Tổng quan Dihidropirimidinon trong điều kiện hóa học xanh

Tổng quan Dihidropirimidinon trong điều kiện hóa học xanh

2 TONG HOP DIHIDROPIRIMIDINON

2.1 ĐẠI CƯƠNG V Ê TỔNG HOP DIHIDROPIRIMIDINON

Tổng hợp dihidropirimidinon (DHPM) hay còn goi JA phan ing Biginelli Phản ứng này do nhà hóa hoc Biginelli thực hiện cách đây hơn 100 năm từ sự súc

hợp 3 tác chất gồm: 1,3-dicarbonil, aldehid và nre hoặc Houre đưới sự xúc tác

của acid Bronstesd trong dụng môi hữu cơ

Ngày nay, sự tổng hợp DHPM vẫn được sứ dụng chủ yếu bởi phan ứng

Bigineli là phương pháp hữu hiệu nhất Tuy nhiên có sự khác biệt so với trước kia là sử dụng các chất xúc tác và dung môi hữu cơ khác như: acid Brontcsd hữu

cơ (acid p-toluensulfinic {3], acid cloroacetic [36], H;PW¡;O¿s [29], HPA [H5D,

acid Lewis (Sr(NO3)2 {10}, SrCh [31], InBr [22], SnCh.2H,O [11], BF;OEb [14], Mn(OAc».2H;O [24]), chất lỏng ion BMIMBE, [21], nhựa trao đổi lon Nafion NR-5O {[23| Các xúc tác trên được sử dụng trong các dụng môi hữu cơ C;H:OH,

CH;:OH, CH;CN, THF Phản ứng còn thực hiện bởi sự xúc tác của các khoáng chất nhu: Montmorillonite KSF [16], HTMA [28] Gần đây một số qui trình thực

hiện đưới điều kiện không dung môi với các xúc tác NHạCI [4], YNO4+) 133],

MgBr; [191, SiO¿-CI [15] Ngoài ra phản ứng còn thực hiện trong điều kiện chiếu

xa [BMIM](HSO.]/MW [2], TAFF/ ER [30], PPE/ MW [8]

0 Cc

3 1 TONG QUAN

2.3, MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TONG HOP DHPM

2.2.1, XÚC TÁC ACH? BRONSTED

2.2.1.1, HƠI trong dụng môi EIOH [31]

e Phuong trinh phan ứng:

Phần ứng thực hiện trong điều kiện đun hoàn lưu 18 giờ với xúc tác HCI

trong dụng môi EIOH Kết quả ghí trong Bảng Ì

Phần ứng thực hiện trong điều kiện đun hoàn lưu 18 giờ với xúc tac H,SO,

Trong dung môi EtOH Két qua ghi trong Bang 2

Bảng 2: Bun hoàn lưu 18§ giờ H;SO¿/EIOH

Hỗn hợp aldebid (10 mmol), 1,3-dicarbonil (15 mmol), ure hoặc tioure (15

mmol, va H3;PW pO @ mol%), dun hoan lun trong acid acetic bang (G0 mb}

trong 6-7 gid Hén hop sau phản ứng được làm nguội ở nhiệt độ phòng Lọc và

thu hổi xúc tác, Rửa xúc tác bằng đietil eter để tái sử dụng (Xúc tác sau khi tái

sử dụng cho hiệu quả như thí nghiệm lần đầu) Còn sản phẩm rắn cho vào 60 mi

nước lạnh lọc áp suất kém thu sản phẩm thô, sau đó kết tỉnh lại trong etanol nóng cho sản phẩm tỉnh khiết Kết quả ghi trong Bảng 3

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

Trộn hỗn hợp phần ứng gdm: Aldehid (2 mmol), acetoacetat etil (2 mmol),

ure hodc tioure (3 mmol) va Sr(NO3), (0.1 mmol) vdi 15 mi aicd acetic bang Dun

hoàn lưu ở 100 °C trong suốt 6 giờ Sau khi phản ứng kết thúc để nguội ở nhiệt

độ phòng và được làm lạnh, cho thêm vào 50 g nước đá nghiền nhỏ và khuấy

trong 5 phúi Thu sản phẩm rắn bằng cách lọc áp suất kém, sau đó rửa lại với 50

mÌ nước lạnh Sản phẩm thô đem đi kết tỉnh lại trong etanol nóng cho sản phẩm

tình khiết Kết quả hiệu suất phân ứng ghi trong Bảng 4

Bảng 4: Đun hoàn lưu 6 giờ, xúc tác Sr(NO¿)

