Nghiên cứu tình trạng kháng aspirin ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao

Trong nhữngnăm 70 của thế kỷ 20, giải Nobel về khám phá cơ chế tác dụng chống ngưngtập tiểu cầu của aspirin và kết quả nghiên cứu về aspirin trên nhồi máu cơ timđã đưa aspirin trở thành

QUÁCH HỮU TRUNG

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG ASPIRIN

Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ

TIM MẠCH CAO

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2014

QUÁCH HỮU TRUNG

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG ASPIRIN

Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ

Với tất cả lòng kính trọng, nhân dịp hoàn thành luận án tiến sỹ y học, tôi xinbày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:

Ban Giám đốc và Phòng đào tạo Sau đại học Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108.

Đảng ủy, Ban lãnh đạo Viện tim mạch quân đội; Bộ môn, khoa Nội tim mạch - Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Vũ Điện Biên – Viện trưởng Viện tim mạch quân đội – Chủ nhiệm Bộ môn Nội tim mạch - Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, người Thày đã hết lòng dạy dỗ

và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu đề tài này; đến TS Lý Tuấn Khải – Chủ nhiệm Khoa Huyết học - Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, người đã mang lại ý tưởng nghiên cứu và

đã tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành nghiên cứu.

Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo Tổng cục Hậu cần – Kỹ thuật – Bộ công an; Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện 19-8 đã tạo mọi điều kiện cho tôi hoàn thành khóa học.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bố Mẹ, Vợ Con cùng tất cả người thân trong gia đình, bạn bè, các đồng nghiệp đã luôn giúp đỡ, động viên và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi hoàn thành luận án.

Hà nội, tháng 08 năm 2014

Tác giả

Quách Hữu Trung

Tôi xin cam đoan đây là nghiên cứu của bản thân Các số liệu có nguồngốc rõ ràng và trung thực do chính tôi thu thập và ghi chép trong quá trìnhnghiên cứu Kết quả trình bày trong luận án là trung thực, khách quan vàchưa từng được ai công bố trước đây.

Tác giả luận án

Quách Hữu Trung

Lời cảm ơn

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ và hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH……… 3

1.1.1 Các yếu tố nguy cơ tim mạch có thể thay đổi được 3

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ tim mạch không thay đổi được 6

1.1.3 Nguy cơ tim mạch cao 7

1.2 SỬ DỤNG ASPIRIN VÀ KHÁNG ASPIRIN TRONG LÂM SÀNG… 8 1.2.1 Dược lý học của aspirin [112] 8

1.2.2 Aspirin trong phòng ngừa và điều trị bệnh tim mạch [121] 9

1.2.3 Các nghiên cứu về sử dụng aspirin trong bệnh tim mạch 10

1.2.4 Kháng aspirin (aspirin resistance) 13

1.2.5 Biện pháp khắc phục hiện tượng kháng aspirin trong điều trị 20

1.3 CÁC NGHIÊN CỨU QUỐC TẾ VÀ TRONG NƯỚC VỀ KHÁNG ASPIRIN……… 22

1.3.1 Các nghiên cứu quốc tế 22

1.3.2 Các nghiên cứu trong nước 29

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU……… 33

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 33

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 34

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 34

2.2.2 Các bước tiến hành 35

2.2.3 Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 37

2.2.4 Quy trình tiến hành kỹ thuật đo độ ngưng tập tiểu cầu 47

2.3 XỬ LÝ SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU 51

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU………… 54

3.2 TỶ LỆ KHÁNG ASPIRIN……… 64

3.2.1 Tỷ lệ kháng aspirin 64

3.2.2 Phân bố kháng aspirin 66

3.3 MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG ASPIRIN VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG……… 73

3.3.1 Kháng aspirin liên quan với giới 73

3.3.2 Kháng aspirin liên quan với tuổi 76

3.3.3 Kháng aspirin liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và các yếu tố nguy cơ 77

3.3.4 Kháng aspirin liên quan với các chỉ số nhân trắc 78

3.3.5 Kháng aspirin liên quan với thời gian điều trị aspirin và mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành 82

3.3.6 Kháng aspirin liên quan với đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm máu 84

3.3.7 Kháng aspirin liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng qua phân tích hồi quy logistic đa biến 85

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 87

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU………… 87

4.2 TỶ LỆ KHÁNG ASPIRIN……… 93

4.3.1 Kháng aspirin liên quan đến giới 1074.3.2 Kháng aspirin liên quan đến tuổi 1094.3.3 Kháng aspirin liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và các yếu tốnguy cơ 1124.3.4 Kháng aspirin liên quan đến các chỉ số nhân trắc 1134.3.5 Kháng aspirin liên quan với thời gian điều trị aspirin và mức độ nguy

cơ 10 năm bệnh mạch vành 1174.3.6 Kháng aspirin liên quan với đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệmmáu 1184.3.7 Kháng aspirin liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng quaphân tích hồi quy logistic 118KẾT LUẬN 120KIẾN NGHỊ 122DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

AA Acid Arachidonic.

AHA/ACC American Heart Association /American College of

Cardiology - Hội Tim mạch /Trường môn Tim mạch Mỹ

BĐMNB Bệnh động mạch ngoại biên

BMI Body Mass Index - Chỉ số khối cơ thể

ĐQNMN Đột quỵ nhồi máu não

HATTh Huyết áp tâm thu

HATTr Huyết áp tâm trương

HDL-C High Density Lipoprotein Cholesterol – Lipoprotein

NCTMC Nguy cơ tim mạch cao

NCEP-ATPIII The National Cholesterol Education Program - Adult

Treatment Panel III – Chương trình giáo dục Quốc gia

về cholesterol - Hướng dẫn điều trị cho người lớn lần III

NTTC Ngưng tập tiểu cầu

PFA-100 Platelet Function Analyzer-Xét nghiệm chức năng tiểu cầu.RLLP Rối loạn lipid máu

WHO World Health Organization - Tổ chức Y tế Thế giới

WHR Waist Hip Ratio – Tỷ số vòng bụng trên vòng mông

Bảng 1.2 Tần xuất các phương pháp đánh giá ngưng tập tiểu cầu 15

Bảng 1.3 Mục đích sử dụng phương pháp LTA 15

Bảng 1.4 Định nghĩa kháng aspirin trong phòng xét nghiệm [54] 17

Bảng 2.1 Tuổi trong thang điểm Framingham cho nam giới 41

Bảng 2.2 Cholesterol toàn phần trong thang điểm Framingham ở nam 41

Bảng 2.3 Hút thuốc lá trong thang điểm Framingham ở nam 41

Bảng 2.4 HDL cholesterol trong thang điểm Framingham ở nam 42

Bảng 2.5 Huyết áp tâm thu trong thang điểm Framingham ở nam 42

Bảng 2.6 Nguy cơ 10 năm trong thang điểm Framingham ở nam 42

Bảng 2.7 Tuổi trong thang điểm Framingham cho nữ giới 43

Bảng 2.8 Cholesterol toàn phần trong thang điểm Framingham ở nữ 43

Bảng 2.9 Hút thuốc lá trong thang điểm Framingham ở nữ 43

Bảng 2.10 HDL cholesterol trong thang điểm Framingham ở nữ 44

Bảng 2.11 Huyết áp tâm thu trong thang điểm Framingham ở nữ 44

Bảng 2.12 Nguy cơ 10 năm trong thang điểm Framingham ở nữ 44

Bảng 3.1 Đặc điểm giới, tuổi và nhân trắc của đối tượng nghiên cứu 54

Bảng 3.2 Đặc điểm đối tượng có nguy cơ tim mạch cao theo giới 55

Bảng 3.3 Đặc điểm kết hợp các yếu tố nguy cơ tim mạch cao trên đối tượng nghiên cứu 56

