Nghiên cứu và biện luận về tổng hợp chất dẫn dụ mọt

Nghiên cứu và biện luận về tổng hợp chất dẫn dụ mọt

PHAN THU HAI

Để tổng hợp rhynchophorol, chúng tôi tiễn hành 3 bước như sau:

- Phản ứng aldol hóa acetaldehid: Tổng hợp crotonaldehid

- Tổng hợp bromur isobutil trên alcol isobutil

42,96 (63,35%) 45,32 (67,03%) 32,18 (47,59%)

43,35 (64,11%) 32,21 (47,64%)

45,27 (66,96%) 43,27 (63,93%)

Chúng tôi tiến hành xử lý số liệu thực nghiệm bing chuong trinh Exel Kết quả ghi nhận được như sáu: (xem phụ lục § từ tiếng Anh được dùng trong bản luận

phụ thuộc nhiều vào nông độ của Na;SO)

19

1.1 Biện luận và cơ chế phần ứng

Phan ứng súc hợp hai phân tử acetaldehid tạo ra crotonaldehid còn được gọi

là phần ứng ngưng tụ croton hoặc phản ứng croton hóa

2CH,CHO-SE & CH, -CH-CH,-CHO —T T> CHị-CH=CH~CHO

Phan ving tao thanh aldol trén tu hai phan tt acetaldehid co thé thực hiện nhỏ tac dung clia xtic tac baz (nhu NaOH, Na,CO, ) San pham aldol thu dude rat dé

bị dehidrat hoa tao thanh crotonaldehid do dun nong hoặc do tác dụng xúc tác Vị vậy, phản ứng súc hợp trên không dùng lại ở giai đoạn aldol hóa

Crotonaldehid sinh ra cỏn có thể ngưng tm tiếp với các phân tử acetaldehid nữa để tạo thành những đồng đẳng vinl có công thức chung nhu CH,-(CH=CH),-CHO

Do đó, cơ chế phản từng súc hợp với xúc tác NaOH được trình bảy như sau:

Với dung dịch Na,SO,, cơ chế xây ra như sau:

Na,SO,; —*» 2N + so, °

Sự thủy giải của muối Na;SOk trong nước tạo thành môi trưởng kiểm, cho

niên chúng tôi có thể dùng dung dich Na,SO, lam ic tac baz cho phan ting aldol hóa Hơn nila, ion HSO,” sé lam cho phan ứng dừng lại d su aldol hoa:

_OH

CH;-CH~CHạ-CHO + HSCỆ ——> CH;-CH~CH;-CHÍ.,

ị so?

Cho nên, khi tăng nỗng độ dung dịch Na;SO; nghĩa là tăng lượng ion HSO;”

và OH”, do đó có sự cạnh tranh giữa phản ứng aidol hóa và phản úng cộng bisulft:

Crotonaldehid ít tan trong nước, ở 25 °C thì 100 gam nước cất hòa tan được

18,1 gam crotonaldehid Nhưng lại tan nhiéu trong alcol, eter, benzen, toluen Các hằng số vậi lý (tring voi ly thuyét)

2, 102°C

- Chỉ số khúc xa ở 20C: n p= 14350

- Tỷ trọng ở 20 °C: d”” = 0,8480

1.3 Định tính crofonaldehid:

1.3.1, Với thuấc thử TOLLENS:

Thêm dung dịch NH,OH đậm đặc vào 10 ml dụng dịch AgNo, 5 % dén khi thấy trầm hiện hidroxid bạc vửa xuất hiện thì tan mất Tiếp theo, thêm ¡ giọt NaOH

10 %, khi có trầm hiện thêm NH,OH cho tan tram hiện,

231

Trong một ống nghiệm sạch khô cho vào 2 mi thuốc thủ, 2 giot san phẩm lắc

nhẹ vải giây rồi để yên sẽ thấy một lớp gương bạc bám lên thành ống, didu này

chứng tở sự có mặt của nhóm chức trong sản phẩm

1.3.2 Với thuốc thử FEHLING:

Dung dich FEHLING A: 6,928 g CuSO, + 100 ml H,O + 1-2 giot H,SO, đậm đặc

Dung dich FEHLING B: 12 g NaOH + 34,6 g tartrat natrt - kali + 1600 ml

HO

Hút 1 ml FEHLING A (màu xanh dương) và ! mi FEHLING không màu)

cho vào một ống nghiệm, trộn đều, sau đó thêm 2 giọt sản phẩm đun cách thủy vài phút sẽ thấy dung dịch dịch chuyển tử màu xanh dương sang máu xanh lá cây và đồng thời có kết tủa oxyt đồng nhất màn đó ở đáy ống nghiệm Từ đó, có thể khẳng