ứng Sau khi phần ứng hoàn thành thu hồi dung môi còn lại sản phẩm rắn, tiến

hành rửa với nước và thu được sản phẩm thô bằng cách lọc áp suất kém Kết tỉnh lại từ isopropanol nóng cho sắn phẩm tỉnh khiết Hiệu suất phản ứng ghi Bảng 5 Bảng 5: Đun hoàn lưa, xúc tác Mn(OAc);.2H;O/CH;CN

ở nhiệt độ phòng Xúc tác được đưa ra khỏi hỗn hợp sau phần ứng bằng cách rửa

và lọc với nước, tiếp tục rửa sắn phẩm rắn còn lại với 60 mi nước lạnh thu sản phẩm thô Kết tính lại từ etanol nóng thu được sân phẩm tỉnh khiết Kết quá ghi ở

3.2.3.2 Bentonit (TA EE) trong sự chiếu xạ hồng ngoại [30]

TAFF là một loại khoáng sét bentonit với thành phan hóa học gồm: SiO› (74.5%), Al,O3 (9.3%), MgO (0.4%), FeO; (1.3%), CaO (4%), K,O (6.4%), TiO, (0.4%), HạO (9.7%)

Hễn hợp phần ứng gém ArCHO, ure hodc tioure, va acetoacetat etil (8.226

mmol) v6i 500 mg TAFF trong binh cầu đáy tròn có gắn hệ thống hoàn lưu Phản ứng được thực hiện bằng chiếu xạ hồng ngoại trong suốt 4 giờ Sau đó hỗn hợp

sau phản ứng được làm lạnh, rửa với 20 mi Me;CO, và rửa lại với nước lạnh thu

được sản phẩm thô, kết tỉnh lại trong etanol nóng được sẵn phẩm tỉnh khiết Kết quả trong Bảng 7

Bang 7: Xúc tác TAFF/R 4 giờ

KES thương phẩm hiệu Fluka với điện tích bể mặt là 15 + 10 m’/g, pH=2.1

là hỗn hợp các oxid kim loại chiếm các tỉ lệ như sau: SiO; (54.0%), ALO, (17.0%), Fe;Oa (5.2%), CaO (1.5%), MgO (2.5%), Na,O (0.4%), K,0 (105%)

OEE ESOC SE SOTO SEDO SO SOE SESEBOEE: —

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

Trộn hỗn hợp phản ứng gồm benzaldehid (1.1 g, 10 mmol), acetoacetat etil

(1.3 g, 10 mmol), va ure (0.9 g, 15 mmol) véi montmorillonite KFS (0.5 g) Dun,

khuấy từ ở 130°C trong suốt 48 giờ, không sử dụng dung môi Hỗn hợp sau phản

ứng cho thêm vào 100 ml metanol nóng để lọc và thu hồi xúc tác rắn Dung dịch qua lọc để kết tinh lại trong vài giờ thu sản phẩm thô Cho kết quả ghi trong

