ĐẶC ĐIỂM VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN TÍNH HBeAg (-) ppsx

Nghiên cứu tiến hành nhằm mô tả mức độ tổn thương gan trên người viêm gan B mạn HBeAg - trên bệnh nhân nội trú nghĩa là đang trong đợt bệnh gan tiến triển.. Nghiên cứu này được tiến hành

ĐẶC ĐIỂM VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN TÍNH HBeAg (-)

TÓM TẮT

Cơ sở tiến hành nghiên cứu: Viêm gan B mạn HBeAg (-) được xem là thể

bệnh thường gặp ở khu vực Đia Trung Hải, vùng lưu hành của genotýp D Thể bệnh này được báo cáo với tỷ lệ ngày càng nhiều trên thế giới, vùng lưu hành của genotýp B, C, và D Tại khu vực châu Á, vùng lưu hành của genotýp B & C, tỷ lệ viêm gan HBeAg (-) có khi được báo cáo đến >50% trong số viêm gan B mạn Tại những khu vực lưu hành cao, viêm gan HBeAg (-) nên được xem là giai đoạn tiến triển muộn của bệnh hơn là nhiễm trùng ngay từ đầu của chủng HBV có đột biến precore Tại Việt Nam, chưa

có nghiên cứu về thể bệnh này trên bệnh viêm gan B mạn nói chung hay riêng trên người xơ gan hay HCC Nghiên cứu tiến hành nhằm mô tả mức độ tổn thương gan trên người viêm gan B mạn HBeAg (-) trên bệnh nhân nội trú nghĩa là đang trong đợt bệnh gan tiến triển

Phương pháp: mô tả cắt ngang thực hiện trên bệnh nhân viêm gan B mạn điều trị nội trú Các biến số HBVDNA, transaminase, tỷ lệ prothrombine,

albumin máu, tiếu cầu máu được mô tả nhằm thể hiện mức độ tổn thương gan và có so sánh với nhóm HBeAg (+)

Kết quả: Tỷ lệ bệnh nhân viêm gan B mạn HBeAg (-) nam gấp 4 lần nữ,

88% >40 tuổi, 68% có HBVDNA <7log copy/ml 80% có giảm albumin máu <30g/l, 60% có tỷ lệ prothrombine ≤50% hay INR ≥2.3, 68% có tiều cầu giảm <150.000/ml và 100 có xơ gan Child B hay C Transaminase tăng không khác nhau so với nhóm HBeAg (+) nhưng bilirubine tăng nhiều hơn

Kết luận: Viêm gan B mạn HBeAg (-) gặp nhiều hơn ở phái nam, có biểu

hiện lâm sàng thường muộn, bệnh nhân lớn tuổi hơn và HBVDNA thấp hơn nhưng có tổn thuơng gan tiến triển nhiều hơn Cần thực hiện thêm khảo sát trên bệnh nhân ngoại trú hay các đối tương bệnh khác nhau để có hình ảnh đầy đủ hơn về thể bệnh này

ABSTRACT

Background and Aims: E negative chronic hepatitis B (e(-) CHB) was seen

as de-novo infection with A1896 mutants in low prevalence but should be seen

as aggressive stage of chronic HBV infection E(-) CHB) were predominated in areas with HBV genotype B, C and D such as Mediterranean, South European and Asian countries Some reports from Asia reveal the prevalence of more than 50% There was not enough data on e (-) CHB in Vietnam We carried out this study to describe characteristic of in-patient cases with e (-) CHB

Method: The cross-sectional study were done on the in-patient CHB cases

from Jun 2007 to Sep 2007 to describe the democratic details, levels of transaminase, viral load, and levels of liver function disorders of e(-) CHB cases and to compare these results with that from e(+) CHB cases The Chi square and Mann Whitney test statistic were done with the level of α<0.05

Results: The ratio of male/female was about 4/1 The average age was 48

(88% were >40 years old), 68% HBVDNA <7 log copies/ml, 80% with albumin <30g/l, 60% taux de prothrombine ≤50%, 68% with low platelet and 100% were in Child B or C cirrhosis Patients with e (-) CHB were older age, lower viral load, and more advance liver diseases

Conclusion: e (-) CHB in-patient cases in hospital for Tropical Diseases

were not de-novo infection but were in later stage of HBV infection with more advanced liver diseases More cases with many other groups of patients need to be invested to describe more in detail this entity

ĐẶT VẤN ĐỀ

HBV là nguyên nhân chính của bệnh gan mạn tính trên thế giới, nhất là các nước vùng lưu hành cao của HBV Thuốc điều trị đặc hiệu đã được ứng dụng 2 thập niên qua đã cải thiện chất lượng điều trị ngay cả cho bệnh nhân

bị viêm gan B có xơ gan tiến triển Mặc dù vậy, vẫn còn nhiều bệnh nhân bệnh giai đoạn diễn tiến muộn với HBeAg (-) không được nhìn nhận đầy đủ

và trị liệu đúng mức

Bệnh gan mạn tính có HBeAg (-) lúc đầu được xem là ít phổ biến và chỉ giới hạn ở dân cư vùng Địa Trung Hải Sau đó cũng đã được mô tả ở vùng Trung Đông và Châu Á như Nhật Bản và Hồng Kông Bệnh lý giai đoạn này lại hiếm gặp ở Mỹ

Tiến bộ trong sinh học phân tử được áp dụng trong bệnh lý gan do HBV hơn một thập niên qua đã giúp cải thiện chẩn đoán cho nhóm bệnh gan do HBV

có HBeAg (-) do đột biến precore Tuy nhiên dữ kiện về dịch tễ lâm sàng và diễn tiến trị liệu với nhóm bệnh này vẫn còn ở giai đoạn bắt đầu tại các nước vùng Đông Nam Á Tại Việt Nam tỷ lệ viêm gan do HBeAg (-) trong bệnh gan mạn nói chung và so với bệnh gan do HBeAg (+) chưa được khảo sát Nghiên cứu này được tiến hành nhằm khảo sát bước đầu bệnh gan do HBeAg (-) trên các bệnh nhân có bệnh gan tiến triển đang điều trị nội trú,

mở đầu cho các nghiên cứu mở rộng hơn trên tất cả bệnh nhân có bệnh gan mạn do HBV ở nhiều giai đoạn khác nhau

Mục tiêu nghiên cứu

Mô tả đặc tính dân số, nồng độ virus và mức độ tổn thương gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg (-) điều trị nội trú và so sánh các đặc tính trên

ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg (+)

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế

Mô tả cắt ngang có phân tích thực hiện trên bệnh nhân tại bệnh viện

Địa điểm và thời gian

Khoa nội A, BV Bệnh Nhiệt Đới từ 1/6/2007 đến 30/8/2007

Dân số mẫu

Bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan siêu vi B mạn đang điều trị nội trú tại BVBNĐ

Tiêu chuẩn chọn

Tất cả bệnh nhân đang điều trị tại khoa nội A trong thời gian nghiên cứu được chẩn đoán viêm gan siêu vi B mạn có hay không vàng da và có một trong hai nhóm tiêu chuẩn sau:

Viêm gan B mạn

HBeAg (+)

Viêm gan B mạn HBeAg (-)

HBsAg (+) &

IgMantiHBc

(-)/HBsAg (+) >6

tháng

HBsAg (+) &

IgMantiHBc (-)/HBsAg (+) > 6 tháng

ALT hoặc AST

tăng >2 ULN

ALT hoặc AST tăng >2 ULN

Có HBeAg (+)

HBeAg (-) &

HBVDNA >4 log copy/ml

Không có bệnh gan

khác đi kèm

Không có bệnh gan khác đi kèm

Biến số

Tuổi, giới, HBVDNA định lượng, transaminase máu (AST, ALT, chỉ số de Ritis), taux prothrombine (đơn vị giây, INR), albumin máu, protid máu và phân độ xơ gan theo Child-Turcott-Pugh

Phân tích số liệu

Bằng phần mềm SPSS 11.5 Các tỷ lệ được so sánh bằng phép kiểm Chi bình phương Các biến số liến tục được biểu diễn bằng giá trị trung vị và sự khác biệt của các nhóm HBeAg (+) và (-) được so sánh bằng phép kiểm Mann Whitney, mức ý nghĩa khi p<0,05

Xét nghiệm sinh hóa, huyết học và huyết thanh chẩn đoán HBV và xét nghiêm HBVDNA định lượng được thực hiện tại khoa xét nghiệm BV Bệnh Nhiệt Đới, ngưỡng phát hiện >250 copy/ml

KẾT QUẢ

Đặc điểm mẫu nghiên cứu

Trong thời gian từ 1/6/2007 đến 30/8/2007 có 42/49 trường hợp viêm gan B mạn điều trị tại khoa Nội A, có thực hiện HBV DNA được chọn phân tích Phái nam, nhóm >40 tuổi chiếm đa số >50% có HBVDNA trung vị >7log copy/ml >70% có AST và ALT tăng > 3 ULN 40-50% trường hợp có thay đổi chức năng gan đáng kể như giảm albumin, kéo dài thời gian prothrombine, giảm tiểu cầu máu hay tăng bilirubine > 10 lần 93% có xơ gan mức độ vừa và nặng (Child-Pugh B hay C) (bảng 1) Chỉ có 38% đã biết nhiễm HBV trước đó

Bảng 1: Đặc điểm dân số của mẫu (n=42)

Đặc điểm Tần số Tỉ lệ %

Giới

 40 tuổi 27 64,3

Nhóm tuổi

Trung vị 43,5 (7-70)*

Biết nhiễm HBV 16 38,1

HBV DNA  7 22 52,4

(log copies/ml) 7 (4,1-9,9)*

AST

ALT

AST/ALT

Đặc điểm Tần số Tỉ lệ %

 30 17 40,5

Albumin

(g/l) 29 (16-40)*

 2,3 20 47,6)

INR

 50% 21 50

PT

 150 20 47,6

TC

 200 23 54,8

Billirubin

(µg/l) 116 (9-845)*

Child-Pugh

Đặc điểm Tần số Tỉ lệ %

* trung vị (giá trị thấp nhất – cao nhất)

Bảng 2: So sánh đặc điểm dân số và mật độ HBVDNA ở 2 nhóm viêm gan

B

HBeAg (+) (n = 17)

HBeAg (-)

(n = 25) p Đặc điểm

Nam 13 76,5 20 80 1,00

Tuổi

(24-70)*

0,013

 40 tuổi

5

29,4

22

88

<

0,0001

HBV DNA (log copy/ml)

7,55 (4,1-9,7)*

(4,8-9,9)*

0,042

< 7 3 17,6 17 68 0,001

 7 14 82,4 8 32

* trung vị (giá trị thấp nhất – cao nhất)

Không có sự khác biệt về tỷ lệ nam và nữ ở 2 nhóm HBeAg (+) và HBeAg (-) