Nghiên cứu kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 tại Bệnh viện Nhi Trung ương

Tên chuyên đề: Nghiên cứu kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 tại Bệnh viện Nhi Trung ương Chuyên ngành: Nhi khoa - 62720135 Họ tên: Trần Đức Hậu Hướng dẫn 1:GS.TS. Nguyễn Công Khanh Những kết luận mới của luận án: 1. Kết quả nghiên cứu cho thấy không có sự liên quan giữa mức độ đáp ứng của khối u với điều trị hóa chất trước phẫu thuật và giai đoạn bệnh, nhóm nguy cơ mô bệnh học sau phẫu thuật, kết quả điều trị. 2. Nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ u nguyên bào thận/ ung thư thận tại Bệnh viện Nhi trung ương thấp hơn nhiều so với số liệu của SIOP. Đây là yếu tố khách quan có ảnh hưởng đến chất lượng chẩn đoán hình ảnh. 3. Phác đồ SIOP 2001 đã được áp dụng khá thành công tại Bệnh viện Nhi trung ương. Tuy vậy những khó khăn về chẩn đoán hình ảnh, giải phẫu bệnh sẽ là thách thức lớn nếu áp dụng mở rộng ở các tỉnh, thành phố khác. Kết quả và kinh nghiệm của nghiên cứu này sẽ giúp lựa chọn phác đồ phù hợp điều trị u nguyên bào thận trong hoàn cảnh thực tế của Việt nam

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ở các nước phát triển các bệnh ung thư là nguyên nhân gây tử vong đứnghàng thứ 2 ở trẻ em sau tai nạn, ở Mỹ tỉ lệ tử vong do ung thư chiếmkhoảng 10% ở trẻ dưới 15 tuổi Ở các nước đang phát triển như nước ta,tuy ung thư không phải là nguyên nhân hàng đầu nhưng các bệnh phổbiến và gây tử vong chính như nhiễm trùng, suy dinh dưỡng đã giảm đinhiều và số bệnh nhân ung thư đến bệnh viện đã gia tăng trong nhữngnăm qua

Trên thế giới tỉ lệ mới mắc hàng năm của ung thư trẻ em (< 15 tuổi) ở cácnước có thống kê được công bố có khác nhau, đa số vào khoảng 120-140/1000.000 trẻ hàng năm Việt Nam chưa có số liệu về tỉ lệ mới mắchàng năm Ung thư trẻ em ở các nước phát triển chiếm tỉ lệ khoảng 2% tất

cả các trường hợp ung thư Việt Nam chưa có thống kê chính xác, nhưng

tỉ lệ này có thể cao hơn vì tỉ lệ trẻ em trong dân số Việt nam cao hơn vàtuổi thọ trung bình của người Việt Nam thấp hơn

U nguyên bào thận là một trong các loại u đặc thường gặp ở trẻ em sau unão, u lympho và u nguyên bào thần kinh

Về bản chất mô bệnh học, u nguyên bào thận do các nguyên bào thận tạothành và chiếm khoảng 85% -90% các trường hợp ung thư thận trẻ emdưới 15 tuổi theo thống kê ở các nước phát triển

Trên thế giới việc nghiên cứu điều trị ung thư trẻ em nói chung và unguyên bào thận nói riêng trong nhiều năm qua đã cho những kết quả rấttốt Tuy vậy việc điều trị u nguyên bào thận ở các nước đang phát triển,trong đó có Việt Nam, còn nhiều khó khăn Có 2 cách điều trị được ápdụng rộng rãi trên thế giới là theo SIOP (Sociéte´ International d

´Oncologie Pédiatrique : Hội ung thư nhi khoa quốc tế) hoặc NWTS(National Wilm’s Tumor Study: Nhóm nghiên cứu u nguyên bào thậnquốc gia, của Mỹ) Mỗi cách tiếp cận điều trị đều có những ưu nhược

điểm riêng khi áp dụng trong thực tế điều trị cho bệnh nhân Việc áp dụngphác đồ nào để điều trị, phác đồ nào tốt hơn là chủ đề tranh luận kéo dàihơn 40 năm qua kể từ khi 2 nhóm nghiên cứu điều trị u thận lớn nhất rađời và có cách tiếp cận điều trị khác nhau

Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về u nguyên bào thận Các nghiêncứu đã có chủ yếu là về đặc điểm dịch tễ, chung với các bệnh khác , đặcđiểm lâm sàng, cận lâm sàng Cho tới nay mới có 2 nghiên cứu về điềutrị u nguyên bào thận tại Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh được công bố

và đều sử dụng phác đồ NWTS 5 Tại khoa ung bướu bệnh viện Nhitrung ương, từ 2000-2008 phác đồ NWTS 5 đã được sử dụng để điều trị

và cho kết quả tốt Từ 7/2008 trong khuôn khổ hợp tác với bệnh việntrường đại học Lund, Thụy điển, chúng tôi áp dụng phác đồ SIOP 2001

để điều trị Nghiên cứu này của chúng tôi được tiến hành nhằm đánh giákết quả điều trị u nguyên bào thận khi sử dụng phác đồ SIOP 2001, tínhứng dụng của nó trong hoàn cảnh Việt Nam để phần nào có thể đưa ra kếtluận về sự lựa chọn phác đồ điều trị u nguyên bào thận

Đề tài “ Nghiên cứu kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP

2001 tại Bệnh viện Nhi Trung ương” được chúng tôi thực hiện với 2 mụctiêu:

- Đánh giá kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ

SIOP 2001 tại bệnh viện Nhi trung ương

- Đánh giá một số yếu tố tiên lượng và ảnh hưởng đến kết quả điều trị

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

U nguyên bào thận được biết đến lần đầu tiên vào năm 1814 do tác giảRance và năm 1877, bác sĩ Jessop mổ thành công u nguyên bào thận lầnđầu tiên ở một trẻ 2 tuổi tại thành phố Leed của Anh Sau đó cũng có cácnghiên cứu được công bố tuy vậy nghiên cứu của Max Wilms, bác sĩphẫu thuật người Đức, mô tả điều trị 7 bệnh nhân u nguyên bào thận năm

1899 được coi là kinh điển Cho đến năm 1975 đã có ít nhất 85 tên gọicho bệnh này được dùng trong y văn Hiện nay hai tên gọi u nguyên bàothận và u Wilms được sử dụng trên toàn thế giới U nguyên bào thận phátsinh từ nguyên bào hậu thận nguyên thuỷ, do các dòng tế bào: mầm(blastemal), đệm (stromal) và biểu mô (epithelial) với các tỉ lệ khác nhautạo thành U nguyên bào thận là một trong những u đặc thường gặp ở trẻ

em sau u hệ thần kinh trung ương, u lympho và u nguyên bào thần kinh Bệnh bắt đầu được điều trị từ hơn 100 năm nay nhưng những nghiên cứulớn, đầy đủ mới được bắt đầu từ hơn 40 năm trở lại đây U nguyên bàothận nếu được điều trị thích hợp và đầy đủ sẽ có kết quả tốt: 85 - 90%bệnh nhân khỏi bệnh Tuy kết quả điều trị u nguyên bào thận là khá caonhưng việc điều trị còn nhiều thách thức: ở các nước phát triển là làm saogiảm tối đa liều điều trị hoá chất, xạ trị để tránh các biến chứng muộntrong khi vẫn cải thiện kết quả điều trị , ở các nước đang phát triển là làmthế nào để đạt được kết quả gần như các nước phát triển trong hoàn cảnhkhó khăn hơn nhiều

1.1 DỊCH TỄ HỌC U NGUYÊN BÀO THẬN

U nguyên bào thận là loại thường gặp nhất ở thận, chiếm khoảng 85%-95% các ung thư thận theo các số liệu gần đây và khoảng 5-7% tất cả cácbệnh ác tính ở trẻ em dưới 15 tuổi ở các nước phát triển Tỉ lệ mới mắchàng năm của u nguyên bào thận ở trẻ em da trắng dưới 15 tuổi là 7,6/

1000 000 trẻ ở Mỹ Bệnh thường được phát hiện nhiều nhất ở lứa tuổi

2-5 tuổi, 98% bệnh nhân được chẩn đoán trước 10 tuổi U nguyên bào thậnrất ít gặp ở trẻ trên 10 tuổi hoặc dưới 6 tháng Dưới 6 tháng tuổi thườnggặp u trung bì thận bẩm sinh , còn trên 10 tuổi thường gặp các ung thưkhác của thận Ở Việt Nam, u nguyên bào thận chiếm 5,2% số bệnh nhânvào Bệnh viện Nhi Trung ương trong 5 năm 2000-2005 [9], 4,3% số bệnhnhi tại bệnh viện Ung bướu Tp Hồ Chí Minh [11], khoảng 2% ung thư trẻ

em tại Hà Nội theo nghiên cứu của Bệnh viện K , được chẩn đoán ở giaiđoạn muộn hơn các nghiên cứu khác và tuổi trung bình khi được chẩnđoán là 3,05 tuổi (36,7 tháng) Không có sự khác biệt về phân bố theogiới tính theo số liệu ở các nước phát triển , tuy vậy trong nghiên cứu củachúng tôi trong thời gian 2000-2005 tỉ lệ trẻ trai/ trẻ gái = 1,7

Đã có nhiều nghiên cứu tìm hiểu các yếu tố nguy cơ phát sinh unguyên bào thận như môi trường sống, làm việc của cha mẹ, tình trạngsức khỏe của mẹ, cân nặng của trẻ khi sinh nhưng chưa có yếu tố nàođược khẳng định rõ ràng và có vai trò độc lập trong phát sinh bệnh

1.2 GEN VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG U NGUYÊN BÀO THẬN

Từ đầu những năm 70 của thế kỷ trước đã có đề xuất nghiên cứu vềgen và tính chất di truyền của u nguyên bào thận Giả thiết được đặt ra là

u nguyên bào thận phát triển được là do hậu quả đột biến gen Nếu độtbiến xảy ra trước khi hợp tử được hình thành người bị bệnh có nhiều khảnăng có nhiều khối u Đột biến xảy ra sau khi hợp tử được hình thành làdạng có 2 đột biến thân trong một tế bào nên bệnh nhân thường có mộtkhối u Gen liên quan đến u nguyên bào thận được phát hiện sau nghiêncứu trên 11 bệnh nhân có hội chứng WAGR (u Wilms, không có mốngmắt, dị tật đường tiết niệu, chậm phát triển tinh thần) Các bệnh nhân này

có mất đoạn gen ở vị trí 13 cánh ngắn nhiễm sắc thể 11: 11p13 Gen nàyđược đặt tên là WT1 và được xác định vai trò là ức chế phát triển unguyên bào thận do các nguyên nhân sau: mất đặc trưng một phần hoặc

toàn bộ WT1 ở một số bệnh nhân có u nguyên bào thận; đột biến WT1 ởcác bệnh nhân có u nguyên bào thận hai bên; các đột biến thân (somaticmutations) đồng nhất ở các bệnh nhân có u nguyên bào thận hai bênkhông có tính gia đình Khoảng 15-20% bệnh nhân u nguyên bào thận cóđột biến hoặc mất gen WT1 WT1 là tác nhân của 2 hội chứng WARG vàDenys-Drash, những bệnh nhân của 2 hội chứng này có nguy cơ bị unguyên bào thận cao: với WAGR là trên 30% còn với Denys-Drash là95%

Gen tiếp theo được phát hiện là WT2 dựa trên các nghiên cứu về gencủa các bệnh nhân hội chứng Beckwith-Wiedemann WT2 nằm ở vị trí11p15 Khoảng 5-10% bệnh nhân hội chứng Beckwith-Wiedemann có unguyên bào thận, được phát hiện mất tính dị hợp tử (heterozygosity) củađoạn gen WT2 Với các trường hợp bệnh nhân có tiền sử gia đình cácnghiên cứu về gen cũng đã xác định được 2 gen : FWT1 ở vị trí 17q12-q21 và FWT2 ở vị trí 19q13.4 Vai trò của WT1 trong các trường hợp unguyên bào thận có tiền sử gia đình không được khẳng định cũng nhưmối liên hệ giữa WT1 và các gen FWT1, FWT2

