QUÁCH HỮU TRUNGNGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG ASPIRIN Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH CAO Chuyên ngành: Nội tim mạch Mã số: 62720141 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - NĂM 2014..
Trang 1QUÁCH HỮU TRUNG
NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG ASPIRIN Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ
NGUY CƠ TIM MẠCH CAO
Chuyên ngành: Nội tim mạch
Mã số: 62720141
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - NĂM 2014
Trang 2Người hướng dẫn khoa học:
1 PGS.TS Vũ Điện Biên
2 TS Lý Tuấn Khải
Phản biện 1: ………Phản biện 2: ………Phản biện 3: ………
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấptrường vào hồi: giờ ngày tháng năm
Có thể tìm hiểu luận án tại:
1 Thư viện Quốc Gia
2 Thư viện Viện NCKH Y Dược lâm sàng 108
Trang 3MỘT SỐ CHỮ VIẾT TẮT AA: Acid Arachidonic; ADP: Adenosin DiPhosphate; BĐMNB: Bệnh động mạch ngoại biên; BMV: Bệnh mạch vành; CHO: Cholesterol; ĐQNMN: Đột quỵ nhồi máu não; ĐTĐ: Đái tháo đường; NCBMV: Nguy cơ bệnh mạch vành; NCTMC: Nguy cơ tim mạch cao; NTTC: Ngưng tập tiểu cầu; RLLP: Rối loạn lipid; THA: Tăng huyết áp; VB: Vòng bụng; YTNC: Yếu tố nguy cơ tim mạch.
ĐẶT VẤN ĐỀ
1 Tính cấp thiết của đề tài
Aspirin dùng liều thấp, dài ngày đã được chứng minh hiệuquả trong dự phòng và điều trị biến cố tim mạch, đặc biệt trên đốitượng có nguy cơ tim mạch cao Với dự phòng tiên phát, phân tíchgộp cho thấy aspirin làm giảm 12% các biến cố mạch máu nghiêmtrọng nói chung (p<0,001), chủ yếu do giảm khoảng một phần nămnhồi máu cơ tim không gây tử vong (p<0,001), làm giảm một phần
ba nguy cơ nhồi máu cơ tim ở nam giới (RR = 0,68; 95% CI = 0,59 0,79) và giảm 19% nguy cơ đột quỵ ở nữ giới (RR = 0,81; 95% CI =0,67 - 0,97) Với dự phòng thứ phát, aspirin làm giảm nguy cơ mắcbiến cố tim mạch chính (nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tử vong do timmạch) 16,6% ở nam giới và 17,7% ở nữ giới
-Quan sát lâm sàng cho thấy hơn 20% bệnh nhân có nguy cơtim mạch cao gặp các biến cố tắc mạch nghiêm trọng do aspirin cóhiệu quả kém hoặc không hiệu quả (đánh giá bằng ngưng tập tiểucầu) Thuật ngữ “kháng aspirin” được chấp nhận như một cơ chế hợp
lý để giải thích sự tái diễn của các biến cố mạch máu Kháng aspirinđược nghiên cứu rất nhiều trên thế giới với 1844 trích dẫn liên quantrên dữ liệu PubMed tính đến 15 tháng 7 năm 2013 Phân tích gộp về
Trang 4kháng aspirin đã cho thấy những đặc điểm nổi bật của giảm đáp ứngvới aspirin là giới nữ, tuổi cao và nồng độ hemoglobin máu thấp Tỷ
lệ kháng aspirin là 5,2% đến 69% trên bệnh nhân động mạch vành ổnđịnh, 22.5% đến 83,3% trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp,20% đến 74% trên bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch vành,5% đến 60% trên bệnh nhân bệnh động mạch cảnh hoặc có tiền sửđột quỵ, 9% đến 65% trên bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên.Tái phát các biến cố tim mạch có liên quan đến kháng aspirin(OR=2,1; 95%CI = 1,4 – 3,4; p < 0,001)
2 Ý nghĩa của đề tài
Kháng aspirin có tỷ lệ khá cao trong thực tế, liên quan đayếu tố và tương quan chặt với các biến cố tim mạch Phát hiện tìnhtrạng kháng aspirin và các yếu tố liên quan có tầm quan trọng trongviệc phòng ngừa các biến cố tim mạch
3 Mục tiêu nghiên cứu
1 Đánh giá tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có yếu tố nguy
cơ tim mạch cao được điều trị aspirin.
