ĐÁP ỨNG TRỊ LIỆU KHÁNG RETROVIRUS HOẠT TÍNH CAO Ở BỆNH NHÂN AIDS pdf

Kết quả: Sau 6 tháng tính từ lúc khởi phát điều trị, 54 trường hợp 85,7% có đáp ứng lâm sàng rõ: trọng lượng cơ thể tăng và giai đọan lâm sàng nặng giảm có ý nghĩa thống kê, cũng như đá

ĐÁP ỨNG TRỊ LIỆU KHÁNG RETROVIRUS HOẠT TÍNH

CAO Ở BỆNH NHÂN AIDS

TÓM TẮT

Mục tiêu: Đánh giá đáp ứng trị liệu kháng Retrovirus họat tính cao

trong 6 tháng đầu điều trị ở 65 trường hợp ở bệnh nhân AIDS tại bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới trong năm 2006

Phương pháp: nghiên cứu tiền cứu mô tả

Kết quả: Sau 6 tháng tính từ lúc khởi phát điều trị, 54 trường hợp

(85,7%) có đáp ứng lâm sàng rõ: trọng lượng cơ thể tăng và giai đọan lâm sàng nặng giảm (có ý nghĩa thống kê), cũng như đáp ứng miễn dịch khá tốt (số lượng CD4 trung bình tăng 110 tế bào /mm3) Bên cạnh đó, có 16 trường hợp (24,6%) CD4 giảm hoặc tăng dưới mức 50/mm3 nhưng chưa có chứng

cứ rõ của thất bại điều trị Có 9 trường hợp có hội chứng phục hồi miễn dịch (19,1%), trong đó có 6 trường hợp là lao Có 28 trường hợp (44,4%) có tác dụng phụ, đứng hàng đầu là men gan tăng cao (13 trường hợp - 20%)

Kết luận: Sau 6 tháng bắt đầu điều trị ARV ta có thể nhận định được

đáp ứng lâm sàng, miễn dịch hoặc các tác dụng phụ của bệnh nhân Tuy

nhiên cần phải có thời gian kéo dài hơn hoặc trị số tải lượng virus mới có thể kết luận về thất bại điều trị

SUMMARY

Objectives: To investigate the efficacy and side effects of HAART in

65 AIDS patients after 6 months-initial treatment at the Hospital for Tropical Diseases in 2006

Method: a prospective descriptive study

Results: After 6 months of treatment, 54 cases (85, 7%) had clinical

response: their body weight increased and their severe clinical stages decreased (with statistic significance); they also had good immunologic response (the median increase in CD4 cell counts was 110/mm3) 16 patients (24,6%) had CD4 cells counts increased under 50/mm3 or decreased but they didn’t have clear evidence of failure treatment Immune Reconstitution Syndrome occurred in 9 patients (19,1%), 6 of them had tuberculosis There were 28 patients having side effects, of which, increased liver enzymes was the most common (13 patients, 20%)

Conclusion: After 6 months of ARV treatment, we could assess

clinical, immunologic response and side effects of patients However, a more

prolonged follow-up time and viral loads are necessary to evaluate failure treatment

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vào khoảng cuối năm 2005, Tổ Chức Y Tế Thế Giới dự đoán có khoảng 1,3 triệu người được điều trị kháng retrovirus ở các quốc gia thu nhập thấp và trung bình, chiếm khoảng 20% của 6,5 triệu bệnh nhân cần điều trị(6)

Từ năm 1995, trị liệu kháng retrovirus hoạt tính cao (Highly active antiretroviral therapy = HAART) đã mang lại nhiều hi vọng HAART làm giảm tải lượng virus và gia tăng số lượng CD4 dẫn đến cải thiện về lâm sàng và giảm tỉ lệ tử vong do những bệnh lý liên quan đến AIDS Tuy nhiên, tỷ lệ thành công với HAART thay đổi khác nhau tùy theo công trình khảo sát và cũng không ít trường hợp bệnh nhân dùng thuốc có nhiều tác dụng phụ, gây ảnh hưởng nặng nề trên chất lượng cuộc sống