Các nghiên cứu về di truyền gần đây ghi nhận đột biến gen TP53 (gen ứcchế ung thư), CTNNB1 (mã hóa β-catenin) gen liên quan đến phát sinhung thư (oncogene), WTX (gen ức chế ung thư) trong bệnh sinh của unguyên bào thận Tuy vậy các đột biến này còn gặp ở nhiều bệnh ác tínhkhác chứ không chỉ ở u nguyên bào thận

Những biến đổi di truyền trên liên quan đến việc phát sinh u nguyên bàothận Các nghiên cứu gần đây tập trung vào các gen có liên quan đến kếtquả điều trị bệnh

1.3 CHẨN ĐOÁN VÀ PHÂN LOẠI U NGUYÊN BÀO THẬN

1.3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

Nhiều nghiên cứu cho thấy u nguyên bào thận không có triệu chứnglâm sàng đặc hiệu Bệnh thường được phát hiện với các triệu chứng: khối

u vùng hố thận, bụng to, đau bụng, đái máu; trong đó việc phát hiện khối

u là phổ biến nhất và nhiều khi là triệu chứng duy nhất Các triệu chứngsau ít gặp hơn và không điển hình: trẻ mệt mỏi, kém ăn, da xanh Khithăm khám thường thấy hố thận bên có khối u đầy, sờ thấy khối u đặc,mặt nhẵn, bờ cong, thường không đau khi khám Khám lâm sàng pháthiện khoảng 25 % bệnh nhân có cao huyết áp và một số có các dị tật bẩmsinh như không có mống mắt, dị tật sinh dục-tiết niệu (lỗ đái lệch thấp, ẩntinh hoàn) Các vị trí di căn thường gặp là hạch rốn thận, phổi, gan và ítgặp như não, tinh hoàn, xương U có thể xâm lấn vào niệu quản , tĩnhmạch chủ dưới lên đến nhĩ phải Tuỳ theo mức độ phát triển của khối u

mà các biểu hiện lâm sàng có khác nhau, trong các trường hợp di căn xa,

ở giai đoạn muộn có các biểu hiện lâm sàng rối loạn chức năng của các cơquan bị di căn

Khối u thường có ranh giới rõ ràng và có dạng gần như hình cầu Đườngranh giới với phần nhu mô thận lành được tạo bởi vỏ giả trong thận, docác mô thận bình thường bị khối u chèn ép, bị thoái hoá Khi đó đườngranh giới có dạng “chèn lấn” Đây là một trong các đặc điểm có thể giúpphân biệt u Wilms với các u khác ở thận: u trung mô, sarcoma tế bàosáng, u dạng cơ vân và u lympho thận Trường hợp ngoại lệ khi khối uđược tạo bởi các tế bào hậu thận liên kết kém, đường ranh giới có dạngxâm lấn

U nguyên bào thận cũng còn gặp ở các trường hợp thận hình móng ngựavới tỉ lệ cao hơn so với các trường hợp bình thường (0,48%) và nhiều khikhông chẩn đoán được bằng lâm sàng trước phẫu thuật Các trường hợpnày cần được phẫu thuật và điều trị bảo tồn để tránh phải ghép thận Đa

số u Wilms chỉ có một khối u nhưng cũng có một số có nhiều khối utrong thận (6-7%) hoặc u ở cả hai thận (5-6%) Trong số 3442 bệnh nhâncủa Nhóm nghiên cứu u Wilms quốc gia (NWTSG) của Mỹ có 241 (7%)

bị cả hai thận vào lúc chẩn đoán hoặc sau đó và 377 (11,8%) có nhiều

khối u trong một thận Tỉ lệ bị ung thư của hai thận ngang nhau Unguyên bào thận ngoài thận rất hiếm gặp và thường có ở sau phúc mạc,nằm sát nhưng không gắn liền với thận Ngoài ra cũng có thể có ở khungchậu, bẹn, ngực, lưng Tại bệnh viện Nhi trung ương, chúng tôi đã gặpcác trường hợp u nguyên bào thận 2 bên, 1 trường hợp ở thận hình móngngựa và 1 với vị trí là hố chậu phải (nằm ngoài thận)

Các hội chứng liên quan đến u nguyên bào thận gồm có: hội chứngWAGR (bao gồm u nguyên bào thận, không có mống mắt, dị tật đườngtiết niệu sinh dục và chậm phát triển trí tuệ), hội chứng Denys –Drash(bệnh lý thận bẩm sinh, u nguyên bào thận và mơ hồ giới tính) hội chứngBeckwith-Wiedemann (lưỡi to, lồi rốn, phủ tạng to và phì đại chi)

1.3.2 CHẨN ĐOÁN LÂM SÀNG

Chẩn đoán lâm sàng u nguyên bào thận tương đối khó khăn dokhông có triệu chứng nào là đặc hiệu Có thể nghĩ tới u nguyên bào thậnkhi có khối u ở vị trí hố thận, thường khám lâm sàng là 1 bên bụng.Những triệu chứng thường gặp như đái máu, huyết áp tăng, đau bụngcũng gặp trong nhiều bệnh ác tính khác, đặc biệt là u nguyên bào thầnkinh là bệnh thường phải chẩn đoán phân biệt với u nguyên bào thận

1.3.3 CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH

Chẩn đoán hình ảnh có vai trò quan trọng đối với việc chẩn đoán

và phân giai đoạn của u nguyên bào thận do không có xét nghiệm cận lâmsàng (sinh hoá, huyết học) nào có tính đặc hiệu với u nguyên bào thận Chẩn đoán hình ảnh gồm có: siêu âm, X-q phổi, chụp thận đường tĩnhmạch, chụp cắt lớp và chụp cộng hưởng từ thận Trong đó chụp thậnđường tĩnh mạch ít được sử dụng trong thời điểm hiện tại Chụp cộnghưởng từ (MRI) có giá trị về mặt hình ảnh kém hơn chụp cắt lớp (CT) khiđánh giá khối u ở thận, thường được áp dụng để đánh giá trong nhữngtrường họp u nguyên bào thận di căn não, là vị trí di căn ít gặp

Chẩn đoán hình ảnh giúp đánh giá vị trí và kích thước khối u, mức độxâm lấn của khối u so với thận, qua đó có thể đưa ra chẩn đoán hình ảnh

là u nguyên bào thận hay ung thư thận khác hoặc tổn thương khác vớimức độ chính xác tương đối U nguyên bào thận thường thể hiện trênsiêu âm, CT là khối u có ranh giới rõ với các tổ chức xung quanh, ranhgiới này sẽ rõ hơn trên CT sau tiêm thuốc cản quang U thường có hìnhcầu, có tính chất đè đẩy nhu mô thận xung quanh chứ không phải xâmnhập, thường có hoại tử bên trong nhưng ít khi có vôi hoá Đồng thời unguyên bào thận cũng không bao quanh các mạch máu lớn như độngmạch chủ bụng, đây là đặc điểm để có thể chẩn đoán phân biệt với unguyên bào thần kinh, cũng thường xuất phát từ sau phúc mạc nhưng haybao quanh các mạch máu lớn

Chẩn đoán hình ảnh còn giúp xác định mức độ phát triển, di căn của unguyên bào thận CT và siêu âm có thể phát hiện u nguyên bào thận dicăn, tạo huyết khối ở tĩnh mạch chủ dưới, đài bể thận, niệu quản CT vàX-q giúp phát hiện u nguyên bào thận di căn phổi, gan còn chụp cộnghưởng từ có giá trị cao hơn trong xác định di căn não Nếu tổn thươngđược ghi nhận trên CT nhưng không có ở phim chụp phổi (thẳng vànghiêng) thì được điều trị như những bệnh nhân không có di căn phổi Vai trò của chẩn đoán hình ảnh đối với việc chẩn đoán và điều trị có khácnhau theo hướng tiếp cận điều trị

Với SIOP, chẩn đoán hình ảnh có vai trò rất lớn Việc bệnh nhân đượcđiều trị theo hướng nào phụ thuộc vào chẩn đoán hình ảnh, trừ các bệnhnhân dưới 6 tháng tuổi, do ở lứa tuổi này tỉ lệ u trung bì thận khá cao nêncác bệnh nhân dưới 6 tháng sẽ được phẫu thuật ngay Nếu chẩn đoán hìnhảnh là u nguyên bào thận, bệnh nhân sẽ được điều trị hoá chất trước phẫuthuật, nếu chẩn đoán hình ảnh không phải là u nguyên bào thận, bệnhnhân sẽ được phẫu thuật ngay Ngoài ra, chẩn đoán hình ảnh còn phângiai đoạn khối u làm 3 nhóm: giai đoạn I-III, giai đoạn IV và giai đoạn V

3 nhóm bệnh nhân này có chế độ điều trị hoá chất trước phẫu thuật khácnhau (phác đồ SIOP 2001)

Việc quyết định điều trị theo hướng nào dựa trên chẩn đoán hình ảnh đòihỏi chất lượng chẩn đoán hình ảnh phải rất cao Trong một số báo cáotrước đây, SIOP thống kê chẩn đoán hình ảnh phù hợp với kết quả giảiphẫu bệnh 95% nhưng thực tế là 95% này bao gồm cả các ung thư thậnkhác như sarcoma tế bào sáng, u thận dạng rhabdoid và u trung bì thận Ngoài ra những trường hợp này có điều trị sau phẫu thuật khác hẳn unguyên bào thận mặc dù có thể có đáp ứng phần nào với điều trị trướcphẫu thuật Những trường hợp được tính là không phù hợp bao gồm: unguyên bào thần kinh hoặc các bệnh lý khác Kết quả nghiên cứu ở Đức

và Anh cho thấy, trong khoảng 10% trường hợp khi khối u có chẩn đoánhình ảnh điển hình là u nguyên bào thận nhưng kết quả giải phẫu bệnhkhẳng định điều ngược lại

Với NWTS, chẩn đoán hình ảnh có vai trò xác định vị trí, kích thước khối

u cũng như mối liên quan của khối u với các tổ chức xung quanh, mức độ

di căn và đưa ra chẩn đoán hình ảnh đề tạo thuận lợi cho việc phẫu thuật.Trong thời gian gần đây, khi NWTS quyết định áp dụng kinh nghiệm củaSIOP là điều trị trước phẫu thuật cho 1 số trường hợp thì chẩn đoán hìnhảnh được sử dụng làm chẩn đoán lâm sàng để điều trị cho bệnh nhân

1.3.4 CHẨN ĐOÁN GIẢI PHẪU BỆNH

Chẩn đoán giải phẫu bệnh là chẩn đoán xác định của u nguyên bào thận.Trong đó, kết luận về giải phẫu bệnh không chỉ khẳng định u nguyên bàothận mà còn bao gồm giai đoạn, tính chất mô bệnh học Chẩn đoán giảiphẫu bệnh cũng giúp chẩn đoán phân biệt với các bệnh lý khác có biểuhiện lâm sàng, cận lâm sàng tương tự u nguyên bào thận

Hiện tại cả SIOP và NWTS đều hạn chế tối đa sinh thiết kim để chẩnđoán u nguyên bào thận do không đảm bảo chính xác chẩn đoán và tínhchất của khối u về giai đoạn, mô bệnh học và biến đổi di truyền Kết quả

nghiên cứu tại Đức và Anh cho thấy, trong một số trường hợp, sinh thiếtkim không đảm bảo được chẩn đoán vì không lấy được mẫu bệnh phẩmđại diện cho tổ chức cần sinh thiết Sinh thiết qua kim có hạn chế là cóthể làm cho tế bào ung thư đi theo đường chọc kim sinh thiết ra các tổchức bên ngoài thận, như vậy làm tăng giai đoạn của khối u