Bảng 3.4 Đặc điểm yếu tố nguy cơ của đối tượng nghiên cứu theo giới 57

Bảng 3.5 Đặc điểm số lượng các yếu tố nguy cơ chuyển hóa 58

Bảng 3.6 Đặc điểm đối tượng có nguy cơ 10 năm BMV >20% theo giới 59

Bảng 3.7 Đặc điểm mức độ nguy cơ 10 năm BMV 60

Bảng 3.8 Đặc điểm các thuốc sử dụng trên đối tượng nghiên cứu 60

Bảng 3.9 Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu theo giới 61

Bảng 3.10 Phân bố BMI của đối tượng nghiên cứu theo giới 62

Bảng 3.12 Đặc điểm ngưng tập tiểu cầu với ADP và AA 64

Bảng 3.13 Tỷ lệ kháng aspirin chung và theo giới 65

Bảng 3.14 Phân bố kháng aspirin theo nhóm tuổi 66

Bảng 3.15 Phân bố kháng aspirin theo các mức BMI 67

Bảng 3.16 Tỷ lệ kháng aspirin ở đối tượng có nguy cơ tim mạch cao 68

Bảng 3.17 Tỷ lệ kháng aspirin theo các yếu tố nguy cơ tim mạch 69

Bảng 3.18 Phân bố kháng aspirin theo số lượng các YTNC 69

Bảng 3.19 Phân bố tỷ lệ kháng aspirin theo các mức độ suy tim 70

Bảng 3.20 Phân bố tỷ lệ kháng aspirin khi kết hợp YTNC 71

Bảng 3.21 Phân bố tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành lớn hơn 20% 72

Bảng 3.22 Đặc điểm nguy cơ tim mạch cao trên bệnh nhân kháng aspirin so sánh theo giới 73

Bảng 3.23 Khác biệt về tỷ lệ kháng aspirin ở các nhóm tuổi theo giới 74

Bảng 3.24 Tương quan ngưng tập tiểu cầu (ADP) với VB, WHR, tuổi, TG so sánh theo giới 75

Bảng 3.25 Tương quan ngưng tập tiểu cầu (AA) với BMI, WHR, tuổi so sánh theo giới 75

Bảng 3.26 Tương quan kháng aspirin với tuổi ≥70 76

Bảng 3.27 Kháng aspirin liên quan đến đặc điểm nguy cơ cao 77

Bảng 3.28 Liên quan kháng aspirin và các yếu tố nguy cơ tim mạch 78

Bảng 3.29 Liên quan ngưng tập tiểu cầu với ADP và các mức độ BMI 78

Bảng 3.30 Liên quan ngưng tập tiểu cầu với AA và các mức độ BMI 79

Bảng 3.31 Tương quan kháng aspirin với tăng số đo vòng bụng 80

Bảng 3.32 Tương quan kháng aspirin với tăng WHR 81

Bảng 3.33 Tương quan tuyến tính giữa độ NTTC với VB và WHR 82

Bảng 3.35 Liên quan kháng aspirin với đặc điểm cận lâm sàng các xétnghiệm máu của đối tượng nghiên cứu 84Bảng 3.36 Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan kháng aspirin và cácthông số lâm sàng, cận lâm sàng 85Bảng 3.37 Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan ADP ≥70% và cácthông số lâm sàng, cận lâm sàng 85Bảng 3.38 Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan AA ≥20% và cácthông số lâm sàng, cận lâm sàng 86

Hình 2.2 Mẫu phiếu kết quả đo ngưng tập tiểu cầu trên máy Chrono - Log

CA – 560 của bệnh nhân nghiên cứu 50

Hình 2.3 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 53

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm tỷ lệ nguy cơ tim mạch cao theo giới 55

Biểu đồ 3.2 Đặc điểm nguy cơ tim mạch cao kết hợp 56

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ tim mạch theo giới 57

Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ kết hợp 58

Biểu đồ 3.5 Mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành 59

Biểu đồ 3.6 Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu theo giới 61

Biểu đồ 3.7 Phân bố BMI của đối tượng nghiên cứu theo giới 62

Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ độ ngưng tập tiểu cầu với ADP ≥70% và AA ≥20% 64

Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ kháng aspirin chung và theo giới 65

Biểu đồ 3.10 Tỷ lệ kháng aspirin theo nhóm tuổi 66

Biểu đồ 3.11 Tỷ lệ kháng aspirin theo các mức BMI 67

Biểu đồ 3.12 Tỷ lệ kháng aspirin trên đối tượng nguy cơ tim mạch cao 68

Biểu đồ 3.13 Tỷ lệ kháng aspirin theo mức độ suy tim 70

Biểu đồ 3.14 Tỷ lệ kháng aspirin khi phối hợp các yếu tố nguy cơ 71

Biểu đồ 3.15 Tỷ lệ kháng aspirin theo mức độ nguy cơ 10 năm BMV 72

Biểu đồ 3.16 Đặc điểm nguy cơ cao trên bệnh nhân kháng aspirin 73

Biểu đồ 3.17 Đặc điểm các YTNC trên bệnh nhân kháng aspirin 74

Biểu đồ 3.18 Kháng aspirin liên quan đến tuổi ≥70 76

Biểu đồ 3.19 Kháng aspirin liên quan đến bệnh nhân có nguy cơ cao 77

Biểu đồ 3.20 Ngưng tập tiểu cầu liên quan BMI 79

Biểu đồ 3.21 Kháng aspirin liên quan đến số đo vòng bụng 80

Biểu đồ 3.22 Kháng aspirin liên quan đến chỉ số WHR 81

Biểu đồ 3.23 Ngưng tập tiểu cầu với ADP trên các mức nguy cơ BMV 83

ĐẶT VẤN ĐỀ

Các yếu tố nguy cơ tim mạch là các thuộc tính, đặc điểm hoặc phơinhiễm của cá thể làm tăng khả năng hình thành bệnh tim mạch hoặc làm nặnghơn bệnh tim mạch đã có Có mười yếu tố nguy cơ tim mạch đã được Tổchức Y tế Thế giới thống nhất phân loại bao gồm các yếu tố nguy cơ có thểthay đổi được như hút thuốc lá, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, đái tháođường, thừa cân và béo phì, hạn chế hoạt động thể lực, chế độ ăn uống khônghợp lý Các yếu tố nguy cơ không thay đổi được bao gồm: tuổi, giới và tiền

sử gia đình [136] Tỷ lệ đóng góp vào tử vong chung do tăng huyết áp là13%, hút thuốc lá 9%, đái tháo đường 6%, hạn chế hoạt động thể lực 6%,thừa cân và béo phì 5% [139] Cá nhân có nguy cơ tim mạch cao như bệnhđộng mạch vành (hoặc có nguy cơ tương đương bệnh động mạch vành) sẽ cónguy cơ gặp các biến cố của bệnh mạch vành tăng gấp 7 lần, với nguy cơtuyệt đối từ 50% đến 60% mỗi thập kỷ so với các cá nhân khỏe mạnh [99]

Các dẫn xuất của aspirin (acid salicylic) đã được sử dụng làm thuốc từthời cổ xưa (1534 trước công nguyên) và được phổ biến rộng rãi từ năm 216sau công nguyên với liều cao để chống viêm, giảm đau, hạ sốt Trong nhữngnăm 70 của thế kỷ 20, giải Nobel về khám phá cơ chế tác dụng chống ngưngtập tiểu cầu của aspirin và kết quả nghiên cứu về aspirin trên nhồi máu cơ tim

đã đưa aspirin trở thành một trong những thuốc được sử dụng rộng rãi nhấttrên toàn cầu [60] Aspirin dùng liều thấp, dài ngày đã được chứng minh hiệuquả trong dự phòng và điều trị biến cố tim mạch, đặc biệt trên đối tượng cónguy cơ tim mạch cao Với dự phòng tiên phát, phân tích gộp cho thấyaspirin làm giảm 12% các biến cố mạch máu nghiêm trọng nói chung(p<0,001), chủ yếu do giảm khoảng một phần năm nhồi máu cơ tim khônggây tử vong (p<0,001), làm giảm một phần ba nguy cơ nhồi máu cơ tim ởnam giới (RR = 0,68; 95% CI = 0,59 - 0,79) và giảm 19% nguy cơ đột quỵ ở

nữ giới (RR = 0,81; 95% CI = 0,67 - 0,97) Với dự phòng thứ phát, aspirinlàm giảm nguy cơ mắc biến cố tim mạch chính (nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tửvong do tim mạch) 16,6% ở nam giới và 17,7% ở nữ giới [34]