2 Đánh giá mối liên quan giữa kháng aspirin và một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao được điều trị aspirin.
Trang 5CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Các yếu tố nguy cơ tim mạch (YTNC):
1.1.1 Các yếu tố nguy cơ tim mạch có thể thay đổi được: tăng
huyết áp (THA), rối loạn lipid (RLLP), đái tháo đường (ĐTĐ), béophì, hút thuốc lá, hạn chế hoạt động thể lực, ăn uống không hợp lý
1.1.2 Các yếu tố nguy cơ tim mạch không thay đổi được: tuổi,
giới, tiền sử gia đình
1.1.3 Nguy cơ tim mạch cao (NCTMC): bệnh mạch vành (BMV)
hoặc nguy cơ tương đương BMV: đột quỵ nhồi máu não (ĐQNMN),bệnh động mạch ngoại biên (BĐMNB), ĐTĐ, nguy cơ mắc BMV 10năm (NCBMV) lớn hơn 20% theo thang điểm nguy cơ Framingham
1.2 Sử dụng aspirin và kháng aspirin trong lâm sàng
1.2.1 Dược lý học của aspirin: aspirin gắn vào gốc Serin vị trí 529
của men Cyclooxygenase-1 (COX-1) của tiểu cầu, do đó ức chếkhông hồi phục COX-1 và ngăn không cho acid arachidonic chuyểnthành thromboxane A2 là chất làm co mạch mạnh và kích thích gâyngưng tập tiểu cầu (NTTC)
1.2.2 Aspirin trong phòng ngừa và điều trị bệnh tim mạch 1.2.3 Các nghiên cứu về sử dụng aspirin trong bệnh tim mạch:
Phân tích gộp của Gasparian (2008), Baigent (2009), Butalia(2011), Seshasai (2012) cho thấy trong phòng ngừa tiên phát, aspirinlàm giảm 12% các biến cố mạch máu nghiêm trọng, chủ yếu do giảmkhoảng một phần năm nhồi máu cơ tim không gây tử vong Trongphòng ngừa thứ phát, aspirin làm giảm biến cố mạch máu nghiêmtrọng nhiều hơn so với chứng (6,7% so với 8,2% mỗi năm,p<0,0001), giảm khoảng một phần năm trong tổng số biến cố đột quỵ
Trang 6(2,08% so với 2,54% mỗi năm, p =0.002) và giảm biến cố độngmạch vành (4,3% so với 5,3% mỗi năm, p <0,0001).
1.2.4 Kháng aspirin (aspirin resistance)
1.2.4.1 Đánh giá hoạt động của aspirin: đánh giá mức độ NTTC là
kỹ thuật được sử dụng phổ biến nhất để đánh giá chức năng tiểu cầu.Dưới tác dụng của những chất gây NTTC (chất kích tập) như
Adenosin diphosphate (ADP), Arachidonic acid (AA), collagen,
thrombin, epinephrine , tiểu cầu được hoạt hóa dẫn đến sự thay đổimàng tiểu cầu, bộc lộ ra những glycoprotein chức năng của màngtiểu cầu tạo thuận lợi cho tiểu cầu ngưng tập với nhau Phương phápquang học NTTC (Light Transmission Aggregometry - LTA) pháttriển bởi Born (1962) được coi là tiêu chuẩn vàng đánh giá NTTC
1.2.4.2 Định nghĩa kháng aspirin: kháng aspirin trong lâm sàng
được định nghĩa khi aspirin không có khả năng ngăn ngừa biến cốgây tắc mạch do huyết khối trên những bệnh nhân vữa xơ độngmạch đang điều trị với aspirin
1.2.4.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán kháng aspirin: tiêu chuẩn được sử
dụng phổ biến nhất trong các nghiên cứu về kháng aspirin bằngphương pháp quang học do Gum và cộng sự đề nghị bao gồm: khángaspirin khi có đủ hai tiêu chuẩn 0,5 mg/ml Acid Arachidonic (AA)gây ngưng tập tiểu cầu ≥20% và 10 µM/l Adenosin DiPhosphat(ADP) gây ngưng tập tiểu cầu ≥70%
1.2.4.4 Cơ chế kháng aspirin: các yếu tố làm tiểu cầu đáp ứng kém
với aspirin gồm yếu tố sinh học, di truyền, lâm sàng, các yếu tố khác
1.3 Tình hình nghiên cứu về kháng aspirin
1.3.1 Tình hình nghiên cứu nước ngoài: phân tích gộp của Wong
(2004), Lordkipanidze (2006), Hovens (2007), Pusch (2008),Kasotakis (2009), Canivano (2010), Kasmeridis (2013), Mijajlovic
Trang 7(2013) cho thấy tỷ lệ kháng aspirin dao động từ 5,5% đến 60% Tỷ lệkháng aspirin tổng hợp đã hiệu chỉnh bởi định nghĩa kháng aspirin,
cỡ mẫu và liều aspirin là 27,1% (29% với phương pháp PFA-100,26,2% với phương pháp RPFA, 21,3% với phương pháp LTA,22,9% trên bệnh nhân BMV, 32,1% trên bệnh nhân đột quỵ, 26,3%trên các bệnh nhân khác, 35,6% với liều aspirin ≤100 mg/ngày,28,2% với liều aspirin 101-299 mg/ngày, 18,6% với liều aspirin
≥300 mg/ngày, 25,8% với liều aspirin không xác định) Biến thiên dokhác nhau về bệnh nhân, về liều aspirin và về các phương pháp xácđịnh kháng aspirin Hiện nay vẫn chưa có đủ bằng chứng cho việcthống nhất một phương pháp để xác định kháng aspirin trong thực tế
1.3.2 Tình hình nghiên cứu trong nước: nghiên cứu của Trương
Quang Việt (2004) về NTTC ở người cao tuổi THA, Nguyễn Thị Nữ(2005) về NTTC với ADP trên bệnh nhân THA có rối loạn lipidmáu, Đào Thị Hồng Nga (2007) về NTTC với ADP và collagen ởbệnh nhân có rối loạn chuyển hóa lipid và của Bùi Mạnh Hùng(2008) về NTTC với ADP ở bệnh nhân đột quỵ cho thấy: NTTC tăng
ở bệnh nhân THA tỷ lệ thuận với mức độ tổn thương cơ quan đích,tăng ở bệnh nhân đột quỵ, tăng ở bệnh nhân cao tuổi, có mối liênquan thuận giữa tăng NTTC với cholesterol (CHO) và LDL-C.Nghiên cứu của Lê Tùng Lam (2011) và Trương Thị MinhNguyệt (2011) về NTTC trên bệnh nhân BMV cho thấy: NTTC tăng
có ý nghĩa ở bệnh nhân BMV so với nhóm chứng, độ NTTC cótương quan đồng biến với nồng độ fibrinogen huyết tương
Nghiên cứu của Nguyễn Thanh Bình (2009), Đỗ Quang Huân
và Hồ Tấn Thịnh (2013) về kháng aspirin trên bệnh nhân BMV chothấy: tỷ lệ kháng aspirin từ 21,3% đến 53,8% tùy vào phương phápđánh giá kháng aspirin, kháng aspirin có liên quan với bệnh thận
Trang 8mạn, béo phì, nhồi máu cơ tim có ST chênh lên và bệnh cơ tim thiếumáu cục bộ.