1.3.5 PHÂN GIAI ĐOẠN

Hầu hết bệnh nhân điều trị theo các phác đồ của SIOP được điều trịhóa chất trước phẫu thuật, một số ít được phẫu thuật ngay nếu chẩn đoánhình ảnh là u thận khác, bệnh nhân dưới 6 tháng tuổi, hoặc khối u vỡtrước khi điều trị hóa chất Về mô bệnh học, 2 nhóm bệnh nhân này đượcphân loại theo 2 cách riêng biệt, về giai đoạn được phân loại theo cùng 1tiêu chuẩn sau phẫu thuật

Để phân loại giai đoạn và mô bệnh học chính xác, khái niệm tế bào usống (viable tumor) và tế bào u chết (hoặc không còn khả năng sinh sảnnữa: non-viable tumor) được áp dụng Trong đó tế bào sống được hiểu làkhi lấy mẫu tiêu bản, tế bào đó có khả năng sinh sôi phát triển tiếp ở vị trílấy mẫu, còn tế bào chết được hiểu là tế bào đã hoại tử hoặc còn tồn tạinhưng không có khả năng sinh sôi, phát triển tiếp

Phân giai đoạn khối u theo SIOP(Vujanic, Sandstedt) như sau:

Giai đoạn I

Khối u nằm gọn bên trong thận, hoặc được bao bên ngoài bằng vỏ thậngiả (do xơ, sợi tạo thành) Vỏ thận hoặc vỏ thận giả có thể bị tế bào u xâmnhập nhưng bề mặt bên ngoài vỏ không bị xâm nhập

Khối u có thể xâm nhập bể thận và phát triển đến niệu quản nhưng thànhniệu quản không bị tế bào u xâm nhập

Các mạch máu của mô mềm các xoang thận không bị tế bào u xâm nhậpCác mạch máu bên trong thận có thể có tế bào u xâm nhập

Chú ý: các tế bào u hoại tử hoặc các biến đổi được tìm thấy do tác động

của điều trị hóa chất trước phẫu thuật ở xoang thận hoặc mỡ quanh thận

không phải là nguyên nhân để xếp khối u ở giai đoạn cao hơn nếu nhưcác tổn thương này được cắt bỏ hoàn toàn

Giai đoạn II

Các tế bào u sống xâm nhập qua vỏ thận hoặc vỏ giả ra các tổ chức xungquanh thận nhưng được cắt bỏ hoàn toàn: diện cắt không có tế bào uCác tế bào u sống xâm nhập vào mô mềm xoang thận

Các tế bào u sống xâm nhập mạch máu, mạch lympho của xoang thậnhoặc tổ chức xung quanh thận nhưng được cắt bỏ hoàn toàn

Các tế bào u sống xâm nhập bể thận, thành niệu quản

Các tế bào u sống xâm nhập các cơ quan xung quanh hoặc tĩnh mạch chủdưới nhưng được cắt bỏ hoàn toàn

Giai đoạn III

Các tế bào u sống hoặc hoại tử vượt quá mép cắt của khối u

Có bất cứ hạch ổ bụng nào bị di căn

Khối u vỡ trước hoặc trong phẫu thuật (không phụ thuộc vào các tiêuchuẩn phân giai đoạn khác)

Khối u phát triển xuyên qua màng bụng

Tìm thấy các tế bào u trên bề mặt màng bụng

Các huyết khối của khối u được tìm thấy ở vết cắt khi phẫu thuật mạchmáu hoặc niệu quản, được phẫu thuật viên cắt ngang và đưa ra ngoài từngphần một

Khối u được phẫu thuật sinh thiết trước khi điều trị hóa chất trước phẫuthuật hoặc trước phẫu thuật cắt u

Chú ý: nếu tìm thấy tổ chức u hoại tử, tế bào u chết ở hạch ổ bụng thì vẫn

xếp giai đoạn III vì có thể có tế bào u còn sống ở các hạch xung quanhkhác hoặc ngoài diện cắt

Giai đoạn IV

Di căn xa theo đường máu như gan, phổi, não, xương… hoặc di căn hạchbên ngoài ổ bụng và khung chậu

Giai đoạn V

Tổn thương cả 2 thận ở thời điểm chẩn đoán, từng bên cần được xếp giaiđoạn theo tiêu chuẩn trên

Với giai đoạn V còn được phân ra làm 2 nhóm là đồng thời (synchronus)

và không đồng thời (metachronus hoặc asynchronus) Nếu như khối uđược xác định ở cả 2 bên ngay từ khi được chẩn đoán, trường hợp đóđược gọi là đồng thời Nếu khối u có ở 1 bên và sau đó có ở thận còn lại

sẽ được xác định là u nguyên bào thận không đồng thời

Phân giai đoạn khối u theo NWTS (Dome)

NWTS có tiêu chí phân giai đoạn tương tự như của SIOP, điểm khác biệt

là khối u chưa có tác động của điều trị hóa chất, do đó cũng không ápdụng khái niệm tế bào u sống và tế bào u chết Giai đoạn khối u khi phânloại theo NWTS thể hiện giai đoạn khi được chẩn đoán, còn của SIOPphần lớn là sau điều trị hóa chất, khối u có thể đã thay đổi giai đoạn sovới ban đầu

Cập nhật về phân giai đoạn:

SIOP: trước đây, các trường hợp có di căn hạch quanh thận được xếp giaiđoạn II, do đó có giai đoạn II o (không di căn hạch) và II + (có di cănhạch) Trong phác đồ SIOP 2001, áp dụng từ năm 2001 những trường hợp

di căn hạch được xếp giai đoạn III , giống như của NWTSG

Phân giai đoạn của NWTSG không có thay đổi từ năm 1996, kể từ khi ápdụng phác đồ NWTS 5, đến nay

1.3.6 PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC

Từ năm 1978 Beckwith và Palmer của NWTS đề xuất phân loại mô bệnhhọc u nguyên bào thận thành 2 nhóm: thuận lợi (favorable) và khôngthuận lợi (unfavorable) do kết quả điều trị tốt hơn của nhóm mô bệnh họcthuận lợi trong các nghiên cứu trước đó Đề xuất này được sử dụng rộngrãi trên thế giới từ đó đến nay

Không thuận lợi: còn gọi là u nguyên bào thận bất sản (anaplastic Wilms

tumor) chiếm tỉ lệ khoảng 4,5-5% , có đặc trưng mô bệnh học là sự cómặt của các nhân khổng lồ đa bội, với các tiêu chuẩn: (1) nhân có đườngkính to hơn nhân của các tế bào xung quanh ít nhất 3 lần (2) có hình ảnhphân bào đa bội hoặc đa cực và (3) có nhân đa sắc của các tế bào ungthư

Hiện tượng bất sản (anaplasia) có thể xảy ra ở bất cứ dòng tế bào nàotrong 3 dòng nói trên Khi không có hình ảnh bất sản (anaplasia) thì khối

u sẽ được phân loại mô bệnh học thuận lợi U nguyên bào thận bất sảnđược chia làm 2 nhóm là khu trú và lan toả, bất sản khu trú có kết quảđiều trị tốt hơn bất sản lan toả và bất sản lan toả cần được điều trị mạnhhơn

Trước đây, bất sản khu trú được định nghĩa là khi các vị trí bất sản cókhoảng cách tối đa không quá 3 cm hoặc trong giới hạn 10 tiêu bản liêntục và các trường hợp còn lại (khoảng cách trên 3cm hoặc hơn 10 tiêu

bản) sẽ là bất sản lan tỏa Hiện tại cả NWTS và SIOP áp dụng cập nhật

phân biệt giữa bất sản khu trú và lan tỏa như sau:

U nguyên bào thận bất sản khu trú có các tiêu chuẩn sau

- Ở dạng các ổ khu trú, xác định rõ rệt bên trong khối u tiên phát

- Không có hình ảnh bất sản hoặc nhân bất thường ở các vị trí ngoài thận

U nguyên bào thận bất sản lan tỏa : khi có 1 trong các tiêu chuẩn sau

- Bất sản không khu trú hoặc vượt quá vỏ ban đầu của khối u

- Các tế bào bất sản có trong mạch máu của u, thận, các vị trí bên ngoàithận hoặc các vị trí di căn

- Bất sản khu trú nhưng các tế bào nhân bất thường lại có tiêu chuẩn củabất sản lan tỏa, có mặt ở những vị trí khác của khối u trong thận

- Bất sản không được giới hạn rõ rệt với phần không bất sản của khối u

- Bất sản ở mẫu sinh thiết hoặc các mẫu cắt không hết khác của khối u

Tỉ lệ bất sản (khu trú và lan tỏa) của u nguyên bào thận khoảng 5%

Về phân loại mô bệnh học, NWTS chỉ áp dụng phân loại mô bệnh họcthuận lợi và không thuận lợi, với việc xác định tương ứng là không có và

có hình ảnh bất sản, trong đó không thuận lợi được phân làm 2 nhóm làbất sản khu trú và lan tỏa

SIOP sử dụng tiêu chuẩn phân loại bất sản (anaplasia) như của NWTS đểxếp loại mô bệnh học (trích dẫn phác đồ SIOP 2001) nhưng có kết hợpthêm tiêu chí tổ chức khối u trội dòng tế bào nào SIOP chú trọng vào sựbiến đổi của tổ chức u nguyên bào thận sau điều trị hóa chất trước phẫuthuật Mặc dù không biết hình thái của tổ chức u trước khi điều trị nhưngSIOP ghi nhận sự biến đổi của tổ chức u khi so sánh với các trường hợpphẫu thuật ngay, đó là cơ sở đánh giá đáp ứng của khối u với điều trị hóachất, làm cơ sở để xếp loại nhóm nguy cơ mô bệnh học và xây dựng phác

đồ điều trị dựa trên yếu tố này

Tất cả u nguyên bào thận sau điều trị hóa chất được SIOP chia làm 3nhóm nguy cơ: thấp, trung bình và cao

Nguy cơ thấp: có 2 dạng

U nguyên bào thận dạng nang biệt hóa một phần

U nguyên bào thận hoại tử hoàn toàn

Nguy cơ trung bình: có 5 dạng

U nguyên bào thận dạng biểu mô

U nguyên bào thận dạng mô đệm

U nguyên bào thận dạng thoái triển

U nguyên bào thận dạng hỗn hợp

U nguyên bào thận dạng bất sản khu trú

Nguy cơ cao: có 2 dạng

U nguyên bào thận dạng tế bào mầm

U nguyên bào thận dạng bất sản lan tỏa

Mặc dù các trường hợp trội dòng tế bào đệm hoặc biểu mô có kết quảđiều trị rất tốt trong những nghiên cứu trước nhưng vẫn được xếp loại

nguy cơ trung bình trong phác đồ SIOP 2001 Về nguyên tắc, để có thểphân nhóm, cần xác định tỉ lệ % khối u hoại tử hoặc biến đổi do tác độngcủa hóa chất, tỉ lệ % các tế bào mầm và các dạng tế bào khác và hình ảnhbất sản (khu trú hoặc lan tỏa)

Khi xếp loại các nhóm nguy cơ, có 2 yếu tố độc lập là tính trội của dòng

tế bào và bất sản Với các trường hợp nguy cơ thấp, tiêu chí phân loại đơngiản vì không còn hoặc không có tế bào u Với các trường hợp nguy cơtrung bình và cao, ưu tiên yếu tố nhóm nguy cơ cao Nếu có bất sản khutrú nhưng có trội dòng tế bào mầm thì xếp vào nhóm nguy cơ cao