Tại Bệnh Viện Bệnh Nhiệt Đới, số bệnh nhân được điều trị HAART ngày càng nhiều Đáp ứng về lâm sàng và miễn dịch của những bệnh nhân điều trị thành công có biểu hiện như thế nào? Hội chứng phục hồi miễn dịch (Immune Reconstitution Syndrome= IRS) có xảy ra hay không? Bệnh nhân

có thể có những tác dụng phụ gì khi điều trị HAART? Đến nay chúng ta

chưa có nhiều công trình đánh giá hiệu quả về trị liệu kháng retrovirus hoạt tính cao ở bệnh nhân Việt Nam, và với mong muốn trả lời những vấn đề trên chúng tôi đã tiến hành khảo sát này

Mục tiêu nghiên cứu

về lâm sàng và miễn dịch) trong thời gian này

- Xác định tỉ lệ bệnh nhân có hội chứng phục hồi miễn dịch (IRS)

- Xác định tỉ lệ các tác dụng phụ

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu

Tiền cứu mô tả

Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân người lớn được chẩn đoán AIDS, có chỉ định điều trị HAART

Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Phòng khám ngoại trú bệnh viện BNĐ từ tháng 1/2006 đến tháng 12/2006

Tiêu chuẩn chọn vào mẫu nghiên cứu

- Bệnh nhân ³15 tuổi được chẩn đoán AIDS: Lympho TCD4+ < 200/mm3 và/hoặc có ³1 bệnh xác định tình trạng AIDS (giai đoạn IV của Tổ Chức Y Tế Thế Giới)

- Điều trị HAART: phác đồ 2 NRTI + 1 NNRTI hoặc 2 NRTI + 1 PI

- Có tuân thủ tốt với điều trị trong 6 tháng

Định nghĩa biến số

- Điều trị HAART được gọi là có hiệu quả về lâm sàng khi tăng cân,

không xuất hiện nhiễm trùng cơ hội, hoặc biến mất, hoặc không tái xuất

hiện Hiệu quả về miễn dịch được xác định khi CD4 tăng ³ 50/mm3 sau 4 đến

8 tuần dùng thuốc

- Điều trị được gọi là thất bại khi triệu chứng lâm sàng cũ vẫn tiếp

diễn, tái phát, hoặc xuất hiện NTCH mới xuất hịên, số lượng tế bào T CD4+

tăng dưới 50/mm3 sau 6 tháng điều trị hoặc không tăng hoặc giảm so với giá trị cơ bản trước điều trị

- Bệnh nhân được chẩn đoán là có hội chứng phục hồi miễn dịch (IRS) khi có hiệu quả về miễn dịch nhưng trên lâm sàng có biểu hiện hoặc gia tăng tình trạng viêm của những bệnh nhiễm trùng tiềm ẩn hoặc của một bệnh nhiễm trùng cơ hội cũ đã được điều trị trước đó

Cách tiến hành

Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu được đánh giá về lâm sàng hàng tháng và cận lâm sàng sau 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng Riêng CD4 được làm sau 6 tháng điều trị Dữ liệu được thu thập qua bảng thu thập có cấu trúc soạn sẵn

Phân tích và xử lý số liệu

Bằng phần mềm SPSS 11.05, so sánh giá trị trung bình của biến số liên tục bằng phép kiểm t ghép cặp, so sánh biến số không liên tục bằng phép kiểm chi bình phương Mac Nemar, khoảng tin cậy 95%, sai số cho phép 5%

KẾT QUẢ

Dựa vào những tiêu chuẩn chọn bệnh trên, chúng tôi chọn được 65 bệnh nhân để đưa vào nghiên cứu với những đặc điểm được xác nhận trong bảng 4.1

Bảng 1: Đặc điểm của mẫu nghiên cứu (N=65)

Đặc tính trước điều trị

Tần suất

%

Tuổi trung bình (năm)

30,06 (20 – 47)

Trọng lượng cơ thể (kg)