Quan sát lâm sàng cho thấy hơn 20% bệnh nhân có nguy cơ tim mạchcao gặp các biến cố tắc mạch nghiêm trọng do aspirin có hiệu quả kém hoặckhông hiệu quả (đánh giá bằng ngưng tập tiểu cầu) Thuật ngữ “khángaspirin” được chấp nhận như một cơ chế hợp lý để giải thích sự tái diễn củacác biến cố mạch máu [117] Kháng aspirin được nghiên cứu rất nhiều trênthế giới với 1844 trích dẫn liên quan trên dữ liệu PubMed tính đến 15 tháng 7năm 2013 [83] Phân tích gộp về kháng aspirin đã cho thấy những đặc điểmnổi bật của giảm đáp ứng với aspirin là giới nữ, tuổi cao và nồng độhemoglobin máu thấp Tỷ lệ kháng aspirin là 5,2% đến 69% trên bệnh nhânđộng mạch vành ổn định, 22.5% đến 83,3% trên bệnh nhân hội chứng mạchvành cấp, 20% đến 74% trên bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch vành,5% đến 60% trên bệnh nhân bệnh động mạch cảnh hoặc có tiền sử đột quỵ,9% đến 65% trên bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên Tái phát các biến cốtim mạch có liên quan đến kháng aspirin (OR = 2,1; 95%CI = 1,4 – 3,4;p<0,001) [145]

Hiện tại kháng aspirin được nghiên cứu ít ở Việt Nam và chưa cónghiên cứu về kháng aspirin trên các đối tượng có nguy cơ tim mạch cao, vì

vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu tình trạng kháng aspirin ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao” nhằm hai mục tiêu:

1 Đánh giá tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao được điều trị aspirin.

2 Đánh giá mối liên quan giữa kháng aspirin và một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao được điều trị aspirin.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH

Nghiên cứu INTERHEART từ 52 quốc gia và nghiên cứuINTERSTROKE từ 22 quốc gia trên toàn cầu cho thấy 9 yếu tố nguy cơ(YTNC) đóng góp vào hơn 90% nguy cơ nhồi máu cơ tim (NMCT) và độtquỵ bao gồm: hút thuốc lá, rối loạn lipid máu (RLLP), tăng huyết áp (THA),đái tháo đường (ĐTĐ), béo bụng, yếu tố tâm lý - xã hội, mức tiêu thụ rauquả, mức uống rượu và hoạt động thể lực hàng ngày [10], [102], [143]

Nghiên cứu các YTNC tim mạch ở Việt Nam xác định tỷ lệ đã chuẩnhóa theo tuổi của đối tượng có ít nhất 2/4 YTNC chuyển hóa (THA, ĐTĐ,RLLP, béo phì) là 28% ở nữ và 32% ở nam, có ít nhất 2/5 YTNC hành vi(hút thuốc lá, uống rượu quá mức, chế độ ăn uống không hợp lý, hạn chế hoạtđộng thể lực và căng thẳng tinh thần) là 27% ở nữ và 62% ở nam, có ít nhất4/9 YTNC nêu trên là 13% ở nữ và 34% ở nam Các YTNC chuyển hóathường gặp hơn ở phụ nữ cao tuổi và khu vực đô thị Tỷ lệ đối tượng có nguy

cơ tim mạch cao (nguy cơ mắc bệnh động mạch vành 10 năm >20% tính theothang điểm nguy cơ Framingham) là 20% ở nam giới và 5% ở nữ giới [101]

1.1.1 Các yếu tố nguy cơ tim mạch có thể thay đổi được

1.1.1.1 Tăng huyết áp

Năm 2008 tỷ lệ lưu hành toàn cầu của THA ở những người trên 25 tuổikhoảng 40%, cao nhất ở châu Phi 46%, thấp nhất ở châu Mỹ 36% Tại ViệtNam, nghiên cứu ngẫu nhiên ở người dân từ 25 tuổi trở lên cho thấy tỷ lệTHA đã tăng đến 25,1% (cao nhất ở thành thị là 34,7% và thấp nhất ở vùngduyên hải ven biển là 20,5%) [77], [124]

Liên quan giữa tăng huyết áp và bệnh tim mạch: trong khoảng

huyết áp từ 115/75mmHg đến 185/115mmHg, ứng với mỗi mức tăng20mmHg huyết áp tâm thu hoặc 10mmHg huyết áp tâm trương thì tử vong dobệnh mạch vành (BMV) và đột quỵ tăng gấp 2 lần [138] THA làm tăng nồng

độ angiotesin II (ATII), giảm sản xuất NO, tăng stress ôxy hóa, dẫn đến tăngLDL-C ôxy hóa ATII cũng làm tăng quá trình chết theo chương trình(apoptosis), làm màng tế bào nội mạc không liên tục dẫn đến phân tử LDL-Côxy hóa dễ đi vào lớp dưới nội mạc ATII tác động lên thụ thể AT-1 làm tăngstress ôxy hóa và tăng phản ứng viêm, kích hoạt các phân tử kết dính nhưICAM-1, VCAM-1, phân tử hấp dẫn tế bào monocyte, tạo thành tế bào bọtdưới nội mạc, cuối cùng là hình thành mảng vữa xơ động mạch [99]

1.1.1.2 Rối loạn lipid máu

Tỷ lệ tăng cholesterol (CHO) trên toàn cầu ở người lớn là 39% (37% ởnam và 40% ở nữ), cao nhất ở châu Âu là 54%, châu Mỹ 48%, châu Á 30%,châu Phi 23%) [138] Tỷ lệ tăng CHO (lớn hơn hoặc bằng 5,2mmol/l) ở ViệtNam là 14,5% đến 21% [124]

Liên quan giữa rối loạn lipid máu và bệnh động mạch vành: tăng

lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) gây ra BMV thể hiện rõ nhất ở nhữngngười có tăng cholesterol gia đình Trong những người này, BMV xuất hiệnsớm và thường xảy ra ngay cả khi không có đầy đủ các YTNC khác

Triglycerid (TG) tương quan đáng kể với CHO toàn phần, LDL-C,lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) và với các YTNC khác như béo phì, THA,ĐTĐ, hút thuốc lá Người tăng triglycerid máu có nguy cơ gia tăng bệnh timmạch nhưng chưa giải thích được một cách độc lập do tăng triglycerid

Mức độ thấp của HDL-C liên quan đến tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch

và tử vong Mức HDL-C cao ngược lại làm giảm nguy cơ này Giảm 1%HDL-C có liên quan với tăng 2-3% nguy cơ BMV [93]

1.1.1.3 Đái tháo đường

Hiện nay trên thế giới có hơn 346 triệu người mắc ĐTĐ Tới năm 2030con số này có khả năng tăng gấp đôi Gần 80% các trường hợp tử vong doĐTĐ là ở các quốc gia thu nhập thấp và trung bình [139] Tỷ lệ glucose máulớn hơn hoặc bằng 6,1 mmol/l ở Việt Nam từ 1% đến 9,8% [124]

Liên quan giữa đái tháo đường và bệnh tim mạch: ba phần tư số

bệnh nhân ĐTĐ chết vì các bệnh do vữa xơ động mạch Tỷ lệ tử vong dobệnh tim mạch trong bệnh ĐTĐ cao hơn mười lần so với những người không

có bệnh ĐTĐ Ở bệnh nhân ĐTĐ, đại thực bào thực bào hạt LDL-C nhanhhơn, thúc đẩy quá trình glycosyl hóa kích thích sinh vữa xơ Trong bệnhĐTĐ do các tế bào nội mô tổng hợp thromboxane ít hơn prostacyclin cũnggóp phần làm tăng ngưng tập tiểu cầu [30]

1.1.1.4 Thừa cân và béo phì

Theo WHO, trong khu vực Châu Âu, khu vực Đông Địa Trung Hải vàkhu vực châu Mỹ có hơn 50% phụ nữ thừa cân [139] Tỷ lệ thừa cân và béophì ở Việt Nam là 18,4% đến 33,5% ở nam và 22,7% đến 34% ở nữ nếu sửdụng tiêu chuẩn béo phì của WHO/Châu Á – Thái Bình Dương [124]

Liên quan thừa cân, béo phì và bệnh tim mạch: có ít nhất 2,8 triệu

người chết mỗi năm do hậu quả của tình trạng thừa cân hoặc béo phì Nguy

cơ bệnh tim mạch, đột quỵ, THA và ĐTĐ týp 2 tăng đều đặn với sự gia tăngcủa chỉ số khối cơ thể (BMI) Mô mỡ ở người béo phì là cơ quan nội tiết lớnnhất trong cơ thể do tiết ra nhiều loại hormon (quan trọng là leptin) dẫn đến

sự đề kháng insulin và sự xuất hiện của bệnh ĐTĐ týp 2 [64]

1.1.1.5 Hút thuốc lá và phơi nhiễm khói thuốc lá

Việt Nam nằm trong nhóm 15 quốc gia có số lượng người sử dụngthuốc lá cao hàng đầu thế giới Tỷ lệ hút thuốc lá hiện nay là 23,8% tươngđương 15,3 triệu người Tỷ lệ bị phơi nhiễm với khói thuốc lá tại nhà là67,6% và tại nơi làm việc là 49,0% Đặc biệt, tỷ lệ phơi nhiễm với khói thuốc

lá ở nhà của phụ nữ gần 70%, của trẻ em gần 50% [105]

Tác hại của hút thuốc lá và phơi nhiễm khói thuốc lá: khói thuốc lá

có trên 4000 thành phần hóa học với hơn 200 loại có hại cho sức khỏe Hútthuốc lá làm tăng nguy cơ tim mạch theo một số cơ chế: THA, tăng nhịp điệugiao cảm, giảm nguồn cung cấp ôxy của cơ tim, nâng cao mức độ ôxy hóaLDL-C, suy yếu sự giãn mạch của động mạch vành phụ thuộc vào nội mạc,tăng viêm, tăng ngưng tập tiểu cầu (NTTC) và huyết khối

Khói thuốc lá thụ động làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim lên 25 - 30%,mắc bệnh phổi lên 25% và tăng nguy cơ đột quỵ lên 82% [105]

1.1.1.6 Hạn chế hoạt động thể lực

Hạn chế hoạt động thể lực là tình trạng cá nhân tham gia các hoạt độngthể lực không đủ 30 phút hoạt động vừa phải (hoặc 20 phút hoạt động mạnh)trong một ngày và tối thiểu ba lần mỗi tuần hoặc tương đương Hoạt động thểlực thường xuyên làm giảm nguy cơ BMV 30%, ĐTĐ 27%, ung thư vú vàung thư đại tràng 21% đến 25% Ngoài ra còn làm giảm nguy cơ THA, loãngxương, béo phì và trầm cảm [137]

1.1.1.7 Chế độ ăn uống không hợp lý

Chế độ ăn uống không hợp lý bao gồm ăn ít chất xơ và rau quả, quánhiều calo, nhiều chất béo bão hòa, nhiều muối, không đủ nước, tiêu thụnhiều rượu bia Lượng chất xơ cao ăn vào hàng ngày cũng liên quan với giảmnguy cơ của BMV và đột quỵ so với chế độ ăn lượng chất xơ thấp Nếu uốngrượu nhiều sẽ gây tăng triglycerid máu và huyết áp [127], [131]

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ tim mạch không thay đổi được

1.1.2.1 Tuổi

Nguy cơ phát triển BMV và NMCT tăng lên theo độ tuổi cho cả haigiới Ở bất kỳ mức độ LDL-C nào thì nguy cơ BMV ở người cao tuổi đềutăng hơn so với người trẻ tuổi Mặc dù tuổi là một yếu tố quan trọng, xác suấtmắc BMV thay đổi tùy theo sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ bổ sungkhác như THA, RLLP, ĐTĐ, thừa cân và béo phì, hút thuốc lá, hạn chế hoạtđộng thể lực, chế độ ăn uống không hợp lý [72], [134].

1.1.2.2 Giới

Các mạch máu lão hóa nhanh hơn ở nam giới so với nữ giới Kết quả

là phụ nữ trong độ tuổi dưới 50 đã được chứng minh mức độ vữa xơ độngmạch thấp hơn đáng kể so với nam giới cùng tuổi Sau 65 tuổi tần số mắcBMV ở phụ nữ tăng lên một phần ba Nguy cơ phát triển BMV giảm 35-50%nếu điều trị bổ sung estrogen Điều này một phần được giải thích bởi tácdụng của estrogen làm tăng HDL-C, giảm LDL-C và lipoprotein (a), tăng quátrình ôxy hóa LDL-C, fibrinogen và homocystein [97], [134]

1.1.2.3 Tiền sử gia đình:

Di truyền được coi là một yếu tố nguy cơ vì nó đã được quan sát thấykhuynh hướng vữa xơ động mạch gia đình, đặc biệt là tiền sử của BMV trongcác thành viên gia đình trước tuổi 55 (nam) và 65 (nữ) dẫn đến tăng lên nguy

cơ tim mạch tổng thể Một số RLLP di truyền (tăng cholesterol máu gia đình)trực tiếp gây ra vữa xơ động mạch sớm [134]

1.1.3 Nguy cơ tim mạch cao

Nguy cơ tim mạch cao được định nghĩa khi có bệnh động mạch vànhhoặc có nguy cơ tương đương bệnh động mạch vành (hẹp động mạch cảnh cótriệu chứng - cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ nhồi máu não, bệnhđộng mạch ngoại biên, phình động mạch chủ bụng, đái tháo đường, nguy cơmắc bệnh động mạch vành 10 năm (NCBMV) >20% tính theo thang điểmnguy cơ Framingham) [37], [48], [99]

Các công cụ tính toán nguy cơ tim mạch được dựa trên các nghiên cứunhư FHS (Framingham Heart Study), SCORE (Systematic Coronary RiskEvalution project), PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster study) vàUKPDS (UK Prospective Diabetes Study) Thang điểm nguy cơ Framingham(Framingham Risk Score) là thang điểm được sử dụng nhiều nhất trong cácnghiên cứu, bắt nguồn từ nghiên cứu Framingham Heart Study năm 1998.Các tác giả đã xây dựng thang điểm Framingham dựa vào các yếu tố như:tuổi, giới, hút thuốc lá, mức huyết áp, cholesterol toàn phần, HDL-C Dựatheo bảng điểm, tính nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành và phân tầng theonguy cơ thấp, trung bình và cao [55], [72]

1.2 SỬ DỤNG ASPIRIN VÀ KHÁNG ASPIRIN TRONG LÂM SÀNG 1.2.1 Dược lý học của aspirin [112]

Aspirin, hay acetylsalicylic acid (ASA), là một dẫn xuất của acidsalicylic, thuộc nhóm thuốc chống viêm non-steroid Thuốc có tác dụngchống viêm, giảm đau, hạ sốt khi dùng liều cao Với liều thấp dùng kéo dàithuốc có tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu nên được chỉ định để phòng ngừa

và điều trị huyết khối trong mạch máu

Aspirin gắn vào gốc Serin vị trí 529 của men Cyclooxygenase-1(COX1) của tiểu cầu, do đó ức chế không hồi phục COX-1 và ngăn khôngcho acid arachidonic chuyển thành thromboxane A2 (TXA2) Tác dụng củaaspirin làm giảm sản xuất TXA2 (TXA2 là chất làm co mạch mạnh và kíchthích gây ngưng tập tiểu cầu) Aspirin cũng ảnh hưởng đến chức năng tiểucầu bằng cách bất hoạt chức năng hoạt hoá tiểu cầu của bạch cầu trung tính

Aspirin được hấp thu 80-100% ở dạ dày và phần trên của ruột non, tỷ lệgắn với protein huyết tương là 49%, thể tích phân bố trong huyết tương(lít/kg) là 0,15 ± 0,03 Tác dụng bắt đầu có sau uống 30 phút, thời gian bánhủy 20 phút, nồng độ đỉnh trong máu đạt được sau 2 giờ Khi dùng hàng ngàyvới liều 75-100mg có nồng độ ổn định trong máu sau 7 ngày Aspirin vào cơthể được chuyển hóa thành acetic acid và salicylate bởi men esterase ở mô vàmáu Dạng có hoạt tính salicylate được thải trừ nguyên vẹn (khoảng 10%)hoặc dưới dạng các hợp chất tan trong nước khác (ester và ether glucoronides15%, salicyluric acid 75%, gentisic acid <1%) qua thận Độ thanh thải(ml/phút/kg) là 9,3 ± 1,1 Sự đào thải salicylate xẩy ra trong vòng chuyển hóađầu tiên, thời gian bán hủy 2-19 giờ tùy thuộc liều aspirin.

Tiểu cầu là tế bào không nhân nên không có khả năng tổng hợp proteinmới Aspirin ức chế không thể đảo ngược men COX-1 nên tác dụng củaaspirin trên tiểu cầu kéo dài hết thời gian sống của tiểu cầu trong hệ thốngtuần hoàn (7 đến 10 ngày) Hàng ngày có xấp xỉ 10% tiểu cầu mới sinh đượcđưa vào hệ tuần hoàn nên hiệu quả bền vững của aspirin có thể cần đến 10ngày dùng liên tục Khi dừng điều trị aspirin, hoạt động của men COX-1 hồiphục chậm song song với mức độ sản sinh tiểu cầu mới Tác dụng của aspirinuống hàng ngày là tác dụng cộng dồn, liều >30mg/ngày có tác dụng ức chế

>95% ngưng tập của tiểu cầu Các lý do trên giải thích lý do tại sao aspirinvới thời gian bán hủy 20 phút, uống thuốc liều thấp, ngày một lần lại có tácdụng ức chế ngưng tập tiểu cầu hoàn toàn và ổn định

1.2.2 Aspirin trong phòng ngừa và điều trị bệnh tim mạch [121]

Phòng ngừa tiên phát:

Nam giới 45-79 tuổi nên điều trị aspirin để dự phòng nhồi máu cơtim, nữ giới 55-79 tuổi nên điều trị aspirin để dự phòng đột quỵ não nếu lợiích này lớn hơn nguy cơ chảy máu dạ dày

Người có nguy cơ mắc BMV trong 10 năm >20% theo thang điểmnguy cơ Framingham.

Trên bệnh nhân THA, aspirin liều thấp nên dùng nếu bệnh nhân trên

50 tuổi và có tăng creatinin máu mức độ trung bình hoặc có nguy cơ timmạch cao (mức chứng cứ A)

Trên bệnh nhân ĐTĐ, nam trên 50 tuổi hoặc nữ trên 60 tuổi có ítnhất một yếu tố nguy cơ tim mạch như: hút thuốc lá, THA, RLLP, albuminniệu, tiền sử gia đình có bệnh tim mạch sớm

Điều trị và phòng ngừa thứ phát:

Aspirin 75-162mg/ngày trong BMV (mức chứng cứ A)

Aspirin kết hợp thuốc ức chế thụ thể P2Y12 trên bệnh nhân sau hộichứng vành cấp hoặc nong vành qua da có đặt stent (mức chứng cứ A)

Bệnh nhân mổ bắc cầu động mạch vành, aspirin nên bắt đầu 6 giờsau mổ, liều 100-325mg/ngày, duy trì 1 năm (mức chứng cứ A)

Bệnh vữa xơ động mạch cảnh ngoài sọ hoặc động mạch đốt sống, đã

có đột quỵ thiếu máu cục bộ hoặc thiếu máu não thoáng qua, đơn trị bằngaspirin 75-325 mg/ngày hoặc clopidogrel 75 mg/ngày hoặc kết hợp aspirinvới dipyridamole phóng thích kéo dài (mức chứng cứ B)

Bệnh động mạch chi dưới do vữa xơ có triệu chứng điều trị bằngaspirin 75-325 mg/ngày hoặc clopidogrel 75 mg/ngày (mức chứng cứ A) Nếu có chỉ định dùng thuốc chống đông máu khi có bệnh lý kết hợpnhư rung nhĩ, thay van tim, bệnh lý huyết khối tĩnh mạch nên cho warfarinkết hợp với aspirin liều thấp 75-81 mg/ngày (mức chứng cứ A)

1.2.3 Các nghiên cứu về sử dụng aspirin trong bệnh tim mạch

Năm 2006, Berger và cộng sự phân tích tổng hợp về hiệu quả củaaspirin trong phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch Dữ liệu từ MEDLINE vàCochrane Central Register of Controlled Trials databases (1966 tới tháng03/2005) với 6 nghiên cứu bao gồm 95456 bệnh nhân Kết quả trên nữ giớiđiều trị bằng aspirin có liên quan đến giảm có ý nghĩa thống kê 12% biến cốtim mạch (OR = 0,88; 95%CI = 0,79 - 0,99, p = 0,03) và giảm 17% đột quỵnói chung (OR = 0,83; 95%CI = 0,70 - 0,97, p = 0,02) do giảm đột quỵ thiếumáu cục bộ (OR = 0,76; 95%CI = 0,63 - 0,93, p = 0,008) Kết quả trên namgiới điều trị bằng aspirin có liên quan đến giảm có ý nghĩa thống kê 14% cácbiến cố tim mạch (OR = 0,86; 95%CI = 0,78 - 0,94, p = 0,01) và giảm 32 %trong NMCT (OR = 0,68; 95%CI = 0,54 - 0,86, p = 0,001) [38].

Năm 2008, Gasparian và cộng sự phân tích tổng hợp hiệu quả củaaspirin trong phòng ngừa các biến cố tim mạch từ dữ liệu MEDLINE,EMBESE, DARE Tổng hợp có 6 nghiên cứu và một số phân tích gộp, mặc

dù có 4 nghiên cứu chỉ ra sự quan trọng của aspirin trong phòng ngừa nguyênphát nhưng phân tích gộp trên 95456 bệnh nhân với 54% là nữ, thời gian theodõi trung bình 6,4 năm cho thấy không có liên quan với nguy cơ đột quỵ,bệnh tim mạch, tử vong do mọi nguyên nhân khả năng do phần lớn bệnhnhân có nguy cơ tim mạch thấp Trái lại, aspirin trong phòng ngừa thứ phát

đã chứng minh rõ hiệu quả bảo vệ đối với các biến cố tim mạch [62]

Năm 2009, Baigent và cộng sự với nghiên cứu AntithromboticTrialists’ (ATT) Collaboration phân tích tổng hợp các biến cố mạch máunghiêm trọng (nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tử vong do mạch máu) trên 6 nghiêncứu aspirin dự phòng tiên phát (95000 đối tượng có nguy cơ tim mạch thấp

và trung bình, 660000 người/năm, 3554 biến cố mạch máu nghiêm trọng) và

16 nghiên cứu aspirin dự phòng thứ phát (17000 đối tượng có nguy cơ timmạch cao, 43000 người/năm, 3306 biến cố mạch máu nghiêm trọng) Trongphòng ngừa tiên phát, aspirin làm giảm 12% tỷ lệ các biến cố mạch máunghiêm trọng (0,51% aspirin so với 0,57% giả dược mỗi năm, p = 0,0001),chủ yếu do giảm khoảng một phần năm NMCT không gây tử vong (0,18 %

so với 0,23% mỗi năm, p < 0,0001) Trong phòng ngừa thứ phát, aspirin làmgiảm biến cố mạch máu nghiêm trọng nhiều hơn (6,7 % so với 8,2% mỗinăm, p < 0,0001), với tăng không có ý nghĩa thống kê trong đột quỵ xuấthuyết nhưng giảm khoảng một phần năm trong tổng số biến cố đột quỵ(2,08% so với 2,54% mỗi năm, p = 0.002) và trong các biến cố động mạchvành (4,3% so với 5,3% mỗi năm, p < 0,0001) [34]

Năm 2009, Jeffrey và cộng sự phân tích tổng hợp về hiệu quả củaaspirin phòng ngừa thứ phát trên bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên Dữliệu tổng hợp từ MEDLINE, EMBASE, COCHRANE, ATC bao gồm 18nghiên cứu với 5269 bệnh nhân Tổng hợp cho thấy có 251 (8,9%) bệnh nhântrên 2823 bệnh nhân điều trị aspirin (đơn thuần hoặc phối hợp vớidipyridamole) và 269 (11,0%) trên 2446 bệnh nhân nhóm chứng có biến cốtim mạch (RR = 0,88; 95%CI = 0,76 – 1,04) Aspirin làm giảm biến cố độtquỵ không tử vong có ý nghĩa thống kê (52/2853 so với 76/2446, RR = 0,66;95%CI = 0,47 – 0,94) nhưng làm giảm biến cố tử vong do mọi nguyên nhân,NMCT, xuất huyết nặng không có ý nghĩa thống kê Trên nhóm 3019 bệnhnhân đơn trị bằng aspirin so với nhóm chứng, aspirin làm giảm không có ýnghĩa thống kê các biến cố tim mạch nhưng giảm có ý nghĩa thống kê trênbiến cố đột quỵ không tử vong (tỷ lệ 32/1516 so với 51/1503, RR = 0,64;95%CI = 0,42 – 0,99) [75].

