muốn gồm cảdấu hiệu bất thường xét nghiệm, các triệu chứng hay bệnh lý liên quan
do thuốc điều trị xảy ra trong quá trình nghiên cứu;
- Tác dụng ngoại ý nghiêm trọng là các vấn đề xảy ra không mong đợi cóthể dẫn đến tử vong, đe dọa tính mạng, đòi hỏi bệnh nhân nhập việnhoặc phải nằm viện kéo dài, khuyết tật tạm thời hay vĩnh viễn
2.10 Phân tích số liệu và đánh giá
Trang 11- Dữ liệu của từng ca bệnh nhập vào phần mềm phân tích của Ringwald Pascal software, phiên bản 7.1
WHO Các kết quả trình bày về tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ(ACPR), thất bại điều trị sớm (ETF), thất bại lâm sàng muộn (LCF),thất bại ký sinh trùng muộn (LPF) trước và sau khi hiệu chỉnh PCR;
- Thời gian làm sạch KST hay PCT, thời gian cắt sốt hay FCT và tỷ lệbệnh nhân còn tồn tại KST thể vô tính ngày D3 như một chỉ số quantrọng đánh giá kháng
2.11 Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu
- Đề cương đã thông qua Hội đồng khoa học và Hội đồng đạo đức y sinhhọc Các thành viên nhóm nghiên cứu có chứng chỉ thực hành lâm sàngtốt (GCPs) và quy trình thực hành chuẩn;
- Các bệnh nhân nghiên cứu cần phải ký bản chấp thuận tham gia;
- Các thông tin về đối tượng nghiên cứu cần bảo mật;
- Các dịch vụ y tế hoàn toàn miễn phí trong suốt lịch trình theo dõi củanghiên cứu
Trang 12Chương 3 KẾT QUẢ
3.1 Hiệu lực DHA-PPQ điều trị sốt rét P falciparum chưa biến chứng
Bảng 3.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Thông số bệnh nhân
(N = 206)
Tại thời điểm ngày D 0
Quảng Trị (n = 76)
Gia Lai (n = 65 )
Ninh Thuận (n = 65) Nhiệt độ và cân nặng
Thân nhiệt trung bình (0C)
Cân nặng trung bình (kg)
Số ngày sốt trước nghiên cứu
38,22 ± 1,0441,5 ± 12,82,2 ± 1,6
37,78 ± 1,239,5 ± 15,12,6 ± 1,1
38,16 ± 1,040,5 ± 14,22,2 ± 1,2
Sốt hoặc tiền sử sốt
Thân nhiệt ≥ 37,50C
Tiền sử có sốt trong 48 giờ
Không sốt và không tiền sử sốt
Điều này là phù hợp vì các điểm nghiên cứu đều là vùng sốt rét lưuhành nặng, các bệnh nhân thường xuyên mắc đi mắc lại nhiều lần sốt rét,dẫn đến tăng sản nhu mô lách và xơ hóa lách lớn
Đặc biệt, thử nghiệm tại Gia Lai với 2 ca có lách bất thường, một ca
bị teo lách bẩm sinh và 1 ca bị tai nạn và cắt lách toàn phần