48,5 ± 7,2 (36

- 71)

Yếu tố nguy cơ

Tiêm chích 24 36,9

Tiêm chích 11 16,9

HBsAg (+)

& AntiHCV(+)

Trong nghiên cứu của chúng tôi, nam chiếm 70,8%, tuổi trung bình là

30, 53,8% là người nghiện chích ma túy Bệnh nhân AIDS ở giai đoạn lâm sàng 3-4 chiếm tỷ lệ 89,2% Phác đồ điều trị chủ yếu phác đồ 2NRTI + NNRTI (95,4%) 30,8% bệnh nhân có tiền căn đã dùng thuốc ARV không đúng quy cách (dùng 2 loại thuốc hoặc 3 loại và đã ngưng trước khi vào nghiên cứu), 18/38 (47.4%) trường hợp khảo sát dấu ấn viêm gan siêu vi có nhiễm đồng thời với HBV và/hoặc HCV (bảng 4.1)

Bảng 2: Chỉ số sinh học của mẫu nghiên cứu (N=65)

bình (khỏang giá trị)

Hemoglobin (g/dl)

12,7 ± 2,01 (6,85 - 16,7)

lymphocyte (/mm3) 573 (170 - 3000)

Số tế bào CD4(/mm3)

Bảng 3: Thay đổi lâm sàng và các thông số cận lâm sàng trước và sau

điều trị (n = 63)

điều trị

Tháng thứ 6

p

Karnofsky>=80 (%)

Thể trọng (kg) 48,6 ±

7,3

50,9 ± 7,5

<

0,001

Hemoglobin (g/dl)

trung bình từ 66 tăng đến 151 (bảng 4.3) Thay đổi về khả năng vận động và

hemoglobin trước và sau điều trị không có ý nghĩa thống kê Như vậy, chúng tôi có được:

- 54 (85,7%) trường hợp hiệu quả về lâm sàng

- 47 (72,3%) trường hợp đáp ứng hiệu quả về miễn dịch (CD4 tăng ³ 50)

- 16 (24,6%) trường hợp thất bại về miễn dịch CD tăng < 50 hoặc CD4 giảm

Thể trọng (kg)

47,8 ± 5,2

49,4 ± 6,1

NS

Hemoglobin (g/dl)

13,0 ± 1,7

12,7 ± 1,3

NS

Lymphocyte (/mm3)

Bảng 5: Tần số biểu hiện hội chứng phục hồi miễn dịch (n=9)

Zona 1

Về các tác dụng phụ của ARVs, chúng tôi ghi nhận trong 44% trường hợp, bao gồm viêm gan với ALT > 100 UI/ml (20%), dị ứng (18%), tê tay chân (nghi ngờ viêm dây thần kinh ngoại biên): 11% Ngoài ra bệnh nhân có dấu hiệu buồn nôn, hoa mắt, thiếu máu chiếm tỉ lệ khoảng 1% và không gây trở ngại quan trọng cho điều trị (Bảng 6)

Hoa mắt, mất ngủ 4

(6,15%)

Từ lâu nhiễm HIV/AIDS được xem là một bệnh mạn tính và HAART

trở thành một điều trị hữu ích Thuốc kháng Retrovirus thật sự không thể ức

chế hoàn toàn sự tăng sinh của virus, do đó thời gian dùng thuốc sẽ kéo dài liên tục suốt đời, nhưng việc đáp ứng hay không với thuốc phải được xem xét theo thời gian tháng hay năm Chúng tôi chọn lựa sáu tháng kể từ bắt đầu điều trị như là một đánh giá sơ lược ban đầu