Năm 2011, Bartolucci và cộng sự phân tích tổng hợp các nghiên cứuphòng ngừa tiên phát bằng aspirin bao gồm: The British Doctors’ Trial(BMD), the Physicians’ Health Study (PHS), the Thrombosis PreventionTrial (TPT), the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study, the PrimaryPrevention Project (PPP), the Women’s Health Study (WHS), the Aspirin forAsymptomatic Atherosclerosis Trial (AAAT), the Prevention of Progression

of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) trial và the Japanese PrimaryPrevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes (JPAD) trial, với

99000 bệnh nhân Nhóm nghiên cứu kết luận phòng ngừa tiên phát vớiaspirin làm giảm có ý nghĩa thống kê các biến cố tim mạch và NMCT không

tử vong Khác biệt không có ý nghĩa thống kê về tử vong do tim mạch, tửvong chung, đột quỵ và BMV nói chung [35]

Năm 2011, Butalia và cộng sự đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp

về hiệu quả của aspirin trên tần xuất các biến cố tim mạch nặng ở bệnh nhânĐTĐ Tổng hợp từ 7 nghiên cứu với 11618 bệnh nhân trên dữ liệuMEDLINE, EMBASE, COCHRANE, BIOS Chỉ số nguy cơ tương đối (RR)tổng hợp cho biến cố tim mạch nặng trên bệnh nhân đái tháo đường là 0,91(95%CI = 0,82 – 1,00) Trên biến cố nhồi máu cơ tim (RR = 0,85; 95%CI =0,66 – 1,00), trên biến cố đột quỵ (RR = 0,84; 95%CI = 0,64 – 1,11), trênbiến cố tử vong do tim mạch (RR = 0,95; 95%CI = 0,71 – 1,27) và trên biến

cố tử vong do mọi nguyên nhân (RR = 0,95; 95%CI = 0,85 – 1,06) Tínhchung cứ 1000 bệnh nhân đái tháo đường điều trị aspirin, 109 biến cố timmạch nặng được phòng ngừa và có 19 biến cố xuất huyết nặng xảy ra [43].Năm 2012, Seshasai và cộng sự phân tích tổng hợp từ dữ liệuMEDLINE, COCHRANE, Clinical Trial (tới tháng 06/2011) Nhóm nghiêncứu cho thấy với thời gian theo dõi trung bình 6,0 ± 2,1 năm trên 100000bệnh nhân, điều trị bằng aspirin làm giảm tổng biến cố tim mạch 10% (OR =0,90; 95%CI = 0,85 – 0,96, số lượng cần điều trị 120) chủ yếu là do giảmNMCT không tử vong (OR = 0,80; 95%CI = 0,67 – 0,96), số lượng cần điềutrị 162) Giảm không có ý nghĩa thống kê về tử vong do tim mạch [116]

1.2.4 Kháng aspirin (aspirin resistance)

Có khoảng 10 - 20% số bệnh nhân đang điều trị với aspirin vẫn bị huyếtkhối gây tắc mạch trong khi theo dõi dài hạn, điều này cho thấy tác dụngchống ngưng tập tiểu cầu của aspirin không như nhau ở tất cả các bệnh nhân.Dựa trên lâm sàng không đáp ứng với điều trị aspirin và các xét nghiệm cậnlâm sàng “giảm hay không đáp ứng” với aspirin trên một số bệnh nhân nên từnăm 1994 xuất hiện khái niệm “kháng aspirin” [96]

1.2.4.1 Đánh giá hoạt động của aspirin [69]

Đánh giá mức độ ngưng tập tiểu cầu là kỹ thuật được sử dụng phổ biếnnhất để đánh giá chức năng tiểu cầu Ngưng tập tiểu cầu là một quá trìnhnhiều bước, trong đó dưới tác dụng của những chất gây ngưng tập tiểu cầu

(chất kích tập) như Adenosin diphosphate (ADP), Arachidonic acid (AA),

collagen, thrombin, epinephrine , tiểu cầu được hoạt hóa dẫn đến sự thay đổicủa màng tiểu cầu, bộc lộ ra những glycoprotein (GP) chức năng của màngtiểu cầu tạo thuận lợi cho tiểu cầu ngưng tập với nhau Chất kích tập đặc hiệunhất để đánh giá kháng aspirin là Arachidonic acid

Những thiết bị phổ biến để đánh giá NTTC hiện nay dựa trên nguyên lýquang học (thay đổi độ truyền sáng khi tiểu cầu bị ngưng tập) hoặc trở kháng(tiểu cầu ngưng tập tạo thành đám bám vào điện cực làm thay đổi trở kháng).Phương pháp quang học NTTC (Light Transmission Aggregometry - LTA)được phát triển bởi Born năm 1962 được coi là tiêu chuẩn vàng đánh giáNTTC Ngoài ra còn có các thiết bị với cơ chế khác ít được sử dụng hơntrong thực tế như Ultegra Rapid Platelet Function Analyzer (RPFA),Plateletworks, Cone and platelet analyzer, Thromboelastography (TEG) [83]

Bảng 1.1 Các phương pháp đánh giá ngưng tập tiểu cầu

Thời gian chảy

Không đặc hiệu cho tiểucầu, đo gián tiếp, phụthuộc chức năng thận Giátrị chẩn đoán không chắc

Đo ngưng tập tiểu

cầu bằng nguyên

lý quang học

(LTA)

Tiêu chuẩn vàng Tương

quan với kết quả lâm sàng

Thời gian xét nghiệm lâu,đắt tiền Giá trị chẩn đoánlặp lại thấp

Đo ngưng tập tiểu

Thiết bị cũ, các điện cựccần được làm sạch và táichế

độ chính xác của máy ởmỗi lần đo

Test nhanh "Verify

now Aspirin"

Đơn giản, nhanh, tươngquan với kết quả lâm sàng

Khó điều chỉnh được độchính xác ở mỗi lần đoNghiên cứu toàn cầu năm 2009 về đánh giá chức năng tiểu cầu từ 49quốc gia với 359 phòng xét nghiệm (244 phòng xét nghiệm lâm sàng, 115phòng xét nghiệm nghiên cứu) cho thấy phương pháp LTA được sử dụng rấtphổ biến để đánh giá chức năng tiểu cầu trong bệnh lý tiểu cầu và theo dõi tácdụng của các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu [46]

Bảng 1.2 Tần xuất các phương pháp đánh giá ngưng tập tiểu cầu

Phương pháp

xét nghiệm

Tổng các phòng XN

% (n/tổng)

Phòng XN lâm sàng

% (n/tổng)

Phòng XN nghiên cứu

% (n/tổng)

LTA đơn thuần 70% (242/347) 72% (170/236) 65% (72/111)LTA nhiều hơn WBA 19% (67/347) 15% (36/236) 28% (31/111)WBA nhiều hơn LTA 5% (16/347) 6% (13/236) 3% (3/111)WBA đơn thuần 3% (12/347) 5% (12/236) 0% (0/111)LTA bằng WBA 1% (4/347) <1% (1/236) 3% (3/111)Phương pháp khác 2% (6/347) 2% (4/236) 2% (2/111)

Whole Blood Aggregation (WBA): Ngưng tập tiểu cầu bằng máu toàn phần

Tỷ lệ sử dụng LTA để đánh giá kháng các thuốc chống ngưng tập tiểucầu nói chung và kháng aspirin nói riêng là lớn nhất kể cả trong phòng xétnghiệm lâm sàng cũng như trong phòng xét nghiệm nghiên cứu [46]

Bảng 1.3 Mục đích sử dụng phương pháp LTA

Mục đích làm xét

nghiệm LTA

Tổng các phòng XN

% (n/tổng)

Phòng XN lâm sàng

% (n/tổng)

Phòng XN nghiên cứu

% (n/tổng)

Đánh giá Aspirin 68% (102/150) 66% (71/107) 72% (31/43)Đánh giá Clopidogrel 61% (92/150) 59% (63/107) 67% (29/43)Thầy thuốc yêu cầu 47% (71/150) 55% (59/107) 30% (13/43)Theo dõi tuân trị 14% (21/150) 18% (18/107) 7% (3/43)

Đã có biến cố mạch

máu

19% (29/150) 23% (25/107) 9% (4/43)Mục đích khác 15% (22/150) 10% (11/107) 26% (11/43)

1.2.4.2 Định nghĩa kháng aspirin [109]

Kháng aspirin trong lâm sàng được định nghĩa khi aspirin không có khảnăng ngăn ngừa biến cố gây tắc mạch do huyết khối trên những bệnh nhânvữa xơ động mạch đang điều trị với aspirin

Kháng aspirin trong cận lâm sàng được định nghĩa là thất bại củaaspirin về mặt dược học, hoặc thất bại của aspirin trong tác dụng chốngngưng tập tiểu cầu

Kháng aspirin trong phòng xét nghiệm được định nghĩa khi aspirinkhông có tác dụng hoặc tác dụng kém chống ngưng tập tiểu cầu bởi mộttrong các chất kích tập tiểu cầu trong phòng thí nghiệm

Ngưng tập tiểu cầu vẫn tồn tại mặc dù đang điều trị với aspirin đượcđịnh nghĩa là thất bại của aspirin trong ức chế ngưng tập tiểu cầu Tuy nhiênngưng tập tiểu cầu đôi khi vẫn xảy ra mặc dù aspirin đã ức chế hoàn toàn sựsản xuất ra TXA2 vì sự ngưng tập tiều cầu xảy ra theo con đường khác Do

đó danh từ “kháng aspirin” đôi khi vẫn chưa chính xác trong một số cáctrường hợp, như trong trường hợp aspirin ức chế sản xuất hoàn toàn TXA2

mà tiểu cầu vẫn có thể ngưng tập gây huyết khối Danh từ “không đáp ứng”với điều trị aspirin có thể thích hợp hơn để chỉ sự thất bại của aspirin trong

cả hai trường hợp: ức chế sản xuất TXA2 và giảm ngưng tập tiểu cầu

1.2.4.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán kháng aspirin: có rất nhiều tiêu chuẩn được

sử dụng trên các thiết bị khác nhau, với các nguyên lý đo khác nhau và dùngcác tiêu chuẩn đánh giá kháng aspirin khác nhau trong thực tế nghiên cứu vềkháng aspirin

Tiêu chuẩn được sử dụng phổ biến nhất trong các nghiên cứu về khángaspirin bằng phương pháp quang học do Gum và cộng sự đề nghị bao gồm:Kháng aspirin khi có đủ hai tiêu chuẩn 0,5 mg/ml Acid Arachidonic (AA)gây ngưng tập tiểu cầu ≥20% và 10 µM/l ADP (Adenosin DiPhosphat) gâyngưng tập tiểu cầu ≥70% [83]

Bảng 1.4 Định nghĩa kháng aspirin trong phòng xét nghiệm [54]

Gum PA và cộng sự PFA-100 CEPI-CT ≤193 giây

Lev EI và cộng sự ≥2 trong 3 tiêu chuẩn: ARU ≥550,

5µmol/L ADP gây ngưng tập tiểu cầu ≥70%0.5mg/mL AA gây ngưng tập tiểu cầu ≥20%Gum PA và cộng sự 10µM ADP gây ngưng tập tiểu cầu ≥70%

và0.5mg/mL AA gây ngưng tập tiểu cầu ≥20% Angiolillo DJ và cộng

sự

PFA-100 CEPI-CT ≤193 giây

Macchi L và cộng sự PFA-100 CEPI-CT <186 giây

Andersen K và cộng sự PFA-100 CEPI-CT ≤193 giây hoặc

CADP-CT ≤118 giây

Christiaens L và cộng sự PFA-100 CEPI-CT ≤186 giây hoặc

CADP-CT ≤121 giây

AA = arachidonic acid; ADP = adenosine diphosphate; ARU = aspirin

reaction unit (đơn vị phản ứng aspirin) thực hiện trên máy RPFA-ASA (the

Rapid Platelet Function Assay-ASA); CADP-CT = collagen/adenosine diphosphate-closure time; CEPI-CT = collagen/epinephrine-closure time.

1.2.4.4 Cơ chế kháng aspirin: có rất nhiều cơ chế gây ra tình trạng kháng aspirin, các yếu tố làm tiểu cầu đáp ứng kém với aspirin gồm các yếu tố sinh

học, một số đặc điểm di truyền, các yếu tố lâm sàng và một số yếu tố khác

Tăng độ nhạy cảm của tiểu cầu với ADP và collagen [114]

Tăng giải phóng ADP [140]

Tăng hoạt hóa tiểu cầu qua trung gian epinephrin [33]

Hồng cầu gây hoạt hóa tiểu cầu [132]

Hoạt hóa tiểu cầu qua con đường trung gian không COX1: kích hoạttiểu cầu qua trung gian serotonin và thrombin có thể gây kháng aspirin Sảnxuất TXA2 vẫn diễn ra mặc dù ức chế COX1 có thể xảy ra thông qua một conđường thay thế COX2, được tìm thấy trong các tế bào nội mô mạch máu(vascular endothelial cells - VECs) và các tế bào cơ trơn COX2 có thểchuyển đổi acid arachidonic thành prostaglandin H2 (PGH2) và được vậnchuyển vào tiểu cầu để sản xuất TXA2 COX1 tái tạo trong nhân các tế bàonhư đại thực bào hoặc VECs cũng dẫn đến sản xuất TXA2 kéo dài [57]

Yếu tố di truyền

Tính đa dạng của yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong đáp ứngcủa tiểu cầu với aspirin Yếu tố di truyền được cho là ảnh hưởng lên đáp ứngcủa tiểu cầu đối với aspirin nhiều hơn các YTNC tim mạch khác như tănghuyết áp, đái tháo đường, tăng cholesterol máu, hút thuốc lá, béo phì [57].

Đa dạng của thụ thể glycoprotein và của thụ thể P2Y12 làm ảnh hưởnglên đáp ứng của tiểu cầu với aspirin Thụ thể GPIa/IIa, GPIBα, GPIIIa (PIA1/A2), GPIIbIIIa, GPIb/V/IX, thromboxanA2 và yếu tố thụ thể VonWillebrand[32]

Đa dạng của các men như Cox-1, Cox-2, thromboxanA2 synthase,UDP-glucoronosyltransferases [56]

Đa dạng các yếu tố XIII Val34Leu

Trong ống nghiệm nghiên cứu sử dụng tiểu cầu đột biến đơn gen (tăngtác dụng của tiểu cầu với collagen khi bị bộc lộ) cho thấy khi điều trị bằngaspirin không có hiệu quả [118]

pH 2-4, môi trường pH cao hơn trong ruột non làm trì hoãn và giảm hấp thuaspirin, đặc biệt ở những đối tượng có BMI cao [42]

Sự tương tác với các thuốc khác: cạnh tranh của aspirin với các thuốcgiảm đau chống viêm không steroid, ví dụ như ibuprofen có thể ngăn cảnaspirin tiếp cận Ser530 của COX-1 Các nghiên cứu quan sát gợi ý rằngibuprofen làm lu mờ hiệu quả bảo vệ tim của aspirin [113]

Sự gia tăng hoạt động của tiều cầu có thể chuyển thành dạng mới “tiểucầu không ảnh hưởng bởi aspirin” lưu thông vào máu và vẫn tạo đượcthromboxanA2 Hơn nữa, “tiểu cầu không ảnh hưởng bởi aspirin” có thểphục hồi khả năng tạo thromboxanA2 thông qua tổng hợp COX-1 hoặc thôngqua chuyển dạng tế bào của thromboxanA2 từ prostaglandinH2 giải phóngbởi các tế bào máu hoặc tế bào nội mạc mạch máu [100].

