TÍNH AN TOÀN CỦA HEPARIN TRỌNG LƯỢNG PHÂN TỬ THẤP TRONG ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU NÃO CẤP doc

Heparin trọng lượng phân tử thấp TLPTT với các ưu điểm về dược lý học so với heparin chuẩn có thể đạt nhiều hiệu quả hơn , sử dụng đơn giản và an toàn hơn heparin chuẩn trong điều trị th

TÍNH AN TOÀN CỦA HEPARIN TRỌNG LƯỢNG PHÂN TỬ THẤP TRONG ĐIỀU

TRỊ NHỒI MÁU NÃO CẤP

TÓM TẮT

Cơ sở Mặc dù thuốc kháng đông đã được sử dụng có hiệu quả trong một số phân

nhóm đột quỵ não do thiếu máu nhưng vẫn còn ý kiến chưa thống nhất về lợi ích

và tác dụng phụ của thuốc Heparin trọng lượng phân tử thấp (TLPTT) với các ưu điểm về dược lý học so với heparin chuẩn có thể đạt nhiều hiệu quả hơn , sử dụng đơn giản và an toàn hơn heparin chuẩn trong điều trị thiếu máu não cấp

Phương pháp.Trong thử nghiệm lâm sàng, phân nhóm ngẫu nhiên và mù đơn này,

heparin TLPTT được dùng điều trị nhồi máu não cấp (NMNC) nhằm đánh giá sự

an toàn và khảo sát các tác dụng phụ của phương pháp này Bệnh nhân NMNC trong 48 giờ sau khởi bệnh được tiêm dưới da Nadroparin 4100 UI hai lần/ ngày cùng các thuốc truyền thống khác (nhóm điều trị ) hoặc chỉ dùng thuốc truyền

thống ( nhóm chứng ) trong 10 ngày Ghi nhận kết quả ( tỉ lệ tử vong, các biến chứng ) ở hai nhóm trong thời gian nhập viện

Kết quả Qua khảo sát 131 bệnh nhân (64 điều trị, 67 chứng) không có sự khác

nhau có ý nghĩa của tỷ lệ biến chứng (p =0,82) cũng như tử vong (p =0,95) ở nhóm điều trị so với nhóm chứng Các kết quả này phù hợp với y văn thế giới

Kết luận: Với bệnh nhân NMNC trong vòng 48 giờ sau khởi bệnh, heparin TLPTT

dễ sử dụng, không cần xét nghiệm theo dõi phức tạp và có tính an toàn cao, không gây biến chứng nặng ảnh hưởng đến tiên lượng của bệnh

The safety of low-molecular-weight heparin in treatment of acute ischemic stroke

ABSTRACT

Background Despite doubts about their efficacy and concern about their side effects, anticoagulants have been used sucessfully to treat some sub-types of acute ischemic stroke Low-molecular-weight heparin with its pharmacological benefits may be more effective and safer than standard ( unfractionated) heparin

Methods In this randomized clinical trial a low-molecular-weight heparin was used to treat acute ischemic stroke to evaluate its safety and side effects of this therapy Patients were randomly assigned within 48 hours of the onset of symptoms to receive nadroparin (4100 anti-factor Xa IU twice daily) and

traditional therapy or only traditional therapy for 10 days Death and complications of the two groups during the 10-day treatment period were documented

Results Among 131 patients randomized (64 cases treated with nadroparin and 67 controls), there were no significant differences between the two groups in the complications (p = 0,82) and the mortality (p =0,95)

Conclusions For patients with ischemic stroke within 48 hours of the onset of symptoms, low-molecular-weight heparin was administered easily without the need for laboratory monitoring It was safe and did not cause severe complications

MỞ ĐẦU

Việc sử dụng thuốc kháng đông (TKĐ) lâu dài đã được công nhận là có hiệu quả trong việc phòng ngừa tái phát của đột quỵ não do thiếu máu ở những bệnh nhân (BN) bị rung nhĩ 1,2 cũng như đang được theo đuổi như một liệu pháp điều trị dự phòng nhồi máu não (NMN) thứ phát trên những nhóm BN thiếu máu não khác3,4 Tuy nhiên vẫn còn ý kiến chưa thống nhất về sử dụng TKĐ trong điều trị NMN do ít nhiều còn những băn khoăn cân nhắc giữa lợi ích và tác dụng phụ của thuốc

Gần đây so với heparin chuẩn việc sử dụng các heparin có trọng lượng phân tử thấp (TLPTT) đạt nhiều ưu thế hơn do heparin TLPTT ít ức chế chức năng tiểu cầu5nên ít gây biến chứng giảm tiểu cầu hơn so với heparin chuẩn6 Ngoài ra heparin TLPTT do có tính khả dụng sinh học tốt hơn, thời gian bán hủy dài hơn và

dễ dung nạp hơn7 nên việc sử dụng đơn giản và an toàn hơn giúp cho việc điều trị NMN cấp có nhiều tiến bộ đầy hứa hẹn 8,9,10

Trong thời gian từ 5/1998 đến 1/2002 tại bệnh viện Chợ Rẫy và bệnh viện Nhân Dân 115 chúng tôi đã tiến hành và theo dõi một thử nghiệm lâm sàng có sử dụng heparin TLPTT trong điều trị NMN cấp Báo cáo này nhằm ghi nhận và phân tích tính an toàn của heparin TLPTT cùng các tác dụng ngoại ý của phương pháp điều trị này với mục đích góp phần làm sáng tỏ vai trò của TKĐ trong công tác điều trị bệnh lý này tại nước ta

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu và thiết kế nghiên cứu

Là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đơn

Đối tượng nghiên cứu ( được chia thành nhóm chứng và nhóm điều trị bằng phương pháp phân nhóm ngẫu nhiên ) là các BN NMN cấp được nhập vào điều trị tại hai bệnh viện (BV Chợ Rẫy và BV Nhân Dân 115) trong vòng 48 giờ sau khởi bệnh Không đưa vào nghiên cứu nếu BN có bất kỳ một trong các điều kiện sau:

hơn 80 tuổi; có hình ảnh xuất huyết não hoặc NMN diện rộng trên phim chụp cắt lớp điện toán hoặc cộng hưởng từ; tăng huyết áp (HA) không kiểm soát được (HA tâm thu hơn 180 mmHg hoặc HA tâm trương hơn 120 mmHg); viêm nội tâm mạc cấp; đang điều trị thuốc kháng đông; vừa mới phẫu thuật hoặc có chảy máu ở bất

kỳ vị trí nào trong cơ thể; tiền căn dị ứng hoặc có phản ứng phụ với heparin, có số lượng tiểu cầu dưới 150.000/ mL, có các xét nghiệm đông máu (PT và aPTT) bất thường Các BN NMN cấp với tất cả mức độ nặng nhẹ đều được đưa vào nghiên cứu trừ những BN mà tử vong xem như chắc chắn xảy ra

Phương pháp điều trị

Đối với nhóm chứng:

Bệnh nhân NMN cấp nhập viện trong vòng 48 giờ sau khởi bệnh được điều trị theo phương pháp kinh điển : chống phù não (nếu có), oxy liệu pháp, hạ huyết áp nếu quá cao, sinh tố B,C, dinh dưỡng, vận động liệu pháp

Đối với nhóm điều trị:

Song song với liệu pháp kinh điển, BN được điều trị với Nadroparin Calcium (Fraxiparine, Sanofi-Winthrop, Gentilly, France) với liều 0,4 ml dung dịch Nadroparin Calcium có 4.100 IU Nadroparin tiêm dưới da mỗi 12 giờ

Các đánh giá căn bản và xếp phân nhóm ( subtypes ) NMN

Các đánh giá căn bản: tuổi, giới tính, tiền sử bệnh ( tăng huyết áp, tiểu đường, cơn đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim, NMN hoặc cơn thoáng thiếu máu não

trước đó, hút thuốc lá, thời gian từ lúc khởi bệnh đến lúc được điều trị, huyết áp và các dữ kiện lâm sàng khác dùng chẩn đoán phụ loại của NMN11