Trang 9CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu: 380 bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
1 Bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao: Bệnh mạch vành.Nguy cơ tương đương bệnh mạch vành (hẹp động mạch cảnh có triệuchứng - cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ nhồi máu não.Bệnh động mạch ngoại biên Đái tháo đường Nguy cơ 10 năm mắcbệnh động mạch vành >20% tính theo thang điểm Framingham)
2 Đang điều trị aspirin với liều 100mg, uống 01 lần/ngàysau ăn sáng, thời gian dùng tối thiểu 07 ngày Thuốc dạng viên nénhàm lượng 100mg, đóng vỉ 10 viên, sản xuất bởi Công tyTRAPHACO (Việt Nam), do khoa Dược cung cấp
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân điều trị liều aspirin lớn hơn
hoặc nhỏ hơn 100mg/ngày Số lần dùng trên 01 lần/ngày Đã sử dụngcác thuốc giảm đau chống viêm không steroid trong vòng 7 ngàytrước Đã sử dụng các chế phẩm của heparin trong vòng 24 giờ trướclúc nghiên cứu Tiền sử bệnh nhân hoặc gia đình có rối loạn đôngcầm máu Tiểu cầu <150 000/µl hoặc >450 000/µl Hemoglobin <8g/
dL Huyết tương đục khi xét nghiệm NTTC Phẫu thuật lớn trongvòng 7 ngày trước khi nghiên cứu Bệnh nhân trong tình trạng nội,ngoại khoa nặng hoặc cấp cứu Bệnh nhân không hợp tác được
2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, mô tả cắt ngang
2.2.1.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu: Viện tim mạch, Bệnh
viện Trung ương Quân đội 108 trong thời gian: 08/2010 – 04/2012
Trang 102.2.1.2 Cách lấy mẫu: mẫu thuận tiện, bao gồm tất cả các bệnh
nhân có nguy cơ tim mạch cao, đang điều trị aspirin, đáp ứng tiêuchuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ trong thời gian nghiên cứu
2.2.2 Các bước tiến hành: lập bệnh án nghiên cứu Xét nghiệm
ngưng tập tiểu cầu đánh giá kháng aspirin Đánh giá liên quan
2.2.3 Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu
- Cách tính tuổi và phân loại lớp tuổi, nghiện rượu, hút thuốc
lá, thừa cân và béo phì: tiêu chuẩn WHO
- Nhồi máu cơ tim: tiêu chuẩn của AHA/ACC 2008
- Bệnh động mạch ngoại biên: phân loại Fontaine-Rutherford
- Đái tháo đường: tiêu chuẩn 2010 của ADA
- Đột quỵ: tiêu chuẩn ESO 2008 (tổ chức đột quỵ châu Âu)
- Thang điểm nguy cơ Framingham theo NCEP-ATPIII.Không tính điểm khi đã có bệnh tim mạch vữa xơ xác định trên lâmsàng (BMV, ĐQNMN, BĐMNB) hoặc ĐTĐ Bệnh nhân có nguy cơbệnh mạch vành 10 năm lớn hơn 20% được đưa vào nghiên cứu
- Đánh giá rối loạn lipid máu theo NCEP-ATPIII
- Tăng huyết áp: phân độ JNC-VII
- Suy tim: tiêu chuẩn Framingham, phân độ theo NYHA
2.2.4 Quy trình tiến hành kỹ thuật đo độ ngưng tập tiểu cầu:
phương pháp đo độ ngưng tập tiểu cầu bằng quang học (LTA)
2.2.4.1 Chuẩn bị bệnh nhân: mỗi bệnh nhân lấy 6,5 ml máu lúc đói
buổi sáng chia vào 02 ống nghiệm, ống nghiệm chứa 2 ml máu đểlàm xét nghiệm tổng phân tích máu, ống nghiệm chứa 4,5 ml máu đểlàm xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu với 2 chất kích tập ADP và AA
2.2.4.2 Phương tiện kỹ thuật: mẫu máu được ly tâm bằng máy
KUBOTA 2010 của hãng KOBUTA, Nhật Bản Đếm số lượng tiểucầu thực hiện trên máy phân tích tế bào máu tự động CD 1700 của
Trang 11hãng Abbott, Mỹ Đo độ ngưng tập tiểu cầu trên máy đo ngưng tậptiểu cầu Chrono - Log CA - 560 của Mỹ (máy có thể đo đồng thời 4kênh với 4 chất kích tập khác nhau).