Khi sử dụng lâu ngày aspirin cũng làm giảm tác dụng của aspirin lêntiểu cầu, cơ chế giảm tác dụng này vẫn chưa được làm rõ [49]

Các yếu tố khác

Hút thuốc lá làm tăng kết dính tiểu cầu, tăng tạo huyết khối trên nhữngbệnh nhân đang điều trị bằng aspirin, khả năng do gây tăng isoprostane vàstress ôxy hóa kích thích tiểu cầu không bị ức chế bởi aspirin [57]

Tăng mức độ catecholamin liên quan đến stress và vận động thể lực cótác dụng hoạt hóa huyết khối đáng kể cũng có thể gây kháng thuốc aspirin.Một số yếu tố được cho là có ảnh hưởng tới kháng aspirin như ĐTĐ, nữgiới, tuổi cao, nồng độ hemoglobin máu thấp, THA, béo phì, quy trình lấymáu xét nghiệm…[96]

Chấn thương ở lớp nội mạc mạch máu bộc lộ lớp collagen cơ bản, cóthể hoạt động như một khu vực bám dính cho tiểu cầu ngưng tập

Các thủ thuật trên động mạch vành như phẫu thuật cầu nối hoặc đặtstent có thể gây kháng aspirin tạm thời do tiểu cầu được sản xuất nhiều hơn

và dẫn đến có một tỷ lệ cao tiểu cầu không tiếp xúc được với aspirin [81]

1.2.5 Biện pháp khắc phục hiện tượng kháng aspirin trong điều trị

Sử dụng aspirin dạng bột hoặc viên nén tốt hơn dạng viên nang Tránh

sử dụng các công thức viên bao aspirin tan trong ruột [78]

Đảm bảo liều tối ưu [80]

Kiểm soát và lưu ý các yếu tố ảnh hưởng như BMI cao, giới nữ, ĐTĐ,hemoglobin máu thấp, các thuốc chống đông phối hợp [91]

Đánh giá nhiễm trùng đồng thời hoặc các điều kiện viêm [36].

Đánh giá tương tác thuốc có thể Đầu tiên là loại trừ các chất tương tácxấu với aspirin Ibuprofen và dipyrone (metamizole) là những chất cổ điểnlàm giảm tác dụng của aspirin Tương tác với các thuốc ức chế bơm protoncũng cần được lưu ý và nghiên cứu thêm [63]

Tăng liều dùng aspirin: có một số bằng chứng cho thấy đáp ứng vớiaspirin có thể là phụ thuộc liều aspirin Trên bệnh nhân đái tháo đường có tỷ

lệ kháng aspirin cao hơn ở liều dùng aspirin tiêu chuẩn 81 mg/ngày so vớiliều aspirin cao hơn 81 mg/ngày [45]

Tăng số lần dùng aspirin trong ngày: aspirin với thời gian sử dụng tănglên 2 lần/ngày làm giảm hiện tượng kháng aspirin so với liều dùng thôngthường 1 lần/ngày [51]

Bổ sung thêm các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu khác: điều trị khángtiểu cầu kép sử dụng aspirin và clopidogrel là rất quan trọng sau đặt stentđộng mạch vành Bổ sung dipyridamole với aspirin có thể dẫn đến sự ức chếtiểu cầu đáng kể ở những bệnh nhân có kháng aspirin [85]

Axit béo Omega-3 được dùng trong một nghiên cứu để đạt được cácmục tiêu được xác định trước của 30 bệnh nhân có kháng aspirin hoàn toàn,

sử dụng thiết bị VerifyNow aspirin assay (Accumetrics, San Diego,California) Sau 30 ngày điều trị bằng axit béo omega-3 cho thấy 3 bệnh nhân(20%) vẫn kháng aspirin và 4 bệnh nhân khác đã từ kháng aspirin hoàn toàntrở thành kháng aspirin một phần [41], [61]

Khuyến cáo khác bao gồm hấp thu chất béo bão hòa trong đường tiêuhóa làm tăng sản xuất thromboxan trong thực nghiệm dù đang điều trị bằngaspirin Bệnh nhân đái tháo đường điều trị bằng aspirin nên có chế độ ănuống ít chất béo bão hòa và tích cực quản lý rối loạn lipid máu [57]

Năm 2013, Iin và cộng sự thông báo về nghiên cứu chế tạo phức hợpmới aspirin để khắc phục vấn đề kháng aspirin Một hệ thống phân phốithuốc phân tử nhỏ nhắm mục tiêu huyết khối, aspirin - Arg- Gly - Asp -Val(A- RGDV), được phát triển bởi liên kết hóa trị giữa Arg- Gly - Asp -Valtetrapeptide với aspirin Kính hiển vi điện tử truyền tải hình ảnh cho thấytetramer tự lắp ráp các hạt nano (từ 5 đến 50nm đường kính) ở trong môitrường nước Quét ảnh hiển vi điện tử và hình ảnh kính hiển vi áp lực nguyên

tử chỉ ra rằng các hạt nano nhỏ hơn của A- RGDV tiếp tục lắp ráp với các hạtlớn hơn rồi ổn định trong máu của chuột Khảo sát cung cấp thông tin cónghĩa là trong máu chuột A- RGDV có thể giữ toàn vẹn phân tử của nó, khitrong huyết khối nó sẽ giải phóng ra aspirin Ngưng tập tiểu cầu trong ốngnghiệm cho thấy rằng A- RGDV ức chế chọn lọc AA gây ra ngưng tập tiểucầu Các cơ chế hoạt động có thể bao gồm phóng thích aspirin, sửa đổi chu

kỳ oxidase và giảm sự hiện diện của thụ thể GPIIb/IIIa Trong khảo nghiệmtrên cơ thể sống cho thấy rằng liều có hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu củaA- RGDV là thấp hơn 16700 lần so với liều lượng đáp ứng của aspirin [76].Sau cùng cần giáo dục bệnh nhân về tầm quan trọng của việc tuân thủ

sử dụng thuốc Theo ước tính, khoảng tối thiểu 20% bệnh nhân không thực

Năm 2004, Wong và cộng sự nghiên cứu phân tích tổng hợp về khángaspirin trên bệnh nhân có bệnh tim mạch Dữ liệu được tổng hợp từMEDLINE (tháng 01/1996 đến 01/2003) Tỷ lệ kháng aspirin từ 5,5% đến60% (30% ở bệnh nhân sau đột quỵ, 9,5% ở bệnh nhân bệnh mạch vành đobằng PFA-100, 5,5% ở bệnh nhân BMV đo bằng LTA, 30%-40% ở bệnhnhân BMV đo bằng thời gian máu chảy và PFA-100, 60% ở bệnh nhân bệnhđộng mạch ngoại biên) Kháng aspirin giảm đi khi tăng liều aspirin, nên tăngliều aspirin lên trên liều khuyến cáo (75-325 mg/ngày) hoặc thay đổi thuốcchống ngưng tập tiểu cầu khi có kháng aspirin [140].

Năm 2006, Lordkipanidze và cộng sự đánh giá hệ thống và nghiên cứuphân tích tổng hợp về kháng aspirin nhận thấy tỷ lệ kháng aspirin dao động

từ 0,4% đến 83% Dữ liệu thu thập từ MEDLINE (từ tháng 01/1966 đếntháng 04/2006), Web of Science (từ 1979 đến 04/2006) và COCHRAN (đếnquý 1/2006) với các ngôn ngữ Anh, Pháp, Tây Ban Nha, Ý, Nga Khángaspirin có liên quan đến nữ giới, người cao tuổi, đái tháo đường, tăngcholesterol máu và béo phì (BMI lên đến 29 kg/m2) [92]