Kết luận ứng dụng hóa lượng tử và tin học khảo sát các ức chế

Kết luận ứng dụng hóa lượng tử và tin học khảo sát các ức chế

Luin Gu Thac Ge

I Két qua vé kha nang proton héa trén vong triazin:

Vòng triazin với sự hiện diện của các nguyên tử nitơ ở vị trí 1, 3 trong

vòng và 2 nhóm amino ở vị trí cacbon số 2 và 4 là là thành phần cấu trúc cơ bản, điều kiện đầu tiên cho nhóm hợp chất có khả năng ức chế enzym khử

dihydrofolate (DHFR), hay còn được gọi hợp chất triazin kháng folic do tác

dụng tham gia cạnh với folic trong tương tác với enzym DHFR

Với kết quả tính toán năng lượng tổng cộng của hệ thống, năng lượng

proton hóa ở các vị trí khác nhau của nguyên tử nitơ trong vòng triazin bằng

phương pháp khá tin cậy ab initio với hàm cơ sở tách hóa trị 6-31G cho thay:

- Khả năng proton hóa tại vị trí N1 ưu đãi nhất, tiếp đến là N3, N2 và thấp nhất ở vị trí N4

- Cấu trúc hình học của của 5 hợp chất ứng với vị trí proton khác nhau cũng được quan sát Độ dài nối N;C; và N„C¿ ứng với proton tại vị trí Ñ2 và N4 là tăng đáng kể nhất so với cấu trúc khi chưa proton ( ~10%) Góc nối có thay đổi nhưng không đáng kể Góc xoắn ở cấu trúc 1, 3 tăng, vòng triazin không phẳng còn ở cấu trúc 2 và 4 vòng triazin phẳng Điều này hợp lý vì khi

bị proton hóa ở vị trí N1, N3 vân đạo tạp chủng của chúng không còn đặc

tính của sp2 nữa

Kết quả tính toán proton hóa tại N1 ưu đãi nhất phù hợp với kết quả thực nghiệm nghiên cứu bằng cấu trúc tỉnh thể [31a] cho đơn hợp chất triazin

và phổ học [20a, 20b] của phức gdm chat tfc ché MTX, cofactor (NADPH) va

enzym DHER

II Kết quả nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính

Như đã giới thiệu DHFR là một trong những enzym thu hút nhiều sự

đầu tư, nghiên cứu của các nhà sinh hóa và hóa dược do có nhiều tìm năng chữa bệnh như ung thư, sốt rét và nhiễm khuẩn

Đặc tính của DHFR là cấu trúc của nó ứng với các nguồn sinh vật khác

nhau dẫn đến khả năng lựa chọn các chất ức chế khác nhau làm tăng khả

năng phát triển thuốc cho nhiều loại bệnh khác nhau

` Ob, , di

Hai loại thuốc có hiệu quả chữa bệnh cao đã được tim ra 1A MTX dùng chữa ung thư và TMP dùng kháng khuẩn Các nhà nghiên cứu đã nhận xét chưa có loại enzym nào được nghiên cứu kỹ và nhiều như DHFR bằng

nhiều kỹ thuật như nhiễu xạ tia X, Phổ cộng hưởng NMR [10] và kỹ thuật

QSAR với tham vọng sau cùng là fìm ra chất mới có hiệu quả cao Tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa tìm ra

Cũng với mục tiêu trên chúng tôi thực hiện nghiên cứu QSAR trên

nhém ic ché 4,4-diamino-1, 2-dihydro-2, 2-dimethyl-1- phenyl triazin vdi 3 nguồn enzym khác nhau: gan gà, khuẩn L.casei và người, QSAR của 3 bộ dữ

liệu trên được thực hiện bằng 3 phương pháp: phương pháp hồi qui tuyến tính

đa biến, phương pháp bình phương tối thiểu riêng phần và phương pháp mạng nod ron

Kết quả nghiên cứu QSAR ở bảng l1, 17, 23 cho từng bộ đữ liệu được

tổng kết lại trong bang sau:

ˆ

Dữ liệu R? Q R? Q2 R? Q

Gan gà | 0.621 0.508 0.597 0.373 0.921 0.775

L.casei | 0.829 | 0.754 0.816 0.599 0.903 0.796

Người 0671 | 0.623 0.708 0.537 0.896 0.829

Két qua cho thay:

Phương pháp mạng nơ ron luôn cho mô hình có hệ số tương quan RŸ và

hệ số QÏ đặc trưng cho khả năng dự đoán của mô hình cao hơn sọ với 2

phương pháp còn lại Điều này chứng tỏ phương pháp mạng nơ ron thích hợp

để giải những bài toán QSAR mà trong đó có những mối quan hệ phức tạp

và không giải quyết tốt được bằng những phương pháp hổi qui tuyến tính thông

thường

Phin Cr See EL

Hãy xem cấu trác mạng nơ ron tốt nhất của 3 bộ dữ liệu trong Bắng 27

Kết quả cho thấy tham số và số tham số dùng trong các mô hình không hoàn toàn giống nhau (chỉ có một vài thông số như char4, volum, I3 luôn có

mặt trong các mô hình) điều này có thể là do cấu trúc của 3 loại enzym Ở các

nguồn có khác nhau nên dẫn đến sự lựa chọn chất ức chế khác nhau

Nguồn Biến trong mô hình | Tập luyện Số Sế 5

đữ liệu lậpthử | nitan | trong sé

Gan ga Energy, lumo, volum, 98/15 3 37 2.6

area, polar, char4, char8§,chari4, 13, 14

L.casei | Energy, homo,velum, 66/7 3 43 1.5

refra, chari, char3, char4, char8, char9,

char10, 13

Người Volum, area, hydra, 88 /12 4 49 1.8

refra, char3, char4,

char9, char10, 13, l4

Kết quả õ tính được dường như không tuân theo nguyên tac nhu mét sé tác giả đưa ra rằng: mạng có cấu trúc tối u khi 1.8 < ỗ < 2.2, ồ >2.2 mạng có

khả năng đoán nhận kém Với được tính như sau:

$= S trong đó 5 là số lượng chất tham gia trong quá trình luyện, P là

P

số trọng số liên kết trong mạng

Nhưng theo một tài liệu mới (1997) của một nhóm chuyên nghiên cứu

về mạng [28] lại cho rằng qui luật trên không có giá tị Không có một nguyên tắc nào để đánh giá mạng tốt hay xấu chỉ dựa vào số biến và số mẫu tham gia trong quá trình luyện

Lien In, Bae SC

Hai trong những khó khăn thường hay gặp trong một số bài toán khảo sát QSAR trước đây là việc sử dụng những thông số đặc trưng cho tính chất hóa lý, cấu trúc của chất hợp chất thường là những thông số thực nghiệm

như: hằng sé hammet, steric, hằng số ky nước những thông số này chỉ cho

một số chất rất giới hạn và không phải lúc nào mối hên hệ giữa hoạt tính và

cấu trúc cũng đơn thuân là mối lên hệ tuyến tính nên khó có mô hình tốt nếu

chỉ dùng phương pháp hỗi qui tuyến tính thông thường

Khó khăn trên đã được giải quyết, Ở đây sử dụng những thông số có thể tính toán dude dé dang cho bat kỳ phân tử nào bằng những phần mềm tính toán chuyên dụng và ứng dụng kỹ thuật mạng nơ ron để giải quyết bài

toán Kết quả mô hình thu được bằng phương pháp ANN đều có hệ số tương

quan R”> 0,81 về nguyên tắc có thể áp dụng được trong thực tế để đoán nhận hoạt tính của những chất chưa biết

Thông qua khảo sát sự biến thiên của hoạt tính theo từng tham số có

trong mô hình của nguồn DHFR từ người, đã thứ thiết kế phân tử chất này

trên máy tính và cho mạng đoán Một số phân tử cho kết quả khá khả quan

có giá trị hoạt tính cao hơn so với tất cả các chất đã được đo bằng thực nghiệm Mở ra nhiều triển vọng và hướng tiếp theo của để tài đó là tiếp tục

dự đoán và tìm hướng tổng hợp cho chất mới làm sao để càng tối thiểu chất

đem tổng hợp và thử nhưng càng cho hoạt tính sinh học cằng cao càng tốt để

tránh lãng phí thời gian, công sức và tiền của chỉ để thử đúng và sai Đây cũng chính là ý nghĩa to lớn trong thực tế của việc khảo sát QSAR nói chung

và chất ức chế của enzym DHFR nói riêng