2.2.4.3 Lấy mẫu máu và chuẩn bị mẫu xét nghiệm: xét nghiệm
sau khi lấy máu trong vòng 3 giờ Máu để đếm số lượng tiểu cầuchống đông bằng EDTA (Ethylene Diamin Tetraacetic Acid) với tỷ
lệ 1 mg EDTA cho 1 mL máu Máu làm ngưng tập tiểu cầu và cácxét nghiệm đông máu chống đông bằng natri citrat 3,8% với tỷ lệ 9thể tích máu/1thể tích natri citrat 3,8% trong ống nhựa Huyết tươnggiầu tiểu cầu được chuẩn bị từ mẫu máu chống đông bằng natri citrat3,8% bằng ly tâm với một lực ly tâm thấp (100 vòng trong 15 phúthoặc 150 vòng trong 5 phút) Huyết tương nghèo tiểu cầu cũng đượcchuẩn bị từ mẫu máu chống đông bằng natri citrat 3,8% nhưng lytâm với một lực ly tâm cao 2000 vòng trong 10 phút
2.2.4.4 Kỹ thuật xét nghiệm: một chùm tia ánh sáng đỏ chiếu qua
một ống chứa huyết tương giầu tiểu cầu và một chùm tia khác chiếuqua một ống chứa huyết tương nghèo tiểu cầu Khi đo, sử dụng mộtmẫu huyết tương giầu tiểu cầu của mẫu máu cần đo để thiết lập điểmchuẩn ở đó ánh sáng bị cản hoàn toàn và độ dẫn truyền ánh sáng là0% Đồng thời sử dụng huyết tương nghèo tiểu cầu của cùng mẫumáu để thiết lập điểm chuẩn ở đó ánh sáng đi qua hoàn toàn và độdẫn truyền ánh sáng là 100% Khi cho chất kích tập vào huyết tươnggiầu tiểu cầu sẽ xẩy ra hiện tượng các tiểu cầu ngưng tập với nhautạo thành đám vì vậy độ dẫn truyền ánh sáng sẽ tăng lên Độ dẫntruyền ánh sáng phản ánh mức độ ngưng tập tiểu cầu Kết quả đượcthể hiện bằng phần trăm độ dẫn truyền ánh sáng của huyết tươnggiầu tiểu cầu trong đó tiểu cầu đã ngưng tập tối đa
Trang 122.2.4.5 Tiêu chuẩn đánh giá kháng aspirin: kháng aspirin khi có
đủ hai tiêu chuẩn: 0,5 mg/ml Acid Arachidonic gây ngưng tập tiểucầu ≥20% và 10 µM/l ADP gây ngưng tập tiểu cầu ≥70%
