THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HOÁ CÔNG THỨC VIÊN NHÂN CHỨA AMOXICILIN VÀ ACID CLAVULANIC DÙNG potx

THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HOÁ CÔNG THỨC VIÊN NHÂN CHỨA AMOXICILIN VÀ ACID CLAVULANIC DÙNG PHẦN MỀM THÔNG MINH TÓM TẮT Đặt vấn đề: Viên chứa amoxicillin và acid clavulanic là những thuốc ké

THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HOÁ CÔNG THỨC VIÊN NHÂN

CHỨA AMOXICILIN VÀ ACID CLAVULANIC DÙNG PHẦN MỀM

THÔNG MINH

TÓM TẮT

Đặt vấn đề: Viên chứa amoxicillin và acid clavulanic là những thuốc

kém bền, do đó, kỹ thuật điều chế, điều kiện đóng gói, bảo quản cần được nghiên cứu một cách khoa học Việc áp dụng các phần mềm thông minh trong thiết kế và tối ưu hoá thành phần công thức là giải pháp khoa học và

có nhiều triển vọng

Phương pháp nghiên cứu: Trên cơ sở công thức thăm dò, thiết lập

các biến số độc lập (x) và biến số phụ thuộc (y).Dùng phần mềm Expert v6.06 để thiết kế và phần mềm INForm v3.3 để tối ưu hoá So sánh giá trị dự đoán và giá trị thực Xử lý kết quả bằng trắc nghiệm thống kê ANOVA

Design-Các kết quả chính: Đã thiết lập mô hình thực nghiệm gồm 14 công

thức có x khác nhau Xác lập được mối liên quan nhân quả bằng phần mềm

FormRules Xác định được những yếu tố ảnh hưởng và quy luật ảnh hưởng đến tính chất sản phẩm Qua so sánh kiểm chứng cho thấy tính chất sản phẩm phù hợp với giá trị dự đoán bởi phần mềm INForm, các tính chất của viên nhân từ công thức tối ưu đều đạt theo tiêu chuẩn USP 28 Vì vậy, phương pháp nghiên cứu và phát triển sản phẩm dùng phần mềm có tính khả thi

Tran Thi Thu Loan, Le Quan Nghiem, Dang Van Giap

* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 11 - No 3 - 2007: 173 – 178

Introduction: Tablets containing amoxicillin and clavulanic acid are

unstable, so their formulation are complicated problem Therefore, the use

of intelligent software approach to design and optimize the tablet formulae

composition containing amoxicillin and clavulanic acid may be effective solution

Methodology: Determining independent (x) and dependent (y) variables, designing experimental model using Design-Expert v6.06

solfware and optimizing using INForm v3.3 solfware To compare the predicted values by intelligent softwares and experimental characteritics

Main results: An experimental model with 14 different formulae

was designed to supply data for optimizating process The cause-effect rule and influent factors were determined An optimized formulation was also chosen The comparison between data showed that the experimental values and predicted values (by INForm) were not significantly different The tablets comply with USP 28 standards The intelligent solfware approach is effective in drug product formulation

MỞ ĐẦU

Sự phối hợp giữa amoxicilin, một kháng sinh thuộc nhóm -lactam, với acid clavulanic, chất ức chế không hồi phục -lactamase, trong cùng chế phẩm được sử dụng rộng rãi để điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn sản sinh -lactamase đề kháng amoxicilin Tuy nhiên, acid

clavulanic là một chất rất kém bền, đặc biệt, trong điều kiện khí hậu Việt Nam Vì vậy, kỹ thuật điều chế cũng như điều kiện đóng gói, bảo quản những chế phẩm chứa acid clavulanic cần được nghiên cứu một cách khoa học

Việc nghiên cứu và phát triển thuốc ngày nay không còn nặng về nghệ thuật mà đã được khoa học hóa, đặc biệt với sự trợ giúp hiệu quả của các phần mềm thông minh Thí dụ: phần mềm Design-Expert thiết kế công thức và/ hoặc quy trình, phần mềm FormRules xác lập mối liên quan nhân quả, phần mềm INForm tối ưu hóa công thức và/ hoặc quy trình và dự đoán tình huống xấu trong thẩm định quy trình

Những chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trên thị trường thuốc Việt Nam đều được nhập từ nước ngoài Từ đầu năm 2005, có vài cơ

sở trong nước đã sản xuất thuốc dạng phối hợp này nhưng với sự hỗ trợ kỹ thuật của các công ty nước ngoài Vì vậy, việc nghiên cứu bào chế chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic ở trong nước là cần thiết