Các trường hợp được phẫu thuật ngay: có khác biệt với các trường

hợp đã điều trị hóa chất trước phẫu thuật là nếu u có trội dòng tế bàomầm thì vẫn thuộc nguy cơ trung bình (trích dẫn phác đồ SIOP 2001)

Nguy cơ thấp

U nguyên bào thận dạng nang biệt hóa một phần

Nguy cơ trung bình

U nguyên bào thận không bất sản (tất cả các dạng)

U nguyên bào thận bất sản khu trú

Nguy cơ cao

U nguyên bào thận bất sản lan tỏa

Cập nhật của SIOP về phân nhóm nguy cơ giải phẫu bệnh (trích dẫn

phác đồ SIOP 2001)

Qua kết quả các nghiên cứu trước, bất sản khu trú có kết quả điều trị tốt

và do đó, được xếp vào nhóm nguy cơ trung bình thay vì nhóm nguy cơcao như trước đây

Nhóm trội dòng tế bào mầm được xếp thành nguy cơ cao (chuyển từ nguy

cơ trung bình) do có kết quả điều trị kém

Khi áp dụng trong thực tế, ngay tại các nước châu Âu, ở các trung tâmlớn, việc phân loại giai đoạn và mô bệnh học u nguyên bào thận nói riêngcũng như ung thư thận nói chung cũng có những sai sót nhất định Do đó

SIOP đã áp dụng nguyên tắc xem lại chẩn đoán (central review) về giaiđoạn và mô bệnh học bằng cách tất cả các cơ sở, bệnh viện điều trị củaSIOP đều phải gửi mẫu tiêu bản cho các chuyên gia hàng đầu xem lại(Vujanic và cộng sự) Kết quả báo cáo tại hội nghị SIOP 2011 cho thấy:

có đến 25% các trường hợp cơ sở có chẩn đoán sai về giai đoạn hoặc tínhchất mô bệnh học (có trường hợp vừa sai về giai đoạn vừa sai về mô bệnhhọc) mà nếu áp dụng sẽ dẫn đến điều trị không phù hợp (hoặc nhẹ hơnhoặc nặng hơn so với thực tế tình trạng khối u của bệnh nhân) Tuy vậy

do SIOP có chế độ xem lại chẩn đoán và trả lời kết quả trong thời gian

1-2 ngày kể từ khi nhận được bệnh phẩm, phần lớn bệnh nhân đã được điềutrị phù hợp

Mảnh phôi thận tồn dư (Nephrogenic rests)

Mảnh phôi thận tồn dư là mảnh phôi tạo mô thận sót lại, còn gọi làhạt mầm thận (nodular renal blastema), là sự tồn tại bất thường của môphôi thận Về mặt cấu trúc mô bệnh học, mảnh phôi thận tồn dư bao gồm

tổ chức phôi sinh thận tồn tại lâu dài bất thường, có các đám tế bào mầm,hình ống hoặc đệm Chỉ có một số nhỏ các tổn thương này phát triểnthành u nguyên bào thận, đa số sẽ ở dạng không hoạt động hoặc khôngphát triển và thoái triển thành tổ chức xơ ở thận Mảnh phôi thận tồn dưchỉ gặp trong u nguyên bào thận mà không gặp trong các ung thư khác tạithận, do đó góp phần giúp chẩn đoán phân biệt giữa u nguyên bào thận vàcác ung thư khác Những trường hợp mảnh phôi thận tồn dư tăng sinhkhó chẩn đoán phân biệt với các u nguyên bào thận có kích thước nhỏ,tuy vậy về mặt điều trị không có ý nghĩa nhiều do theo quan điểm hiệntại, cả 2 trường hợp này đều được điều trị như nhau Khi phát hiện mảnhphôi sinh thận còn sót lại ở thận được cắt bỏ cùng khối u cần theo dõithận còn lại vì có nguy cơ cũng xuất hiện u nguyên bào thận, đặc biệt làtrẻ nhỏ

1.4 ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO THẬN

1.4.1 LỊCH SỬ ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO THẬN

Việc điều trị u nguyên bào thận đã được bắt đầu từ hơn 100 năm trướcvới nhiều phác đồ đã được áp dụng và có nhiều trung tâm tham gia Đầutiên việc điều trị chỉ có phẫu thuật, sau đó khi phát hiện ra phóng xạ thì xạtrị được áp dụng từ năm 1935 do Wharton đề xướng Điều trị bằng hoáchất được sử dụng trong khoảng 40 năm gần đây Trước khi sử dụng hóachất để điều trị, hầu hết bệnh nhân tử vong, kể cả khi đã sử dụng xạ trịtrong điều trị trước hoặc sau phẫu thuật

Các phác đồ điều trị u nguyên bào thận từ trước tới nay có sự tham giacủa nhiều nhóm nghiên cứu ung thư trẻ em trên thế giới như: Sociéte´International d´Oncologie Pédiatrique (SIOP- Hội ung thư Nhi quốc tế),

UK Children’s Cancer Study Group (UKCCSG- Nhóm nghiên cứu ungthư trẻ em Anh), German Pediatric Oncolgy (GPOH- Hội Ung thư Huyếthọc Nhi Đức), French Socieéte´ d´Oncologie Pédiatrique (Hội ung thưNhi Pháp), Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology(Hội Huyết học ung thư Nhi Italia) và National Wilm’s Tumor StudyGroup (NWTSG- Nhóm nghiên cứu u Wilm´s quốc gia, của Mỹ) Hộiung thư Nhi của Anh, Pháp, Italia cũng là thành viên của SIOP và ápdụng các phác đồ của SIOP trong điều trị

Hiện tại có 2 cách tiếp cận điều trị u nguyên bào thận được áp dụng rộngrãi trên thế giới: theo SIOP và theo NWTS

SIOP khi mới thành lập có các thành viên chủ chốt là một số nước Tây

Âu và cũng giới hạn trong các nước châu Âu, hiện nay thành viên củaSIOP không chỉ ở châu Âu mà còn bao gồm các quốc gia ở các lục địakhác NWTSG sau khi nhập với các nhóm ung thư khác ở Mỹ, đã đổi tênthành Renal Tumor Committee (RTC = Ủy ban ung thư thận) Tuy vậycác tên gọi này ít được sử dụng Hiện nay tên gọi NWTS được sử dụngrộng rãi để chỉ các nghiên cứu cũng như thay cho NWTSG và RTC

Phác đồ điều trị đầu tiên của SIOP được áp dụng năm 1970 còn củaNWTSG là năm 1969 Từ đó đến nay đã có nhiều kết quả và thay đổitrong các phác đồ điều trị u nguyên bào thận: thời gian điều trị, liều thuốchoá chất và xạ trị Các tác giả đã cố gắng để rút ngắn thời gian điều trị vàgiảm tổng liều thuốc dùng mà kết quả điều trị vẫn cao Hiện tại SIOP vàNWTS đang áp dụng SIOP 2001 và NWTS 5 với các phiên bản cập nhậtdựa trên phác đồ này

Các phác đồ điều trị u nguyên bào thận có những điểm khác biệt về liềulượng thuốc sử dụng, thời gian điều trị, nhưng sự khác biệt lớn nhấttrong hướng điều trị là: có điều trị hoá chất trước phẫu thuật (SIOP) hoặckhông (NWTS) Kết quả các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ sống của bệnhnhân được điều trị theo hai cách trên là tương đương nhau, trong đó giaiđoạn của SIOP khi đánh giá về kết quả điều trị được xác định bằng chẩnđoán hình ảnh trước khi bắt đầu điều trị

Việc có điều trị trước phẫu thuật hay không đã được đề xuất và nghiêncứu từ rất sớm Nhờ những tiến bộ về kỹ thuật phẫu thuật và chăm sócsau phẫu thuật, tỉ lệ tử vong liên quan đến phẫu thuật u nguyên bào thận

đã được giảm xuống dưới 1% vào những năm 40 thế kỷ trước Khi đóđiều trị u nguyên bào thận nói riêng và ung thư nói chung chỉ có phẫuthuật Từ năm 1949 ở Mỹ, bác sĩ R E Gross, trưởng khoa phẫu thuậtbệnh viện Nhi Boston và cộng sự đã tiến hành xạ trị cho bệnh nhân trướcphẫu thuật Cho đến năm 1953 kết quả cho thấy tình trạng bệnh nhân tửvong vẫn như trước nhưng tử vong nhanh hơn trước: trong năm đầu tiênsau phẫu thuật, tỉ lệ tử vong tăng vọt so với số liệu trước đó, khi chưa sửdụng xạ trị trước phẫu thuật Do đó kết luận của Gross là xạ trị trước phẫuthuật đem lại kết quả không tốt và từ thời điểm đó các bác sĩ ở Mỹ quyếtđịnh không điều trị trước phẫu thuật (kể cả khi sau này tìm ra hoá chấtđiều trị ung thư) và đó cũng là cách làm của NWTS Ở châu Âu,Schweisguth và Bamberger vào năm 1963 công bố số liệu cho thấy: trong

số 205 bệnh nhân được phẫu thuật trong thời gian từ 1960-1963 đã được

xạ trị trước, họ nhận thấy rằng các bệnh nhân được xạ trị trước phẫu thuậtthì khối u nhỏ lại và tình trạng lâm sàng bệnh nhân tốt lên Đây là cơ sở

để sau này các nghiên cứu điều trị u nguyên bào thận của SIOP đều cóđiều trị trước phẫu thuật (tuy mục đích của SIOP hiện nay không chỉ là đểlàm khối u nhỏ lại) Sau đó việc điều trị trước phẫu thuật bằng xạ trị được

áp dụng trong những nghiên cứu đầu tiên Khi phát hiện ra hoá chất điềutrị ung thư thì điều trị trước phẫu thuật chuyển từ xạ trị sang điều trị hoáchất, xạ trị được chuyển thành điều trị sau phẫu thuật cho các bệnh nhân

ở giai đoạn muộn hoặc nguy cơ cao

Cách tiếp cận điều trị khác nhau dẫn đến việc phân giai đoạn, phân loại

mô bệnh học, liều dùng và thời gian điều trị cũng khác nhau Việc tranhluận không chỉ dừng ở cách phân loại, điều trị mà do cách tiếp cận banđầu, tổng liều tích lũy hóa chất, tỉ lệ bệnh nhân cần dùng thuốc nhómAnthracyclin và xạ trị cũng khác nhau giữa 2 nhóm dẫn đến các tranhluận về biến chứng muộn sau này Trong quá trình hoàn thiện các phác

đồ điều trị của mình, cả NWTS và SIOP đều tham khảo kết quả và cáctiến bộ của nhau để áp dụng vào nghiên cứu của mình, đồng thời cập nhậtcác kết quả thu được từ các nghiên cứu trước về kết quả điều trị, tai biến,biến chứng, hiệu quả phối hợp sử dụng thuốc

1.4.2 NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO THẬN

1.4.2.1 Nguyên tắc chung

NWTS và SIOP đều dựa trên giai đoạn, phân loại mô bệnh học (NWTS

sử dụng thêm biến đổi di truyền) để phân loại bệnh nhân thành các nhómnguy cơ và có chế độ điều trị tương ứng Điều trị u nguyên bào thận baogồm: phẫu thuật, hóa chất và xạ trị Ghép tế bào gốc chỉ sử dụng cho cáctrường hợp được phân nhóm nguy cơ cao bị tái phát Một số biện phápđiều trị mới như liệu pháp gen (gentherapy) hoặc kháng thể đơn dòngchưa được đưa vào kế hoạch nghiên cứu điều trị u nguyên bào thận Phẫu

thuật với mục đích là cắt bỏ toàn bộ khối u và sinh thiết các tổ chức xungquanh để đảm bảo đánh giá đúng giai đoạn bệnh, đồng thời kiểm tra đánhgiá thận còn lại để tránh bỏ sót các trường hợp ở giai đoạn V không đượcphát hiện thông qua chẩn đoán hình ảnh hoặc mảnh phôi sinh thận còn sótlại (nephrogenic rest) Điều trị hóa chất nhằm diệt các tế bào ung thư, chế