Hệ thống xếp phân nhóm NMN : Nhồi máu toàn bộ tuần hoàn trước não là một NMN có : (1) rối loạn chức năng cao cấp của não ( rối loạn ngôn ngữ hay rối loạn thị giác không gian), (2) bán manh đồng danh và (3) tổn thương vận động một bên thân tại ít nhất hai trong ba vùng: mặt, tay và chân Nếu có rối loạn tri giác không thể khám chức năng cao cấp của não hoặc thị trường thì xem như có tổn thương toàn bộ Nhồi máu một phần tuần hoàn trước não là một NMN có hai trong ba tiêu chuẩn của nhồi máu toàn bộ tuần hoàn trước não hoặc tổn thuơng vận động một bên thân tại một trong ba vùng mặt, tay, chân Nhồi máu dạng lỗ khuyết là dạng tổn thương vâïn động một bên thân tại ít nhất hai trong ba vùng mặt, tay, chân mà không có rối loạn tri giác BN bị rối loạn tri giác coi như không bị NMN dạng lỗ khuyết nhưng có thể bị nhồi máu tại vùng tuần hoàn trước toàn phần hoặc một phần Nhồi máu tuần hoàn sau não là một NMN có tổn thương vận động một bên thân hoặc tứ chi có kèm dấu hiệu tổn thương thân não hoặc tiểu não

Theo dõi trong thời gian nhập viện

-Lâm sàng : tiến triển của các dấu thần kinh định vị, tri giác, các dấu hiệu thần kinh mới xuất hiện, biến chứng xuất huyết trong và ngoài sọ

-Cận lâm sàng : thời gian prothrombin( PT), thời gian cephalin-kaolin (aPTT), chụp cắt lớp điện toán não hoặc cộng hưởng từ, số lượng tiểu cầu (làm lần thứ nhất vào ngày đầu nhập viện và lần thứ hai sau 10 ngày điều trị)

Đánh giá kết quả

Kết quả khảo sát được đánh giá vào ngày đầu và sau 10 ngày nhập viện, tại thời điểm 3 tháng và 6 tháng tính từ lúc phân nhóm ( Kết quả ghi nhận tại thời điểm 3

và 6 tháng này không thuộc phạm vi của báo cáo này)

Việc đánh giá tình trạng tổn thương thần kinh trong thời gian điều trị tại bệnh viện được tính theo Thang điểm đột quỵ não vùng Scandinavia (Scandinavian Neurological Stroke Scale -SNSS) 12 Nghiên cứu cũng xác định căn nguyên gây

tử vong trong vòng 10 ngày đầu, ghi nhận các biến chứng làm ngưng sử dụng thuốc hay các biến chứng xảy ra vào cuối đợt trị liệu

Phân tích thống kê

Chúng tôi dùng số trung bình , độ lệch chuẩn , các phép kiểm T, kiểm Z, chi bình phương một độ tự do để tính toán với khoảng tin cậy 95% (  = 0,05) )

KẾT QUẢ

Từ tháng 05/1998 đến tháng 1/2002 đã khảo sát và theo dõi được 131 BN Các

BN này được phân nhóm ngẫu nhiên thành nhóm điều trị với Nadroparin (n = 64)

và nhóm chứng (n = 67) Giữa các nhóm này không thấy sự khác biệt có ý nghĩa (P> 0,05) về các đặc điểm cơ bản : tuổi, giới tính, điểm số theo Thang điểm đột quỵ não vùng Scandinavia, tiền sử bệnh, tiền căn hút thuốc, phụ nhóm đột quỵ, thời gian từ lúc khởi phát đột quỵ đến lúc điều trị, huyết áp ( Bảng 1)

Kết quả sau 10 ngày điều trị

Trong thời gian 10 ngày điều trị có 6 BN (4,58%) chết và 15 BN có biến chứng Nguyên nhân gây tử vong và phân loại biến chứng thể hiện trong bảng 2 Số BN chết ở nhóm điều trị TKĐ là 3/64 trường hợp (4,69%) so với 3/ 67 trường hợp (4,48%) chết ở nhóm chứng Biến chứng ở nhóm dùng TKĐ là 7/ 64 trường hợp (10,93%) so với nhóm chứng là 8/ 67 trường hợp (11,94%) Không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm BN về tử vong (P=0,95) hoặc biến chứng (P=0,82)

BẢNG 1 : Đặc điểm cơ bản của BN khảo sát theo nhóm điều trị

( n = 64 )

Nhóm chứng

( n = 67 )

Tuổi ( TB ( ĐLC, năm ) 61,84  1,38 63,78  1,32

Điểm số theo SNSS (TB ( ĐLC) 28,22  1,29 27,06  1,43

+ Đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim 6 5

+ Cơn thoáng thiếu máu não hoặc đột

quỵ não

Thuốc lá > 10 điếu/ ngày ( số BN ) 29 31

Phân nhóm đột quỵ ( số BN )

+ Tuần hoàn trước, hoàn toàn 8 10

+ Tuần hoàn trước, một phần 43 41

Thuyên tắc mạch xuất phát từ tim 12 11

Thời gian từ khởi phát đến khi được điều

trị

( Giờ, số BN)

Huyết áp ( TB ( ĐLC, mmHg)

+ Tâm trương 86,72  1,32 85,54  1,08

TB : Số trung bình, ĐLC : Độ lệch chuẩn, BN : bệnh nhân, SNSS: Thang điểm đột quỵ vùng Scandinavia

BẢNG 2 : Kết quả sau 10 ngày điều trị : số tử vong, đánh giá lâm sàng thần kinh theo SNSS và kết quả xét nghiệm cận lâm sàng

( n = 64 )

Nhóm chứng

( n = 67 )

Chết

+ Do đột quỵ

+ Do NMCT

+ Tổng

Biến chứng

Biến chứng xảy ra sớm làm ngưng dùng

thuốc *

2

1

3

3

3

0

3

2

+ XH tiêu hóa nhẹ

+ Bầm máu tại chỗ tiêm

+ XH trong ổ nhồi máu

Biến chứng sau 10 ngày trị liệu

+ XH tiêu hóa nhẹ

+ XH trong ổ nhồi máu

+ NMN tái phát

1

1

1

4

1

1

2

1

0

1

6

1

2

3

Tổng 7 8

Điểm số theo SNSS ( TB ( ĐLC ) 39,08  1,59 37,02  1,70

+ Trước khi điều trị 244.390,63 

8.681, 29

245.731,34 

8.838,56

+ Sau 10 ngày điều trị

PT (TB(ĐLC, %)

+ Trước khi điều trị

+ Sau 10 ngày điều trị

242.688,52 

7.945,77

90,61  1,60

90,18  1,40

244.078,13 

8.313,79

91,67  1,26

91,58  1,21

+ Trước khi điều trị 32,73  0,43 32,99  0,35

+ Sau 10 ngày điều trị 32,57  0,33

33,32  0,24

TB : Số trung bình, ĐLC : Độ lệch chuẩn, KĐ : kháng đông,XH : xuất huyết, TQ: thời gian prothrombine, TCK : thời gian

cephalin-kaolin

* Ngưng sử dụng thuốc kháng đông

Trong 5 trường hợp xuất huyết trong ổ nhồi máu não ( tỉ lệ 3,82%) chỉ có 1 trường hợp có triệu chứng lâm sàng ( trong nhóm điều trị TKĐ) nhưng không gây tử vong Không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm BN về tỉ lệ chuyển dạng xuất huyết não (P=0,67)

Về kết quả cận lâm sàng, ở nhóm BN dùng heparin TLPTT khi so sánh các số liệu trước và sau khi sử dụng thuốc kháng đông cho thấy không có khác biệt có ý nghĩa thống kê về số lượng tiểu cầu (P=0,44), về trị số PT (P=0,98) cũng như trị số aPTT (P=0,64)

BÀN LUẬN

Qua 64 trường hợp NMN có sử dụng nadroparin chúng tôi ghi nhận vấn đề sử dụng TKĐ này rất đơn giản ( chỉ cần tiêm dưới da, dùng liều cố định 2 lần mỗi ngày ) không như heparin chuẩn cần tiêm truyền tĩnh mạch dễ tạo điều kiện cho viêm nhiễm tại chỗ ( theo Kalafut và cs13 tỉ lệ viêm tĩnh mạch là 8% trường hợp

sử dụng heprin chuẩn ) Chúng tôi cũng ghi nhận không có trường hợp nào bị dị ứng với heparin TLPTT này

Nhiều tác giả đề xuất không cần theo dõi các xét nghiệm đông máu khi sử dụng heparin TLPTT14,15 ( thường là aPTT khi sử dụng heparin chuẩn ) Tuy vậy trong khảo sát này chúng tôi vẫn thực hiện các xét nghiệm đánh giá chức năng đông máu như PT, aPTT để có số liệu cơ sở so sánh giữa hai nhóm nghiên cứu Chúng tôi ghi nhận không có sự thay đổi có ý nghĩa về các chỉ số này khi so sánh giá trị các xét nghiệm này trước và sau khi dùng kháng đông trên cùng một BN

Ở nhóm 64 BN dùng TKĐ chúng tôi ghi nhận có 7 trường hợp (10,93 %) có biến chứng trong đó có 5 trường hợp xuất huyết trong và ngoài sọ và không có trường hợp nào tử vong trong nhóm bị biến chứng nàyï Ghi nhận của các khảo sát sử dụng heparin TLPTT khác cho thấy tỉ lệ biến chứng này là 16,67 % trong nghiên cứu của Kay8 và 12,5% trong nghiên cứu của Kalafut13 Trong khảo sát của chúng tôi tuy có 3 trường hợp bị biến chứng xuất huyết phải ngưng dùng TKĐ sớm hơn dự định nhưng các trường hợp bị biến chứng xuất huyết này không có

trường hợp nào bị nặng thêm về triệu chứng lâm sàng hoặc xuất huyết nặng cần truyền máu Điều cần lưu ý là không thấy có sự gia tăng có ý nghiã các biến chứng liên quan đến TKĐ so với nhóm chứng (P=0,82) Bath và cs10trong một nghiên cứu phân tích-tổng hợp 10 nghiên cứu sử dụng heparin TLPTT và heparinoids trong điều trị NMN đã nhận thấy biến chứng xuất huyết trong não ghi nhận qua chụp cắt lớp điện toán của 2.428 BN là không liên quan đến việc sử dụng TKĐ (nguy cơ tương đối gần đúng OR =0,96 ) Như vậy heparin TLPTT có tính an toàn khi dùng điều trị NMN như nhiều tác giả ngoài nước đã ghi nhận

Khảo sát số lượng tiểu cầu trước và sau sử dụng nadroparin cho thấy không có một trường hợp nào giảm tiểu cầu ( khi lượng tiểu cầu < 150.000 / ml 6) trong số

64 BN dùng heparin TLPTT cũng như không thấy có sự thay đổi nào có ý nghĩa thống kê (P=0,44) của lượng tiểu cầu ghi nhận trước và sau khi dùng TKĐ trên những BN này Kalafut và cs cũng ghi nhận không có trường hợp nào giảm tiểu cầu trong một nghiên cứu tương tự13 Giảm tiểu cầu là một biến chứng của việc điều trị bằng heparin chuẩn đã được công nhận Đã có những báo cáo cho thấy tỉ lệ giảm tiểu cầu dao động trong khoảng từ 1%-26%( thường gặp nhất là 5%-10%) các trường hợp sử dụng heparin chuẩn16 Chỉ số mới mắc (incidence) của tình trạng giảm tiểu cầu giảm nhiều trên BN được chỉ định heparin TLPTT so với heparin chuẩn6 Do biến chứng xuất huyết hiếm xảy ra nên heparin TLPTT ngày càng được sử dụng nhiều hơn tại nhiều vùng của châu Aâu và Bắc Mỹ14, thậm chí