2.3 Xử lý số liệu: phần mềm PASW statistics (SPSS statistics) 18.0.
Trang 13CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
Bảng 3.2 Đặc điểm đối tượng có nguy cơ tim mạch cao theo giới
Nguy cơ tim mạch cao
(n = 380)
Nam (n=266)
5ĐQNMN đơn thuần (n = 31) 29 10,9 2 1,8 <0,0
5
ĐTĐ đơn thuần (n = 60) 37 13,9 23 20,2 >0,0
5NCBMV >20% (n = 109) 72 27,1 37 32,5 >0,0
5NCTMC kết hợp (n = 66)
(BMV,BĐMNB,ĐQNMN,ĐT
Đ)
46 17,3 20 17,5 >0,0
5
Tỷ lệ ĐQNMN ở nam nhiều hơn ở nữ với p <0,05
Bảng 3.4 Đặc điểm yếu tố nguy cơ của đối tượng nghiên cứu
Yếu tố nguy cơ Nam (n=266) Nữ (n=114) p
THA (n = 290) 200 75,2 90 78,9 >0,05BMI ≥23 kg/m2 (n = 219) 163 61,3 56 49,1 <0,05
Vòng bụng tăng (n = 189) 85 32,0 104 91,2 <0,05
WHR tăng (n = 218) 108 40,6 110 96,5 <0,05
Trang 14LDL-C ≥2,6 (n = 220) 149 56,0 71 62,3 >0,05Cholesterol ≥5,2 (n = 142) 89 33,5 53 46,5 <0,05
HDL-C ≤1,0 (n = 203) 135 50,8 68 59,6 >0,05Triglycerid ≥2,3 (n = 356) 247 92,9 109 95,6 >0,05Hút thuốc lá (n = 25) 25 9,4 0 0
Tỷ lệ BMI ≥23 cao hơn ở nam; VB, WHR, CHO tăng cao hơn ở nữ
Bảng 3.5 Đặc điểm số lượng các yếu tố nguy cơ chuyển hóa
Số lượng các yếu tố nguy cơ chuyển hóa
(ĐTĐ, THA, BMI ≥23 kg/m 2 , LDL-C ≥2,6 mmol/l)
8
Bệnh nhân có 2 YTNC về chuyển hóa chiếm tỷ lệ cao nhất
Bảng 3.8 Đặc điểm các thuốc sử dụng trên đối tượng nghiên cứu
Thuốc điều trị
Kháng aspirin (n=153)
Không kháng (n=227)
5
Trang 15ỨC men chuyển (n=244) 95 62,1 149 65,6 >0,0
5
Ức chế ATII (n = 45) 17 11,1 28 12,3 >0,0
5Nitrat (n = 111) 46 30,1 65 28,6 >0,0
5Lợi tiểu (n = 135) 53 34,6 82 36,1 >0,0
5Clopidogrel (n = 86) 29 19,0 57 25,1 >0,0
5Statin (n = 221) 81 52,9 140 61,7 >0,0
5
Ức chế proton (n=105) 44 28,8 61 26,9 >0,0
5Không có liên quan giữa kháng aspirin với các thuốc điều trị(clopidogrel, thuốc ức chế bơm proton, nhóm statin )
3.2 Tỷ lệ kháng aspirin
3.2.1 Tỷ lệ kháng aspirin: trên đối tượng nghiên cứu là 40,3%
(153/380), nam giới 39,8% (106/266), nữ giới 41,2% (47/114)
3.2.2 Phân bố kháng aspirin
Bảng 3.16 Tỷ lệ kháng aspirin ở đối tượng nghiên cứu
Nguy cơ tim mạch cao Kháng aspirin
Trang 16vành NCBMV >20% (n = 109) 55 50,5Bệnh nhân ĐTĐ có tỷ lệ kháng aspirin cao nhất (53,3%).
Bảng 3.17 Tỷ lệ kháng aspirin theo các yếu tố nguy cơ tim mạch
Yếu tố nguy cơ (n = 380) Kháng aspirin
Tỷ lệ kháng aspirin: cao nhất khi VB tăng, WHR tăng Tăngtheo số lượng các YTNC (0YTNC 20%, 1YTNC 37,8%, 2YTNC41,1%, trên 3YTNC 42,3% Tăng theo độ suy tim: tỷ lệ chung(31,5%), độ I (17,6%), độ II (26,9%), độ III (38,7%), độ IV (41,6%)