độ điều trị hóa chất bao gồm số loại thuốc, liều và thời gian dùng phụthuộc vào giai đoạn và tính chất mô bệnh học Phẫu thuật và điều trị hóachất được dùng cho tất cả bệnh nhân (trừ một nhóm nhỏ có tiên lượng rấttốt được nghiên cứu chỉ điều trị bằng phẫu thuật ) Xạ trị được sử dụngcho các khối u ở giai đoạn muộn hoặc mô bệnh học không thuận lợi(NWTS) hay nguy cơ cao (SIOP) Các trường hợp có tổn thương pháthiện trên phim CT nhưng không thấy trên phim Xq phổi hiện tại được coi

là không có di căn và không có chỉ định xạ trị Liều và vị trí xạ trị đượcxác định bởi tình trạng bệnh: giai đoạn và tính chất mô bệnh học của khối

u Khối u ở giai đoạn V được phẫu thuật cắt bỏ 1 phần thận và khối u,thường là cắt bỏ 1 thận có khối u chiếm phần lớn và cắt bỏ 1 phần thậncủa thận có khối u nhỏ hơn Trong trường hợp phải cắt bỏ cả 2 thận thìbệnh nhân sẽ được ghép thận Bệnh nhân có mô bệnh học không thuậnlợi cần được điều trị mạnh hơn (hóa chất và xạ trị) so với các trường hợpcùng giai đoạn

Sự khác biệt về nguyên tắc điều trị là SIOP chủ trương điều trị hóa chấttrước phẫu thuật còn NWTS chủ trương phẫu thuật ngay Trong quá trình

áp dụng, cả NWTS và SIOP đều có những ngoại lệ đối với phác đồ điềutrị SIOP chỉ định phẫu thuật ngay đối với các trường hợp khối u vỡ, cáctrường hợp dưới 6 tháng tuổi do ở lứa tuổi này u trung bì phôi thận bẩm(lành tính) chiếm tỉ lệ cao NWTS cân nhắc điều trị hóa chất trước phẫuthuật đối với những trường hợp có di căn tạo huyết khối ở nhĩ phải, hoặcnguy hiểm nếu phẫu thuật do u di căn, dính vào các tạng quan trọng (giaiđoạn IV) và giai đoạn V

1.4.2.2 Nguyên tắc và mục đích của SIOP

Cho đến nay, việc điều trị hóa chất cho các bệnh nhân dựa trên chẩn đoánhình ảnh chỉ có SIOP sử dụng và cũng chỉ đối với u nguyên bào thận: vớicác u đặc khác, SIOP tiến hành điều trị hóa chất sau khi có chẩn đoán xácđịnh bởi kết quả giải phẫu bệnh Điểm đặc biệt này có 2 lý do:

Ban đầu, SIOP cho rằng cách tiếp cận này làm giảm thiểu khả năngkhối u bị vỡ trong khi phẫu thuật, nhờ đó giảm tỉ lệ bệnh nhân ở giai đoạnIII do tai biến phẫu thuật

Mục đích chính hiện tại là sau điều trị hóa chất trước phẫu thuật, tỉ

lệ bệnh nhân cần điều trị bằng Doxorubicin và xạ trị sẽ giảm đi Quanđiểm của SIOP là sau điều trị hóa chất, khối u sẽ được “giảm giai đoạn”,qua đó làm giảm bớt tỉ lệ bệnh nhân điều trị hóa chất với Doxorubicin và

xạ trị sau phẫu thuật, ngoài ra, sự thay đổi của tổ chức khối u dưới tácđộng của hóa chất cũng là yếu tố tiên lượng và có vai trò trong việc lựachọn chế độ điều trị sau phẫu thuật

Như vậy SIOP cho rằng tỉ lệ tai biến, biến chứng muộn (sau 20 năm hoặchơn) do tỉ lệ cần điều trị với Doxorubicin và xạ trị sẽ thấp hơn so với cáchtiếp cận của NWTS mặc dù kết quả ở thời điểm 5 năm kể từ khi điều trịcủa 2 bên là tương đương

Để đạt được mục đích này, tất cả các chuyên khoa tham gia vào điều trị unguyên bào thận theo cách tiếp cận của SIOP đều phải cố gắng khắc phụccác khó khăn khách quan Chẩn đoán hình ảnh cần phải phù hợp với chẩnđoán giải phẫu bệnh ở mức độ cao nhất có thể Giải phẫu bệnh sẽ khókhăn hơn khi phải phân giai đoạn và phân nhóm mô bệnh học trên tổ chức

u đã có thay đổi sau điều trị hóa chất, đồng thời hệ thống phân loại cũngphức tạp hơn nhiều so với của NWTS

1.4.2.3 Nguyên tắc và mục đích của NWTS

Quan điểm của NWTS là cần có chẩn đoán chính xác về mô bệnh học,giai đoạn bệnh và biến đổi di truyền trước khi điều trị hóa chất, xạ trị để

tránh điều trị hóa chất cho các bệnh nhân không phải u nguyên bào thận(lành tính hoặc ác tính) đồng thời đảm bảo chẩn đoán ban đầu của khối u,giúp cho việc điều trị phù hợp với tình trạng bệnh và đánh giá hiệu quảđiều trị Do vậy NWTS chủ trương phẫu thuật ngay nếu có thể, kể cả khi

có di căn

1.4.2.4 Dược lý học các thuốc sử dụng trong điều trị hóa chất

Các thuốc được sử dụng thường xuyên là Vincristine, Actinomycin D,Doxorubincin Một số thuốc ít được sử dụng hơn bao gồmCyclophosphamide, Etoposide, Carboplatin

Vincristine: thuộc nhóm Alkaloid Thuốc có tác dụng lên tế bào ung thư ởgiai đoạn phân bào khi gắn vào các ống siêu nhỏ của tế bào, làm cho tếbào không phân chia được

Actinomycin D: tác động lên pha G và S của chu trình tế bào Thuốc làm

ức chế quá trình nhân đôi của ADN tế bào ung thư

Doxorubicin: kháng sinh thuộc nhóm Anthracycline Thuốc gắn lên ADN

và làm ức chế quá trình tổng hợp axit nucleic, làm chết tế bào ung thưtrong pha S của tế bào

Cyclophosphamide: làm ngăn cản quá trình tạo ADN mới của tế bào ungthư bằng cách tạo ra các liên kết chéo trong và ngoài chuỗi ADN

Etoposide: có tác dụng ức chế enzyme topoisomerase II, làm gãy cácchuỗi ADN và làm ngăn trở quá trình tổng hợp ADN của tế bào ung thư Carboplatin: thuốc tác động vào quá trình nhân đôi ADN bằng cách gắnvào chuỗi ADN mới được tổng hợp, qua đó làm gãy mối liên kết giữa cácchuỗi ADN

Bệnh nhân được điều trị hóa chất trước phẫu thuật nếu tuổi từ 6 tháng đến

18 tuổi và có chẩn đoán hình ảnh là u nguyên bào thận Chẩn đoán hìnhảnh cũng phân loại bệnh nhân làm 3 nhóm: giai đoạn I-III, IV và V

Bệnh nhân được phẫu thuật ngay nếu có 1 trong các tiêu chuẩn: tuổi dưới

6 tháng, u vỡ, chẩn đoán hình ảnh không phải là u nguyên bào thận 1.4.3.2 ĐIỀU TRỊ:

Điều trị hóa chất trước phẫu thuật: các bệnh nhân ở giai đoạn I-III

được điều trị hóa chất trong 4 tuần với 2 thuốc Vincristine vàActinomycinD, đây là thời gian tối ưu được rút ra từ các nghiên cứu trước, bệnh nhân ở giai đoạn IV (chẩn đoán hình ảnh có di căn gan, phổi hoặc

di căn xa khác) sẽ được điều trị trong 6 tuần với 3 thuốc Vincristine,Actinomycin D và Doxorubicin Bệnh nhân ở giai đoạn V được điều trịtheo giai đoạn cao nhất của 2 thận (1 trong 2 chế độ điều trị trên)

Điều trị sau phẫu thuật: dựa vào giai đoạn và nhóm nguy cơ mô bệnh

học của khối u để xác định chế độ điều trị

Chế độ điều trị (hóa chất và xạ trị) cho các bệnh nhân được điều trị hóachất trước phẫu thuật được tóm tắt theo bảng sau:

Mô bệnh học Giai đoạn I Giai đoạn II Giai đoạn IIINguy cơ thấp Không điều trị AV2 AV2

Nguy cơ trung

bình

AV1 AV2 hoặc AVD Xạ trị và AV2

hoặc AVDNguy cơ cao AVD Chế độ nguy cơ

cao + xạ trị

Chế độ nguy cơcao + xạ trị

Chú thích: trong phác đồ SIOP 2001, SIOP phân nhóm ngẫu nhiên đốivới các bệnh nhân giai đoạn II,III có mô bệnh học nguy cơ trung bình vềđiều trị hóa chất: dùng ActinomycinD và Vincristine trong 27 tuần (AV2)

và ActinomycinD, Vincristine và Doxorubicin trong 27 tuần (AVD) SIOP giả định rằng nếu bệnh nhân ở giai đoạn IV trước điều trị hóa chất,nếu sau điều trị hóa chất trước phẫu thuật, dùng 3 thuốc Actinomycin D,

Vincristine, Doxorubicin mà vẫn ở giai đoạn IV thì được coi là thất bạitrong điều trị nếu là u nguyên bào thận Trên thực tế hầu như không có unguyên bào thận sau điều trị hóa chất trước phẫu thuật mà vẫn ở giai đoạn

IV, nếu có thì thường là ung thư thận khác Bệnh nhân ở giai đoạn Vtrước điều trị hóa chất cũng được phân loại điều trị theo bảng này

Điều trị cho các trường hợp được phẫu thuật ngay: có 5 chế độ điều trịcho các bệnh nhân này theo SIOP 2001 như sau (trích dẫn phác đồSIOP2001):

Chế độ 1: khối u ở giai đoạn I, nguy cơ trung bình (trừ bất sản khu trú):điều trị bằng 1 thuốc Vincristine

Chế độ 2: khối u ở giai đoạn II, nguy cơ thấp và trung bình hoặc ở giaiđoạn I có bất sản khu trú: điều trị bằng 2 thuốc Vincristine vàActinomycin D

Chế độ 3: khối u ở giai đoạn III, nguy cơ trung bình: điều trị bằng 3 thuốcVicristine, ActinomycinD và Doxorubicin

Chế độ 4: các bệnh nhân ở giai đoạn IV được điều trị 6 tuần như nhữngbệnh nhân điều trị trước phẫu thuật, sau đó đánh giá lại bằng chẩn đoánhình ảnh và điều trị tiếp như những bệnh nhân được điều trị hóa chấttrước phẫu thuật

Chế độ 5: tất cả các bệnh nhân mô bệnh học nguy cơ cao (bất sản lan tỏa)không phụ thuộc vào giai đoạn (I-IV) được điều trị theo phác đồ nguy cơcao của những bệnh nhân được điều trị hóa chất trước phẫu thuật

Cập nhật so với các phác đồ trước (trích dẫn phác đồ SIOP 2001):

- Các bệnh nhân ở giai đoạn II và III sau điều trị hóa chất và phẫu thuật,nguy cơ trung bình sẽ được phân nhóm ngẫu nhiên có dùng Doxorubicin

và không dùng, để kiểm tra giả thiết là với những bệnh nhân này,Doxorubicin không có tác dụng cải thiện kết quả điều trị