định sản phẩm có chứa nhóm chức -CÊu của aldehid

1.3.3, Phần tứng voi bisulfit natri:

Cho Ì ml sản phẩm vào một ống nghiệm, thêm 3 ml dụng dịch bisulft bảo

hỏa, lắc mạnh, hỗn hợp nóng lên, để nguội sản phẩm sẽ kết tỉnh, suy ra trong sản

20

phẩm có sự hiện diện của nhóm “Cy

1.3.4 Phan tứng voi dung dich Br,:

Dùng một ống nghiệm có chứa sin 1 mi dung dich Br, 3% brôm trong nước, cho vào 3 giọt sản phẩm, lắc nhẹ ta thấy dung dịch brom bị nhạt màu, điều này chứng tổ sản phẩm có chứa liên kết đôi >c=Œ<

Phố IR được ghi nhận trên máy BRUKER - IFS * CARLO ERBA - GC 613f

cho các mũi đặc trưng sau đây: (xem phụ lục Ù

22

Kết quả phổ nghiệm cho thấy trùng với phổ chudn (Scanned on Beckman IR,

- 1457 - Sadtler research Laboratoires philadelphia 2, PENNA U.S.A) °”

Phổ IR chuẩn cửa crotonaldehid

SADYLPN HESEARCH LABORATOAIES

CALS.£ Hochininh cỉtU K TeÌ : E295087-ax : B4-B8-B292087

1457 INFRAREO SPECTROGRAM

Il Tổng hợp bromur isobutil

Chúng tôi khảo sát ảnh hưởng của số lượng alcol lên qúa trình tổng hợp

bromur isobuHil Trong đó chúng tôi giữ nguyên số mol của P 8,55g tương đương với 0,28 moi và Br; 105 g tương đương với 0,625 moi Kết quả được ghi nhận trong bằng sau: (xem phụ lục 8 Từ tiếng Anh được dùng trong bản luân văn)

Alcol isobutil Bromur isobutil (hiệu suất %)

11.1 Biện luận và cơ chế phần ứng

Để thay thế nhóm -OH trong alcol bằng nguyên tủ halogen, ngudi ta thudng

hay dùng các phosphor halogenur như PCI;, PCI;, PBr; hoặc hỗn hợp P dé va halogen tương ứng (brom, iod): ( Hà

6(CH;);CH- CH;-OH +2P+3 Bay ~ 6 (CH,),CH -CH,-Br +2H,PO, nay 1CHy-CH-CHy OH+ 2P + SBry~> 10CHy CH-CHy Br+ 2H,PO, + 2H,0

Trong các phản ứng như trên thì alcol bậc | cho tac dung đễ dàng hơn cả với PCH;, ngược với phương trình tổng quát đã viết ở trên nên thưởng ta có khả năng tách được bằng phương pháp cất ra khỏi sản phẩm phản ứng Nhất là khi làm việc trong điều kiện có chất kết hợp như piridin và ở nhiệt độ thấp thi các sản phẩm phụ

như oleñn và những hợp chất đã được chuyển vị tạo thành tương đối ít °Ẻ,

Phần ứng có thể được giải thích qua các giai đoạn sau:

Vị đây là một phản ứng cân bằng nên để đạt hiệu suất tối ưu ta cần phải:

- Tăng nỗng độ của một trong hai chất tham gia phản ứng

- Tìm cách ly trích sản phẩm phân ứng

- Tiến hành phân tứng ở nhiệt độ cảng thấp cảng tốt,

Để tránh quá trình tạo sản phẩm phụ trong phân ứng, chúng tôi chọn phản

ứng điều chế bromur isobutil tử alcol isobugil tác dụng với P đỏ tỉnh khiết va dung

dịch Br;, đồng thời thực hiện phần tỉng bằng cách khuấy trộn và đun hoàn lưu để

phan ứng thể xảy ra với tốc độ nhanh bơn, thuận lợi hơn

šI.2 Nhận danh sản phẩm bromur isobutil:

~ Tính chất của bromur ¡isobutil: ở nhiệt độ phòng là một chất lỏng có mảu

trăng, không tan trong nước, tan trong e†er

Các hằng số vật lý (tràng với lý thuyết

Chi sé khuc xa 620°C: np” = 1,4370

Tỷ trọng ở 20 °C: d” = 1,2560

11.3 Định tink bromur isobutil:

- Lấy dây đẳng nhúng vào dung dich sản phẩm và đem đốt dây đồng đỏ thì

thấy có ánh lửa màu xanh lục dẫn đến hợp chat co halogen

- Hoặc lấy 2 ml dung dịch AgNO; 2 % trong etanol va cho vào đó vải giọt

dung địch sản phẩm hỏa tan trong etanol và để yên ở nhiệt độ phòng, sau 5 phút néu không thấy xuất biện kết tủa thì đun nhẹ hỗn hợp thì xuất hiện kết tủa không tan

trong HNQ; thì sản phẩm có halogenur

- Xác định halogen nhất cấp: lay Nal hdéa tan trong aceton và cho vào đó vải giọt sản phẩm thì thấy xuất hiện kết tủa không tan trong aceton, chúng tổ sản phẩm

là halogen nhất cấp

Phổ IR được ghi nhận trén may BRUKER - IFS * CARLO ERBA - GC 6130

cho các mỗi đặc trưng sau đây: ( xem phụ lạc 2)

trùng với phố chuẩn (Scanmed on Beckmcen

Kết quá phố nghiệm cho thấy he

IR - 4643 - Sadtler Standard Spectra Midget Edition) '

26

IIL Téng hop rhynchophonol

HI.1 Khdo sat qua trinh téng hop rhynchophorol trén may vi tinh

Chúng tôi tiến hành khảo sát quá trình tổng hợp rhynchophonol trên máy vi

tính bằng chương trình Hyperchem 4.5 với phần bán thực nghiệm PM3

Dựa trên thuyết vân đạo biên trong phan ứng cộng thân hạch vào nối đôi C=O Tác chất Grignard của bromur isobutil sẽ đùng vân đạo HOMO để tác kích lên van dao LUMO cua crotonaldehid

Kết quả khảo sát trên máy vì tính cho các năng lượng phân tử, năng lượng HOMO và LUMO như sau:

28

ét qua nay cho thay dang phuc dimer cho độ phản ứng cao nhất Điều nay cho thấy nhận định về sự hiệ én điện dạng phúc dimer sovat hóa trong dung mdi eter

của tác chất Gngnard là có cơ số chấp nhận được

Trưởng hợp chúng tôi dùng dung môi THF kết quả tính được bằng phần mềm Hyperchem 4.5 với phần bán thực nghiệm PM3 như sau:

Kết quả trên cho thấy dạng phúc đimer solvat hóa bdi THF co muc nang lượng thấp hơn dạng phức dimer solvat hóa bởi eter etil, nghia la dang philic dimer solvat hóa bởi THF được an định hơn các AE; = §8,245142 và AE) = 7,110637 nhỏ hơn trong trưởng hợp cùng dụng môi eter eHl

Điều này cho thây dụng môi TH có lợi điểm hon dung méi eter etil khi xet

về mặt năng lượng các vân đạo biên,

1H.2 Qui hoạch thực nghiệm

Nhằm khảo sát những yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp rhynchophorol, chúng tôi tiền hành hoạch định thí nghiệm toàn phần với 3 yêu tô

- Nhiét dé phan ung x, (°C)

- Thdi gian phan ung x (gid)

- Tỷ lệ tác chat x; (bromur isobutil / crotonaldehid)

Au tố được kháo sát ở 2 mức: Mức thấp và mức cao với tổng số thí

3

Mỗi thí nghiệm được tiền am voi 15 gam (0,22 mol) bromur isobutil, 8 gam

(0,33 mol) Mg va 7,71 gam (0,11 mol) crot tonaldehid, dung m6i su dung la eter etil khan

Các yếu tổ khảo sát trong thi nghiệm hoạch định được cho trong bang }

29

Bang 1; Các yêu tô khảo sát trong phản ứng tổng hợp rhynchophorol

thap Cao | cơ sở

Tỷ lệ mol tác chất x, (bromur isobutil / crotonaldehid) 1,5 2,5 2

Hàm mục tiêu (y) là hiệu suất của sản phẩm rhynchophorol thu được

Phương trình hồi quy có dạng:

Kết quả của các thí nghiệm hoạch định được cho trong bảng 2

Bang 2: Bang kết quả các thí nghiệm hoạch định

11.2.2 Danh gid mile ý nghĩa:

tạa = 2,12 <4,3 không có nghĩa

Đề kiểm tra sự tương thích của phương trình hồi qui với thực nghiệm, chúng

tôi sử dụng tiêu chuẩn Fisher

Trên cơ số phương sai tương thích:

S

“th

Gia tri chudn Fisher vdi muc p = 0,05, f, = N-1=4; & =n- 1 =2 theo bang

la: Froos, 4,2) = 19,25 = Fu vi fa = 45 fy = 2 Ta thay: F,, < F, nén phuang trinh hồi qui tìm được là tương thích với thực nghiệm