Mục tiêu của đề tài là ứng dụng các phương pháp thiết kế mô hình thực nghiệm bằng phần mềm vi tính để thiết lập công thức, xây dựng quy trình bào chế viên chứa amoxicilin và acid clavulanic tương đương sinh học với thuốc đối chiếu và đạt độ ổn định

NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP

Nguyên liệu, thiết bị và công cụ

- Amoxicilin trihydrat (Biochemie), kali clavulanat/avicel (1:1) (Lek), avicel PH102 (Mingtai chem), tá dược A (tá dược độn), tá dược B (tá dược rã),

tá dược C (tá dược trơn chảy)

- Máy trộn lập phương ERWEKA (Đức) Máy trộn lập phương

TLP-302 (Pháp), Máy dập viên tâm sai KORSCH (Pháp), máy sửa hạt cao tốc KBC-SHCT-300 (Việt Nam), máy đo độ hòa tan PHARMATEST (Đức)

- Phần mềm Design-Expert v6.06 (Stat-Ease, Inc., 2002), phần mềm FormRule v3.01 (Intelligensys Ltd., 2004), phần mềm INForm v3.3 (Intelligensys Ltd., 2004)

Phương pháp nghiên cứu

- Thiết kế mô hình thực nghiệm bằng phần mềm Design-Expert v6.06

- Tối ưu hóa quy trình bằng phần mềm INForm v3.3

- Định lượng hoạt chất bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao

Phương pháp điều chế viên nhân

Áp dụng phương pháp xát hạt khô: a) Trộn đều amoxicilin, kali clavulanat với tá dược độn và tá dược rã b) Dập viên thô c) Nghiền viên thô qua lưới rây 2 mm Trộn đều hỗn hợp hạt với tá dược trơn chảy d) Dập viên nén thành phẩm Mỗi thí nghiệm (lô) 1 000 viên

Phương pháp đánh giá độ hòa tan

Dùng dụng cụ số 2: 75 vòng/ phút, môi trường: 900 ml nước cất, nhiệt độ 37 ±0,5 oC Xác định lượng hoạt chất hòa tan bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao

Avicel PH102 vừa đủ vừa đủ

(*) được tính theo dạng khan

(**) được tính theo acid clavulanic

Mô hình thực nghiệm D-Optimal gồm 14 công thức được thiết kế bởi phần mềm Design-Expert v6.06 Để sản xuất 14 công thức theo mô hình này, phương pháp bào chế được giữ cố định Kết quả thực nghiệm được

trình bày ở Bảng 4

Bảng 4 Dữ liệu bào chế và kiểm nghiệm theo mô hình D-Optimal

Ghi chú: - x1 = Lượng tá dược A (mg); - x2 = Lượng tá dược B (mg);

- x3 = Lượng tá dược C (mg); - y1 = Độ hòa tan (10 phút) của amoxicilin;- y2

= Độ hòa tan (10 phút) của acid clavulanic; - y3 = Độ phân tán khối lượng viên (CV%)

Nghiên cứu mối liên quan nhân quả

Dữ liệu thực nghiệm từ Bảng 4 được dùng làm đầu vào cho phần

mềm FormRules để xác lập mối liên quan nhân quả

Kết quả luyện mạng cho thấy lượng tá dược A (x1), tá dược B (x2) và

tá dược C (x2) có ảnh hưởng đồng thời đến độ hòa tan của amoxicilin (y1),

độ hòa tan của acid clavulanic (y2) và độ phân tán khối lượng viên (y3),

Hình 1 a, b và c

Sự ảnh hưởng của lượng tá dược A, tá dược B và tá dược C trên độ hòa tan của amoxicilin theo quy luật sau: độ hòa tan của amoxicilin thấp khi lượng tá dược A thấp và lượng tá dược B thấp và lượng tá dược C cao

Độ hòa tan của amoxicilin cao khi lượng tá dược A trung bình và lượng tá dược B trung bình và lượng tá dược C thấp

(a)

(b)

(c)

Hình 1 Các mối liên quan định tính đối với công thức viên nhân

Sự ảnh hưởng của tá dược A, tá dược B và tá dược C trên độ hòa tan của acid clavulanic theo quy luật sau: độ hòa tan của acid clavulanic thấp khi lượng tá dược A thấp và lượng tá dược B thấp và lượng tá dược C cao

Độ hòa tan của acid clavulanic cao khi lượng tá dược A trung bình và lượng tá dược B trung bình và lượng tá dược C thấp

Như vậy sự ảnh hưởng của tá dược A, tá dược B và tá dược C trên độ hòa tan của amoxicilin và acid clavulanic theo cùng quy luật

Sự ảnh hưởng của tá dược A, tá dược B và tá dược C trên độ phân tán khối lượng viên theo quy luật sau: độ phân tán khối lượng viên cao khi lượng tá dược A thấp và lượng tá dược B thấp và lượng tá dược C thấp Độ phân tán khối lượng viên thấp khi lượng tá dược A cao và lượng tá dược B

từ trung bình đến cao và lượng tá dược C cao

Tối ưu hóa thành phần công thức

Dữ liệu thực nghiệm từ Bảng 4 cũng được dùng làm đầu vào cho

phần mềm INForm v3.3 để luyện mạng và tiến hành bước nghiên cứu tiếp

theo Kết quả luyện mạng được trình bày ở Bảng 5

Các giá trị R2 (khoảng 90), cho thấy mô hình xây dựng đáng tin cậy,

có thể được áp dụng trong tối ưu hóa và dự đoán

Điều kiện tối ưu hóa:

- Ràng buộc đối với xi: không có

- Trọng số đối với yi: mặc nhiên

- Hàm mục tiêu đối với yi:

+ Độ hòa tan (10 phút) của amoxicilin (%): maximum y1 = Up

+ Độ hòa tan (10 phút) của acid clavulanic (%): maximum y2 = Up

+ Độ phân tán khối lượng viên nhân: 2,5% y1 = Down

Các thông số tối ưu và tính chất dự đoán được cho bởi phần mềm INForm như sau:

Thông số tối ưu:

- x1: Lượng tá dược A = 54,22 mg

- x2: Lượng tá dược B = 6,5 mg

- x3: Lượng tá dược C = 11,17 mg

Tính chất dự đoán:

-y1: Độ hòa tan của amoxicilin = 72,01%

- y2: Độ hòa tan của acid clavulanic = 87,72%

- y3: Độ phân tán khối lượng viên = 1,40%

Do đó, thành phần công thức cho viên nhân như sau:

So sánh kết quả thực nghiệm và kết quả dự đoán bởi phần mềm INForm v3.3: viên nhân từ công thức tối ưu được điều chế 2 lần với cùng điều kiện và quy trình Sản phẩm được kiểm nghiệm tương tự giai đoạn

thiết kế để so sánh với kết quả dự đoán bởi phần mềm INForm (Bảng 6)

Độ

hòa tan (10

phút) của

74,23 73,58 73,91 72,01

- Các tính chất sản phẩm theo thiết kế có tính lặp lại (p = 0,12)

- Kết quả thực nghiệm (trung bình) và kết quả dự đoán (bởi INForm) khác nhau không ý nghĩa (p = 0,17)

Kết quả kiểm nghiệm viên nhân được sản xuất từ công thức tối ưu

được trình bày ở Bảng 7 cho thấy viên đạt tất cả những tiêu chuẩn được ghi

Mức

chất lượng

Kết quả

Viên bầu dục, trắng, mùi đặc trưng

Đúng

Mức

chất lượng

Kết quả

Đạt (100,80%)

Mức

chất lượng

Kết quả

Đạt (101,21 ± 1,82%) (CV% = 2,06%)

Mức

chất lượng

Kết quả

Đạt (100,14%)

KẾT LUẬN

Đã thiết lập mô hình thực nghiệm gồm 14 thí nghiệm bằng phần mềm Design-Expert v6.06 Mối liên quan nhân quả được thiết lập bởi phần mềm FormRules Những yếu tố ảnh hưởng và quy luật ảnh hưởng đến tính chất sản phẩm đã được xác định Sau khi luyện mạng thần kinh với dữ liệu thực nghiệm theo thiết kế, công thức tối ưu cho viên nhân chứa amoxicilin

và acid clavulanic đã được xác định bởi phần mềm INForm v3.3 Qua kiểm chứng thực nghiệm, kết quả của tính chất sản phẩm phù hợp với giá trị dự đoán bởi phần mềm INForm

Kết quả kiểm nghiệm cho thấy các tính chất của viên nhân từ công thức tối ưu đều đạt theo tiêu chuẩn USP 28 Vì vậy, phương pháp nghiên cứu và phát triển sản phẩm có tính khả thi Quy trình sản xuất có thể được triển khai tại xí nghiệp dược phẩm