- Với những kết quả thu được từ các nghiên cứu của NWTS, trong nghiêncứu này, bệnh nhân sẽ được dùng Actinomycin D trong 1 ngày với liều

45 μg/kg cân nặng thay vì 15 μg/kg trong 3 hoặc 5 ngày như trước đây,qua đó làm giảm thời gian và số lần bệnh nhân phải đến viện, số lần tiêmthuốc

- Do độc tính khá lớn của hóa chất được ghi nhận ở các nghiên cứu SIOP

9 và SIOP 93-01, SIOP 2001 có một số sự thay đổi trong dùng thuốc: liềutích lũy của Doxorubicin không thay đổi (tối đa 300mg/m2) nhưng thờigian truyền lâu hơn Với các bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao:Etoposide trước đây dùng 500mg/m2 trong 1 ngày chuyển thành 150mg/m2x 3 ngày, Carboplatin trước đây dùng 600mg/m2/ngày, nay chuyểnthành 200mg/m2 x 3 ngày Ifosphamide được thay thế bằngCyclophosphamide do độc tính với ống thận cao

- Có 1 thay đổi về tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân cho nghiên cứu: trongmột số nghiên cứu trước đây, những bệnh nhân trên 6 tuổi được phẫuthuật ngay, với SIOP 2001, nếu chẩn đoán hình ảnh là u nguyên bào thậnthì những bệnh nhân này vẫn điều trị hóa chất trước phẫu thuật

Cập nhật trong quá trình áp dụng phác đồ SIOP 2001

Tại hội nghị SIOP 2011 tại Auckland, New Zealand, SIOP đã thông báomột số kết quả trong quá trình áp dụng phác đồ SIOP 2001

- Với những trường hợp ở giai đoạn II và III, mô bệnh học nguy cơ trungbình, theo thiết kế nghiên cứu ban đầu, bệnh nhân được phân nhóm ngẫunhiên có dùng Doxorubicin và không dùng Doxorubicin Sau thời gian ápdụng, kết quả cho thấy nhóm dùng Doxorubicin có kết quả điều trị tốt hơnnhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê Do đó kết luận củaSIOP là những trường hợp giai đoạn II và III, mô bệnh học nguy cơ trungbình sau điều trị hóa chất trước phẫu thuật không cần dùng Doxorubicin

để điều trị sau phẫu thuật (chỉ dùng Vincristine và Actinomycin D)

1.4.4 ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO THẬN THEO NWTS

NWTS chủ trương phẫu thuật cắt bỏ khối u là can thiệp đầu tiên, sau khixác định rõ chẩn đoán về giai đoạn, tính chất mô bệnh học và biến đổi di

truyền sẽ điều trị hóa chất và xạ trị nếu cần thiết NWTS áp dụng phác đồNWTS 5 từ năm 1996 và hiện giờ vẫn đang được sử dụng NWTS cũng

áp dụng một số phác đồ mới dựa trên cơ sở phân loại các khối u thành cácnhóm nguy cơ theo giai đoạn, tính chất mô bệnh học và biến đổi ditruyền

Tóm tắt đặc tính bệnh nhân và phác đồ điều trị hiện tại của NWTS (nay làRTC: Renal Tumors Committee = Ủy ban ung thư thận) theo bảng sau:

ARENO 0533

Không

thuận lợi

U thận 2 bên, nhiều u 1 thận, mảnh phôisinh thận ở thận còn lại

1.4.5 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ

Kết quả mà SIOP và NWTS thu được cho đến hiện nay là rất tốt: tỉ lệbệnh nhân khỏi bệnh tăng từ 30% trong những nghiên cứu đầu tiên lênđến khoảng 90% trong thời điểm gần đây Ngoài ra, còn có những tiến bộ

rất lớn trong chế độ điều trị của bệnh nhân như sau (trích dẫn phác đồNWTS 5 và SIOP 2001):

Thời gian điều trị được rút ngắn: SIOP xác định thời gian điều trịtrước phẫu thuật tối ưu cho giai đoạn I-III là 4 tuần, thay vì 8 tuần nhưtrước Thời gian điều trị sau phẫu thuật từ 4-34 tuần phụ thuộc vào giaiđoạn và tính chất mô bệnh học sau điều trị NWTS đã rút gọn thời gianđiều trị sau phẫu thuật xuống còn 18 tuần với giai đoạn I,II và 24 tuần vớigiai đoạn III,IV (trước đây thời gian điều trị tối đa là 64 tuần)

Liều lượng thuốc được giảm bớt cùng với thời gian điều trị Trong

đó tổng liều Doxorubicin theo NWTS được giảm xuống còn 150mg/m2,SIOP xác định tổng liều Doxorubicin trong khoảng 250-300mg/m2

Liều xạ trị cũng được giảm bớt Hiện tại SIOP dùng liều 15-21Gy(SIOP2001) trong hầu hết các trường hợp còn NWTS dùng liều 10,8Gy(phác đồ NWTS 5), như vậy sẽ giảm được nhiều biến chứng muộn dođiều trị phóng xạ Liều sử dụng trước đây là 15-25Gy hoặc cao hơn SIOPđang nghiên cứu để không xạ trị cho những bệnh nhân có di căn phổi(giai đoạn IV) nhưng đáp ứng tốt với điều trị hóa chất

Với thời gian điều trị, tổng liều hoặc tỉ lệ bệnh nhân dùng Doxorubicin,

xạ trị giảm, việc điều trị cho bệnh nhân đơn giản hơn và sẽ có ít biếnchứng muộn do điều trị hơn

Cả SIOP và NWTS đã nghiên cứu chỉ phẫu thuật cho một số trường hợp

có tiên lượng tốt, tuy vậy những trường hợp này kết quả điều trị thấp hơn

so với có điều trị hóa chất Ngoài ra SIOP và NWTS cũng nghiên cứu chỉcắt thận một phần với các trường hợp u ở 1 bên thận

Bệnh nhân ở giai đoạn V có kết quả điều trị tương đối khả quan: khoảng70% bệnh nhân khỏi bệnh, mặc dù trong 1 số trường hợp cần ghép thậnkhi không có khả năng bảo tồn thận Thông thường bệnh nhân được điềutrị hóa chất sau đó cắt bên thận bị tổn thương nhiều và cắt 1 phần của thận

tổn thương ít hơn Tuy vậy trong 1 số trường hợp chỉ cần cắt 1 bên thậnnếu bên còn lại đáp ứng tốt với điều trị

Nghiên cứu của NWTS về tỉ lệ tử vong trên các bệnh nhân được chẩnđoán và điều trị từ 1969-1995 cho thấy, phần lớn bệnh nhân tử vong trong

5 năm đầu (91%) và trong 5 năm kể từ khi được chẩn đoán, nguyên nhânchính gây tử vong là bệnh u nguyên bào thận (94,1%), tỉ lệ tử vong liênquan đến điều trị thấp Tuy vậy những bệnh nhân sống khỏe mạnh trên 5năm kể từ khi bắt đầu điều trị vẫn có nguy cơ bị tử vong dù là thấp,nguyên nhân do bệnh u nguyên bào thận giảm đi rõ rệt (40,2%), tử vong

do bệnh ác tính khác, suy tim, suy thận giai đoạn cuối tăng lên

1.4.6 TÁI PHÁT, BIẾN CHỨNG

1.4.6.1 Tái phát: Tuy kết quả điều trị u nguyên bào thận rất tốt nhưng

vẫn có khoảng 15% bệnh nhân tái phát Các yếu tố nguy cơ tái phát caolà: giai đoạn muộn, mô bệnh học không thuận lợi, có các biến đổi về ditruyền như: có biến đổi ở 1p và 16q, thêm nhiễm sắc thể 1q, mất tính dịhợp tử ở 11p15 Những trường hợp tái phát được điều trị hóa chất mạnh,tia xạ và có thể cả ghép tế bào gốc Kết quả điều trị tái phát không cao,thường dưới 50% khỏi bệnh

1.4.6.2.Tai biến, biến chứng lâu dài do điều trị:

Tuy không sử dụng hóa chất, xạ trị liều cao như với một số bệnh ác tínhkhác nhưng vẫn có những tai biến, biến chứng khi điều trị u nguyên bàothận được ghi nhận Mặc dù phần lớn các biến chứng do điều trị là nhẹ,nhưng vẫn có những tai biến, biến chứng nặng nề dẫn đến việc cần theodõi lâu dài sau điều trị

Những tai biến, biến chứng gặp trong khi điều trị thường là nhẹ hoặc nếunặng như shock phản vệ thì là do cơ địa, thường không để lại di chứng lâudài cho tình trạng sức khỏe của bệnh nhân

Tai biến, biến chứng muộn: có thể có biểu hiện loãng xương , cong vẹocột sống hạn chế chiều cao , sảy thai hoặc đẻ non thiểu sản cơ và các di

chứng khác ở những bệnh nhân được xạ trị Tỉ lệ tai biến, biến chứng của

xạ trị có thể lên đến 68% số bệnh nhân và phụ thuộc vào liều cũng như vịtrí được chiếu tia Với các bệnh nhân điều trị thuốc nhóm Anthracycline(thuốc thường dùng là Doxorubicin) biến chứng muộn là suy tim xunghuyết với tỉ lệ tích lũy sau 25 năm là 4,4% , có thể gặp ở thời gian sớmhơn nhiều khi liều dùng là 250mg/m2 Từ năm 2003, một số tác giả đãđưa ra khuyến cáo liều tích lũy của Doxorubicin không vượt quá 250mg/m2 Ngoài ra có thể gặp ung thư thứ phát với tần suất tích lũy ở lứa tuổi

40 là 6,7% trong đó phần lớn là u đặc , có bạch cầu cấp thể tủy Có đến24% bệnh nhân khỏi bệnh có các bệnh mạn tính mức độ nặng (độ 3,4) Trẻ em bị thiểu sản răng, thiếu răng và các bệnh răng miệng do điều trịhóa chất Tuy vậy đây là số liệu của các phác đồ điều trị được áp dụng từtrước thập kỷ 90, với liều thuốc và xạ trị cao hơn nhiều so với các phác đồđang được sử dụng

Các tai biến, biến chứng muộn do xạ trị, Doxorubicin là mối quan tâmcủa cả SIOP và NWTS trong những nghiên cứu hiện tại và tương lai vớimục đích giảm liều sử dụng hoặc tỉ lệ bệnh nhân cần được điều trị bằngcác biện pháp này

1.4.7 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG

Từ những nghiên cứu đầu tiên cho đến nay, giai đoạn là yếu tố tiên lượngquan trọng và còn có ý nghĩa trong việc xác định chế độ điều trị cho bệnhnhân Từ năm 1978, NWTS quyết định sử dụng yếu tố mô bệnh họcthuận lợi hay không thuận lợi làm tiêu chí xác định chế độ điều trị SIOPphân nhóm mô bệnh học làm 3 nhóm nguy cơ: thấp, vừa và cao, đồngthời cũng sử dụng làm tiêu chí xác định chế độ điều trị

Cùng ở giai đoạn III nhưng những trường hợp di căn hạch có kết quả điềutrị kém hơn so với các trường hợp không di căn hạch, đây là cơ sở cho đềxuất chia giai đoạn III làm các nhóm khác nhau và bệnh nhân di căn hạchcần được điều trị mạnh hơn

Tuy cùng ở giai đoạn IV nhưng vị trí di căn có tiên lượng khác nhau Dicăn gan không xấu hơn mức trung bình của giai đoạn IV trong khi di cănnão, xương tuy ít gặp nhưng tiên lượng rất xấu SIOP ghi nhận cáctrường hợp có khối u tiến triển trong giai đoạn điều trị hóa chất trướcphẫu thuật có tiên lượng xấu (Ora và cộng sự)

Trong các biến đổi di truyền, SIOP ghi nhận các trường hợp mất nhiễmsắc thể 11q và 16q có tỉ lệ tái phát cao, tiên lượng xấu , nếu NMYCdương tính, đột biến ở 1p,11q16,22q và thêm nhiễm sắc thể số 1 có kếtquả điều trị xấu (thông báo tại Hội nghị SIOP 2012) Tuy vậy với SIOPnhững biến đổi di truyền này chỉ có giá trị tiên lượng bệnh chứ chưa cóvai trò quyết định đối với chế độ điều trị của bệnh nhân: các bệnh nhân cócác biến đổi di truyền này vẫn được điều trị như những bệnh nhân còn lại.NWTS ghi nhận các biến đổi di truyền ở 1p và 16q , mất tính dị hợp tử ở

vị trí 11p15 và thêm nhiễm sắc thể 1q là các yếu tố tiên lượng xấu Những bệnh nhân còn tính dị hợp tử ở 11p15 có tiên lượng tốt, không cầnđiều trị hóa chất, trong khi những bệnh nhân mất tính dị hợp tử ở vị trínày có tỉ lệ tái phát cao Trong đó biến đổi di truyền ở 1p và 16 q đã đượcđưa thành yếu tố góp phần chọn lựa chế độ điều trị trong các phác đồđang sử dụng, các biến đổi di truyền khác đang được cân nhắc áp dụngtrong các nghiên cứu tiếp theo

Các bệnh nhân u nguyên bào thận có hội chứng Beckwith-Wiedemann,Denys-Drash và WARG có kết quả điều trị ở thời điểm 5 năm giống nhưcác bệnh nhân khác nhưng sau 15-25 năm kết quả kém hơn rõ rệt do bịbệnh thận giai đoạn cuối, là 1 phần diễn biến của hội chứng này (ở nhữngngười không bị u nguyên bào thận cũng bị suy thận tương tự)

1.5 CÁC VẤN ĐỀ HIỆN TẠI VÀ PHƯƠNG HƯỚNG TRONG ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO THẬN

1.5.1 CÁC VẤN ĐỀ HIỆN TẠI

1.5.1.1 Kết quả điều trị

Tuy u nguyên bào thận có kết quả điều trị rất tốt, với trên 85% bệnh nhânkhỏi bệnh ở các nước phát triển, tuy vậy với một số bệnh nhân thuộcnhóm nguy cơ cao (giai đoạn muộn, mô bệnh học không thuận lợi), u ở 2bên thận (giai đoạn V) kết quả điều trị còn rất hạn chế Với các trườnghợp tái phát, kết quả điều trị cũng còn thấp, tỉ lệ bệnh nhân khỏi dưới50% Ngoài ra, các tai biến, biến chứng lâu dài do điều trị từ các nghiêncứu trước đây cũng là mối quan tâm và thách thức lớn cần giải quyết

1.5.1.2 Cách tiếp cận điều trị

Cách tiếp cận điều trị của SIOP và NWTS đều có những ưu điểm vànhược điểm riêng Trong hơn 40 năm qua, việc tranh luận xem tiếp cậntheo hướng nào là tốt nhất vẫn chưa có kết luận rõ ràng do kết quả điều trịcủa 2 bên là tương đương Đây là thuận lợi cho những cơ sở không trựcthuộc 2 nhóm nghiên cứu này khi có thể có các lựa chọn khác nhaunhưng cũng gây khó khăn khi tiến hành nghiên cứu mà không có cáchtiếp cận điều trị chung Mặc dù các phác đồ của SIOP và NWTS đã cónhiều điểm giống nhau hơn trước đây nhưng vẫn chưa có cách nào tậndụng ưu điểm cũng như loại trừ nhược điểm của cả 2 cách tiếp cận điềutrị

1.5 2 ƯU ĐIỂM, NHƯỢC ĐIỂM CHÍNH CỦA SIOP VÀ NWTS

Cách tiếp cận điều trị của NWTS và SIOP khác nhau không chỉ ở thờiđiểm phẫu thuật, mà còn có các mục đích và cách nhìn nhận khác nhau,

do đó chế độ điều trị khác biệt cũng dẫn đến những tranh luận về ưunhược điểm của từng trường phái trong suốt hơn 40 năm qua Trong suốtthời gian đó, kết quả điều trị tính đến thời điểm 5 năm của 2 nhóm đượccoi là như nhau do tỉ lệ bệnh nhân khỏi bệnh được công bố là bằng nhau ,mặc dù chưa có nghiên cứu nào phân nhóm ngẫu nhiên áp dụng 2 phác đồ

để so sánh Ở Anh, nghiên cứu số 3 về điều trị u nguyên bào thận (UKW3) đã phân nhóm ngẫu nhiên bệnh nhân làm 2 nhóm : điều trị hóa chấttrước phẫu thuật và phẫu thuật ngay Tuy vậy chỉ có 1/3 gia đình bệnh

nhân chấp nhận tham gia (2/3 còn lại yêu cầu phẫu thuật ngay) và lạikhông dùng phác đồ của NWTS và SIOP trong nghiên cứu này mà dùngphác đồ của Anh do khi đó Anh chưa gia nhập SIOP Kết luận củanghiên cứu này là các bệnh nhân được điều trị hóa chất trước phẫu thuật

có tỉ lệ cần điều trị thuốc nhóm Anthracycline và xạ trị thấp hơn (nhưngvới liều cao hơn) so với nhóm được phẫu thuật ngay nhưng kết quả điềutrị không có sự khác biệt ở thời điểm 5 năm Kết luận này không có gìkhác biệt với các số liệu của SIOP và NWTS công bố Nội dung tranhluận chính nằm ở kết quả lâu dài, sau 20-25 năm khi có thể có những biếnchứng muộn do điều trị với thuốc nhóm Anthracycline hoặc xạ trị gây ra

Về phương diện này, bệnh nhân điều trị theo phác đồ của SIOP có tỉ lệcần điều trị bằng thuốc nhóm Anthracycline và xạ trị (15-20%) thấp hơn

so với của NWTS (35 -40%) nhưng liều thuốc và liều xạ trị trong phác

đồ của SIOP lại cao hơn rõ rệt so với của NWTS Liều Doxorubicin củaSIOP 2001 là 250-300 mg/m2 so với 150mg/m2 của NWTS 5 trong khiliều 300mg/m2 là giới hạn tối đa Liều xạ trị SIOP 2001 thường dùng là15-25Gy so với 10,8 Gy của NWTS 5, là liều được ghi nhận có thể tránhcong vẹo cột sống, ít biến chứng muộn Liều thuốc và xạ trị của NWTS 5mới được sử dụng từ năm 1996 nên chưa ghi nhận các tai biến, biếnchứng muộn trong khi liều dùng của SIOP 2001 tuy đã giảm nhưng vẫngần với liều dùng gây ra tai biến, biến chứng muộn đã được công bố.Ngoài ra, cũng có các tranh luận về tính chính xác của giai đoạn bệnh, tỉ

lệ bệnh nhân được điều trị hóa chất trước phẫu thuật không phải u nguyênbào thận, điều trị hóa chất trước phẫu thuật có thể gây ra biến chứng tắcnghẽn tĩnh mạch , tỉ lệ khối u vỡ trong phẫu thuật sẽ cao hơn nếu phẫuthuật ngay và quan điểm thế nào là khối u vỡ cũng khác nhau Thậm chí

có nghiên cứu chỉ ra điều trị hóa chất trước phẫu thuật không làm choviệc phẫu thuật cắt bỏ u thuận lợi hơn Là thành viên của SIOP nhưng ởAnh cho đến nay vẫn tiến hành sinh thiết kim để đảm bảo chẩn đoán là u

nguyên bào thận trước khi điều trị hóa chất, giống như nghiên cứu đãđược công bố năm 2003

Khi chủ trương điều trị trước phẫu thuật, ban đầu là xạ trị, sau là hóachất, SIOP muốn làm giảm thể tích khối u để việc phẫu thuật đơn giảnhơn, giảm tỉ lệ khối u vỡ và tai biến khi phẫu thuật đồng thời làm giảmmức độ di căn, xâm lấn của khối u ra các cơ quan xung quanh, mạch máulớn , giảm được việc phải mở tĩnh mạch chủ dưới và phẫu thuật tim hở dohuyết khối Qua những nghiên cứu tiếp theo, SIOP thấy rằng việc điều trịtrước phẫu thuật có thể làm giảm bớt tỉ lệ bệnh nhân cần dùngDoxorubicin và xạ trị, nhờ đó tỉ lệ bệnh nhân bị các biến chứng muộn sẽgiảm đi và đây là mục đích chính của điều trị hóa chất trước phẫu thuật.Khái niệm làm giảm giai đoạn (downstaging) mà SIOP sử dụng không cónghĩa là thay đổi bản chất giai đoạn ban đầu của khối u, mà là sau khiđiều trị hóa chất, khối u sẽ nhỏ bớt lại, đặc biệt các tế bào di căn sẽ bịhoại tử hoàn toàn, do đó nếu xếp giai đoạn để điều trị sau phẫu thuật, thì

sẽ ở giai đoạn thấp hơn so với ban đầu Vì vậy SIOP đề xuất việc phângiai đoạn trước điều trị dựa vào chẩn đoán hình ảnh, đồng thời có các tiêuchí khác nhau cho phân loại mô bệnh học với các trường hợp được điềutrị hóa chất trước phẫu thuật hoặc phẫu thuật ngay

Khi chủ trương phẫu thuật ngay, NWTS muốn đảm bảo xác định đúngchẩn đoán, không chỉ có phải là u nguyên bào thận hay không, mà còngiai đoạn, tính chất mô bệnh học của khối u và sau này là các biến đổi ditruyền của khối u trước điều trị Ngược lại với SIOP, NWTS không biếtđược sự thay đổi của khối u do tác động của hóa chất nhưng biết chínhxác các đặc tính ban đầu của khối u Khi phẫu thuật ngay, khối u có thể bị

vỡ và tế bào ung thư có thể ra phúc mạc hoặc các tổ chức xung quanh, tuyvậy NWTS vẫn chủ trương phẫu thuật ngay vì các trường hợp này, nếuđược điều trị hóa chất đầy đủ và tia xạ vẫn có kết quả điều trị tốt

Do cách tiếp cận như vậy, NWTS có cách phân loại mô bệnh học kháchẳn SIOP, mặc dù phân giai đoạn hiện tại đã giống nhau Cách phân loại

mô bệnh học của NWTS đơn giản hơn, do không phải ước tính tỉ lệ % thểtích các loại dòng tế bào dựa trên các mẫu tiêu bản

Ưu điểm trong cách tiếp cận của SIOP:

- nghiên cứu được tính chất của tổ chức khối u sau điều trị hóa chất, đócũng là một yếu tố tiên lượng giúp xác định chế độ điều trị sau phẫu thuật

- làm giảm tỉ lệ bệnh nhân dùng Doxorubicin và xạ trị sau phẫu thuật, qua

đó giảm tỉ lệ tai biến, biến chứng muộn do điều trị Trong các thông báomới nhất được công bố, Doxorubicin chỉ dùng cho các trường hợp có môbệnh học nhóm nguy cơ cao (giai đoạn I-III) còn xạ trị chỉ áp dụng chocác trường hợp giai đoạn II có mô bệnh học nhóm nguy cơ cao và tất cảbệnh nhân ở giai đoạn III

Nhược điểm trong cách tiếp cận của SIOP:

- do hướng điều trị ban đầu dựa vào chẩn đoán hình ảnh, nên có 1 số bệnhnhân không phải u nguyên bào thận sẽ được điều trị hóa chất trước phẫuthuật, đợt điều trị này không có tác dụng gì với các ung thư khác củathận, bệnh ác tính khác hoặc bệnh không ác tính

- không biết chính xác giai đoạn ban đầu của khối u, phân loại giải phẫubệnh khó khăn về cả giai đoạn và mô bệnh học, SIOP khuyến cáo cần cóxem xét lại bởi các chuyên gia chuyên sâu do tỉ lệ chẩn đoán sai ở cácbệnh viện dẫn đến chế độ điều trị không phù hợp lên đến 25%

- liều Doxorubicin và xạ trị của SIOP cao hơn so với NWTS

Ưu điểm của cách điều trị theo NWTS:

- đảm bảo bệnh nhân được điều trị đúng bệnh, xác định đúng chẩn đoánban đầu của khối u: giai đoạn, tính chất mô bệnh học, biến đổi di truyền

và các yếu tố khác nếu có ở những nghiên cứu sau này

- liều điều trị Doxorubicin và xạ trị thấp hơn của SIOP

Nhược điểm của NWTS:

- tỉ lệ bệnh nhân cần điều trị với Doxorubicin hoặc xạ trị cao hơn so vớiSIOP, do đó tỉ lệ có biến chứng muộn có thể sẽ cao hơn

1.5.3 PHƯƠNG HƯỚNG NGHIÊN CỨU

Phương hướng nghiên cứu của SIOP: (thông báo tại Hội nghị SIOP

2012, London, Anh)

SIOP đang tìm hiểu nghiên cứu thể tích dòng tế bào mầm trong khối usau điều trị hóa chất có vai trò tiên lượng như thế nào Dựa trên kết quảtrước đây, những trường hợp có thể tích dòng tế bào mầm dưới 20cm3 cótiên lượng tốt hơn so với những trường hợp có thế tích lớn hơn 20cm3 SIOP ghi nhận các trường hợp có NMYC dương tính, đột biến ở1p,11q16,22q và thêm nhiễm sắc thể số 1 có kết quả điều trị xấu Trong

đó thêm 1q liên quan nhiều đến trội dòng tế bào mầm

Đây là cơ sở để đề xuất chế độ điều trị khác biệt cho những trường hợpnày trong các nghiên cứu điều trị tiếp theo

Phương hướng nghiên cứu của NWTS:

Hiện tại NWTS tập trung vào 3 vấn đề chính :

- Áp dụng các biến đổi về di truyền: tính dị hợp tử ở vị trí 11p15 và thêmnhiễm sắc thể 1q là các yếu tố để lựa chọn phác đồ điều trị cho bệnhnhân Những bệnh nhân còn tính dị hợp tử ở 11p15 có tiên lượngtốt,không cần điều trị hóa chất, trong khi những bệnh nhân mất tính dịhợp tử ở vị trí này có tỉ lệ tái phát cao Bệnh nhân có thêm nhiễm sắc thể1q có tiên lượng xấu, cần điều trị mạnh hơn

- Nâng cao kết quả điều trị cho u nguyên bào thận giai đoạn V(2 bênthận), trong đó dùng Doxorubicin để phòng tái phát và tạo thuận lợi choviệc cắt thận một phần

- Thử nghiệm thuốc mới cho các trường hợp tái phát, cụ thể sử dụngTopotecan vào điều trị cùng với các thuốc đã có

1.5.4 ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO THẬN Ở CÁC NƯỚC ĐANG PHÁT TRIỂN

Ở các nước đang phát triển, ít có kết quả điều trị u nguyên bào thận đượccông bố trên các tạp chí quốc tế và kết quả thường là thấp hoặc rất thấp sovới các nước phát triển mặc dù cũng áp dụng các phác đồ của SIOP vàNWTS Với hoàn cảnh khó khăn hơn nhiều, việc thực hiện đúng điều trịnhư của NWTS hoặc SIOP là một thách thức lớn Các vấn đề được tậptrung nghiên cứu là làm thế nào vượt qua những khó khăn đó và tronghoàn cảnh thực tế của các nước đang phát triển, cách tiếp cận của NWTShay SIOP phù hợp hơn

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU:

60 bệnh nhân, tuổi từ 0 -18 tuổi được chẩn đoán giải phẫu bệnh sau phẫuthuật là u nguyên bào thận, vào điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ7/2008 -6/2013

2.1.1.Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân nghiên cứu:

-Chưa điều trị đặc hiệu (phẫu thuật, hóa chất, xạ trị) trước khi vàoviện

- Tuổi từ 0-18 tuổi (từ khi sinh đến tròn 18 tuổi)

- Được chẩn đoán giải phẫu bệnh là u nguyên bào thận sau phẫuthuật

-Bệnh nhân được điều trị đầy đủ theo phác đồ SIOP 2001 cho đếnkhi kết thúc nghiên cứu, tái phát hoặc tử vong trong khi điều trị

- Gia đình bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu:

- U thận hoặc tổn thương khác không phải u nguyên bào thận

- Bệnh nhân không được điều trị đầy đủ theo phác đồ SIOP 2001

- Gia đình bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

2.2.1.Thiết kế nghiên cứu:

- Nghiên cứu định hướng, mô tả cắt ngang và theo dõi điều trị dọc

- Bệnh nhân được lấy vào nghiên cứu từ 1-7-2008 đến 31-12-2012

và được theo dõi đến hết ngày 30-6-2013

2.2.2 Phác đồ điều trị sử dụng: SIOP 2001.

2.2.2.1 Chẩn đoán hình ảnh: Khi bệnh nhân được nghi ngờ có ung thư

thận sẽ được chỉ định làm các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh Chẩn đoánhình ảnh được sử dụng trong phác đồ SIOP 2001 gồm: siêu âm bụng, CT

bụng, X-quang phổi và MRI sọ não (khi nghi ngờ di căn não)

Bác sĩ chuyên khoa chẩn đoán hình ảnh sẽ căn cứ vào những đặc điểm vềhình ảnh của khối u trên siêu âm và CT bụng để quyết định khối u là unguyên bào thận hay không, đồng thời phân loại giai đoạn khối u theo 3nhóm I –III, IV và V Các đặc điểm đặc trưng về chẩn đoán hình ảnh của

u nguyên bào thận là khối u thường có dạng hình cầu, có ranh giới tươngđối rõ với tổ chức xung quanh, ranh giới này sẽ rõ hơn trên phim CT sautiêm thuốc cản quang U thường đè đẩy các tổ chức xung quanh chứkhông phải xâm lấn, không bao quanh các mạch máu lớn

Tiêu chuẩn phân loại giai đoạn theo chẩn đoán hình ảnh:

Nếu có khối u ở 2 thận là giai đoạn V

Nếu có di căn xa: phổi, gan, não là giai đoạn IV

Tất cả các trường hợp còn lại ở giai đoạn I-III

Bệnh nhân có chẩn đoán hình ảnh là u nguyên bào thận và tuổi từ 6 thángđến 18 tuổi được điều trị hóa chất trước phẫu thuật

Bệnh nhân có chẩn đoán hình ảnh không phải là u nguyên bào thận, bệnhnhân dưới 6 tháng tuổi, bệnh nhân có khối u vỡ sẽ được phẫu thuật ngay

2.2.2.2 Điều trị hóa chất trước phẫu thuật:

Bệnh nhân ở giai đoạn I-III được điều trị hóa chất trong 4 tuần với 2thuốc Vincristine và Actinomycin D

Chú thích: V= Vincristine, 1,5mg/m2 tiêm TM chậm (3-5 phút)

A= Actinomycin D 45µg/kg tiêm TM chậm (3-5 phút)D= Doxorubicin 50mg/m2 truyền TM 4-6h

Với bệnh nhân ở giai đoạn V, sẽ điều trị 2 thuốc như giai đoạn I-III, sau

đó sẽ đánh giá mức độ đáp ứng, nếu có đáp ứng tốt (khối u thận nhỏ đi rõrệt ở 1 hoặc cả 2 thận) sẽ điều trị thêm 4 tuần như vậy và cân nhắc khảnăng phẫu thuật cắt bỏ 1 phần thận của 1 hoặc cả 2 thận Nếu đáp ứngkhông tốt sẽ điều trị tiếp 4 tuần với 3 thuốc Vincristine, Actinomycin D

và Doxorubicin

2.2.2.3 Phẫu thuật:

Là bước điều trị tiếp theo, bệnh nhân được đánh giá về tình trạng khối ubằng siêu âm và CT trước khi phẫu thuật

Phẫu thuật viên thực hiện các bước sau:

Kiểm tra ổ bụng, vùng sau phúc mạc đối diện và thận còn lại để tìm kiếmcác tổn thương hoặc di căn của khối u như hạch xung quanh, gan Cắt

bỏ hoàn toàn tất cả các vị trí nghi có tổn thương hoặc di căn Nếu khôngcắt được thì sinh thiết các tổ chức này

Tiến hành cắt bỏ thận bị tổn thương cùng khối u, các tổ chức mỡ xungquanh, vỏ thận giả do điều trị hóa chất trước phẫu thuật tạo thành

Kiểm tra tĩnh mạch thận và tĩnh mạch chủ dưới và lấy bỏ huyết khối nếu

có Cắt bỏ niệu quản đến sát bàng quang ở mức tối đa Sinh thiết hạch rốnthận, ổ bụng

Sau phẫu thuật, đánh dấu vị trí của tất cả các tổ chức đã cắt, sinh thiết vàgửi kèm theo khối u đến khoa giải phẫu bệnh

2.2.2.4 Giải phẫu bệnh:

Các trường hợp được chẩn đoán giải phẫu bệnh là u nguyên bào thậnđược phân giai đoạn, nhóm nguy cơ mô bệnh học và được nghiên cứutiếp Các trường hợp có chẩn đoán không phải u nguyên bào thận đượcloại khỏi nghiên cứu

Phân giai đoạn

Tiêu chí phân giai đoạn u nguyên bào thận của SIOP áp dụng chung cho

cả bệnh nhân được điều trị hóa chất trước phẫu thuật và bệnh nhân đượcphẫu thuật ngay Với các bệnh nhân được phẫu thuật ngay không áp dụngkhái niệm khối u hoại tử, thoái triển do điều trị trong phân giai đoạn

Giai đoạn I

Khối u nằm gọn bên trong thận, hoặc được bao bên ngoài bằng vỏ thậngiả (do xơ, sợi tạo thành) Vỏ thận hoặc vỏ thận giả có thể bị tế bào u xâmnhập nhưng bề mặt bên ngoài vỏ không bị xâm nhập

Khối u có thể xâm nhập bể thận và phát triển đến niệu quản nhưng thànhniệu quản không bị tế bào u xâm nhập

Các mạch máu của mô mềm các xoang thận không bị tế bào u xâm nhậpCác mạch máu bên trong thận có thể có tế bào u xâm nhập

Giai đoạn II

Các tế bào u sống xâm nhập qua vỏ thận hoặc vỏ giả ra các tổ chức xungquanh thận nhưng được cắt bỏ hoàn toàn: diện cắt không có tế bào uCác tế bào u sống xâm nhập vào mô mềm xoang thận

Các tế bào u sống xâm nhập mạch máu, mạch lympho của xoang thậnhoặc tổ chức xung quanh thận nhưng được cắt bỏ hoàn toàn

Các tế bào u sống xâm nhập bể thận, thành niệu quản

Các tế bào u sống xâm nhập các cơ quan xung quanh hoặc tĩnh mạch chủdưới nhưng được cắt bỏ hoàn toàn

Giai đoạn III

Các tế bào u sống hoặc hoại tử vượt quá mép cắt của khối u

Có bất cứ hạch ổ bụng nào bị di căn

Khối u vỡ trước hoặc trong phẫu thuật (không phụ thuộc vào các tiêuchuẩn phân giai đoạn khác)

Khối u phát triển xuyên qua màng bụng

Tìm thấy các tế bào u trên bề mặt màng bụng