Trong nghiên cứu của chúng tôi trên 65 trường hợp, có nhiều điểm phù hợp với dịch tể học của nhiễm HIV/AIDS tại nước ta (1): phái nam chiếm đa số, nam nhiều hơn nữ (70,8% so 20,8%), tuổi trung bình tương đối

trẻ (khoảng 30 tuổi), hơn phân nữa là đối tượng nghiện chích ma tuý, (53,8%),nhập viện trong giai đoạn lâm sàng nặng, suy giảm miễn dịch nặng với số lượng lymphocytes T CD4+ = 67/mm3, trọng lượng cơ thể trung bình khoảng 48,5 kg Hemoglobin trung bình 12,7 g/dl, khả năng vận động tính theo bảng điểm Karnofsky thay đổi từ 80-100 (86,2%).Tuy nhiên số lượng bệnh nhân có tiền căn dùng ARV không đúng quy cách rất cao, ảnh hưởng không nhỏ đến kết quả điều trị

Trong nghiên cứu của chúng tôi, 2 trường hợp tử vong, 1 trường hợp

vì suy kiệt nặng, 1 trường hợp do viêm não, 63 bệnh nhân vẫn còn sống sau

6 tháng điều trị và được xem xét qua các khía cạnh như sau:

Hiệu quả lâm sàng

54 trường hợp (85,7%) (bảng 4.3): tỷ lệ bệnh nhân ở giai đoạn lâm sàng nặng giảm so với trước điều trị, chỉ còn 28,6% so với 88,9% với p

<0,001 Trọng lượng cơ thể tăng từ 48,6 kg lên 50,9 kg, có ý nghĩa thống kê với p< 0,001

Hiệu quả về miễn dịch

47 trường hợp (72,3%) có số lượng CD4 trung bình từ 66 ± 52 lên 151

± 70 Vậy CD4 tăng trung bình khoảng 110 tế bào /mm3 sau 6 tháng điều trị Gia tăng CD4 trên những bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch sau điều trị được

ghi nhận khác nhau tùy nghiên cứu, ở công trình của tác giả Trịnh Thị Minh Liên và cộng sự tại Hà Nội, CD4 chỉ tăng 50 sau 6 tháng(4) Còn nghiên cứu của tác giả Sophie Grabar tại Pháp, CD4 tăng được 86 tế bào(3) Sự khác biệt này có thể tùy thuộc vào phác đồ ARV được lựa chọn điều trị

Chúng tôi không đo lường được tải lượng virus như tác giả Trịnh Thị Minh Liên nhưng sự thay đổi của tổng số tế bào lympho máu cũng là điều phấn khởi, từ mức 1168 ± 576 đã tăng được đến 1696 ± 577, tức là tăng trung bình 500 tế bào /mm3, với mức p < 0,001 Tổng số lympho máu có thể là một thông số theo dõi tác dụng đáp ứng miễn dịch đối với những nơi không đo được CD4 hay không? Trong nhóm thất bại điều trị chúng tôi thấy có giảm lympho (bảng 4.5) nhưng khác biệt không có ý nghĩa thống kê (từ 1421 ±

423, giảm còn 1414 ± 496) Chúng tôi nghĩ rằng cần phải theo dõi trên một số lượng bệnh nhân lớn hơn mới có thể nhận định được sự đáp ứng hay không đáp ứng miễn dịch

Nhóm thất bại

Có 16 trường hợp (tỷ lệ 24,6%) được xem là thất bại do chủ yếu dựa vào tiêu chuẩn miễn dịch đơn thuần: số CD4 tăng ít hơn 50 tế bào/mm3 sau 6 tháng điều trị hoặc là CD4 giảm dưới mức cơ bản ban đầu, về mặt lâm sàng bệnh nhân có tăng cân, phân độ lâm sàng có chuyển độ (bảng 4.5) chưa có khác biệt về ý nghĩa thống kê Tác giả Sophie Grabar và cộng sự, với nghiên

cứu trên 2236 bệnh nhân, cho biết rằng có thể có khá nhiều trường hợp chỉ biểu hiện đáp ứng virus học mà không có đáp ứng miễn dịch, nghĩa là giảm

rõ tải lượng virus trong máu nhưng lại không tăng CD4 (4) Do đó, với 16 trường hợp trên, chúng tôi nghĩ rằng cần phải kiểm tra tải lương virus trước khi xác định về thất bại điều trị