IH.2.4 Tối u hóa thực nghiệm

Tử phương trình hổi qui thu được, chúng tôi tiến hành tối ưu hóa thực nghiệm

bằng phương pháp leo dốc nhằm xác định các diéu kiện tối ưu cho phản Ứng tổng

hợp rhynchophorol để thu được lượng rhynchophorol nhiều nhất trong sản phẩm

Vì các hệ số bạ, bạ và bị đều có ý nghĩa nên cả 3 yếu tố đều có ảnh hưởng

mạnh đến quá trình phản ứng Vì bị có giá trị âm nén fa phải hạ nhiệt độ xuống cảng thấp thi cảng tốt cho phân ứng, cho nên chúng tôi giữ nhiệt độ phần ứng ở

~ 5°C Mặt khác, do bạ và bạ đếu có giá trị dương nên chúng tôi tiễn hành tăng các

nhằm khảo sát sự biến thiên của Y (hàm lượng ting rhynchophonol trong san pham

thu được)

33

Kết quả tối ưu hóa thực nghiệm được trình bảy trong bang 3

Bảng 3: Kết quả các phản ứng tối ưu hóa tổng hợp rhynchophorol ở — 5°C

TN Phan ung (giờ) erotenaldehid (mol) (Yerbyachophorol)

Thời gian phản ứng: 2 giờ 30

Tỷ lệ moi bromur isobutil /crotonaldehid = 2,5 (0,25:0,1

Lugng v6 bao Mg: 8 gam

Hiéu suat rhynchophorol dat duge: 80,10 %

111.2.5 Thảo luận

Tủ phương trình hồi qui thu được, chúng tôi nhận thấy rằng:

- Nhiệt độ phản ứng, thời gian phản ứng và tý lệ tác chất bromur

isobufil/crotonaldehid đêu có ảnh hưởng rất mạnh đến quá trình phần ứng tổng hợp rhynchophorol

- Các hệ số bạ, bạ đều đương nên khi tăng (hoặc giảm) một trong 2 yếu tổ sẽ

làm tăng (hoặc giám) hàm lượng rhynchophorol trong sản phẩm Đồng thỏi, hệ số

b, âm nên ta cùng lúc phải giảm nhiệt độ phản ứng

Kết quả của các phản ứng tối ưu hóa ở bảng 3 đã khẳng định sự đúng đắn của nhận xét trên khi tiến hành phản ứng ở ~ 5°C đồng thời gia tăng thời gian phan ting

và tỷ lệ mol tác chất phần ứng thi ham lượng rhynchophorol tăng lên.

Việc hạ thấp nhiệt độ phản ủng là hoàn toàn phù hợp với lý thuyết về tính chất của tác nhân Grignard, bởi vì eter không phải là dung môi trợ, eter solvat hóa hợp chất cơ Magie và phát nhiệt (nhiệt solvat hóa là 6 - 12 Kcal/mol) Mặt khác, quả trình tạo hợp chất Grignard trong eter etil thường xây ra chậm nhưng lại cho khả năng phần ứng cao, cho nên chúng tôi đồng thời tăng thời gian phản ứng và tỷ

lệ moi tác chất là hoàn toàn hợp lý với cơ chế phần ứng cộng thân hạch vào hợp chất carbonil ‘”

Chúng tôi nhận thấy trong 3 yếu tế được khảo sát thì yếu tố tỷ lệ mol tác chat bromur isobutil/crotonaldehid có ảnh hưởng mạnh đến quá trình tổng hợp

rhynchophorol bởi vì hệ số by > 0 và có giá trị lớn nhất Phản ứng tốt nhất xây ra khi

tỷ lệ mol tử 2,0 - 2,5, còn cao hơn khoảng 2,6 thì hàm lượng rhynchophorol lại bắt đầu giảm Mặt khác, bạ = 1,75 chúng tổ rằng thời gian phần ứng tăng thì hiệu suất tăng

Đồng thời, do các hệ số bạ, bị;, bạy và bạ¿; không có nghĩa nên các yếu tổ khảo sát đểu không có sự tương tác lẫn nhau, nghĩa là mỗi một yếu tổ sẽ tác động độc lập đến quá trình phần ứng, không có tính chất phụ thuộc giữa các yếu tổ Điều này có thể dễ dàng cho phép xác định ảnh hưởng của từng yếu tế đối với hàm lượng rhynchophorol trong sản phẩm

IH.3 Phần ứng Barbier - Grignard

Chúng tôi tiến bành phản ứng bằng cách thay đổi số moi của bromur isobutil

và giữ nguyên số moi của crotonaldehid Kết quả được ghi nhận trong bảng sau:

thấy hiệu suất rhynchophorol

an ứng trên kim loại kẽm được sử dụng ở dạng hạt Kết quá cho

giảm dẫn khi chúng tôi tăng dần số moi của bromur

isobutil

Với thí nghiém 1 6 trén, chúng tôi khảo sát sự ảnh hướng của nước cât và dung dich NH,Ci bdo hoa lên hiệu suất của phản ứng Kết quả được ghi nhận trong bang sau:

35