Tác giá Dennis Russowsky [12] đã thử hoạt tính sinh học trên 7 loại tế bào

ung thư của con người, Cho kết quả trong Bảng 9

Bảng 9: Phần trăm (%) các tế bào ung thư bị ức chế ở liều lượng DHPM sử

Từ kết quả ở Bảng 9 cho thấy các sản phẩm (DHPM) như (4a), (4b), (4e),

đêu có khả năng ức chế tốt đối với 7 loại tế bào ung thư thử nghiệm

2.4 GIỚI THIỆU MỘT SỐ HÓA CHẤT SỬ DỤNG

2.4.1 Giới thiệu về ure [38]

2.4.1.1 Cơ cấu và đanh pháp

CAS: 57-13-6

Công thức phân tử: (NH;);CO ei Ne

Công thức cấu tạo: ông thức cấu tạo Ure |

Danh pháp: Ủre còn được gọi là điaminomethanal, carbamid, carbonyldiamid

2.4.2 Giới thiệu về tioure [38]

2.4.2.1 Cơ cấu và danh pháp

CAS: 52-56-6

Công thức phân tứ: (NH;);CS nàng MU

ˆ * x fe

Công thức cau tao: Tioure

Danh pháp: Tioure hay còn gọi là tocarbamid

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

14 1 TỔNG QUAN

—

2.4.2.2 Tính chất vật lý

Tioure ở dạng bột tinh thể màu trắng, không mùi, một vài tính chất vật lý

của tioure được liệt kê 6 Bang 11

2.4.3 Giới thiệu về acetoacetat etil [38]

2.4.3.1 Cơ cấu và danh pháp

ơ^¬

Công thức phân tử: C¿HoO;

Công thức cấu tạo: Acetoacetat etil

Danh phap:

Tén IUPAC: 3-Oxobutanoat etil

Tén khac: Acetilacetat etil, 3-oxobutanoic acid etil ester

2.4.3.2 Tinh chat vat ly

Acetoacetat euil là chất lồng không màu, một vài tính chất vật lý của được liệt kê trong Bảng 12

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

Bảng 12: Một số tính chất vật lý của acetoacetat ctil

2.4.4 Giới thiệu về benzaldehid và các dẫn xuất:

2.4.4.1, Giới thiệu về benzaldehid [1], [38]

2.4.4.1.1 Cơ cấu và danh pháp

Công thức phân tử: C;H¿O

Công thức cấu tạo:

Benzaldehid Đanh pháp:

Tên IUPAC: Benzaldehid

Tên khác: Phenilmetanal, benzoic aldehid, benzenecarboxaldehid,

2.4.4.2 Giới thiệu về 4-metoxibenzaldehid [38]

2.4.4.2.1 Cơ cấu và danh pháp

Công thức phân tử: CạH;O;

Công thức cấu tạo:

OMe 4-Metoxibenzaldehid

Danh pháp:

Tén IUPAC: 4-Metoxibenzaldehid

Tên khác: Anisaldehid, anisic aldehid, p-formylanisole

2.4.4.2.2 Tính chất vật lý

Là chất lỏng không màu đến màu vàng, một vài tính chất vật lý của 4-

metoxibenzaldehid được liệt kê ở Bảng 14

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

2.4.4.3, Giới thiệu về 4-clorobenzaldehid [38]

2.4.4.3.1, Cơ cấu và danh pháp

CAS: 104-88-1

Công thức phân tử: C;H;CIO

Công thife cfu tao:

4-Clorobenzaldehid Danh phap:

Tén TUPAC: 4-Clorobenzaldehid

Tên khác: p-Clorobenzaldehid

2.4.4.3.2 Tinh chat vat ly

4-Clorobenzaldehid là tình thể màu trắng, một vài tính chất vật lý của được

liệt kê trong Báng 15

18 1 TỔNG QUAN E=————————————————————————D——_—

2.4.4.4 Giới thiệu về 4-metilbenzaldehid [38]

2.4.4.4.1 Cơ cấu và danh pháp

CAS: 104-87-0 CHO

Công thức phân tử: CạHgO

Công thức cấu tạo:

CHạ

4-Metilbenzaldehid Danh pháp:

Tên IUPAC: 4-Metilbenzaldehid

Tên khác: p-Tolualdehid

2.4.4.4.2 Tính chất vật lý

4-Metilbenzaldehid là tinh thể màu trắng, một vài tính chất vật lý của được

liệt kê 6 Bang 16

LUẬN VĂN THẠC Si KHOA HOC HOA HOC

Bảng 16: Một số tính chất vật lý của 4-metilbenzaldehid

2.5 CHUYỂN HÓA DHPM THANH CAC SAN PHAM KHAC

2.5.1 KF/ALO; trong phan ng Aza-Michael[35]}

Phương trình phản ứng:

2 “SN Loy Z“¬y (ao (2a-c) (2a — Ae 5' ol

ee KF/AlsOa (10mol%) OME

Nitrogen vi tri 3 còn một nguyên tử hidrogen do đó dé đầng thực hiện phần

ứng thế bằng hợp chất ø, ñ-bất bão hòa trong phần ứng Aza-Michael Phản ứng

thực hiện trong điều kiện tỉ lệ DHPM (i mmol), hợp chất ơ, B-bất bão hòa (1

mmol) va 10 mol% KF/Al,O, trong 5 mi dung môi DME, khuấy liên tục trong

thời gian 12 giờ ở nhiệt độ phòng, cho kết quả ở Báng 17

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA A HOC HOA HOC

20 1 TONG QUAN

Bang 17: Phần ứng Aza-Micheal của DHPM với hợp chất a, B-bất bão hòa

21 1 TONG QUAN

2.5.2 Điều chế các chất có hoạt tính sinh học tương tự như DHP từ DHPM

(1): Nifedipine, R= Me, 2-NO;

(2): Nitrendipine; R= Et, 3-NO, (3): Nicardipine

về tìm mạch như cao huyết áp Những năm sau đó nhiều loại chất như:

Nitrendipine (2), Nicardipine (8), Nilvadipine (6), có tính chất tương tự Nifedipine (1) các dược chất này đã được ứng dụng nhiều trong lâm sàng Từ đó

thì sự quan tâm về các chất loại chất có tính chất tương tự như DHP ngày càng được chú ý đến Một số các loại chất đó đã được phát hiện xuất phát từ các

DHPM như SQ 32926 (4); và một số chất được điều chế từ DHPM như chất (6)

có hoạt tính giống như Nilvadipine, được chuyển hóa theo sơ đỔ sau:

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

Chất SQ 32,926 là chất có khả năng điểu khiển kênh calcium trong việc

điều trị các bệnh về tìm mạch Từ DHEM theo sơ để chuyển hóa 2 đã tổng hợp

được chất (14) có hoạt tính tương tự như SQ 32, 926

LUAN VAN THAC Si KHOA HOC HOA HOC

+4 i TONG QUAN

Sơ đồ 2: Điều chế hoạt chất (11) có khả năng điều khiển kênh calcium

tự DHP (aza-analog) nhự NHrendipine, Nicardipine, SQ 32,926, (11), là những

thuốc trị bệnh tim mạch đã có mặt trên thị trường cho đến nay vẫn còn sử dụng,

Ngoài ra nhiều phản ứng liên quan đến sự chuyển hóa bắt đầu từ DHPM để tạo

thành các chất mới (xem phụ lục 2.5) Từ đó cho thấy rằng các hợp chất DHPM

là những hợp chất rất thú vị và đầy tiềm năng nhất là trong công nghiệp được

LUAN VAN THAC Si KHOA HOC HOA HOC

25 1 TỔNG QUAN

—————-_=ễ

2.6 GIỚI THIỆU LÒ VI SÓNG [27]

Vi sóng hay là sóng điện từ có tần số 30 GHz-300 MHz với độ dài sóng từ

1 cm-1 m Vi sóng có thể đi xuyên qua được không khí, gốm sứ, thủy tỉnh, nhựa dẻo và bị phản xạ trên bể mặt kim loại, ngoài ra vi sóng có thể lan truyền trong chân không ở điều kiện áp suất cao

Lò vi sóng hoạt động theo nguyên tắc: các phân tử càng phân cực, hấp thu

vi sóng càng tốt (chẳng hạn như H;O) Do đó các phân tử chứa nhóm định chức phân cực như: -OH, -COOH, -NH; chịu sự tác động của vi sóng Sự đun nóng

này là đun nóng từ bên trong khối vật chất, nên có thể đạt được nhiệt độ cao

trong thời gian ngắn Lò vi sóng có hai loại: lò vi sóng gia dụng và lò vi sóng chuyên dùng

Lò vi sóng gia dụng (mulúmode): thường dùng để nấu nướng vì vi sóng tỏa

rộng khắp lò Sự chiếu xạ bên trong lò không đồng đều nên trước khi thực hiện phản ứng trong lò cần dò tìm vị trí bức xạ vi sóng tập trung nhiều nhất [Phụ lục 2.6a]

Ld vi sóng chuyên dùng (monomode): bức xạ vi sóng chiếu thẳng hội tụ

vào mẫu vật nhờ một ống dẫn sóng hướng thẳng vào mẫu [Phụ lục 2.6b]