Chúng tôi cũng lưu ý rằng trong 16 trường hợp này, có 1/2 số trường hợp đã có tiền căn điều trị ARV trước khi đưa vào nghiên cứu Yếu tố tiếp xúc ARV có thể làm gia tăng tỷ lệ không đáp ứng điều trị, nếu sử dụng ARV không đúng quy cách hoặc tình trạng kháng thuốc đã có sẵn Tác giả Carlos del Rio đã phân tích ra nhiều nguyên nhân đưa đến thất bại điều trị như tương tác của các lọai thuốc, sự phối hợp thuốc chưa đủ mạnh, yếu tố di truyền, hoặc

sự hiện diện sẵn của những dòng virus kháng thuốc(2) Trong diều kiện trang thiết bị nước nhà, chúng tôi không có phương tiện để xác định yếu tố này

Về tỷ lệ hội chứng phục hồi miễn dịch

Có 9 trường hợp (19,1%) Tỷ lệ này thấp hơn so với trong nghiên cứu của Sexton (5) và các nghiên cứu khác trên thế giới, có lẽ số trường hợp của chúng tôi chưa đủ nhiều để phát hiện Bệnh nhiễm trùng do phục hồi miễn dịch hàng đầu chính là lao (lao phổi 3 trường hợp, lao hạch 3 trường hợp),

và 5/6 trường hợp này lại có tiền căn mắc bệnh lao Điều này được giải thích

là HAART làm phục hồi đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với tác nhân gây bệnh

Thời điểm khởi phát hội chứng này có thể sớm trước 3 tháng (7 trường hợp: 77,8%), hoặc sau 3 tháng (2 trường hợp: 22,2%)

Đánh giá về tác dụng phụ sau khi điều trị ARV

Chúng tôi ghi nhận tác dụng phụ xiất hiện trong 28 trường hợp (4,4%, bảng 4.6): đứng hàng đầu là viêm gan (khi ALT >100 U/l ): 13 trường hợp (20%), trị số ALT tăng có ý nghĩa thống kê trong cả 2 nhóm có đáp ứng và không có đáp ứng điều trị, chứng tỏ ALT gia tăng không phải là yếu tố thất bại, mà khả năng có liên quan đến bệnh lý nền của bệnh nhân (7/9 trường hợp bị nhiễm siêu vi B hoặc siêu vi C), cũng như liên quan đến phác đồ điều trị có dùng Nevirapine (76,9%) trường hợp Trong 13 truờng hợp tăng ALT,

có 5 trường hợp cần đổi phác đồ điều trị Ngoài ra tác dụng phụ gây thiếu máu của AZT cũng đựoc ghi nhận ở một trường hợp và sau đó được đổi sang D4T Các trường hợp phản ứng phụ còn lại như dị ứng, tê tay chân, buồn nôn, hoa mắt chỉ ở mức độ nhẹ và không cần thay đổi phác đồ

KẾT LUẬN

Đánh giá đáp ứng điều trị ARV qua 65 trường hợp bệnh nhân AIDS trong 6 tháng đầu dùng thuốc cho chúng tôi có những nhận định sơ khởi như sau:

Với công thức điều trị bậc 1 theo khuyến cáo của Bộ Y Tế, chúng tôi đạt được 85,7% trường hợp có đáp ứng lâm sàng, có 24,6% trường hợp không đáp ứng miễn dịch Có 19,1% biểu hiện hội chứng phục hồi miễn dịch

và 44,4% bệnh nhân có biểu hiện tác dụng phụ Số lượng bệnh nhân chưa đủ nhiều, thời gian theo dõi chưa đủ dài và chúng tôi cũng chưa có tải lượng virus để kết luận về những trường hợp không đáp ứng về miễn dịch là đã thất bại điều trị hay chưa

Liên quan đến điều trị HAART, với bệnh nền thường gặp ở dân số người Việt Nam, có thể nói lao là biểu hiện hàng đầu trong hội chứng phục hồi miễn dịch, cũng như nhiễm siêu vi B,C là yếu tố có ảnh hưởng lên các tác dụng phụ khi điều trị ARV