ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ TÁI NHẠY CỦA PHÁC ĐỒTHUỐC CHLOROQUINE TRONG ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG pptx

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ TÁI NHẠY CỦA PHÁC ĐỒ THUỐC CHLOROQUINE TRONG ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG TÓM TẮT Giới thiệu: Sốt rét là bệnh truyền nhiễm đồng thời là kẻ

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ TÁI NHẠY CỦA PHÁC ĐỒ

THUỐC CHLOROQUINE TRONG ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT

PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG

TÓM TẮT

Giới thiệu: Sốt rét là bệnh truyền nhiễm đồng thời là kẻ giết người dẫn đầu ở

các quốc gia đang phát triển ở vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới, đặc biệt châu Phi Chloroquine được sử dụng hơn 60 năm qua trong phòng và điều trị sốt rét, kháng thuốc chloroquine đầu tiên xuất hiện ở Đông Nam Á và Nam Mỹ vào cuối những năm 1950 và cuối những năm 1970 lan sang các quốc gia châu Phi Sự xuất hiện và lan rộng KSTSR kháng thuốc đe dọa đến thành quả PCSR Các dẫn suất của artemisinin ra đời đã tác động rất lớn về mặt điều trị và chống kháng Tuy nhiên, nếu không có biện pháp và hoạt động giám sát và điều chỉnh thường xuyên về hiệu lực thì việc đầu tư vào nghiên cứu phát minh ra thuốc mới sẽ rất lãng phí Do vậy, song song với thử nghiệm lâm sàng một số thuốc sốt rét mới thì việc đánh giá hiệu quả của phác

đồ một số thuốc sốt rét cổ điển cũng không kém phần quan trọng

Mục tiêu: Đánh giá lại hiệu quả phác đồ chloroquine 3 ngày trong điều trị sốt

rét do P falciparum chưa biến chứng

Phương pháp: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tự chứng liên quan đến đánh

giá đáp ứng của KSTSR P falciparum về mặt lâm sàng và ký sinh trùng

Kết quả: Với phác đồ chloroquine, tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng

đầy đủ (ACPR) là 100% trong năm 2005 và 2007, riêng năm 2006, ACPR chỉ là 86,11%, trong đó LTF là 2,78%, ETF là 2,78 Tác dụng phụ không đáng kể và thoáng qua không cần xử trí về y tế

Kết luận: Chloroquine, là một thuốc an toàn, rẻ tiền cho điều trị sốt rét, qua

thời gian dài ngưng sử dụng điều trị cho sốt rét P falciparum nay tái nhạy lại ở Việt Nam như một chỉ điểm tốt

ABSTRACT

Background: Malaria is a communicable disease and to be a leading killer of

the developing countries in tropic and subtrropic areas, especially in Africa Over 60 years after chloroquine was widely deployedin a global program to treat and control malaria; chloroquineresistance first emerged in Southeast Asia and South Americain the late 1950s, and by the late 1970s, it had made its wayto the African continents The emergence and spread of drug-resistant malaria parasitesis the major threat to effective malaria control The artemisinin derivatives have had an important clinical impact both on the treatment and overcome of resistant falciparum malaria Nevertheless, if measures are not applied to routine monitoring, the investmentput into the development of new drugs will be squandered.Therefore, A few promising

new antimalarials are being tested clinically, drugs tolerance and reestimating of efficacy of conventional drugs (chloroquine) as well that can be used in significantly important

Objectives: To reassess the efficacy and safety of chloroquine (3 days course)

for the treatment of uncomplicated P falciparum malaria

Methods: We conducted a randomized clinical trial involving patients with

uncomplicated P falciparum malaria The patients were treated with chloroquine regime and followed for 28 days to assess the antimalarial efficacy and safety of the drug by monitoring of clinical and parasitological parameters

Results: In analyse conducted according to the study protocol, the cumulative

efficacy of chloroquine was ACPR of 100%, only in 2006 was ACPR 86.11%, LTF

of 2.78%, ETF of 2.78%

Conclusions: Chloroquine, a safe and inexpensive treatment for malaria, is

once again highly efficacious in Vietnam, particularly for uncomplicated falciparum malaria; malaria parasites that are clinically susceptible to chloroquinehave returned

to Vietnam, as predicted by molecular surveys

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sốt rét là một bệnh xã hội quan trọng và đe dọa toàn cầu, nhất là các vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới trên thế giới, song trong thời gian qua công tác PCSR

cũng đã mang lại nhiều thành quả làm giảm mắc và hạ thấp tỷ lệ tử vong đáng kể, trong đó việc quản lý ca bệnh hiệu quả vẫn là một trong những động thái then chốt cho PCSR Thành công của chiến lược này dựa trên khả năng sự thay đổi Chính sách thuốc quốc gia của Bộ Y tế theo từng giai đoạn nhằm cung cấp thuốc sốt rét (TSR) có hiệu quả cao Do vậy, đòi hỏi Chương trình phòng chống sốt rét quốc gia (CTPCSRQG) và các Viện liên quan phải thường quy đánh giá hiệu lực TSR đang dùng và nghiên cứu thử nghiệm thuốc mới để cung cấp kịp thời và độ tin cậy cao, chỉ với những thông tin như thế, Bộ Y tế có thể bảo đảm rằng quản lý ca bệnh hiệu quả thông qua việc phát hiện hoặc dự báo những mô hình kháng thuốc thay đổi sớm, để từ đó thay đổi phù hợp cho Chính sách thuốc quốc gia

Chloroquine là một TSR cổ điển, rẻ tiền, tác dụng nhanh và giữ được tính bền vững về hiệu lực hơn 6 thập niên,… nhưng thời gian qua đã biểu hiện kháng lan rộng

do chủng KSTSR P falciparum, theo báo cáo tổng thể từ Tổ chức y tế thế giới

(WHO, 2005) cho biết chloroquine đã mất đi hiệu quả hầu hết các quốc gia có sốt rét trên thế giới Do vậy, thuốc này không còn khuyến cáo và bị loại khỏi Danh mục thuốc thiết yếu cũng như Chính sách thuốc ở hơn 70 quốc gia, trong đó có Việt Nam

vì tỷ lệ thất bại lâm sàng ký sinh trùng hơn 70% Song gần đây, một số báo cáo trên

thế giới cho thấy có sự phục hồi và tái nhạy trở lại với chloroquine do P falciparum

(châu Phi và các quốc gia trong tiểu vùng sông Mê Kông) Dù vậy, sự tái nhạy và phục hồi hiệu lực thuốc chloroquine đến đâu cũng nên được xác nhận, nhất là đánh

giá hiệu lực cũng như xác định cơ chế phân tử kháng-nhạy của P falciparum với

chloroquine là điều cần thiết Song song với thử nghiệm đánh giá hiệu lực một số TSR mới (đặc biệt nhóm ACTs_artemisinine-based combination) thì nghiên cứu sự tái nhạy của một số thuốc kinh điển (như chloroquine) là rất quan trọng để khẳng định thông qua số liệu chính xác và khuyến nghị cụ thể Chính vì lẽ đó, chúng tôi tiến hành

đề tài này nhằm:

Mục tiêu nghiên cứu

Đánh giá hiệu quả điều trị phác đồ thuốc chloroquine 3 ngày trên bệnh nhân

sốt rét P falciparum chưa biến chứng, thông qua xác định tỷ lệ ETF, LTF, LPF và

ACPR;

Phân biệt tái phát và tái nhiễm thông qua phân tích kết quả PCR trên các mẫu thất bại điều trị

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Thời gian: từ tháng 5/2005-12/2007

- Địa điểm: - xã Phước Chiến, huyện Thuận Bắc, tỉnh Ninh Thuận; xã Đăk

Roong, huyện K’Bang, tỉnh Gia Lai

Thiết kế nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu theo đánh giá thử nghiệm lâm sàng tiến cứu tự chứng về

đáp ứng lâm sàng và KSTSR trực tiếp trên bệnh nhân sốt rét do P.falcipparum chưa

biến chứng

Tiêu chuẩn chọn bệnh

Tuổi từ 5-60 tuổi;

Nhiễm đơn thuần loại KSTSR Plasmodium falciparum;

MĐKSTSR trong máu ≥ 500 thể vô tính/µl máu;

Nhiệt độ nách ≥ 37,5 °C hoặc nhiệt độ dưới lưỡi/ đại tràng ≥38 °C;

Có khả năng nuốt và uống thuốc; chưa dùng loại TSR nào trước đó;

Sẵn sàng phối hợp vào nghiên cứu trong suốt thời gian và lịch nghiên cứu

Tiêu chuẩn loại trừ

Ngoài khoảng tuổi trên (< 5 và > 60 tuổi);

Xuất hiện các dấu chứng cảnh báo dẫn đến SRAT theo tiêu chuẩn và định nghĩa WHO;

Nhiễm phối hợp hoặc đơn nhiễm các loài khác P falciparum;

Suy dinh dưỡng nặng, phụ nữ có thai (test thử +), đang cho con bú, bệnh tâm thần;

Có dấu hiệu sốt do các bệnh nhiễm trùng, bệnh mạn tính;

Tiền sử mẫn cảm bất kỳ thành phần nào của thuốc nghiên cứu

Thuốc sử dụng trong nghiên cứu

Thuốc điều trị sốt rét

Thuốc chloroquine phosphate 250mg do CTDP trong nước cung cấp

Chloroquine phosphate: viên nén 250mg (150mg base) với liều chỉ định 3

ngày liên tục:

Ngày thứ nhất (D0): liều 10 mg base/ kg thể trọng;

Ngày thứ hai (D1): liều 10 mg base/ kg thể trọng;

Ngày thứ ba (D2): liều 5 mg base/ kg thể trọng

Thuốc dùng đồng thời và cấm dùng

Điều trị triệu chứng sốt đặc biệt quan trọng ở trẻ em nhỏ, nên áp dụng các biện pháp hạ nhiệt cơ học (lau mát), trước khi cho TSR, nếu sốt ≥ 38°C cho phép dùng Acetaminophen

Phân loại đánh giá hiệu quả điều trị

Thất bại ký sinh trùng muộn (LPF_Late Parasitological Failure)

< 37,5ºC, không có bất kỳ tiêu chuẩn nào của ETF và LCF trước đó

Đáp ứng lâm sàng, KST đầy đủ (ACPR_Adequate Clinical and Parasitological Response)

Không có xuất hiện KSTSR trong máu vào D28, bất luận nhiệt độ nách thế nào

và không có bất kỳ tiêu chuẩn nào của ETF, LCF và LPF trước đó

Phân tích về gen học của ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc

Vì nghiên cứu tiến hành tại vùng sốt rét lưu hành nặng, khó tránh khỏi sự tái nhiễm khi nghiên cứu theo dõi trong thời gian dài Do đó, phải thực hiện để phân biệt giữa tái phát (cùng dòng KSTSR) và tái nhiễm (khác dòng KSTSR), phân tích kiểu gen dựa trên đa dạng di truyền của những kiểu gen KSTSR như SMP1, SMP2 và GLURP (msp1, msp2 và glurp) Dữ liệu kiểu gen các dòng KSTSR trước và sau được

so sánh với nhau theo cặp

Phân tích số liệu

Số liệu thu thập đựợc tổng hợp và phân tích theo chương trình EPI-INFO 6.0

và bảng Excelsheet của WHO, 2007

Các khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu

Thử nghiệm hiệu lực của phác đồ điều trị nên được tiến hành dưới sự giám sát trực tiếp của các cán bộ chuyên nhiệm, tất cả thời điểm, tính an toàn và sự bồi hoàn phải luôn đảm bảo cho bệnh nhân Cam kết của đối tượng nghiên cứu, đề tài được sự chấp thuận Hội đồng y đức Bộ y tế

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Hiệu quả điều trị của phác đồ chloroquin đối với sốt rét do P falciparum

Bảng 1: Đặc điểm chung về bệnh nhân nghiên cứu qua các năm

gía trị Thông số

gía trị Thông số

Nữ (46)

1,90 ± 1,00

gía trị Thông số

bình ngày Do ± 12.104 ± 16.568 ± 5.859

Các thông số về gioiứ tính, tuổi, cân nặng, nhiệt độ trung bình trước khi điều trị không có sự khác biệt giữa 3 năm; MĐKSTSR trung bình Do dao động từ 5.859- 16.568 KSTSR/µl máu

Bảng 2: Hiệu quả phác đồ chloroquine với sốt rét do P falciparum

Thất bại điều trị

*TF: Treatment failure (thất bại điều trị)

Theo dõi test invivo 28 ngày, số ca nghiên cứu năm 2005 và 2007 toàn bộ 49 bệnh nhân đều đáp ứng đầy đủ về mặt lâm sàng và ký sinh trùng ACPR là 100%, riêng năm 2006 có 86,11% bệnh nhân mắc sốt rét P falciparum đáp ứng (ACPR) với chloroquin và tỷ lệ thất bại chung là 13,89% thất bại điều trị, trong đó LPF (11,11%)

và ETF thấp hơn với 2,78%

Song, trong số 5 ca thất bại điều trị (LPF và ETF) ở năm 2006, qua phân tích bằng kỹ thuật PCR nhằm xác định chính xác, cho thấy:

Từ 4 ca LPF thì có đến 3 ca tái nhiễm (re-infection) ở đây là cả P falciparum + P vivax (tất cả đều khác kiểu gen ở ngày D 0), 1 trường hợp còn lại là tái phát (recrudesscence);

Riêng 1 ca mà chúng tôi đánh giá là ETF thì qua PCR cho kết quả tái phát (recrudescence) thật sự với biểu hiện cùng kiểu gen ngày D 0 ;

Như vậy, tỷ lệ thất bại điều trị thật sự chỉ còn là 2 trường hợp do tái phát (2/36; 5,56%), trong đó 1 ca (2,78%) là ETF và 1 ca (2,78%) là LPF; 3 ca còn lại trước đây đánh giá LPF thì PCR cho kết quả tái nhiễm (8,33%) nên không tính vào là thất bại điều trị

Kết quả phân tích PCR một số trường hợp thất bại điều trị chloroquine

M K R FC IC Glu

Hình 1: Kết quả điện di của bênh nhân tái phát

Error!

MSP1

Hình 2: Kết quả điện di của bệnh nhân tái nhiễm

Phân tích hiệu lực phác đồ chloroquine đối với P falciparum chi tiết

Hiệu lực cắt KSTSR của phác đồ chloroquine chi tiết

Qua theo dõi sự đáp ứng của chloroquin với P falciparum các điểm nghiên cứu, kết quả chỉ ra thời gian cắt KSTSR trung bình lần lượt là 55,.0 ± 25,30; 64,30

± 14,90 và 44,10 ± 12,90 và trung bình chung là 51,13 ± 17,70 giờ; sau 24 giờ MĐKST giảm lần lượt 48,97% và 73,41%, sau 48 MĐKST giảm 96,70%-98,62%

và sau 72 giờ MĐKST giảm 100%

Bảng 3: Thời gian sạch KSTSR theo dõi chi tiết sau mỗi 12 giờ

GÍA TRỊ CHỈ

64,30 ± 14,90

44,10 ± 12,90

GÍA TRỊ CHỈ

GÍA TRỊ CHỈ

GÍA TRỊ CHỈ

SỐ

trung bình

sau 72 giờ

* PCT: Parasite Clearance Time

√: số liệu không được ghi nhận do không theo dõi đủ

Biểu đồ 1: Biểu diễn sự cắt KSTSR của chloroquin với P falciparum,

2005-2007

Hiệu lực cắt sốt của phác đồ chloroquine với P falciparum chi tiết

Bảng 4: Hiệu lực cắt sốt của chloroquine chi tiết theo mỗi 12 giờ

GÍA TRỊ CHỈ

27,10 ± 16,30

26,0 ± 9,00

* FCT: Fever Clearance Time

Tất cả 85 bệnh nhân nghiên cứu đều cải thiện về mặt lâm sàng, đặc biệt là cắt sốt nhanh, thời gian cắt sốt lần lượt là 20,90 ± 10,70; 27,10 ± 16,30; 26,0 ± 9,00 giờ Thời gian cắt sốt trung bình là 24,70 ± 12,0 giờ, tỷ lệ cắt sốt tỷ lệ thuận theo thời gian mỗi 12 giờ và sau 48-60 giờ, chloroquine cắt sốt hoàn toàn 100%

Biểu đồ 2: Biểu diễn cắt sốt chloroquine với sốt rét do P.falciparum,

2005-2007

Tác dụng phụ của phác đồ chloroquine đối với sốt rét do P.falciparum

Trên lâm sàng chưa ghi nhận xuất hiện các tác dụng phụ nghiêm trọng do dùng phác đồ chloroquine đường uống 3 ngày liên tục, một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân khi uống có xuất hiện triệu chứng nhẹ như buồn nôn, chóng mặt (2 ca; 2,35%), các triệu chứng tự hết sau khi dừng thuốc 1 ngày

BÀN LUẬN

Năm 1945 chloroquin chính thức được đưa vào sử dụng điều trị sốt rét trên thế giới, năm 1957 Thái Lan là nước đầu tiên thông báo đã phát hiện ca sốt rét P falciparum kháng chloroquin tại biên giới Cambodia và Thái Lan, tiếp theo đó, P falciparum kháng chloroquin cũng được phát hiện (1959) ở biên giới Colombia và

Việt Nam kháng với chloroquine tại Nha Trang do Powell, Brewer và Alving báo cáo năm1961) Kể từ đó, P falciparum kháng thuốc chloroquine tăng cao tại một số vùng

trọng điểm sốt rét trong khu vực miền Trung-Tây Nguyên, từ 30-55% (1976-1984) đến 55-90% (1985-1996) (T N Trung và cs.,1996)

Hiệu quả phác đồ chloroquine với sốt rét do P falciparum chưa biến chứng

Chloroquine là một thuốc sốt rét cổ điển, hiệu lực bền vững và thời gian bán hủy tương đối (3-5 ngày), khuyếch tán vào mô cơ thể rất tốt Với tổng liều điều trị 25 mgbase/ kg chloroquine, liệu trình 3 ngày liên tiếp trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do P falciparum và được theo dõi lịch trình 28 ngày Theo dõi test invivo 28 ngày từ 2005-2007, kết quả ghi nhận rằng năm 2005 và 2007, toàn bộ 49 bệnh nhân đều đáp ứng đầy đủ về mặt lâm sàng và ký sinh trùng (ACPR) là 100%, trong khi đó năm 2006 theo dõi đủ 36 trường hợp chỉ có 86,11% bệnh nhân sốt rét P falciparum đáp ứng ACPR với chloroquin và còn lại 3/36 (5.56%) thất bại điều trị chung do tái phát, trong đó LPF (2.78%) và ETF (2,78%) sau khi đã kiểm định bằng kỹ thuật PCR xác định ca nào tái phát thật sự hay tái nhiễm (hình 1 và 2, bảng 2) Ưu điểm của kỹ thuật PCR ở đây đã giúp phân định rõ ràng trong nghiên cứu này đâu là tái nhiễm và đâu là tái phát để đánh giá chính xác tỷ lệ thất bại điều trị chung, cũng như tỷ lệ ETF, LPF, LCF, ACPR một cách thấu đáo

So sánh với số liệu ở một số điểm nghiên cứu khác ở khu vực miền Tây Nguyên giai đoạn từ 1982-1998 (tỷ lệ kháng 35,29-79,41%) thì mức độ kháng chloroquin của P falciparum trong nghiên cứu này có thấp hơn rất nhiều lần Điều này có thể do một thời gian dài Chương trình PCSR quốc gia ngưng sử dụng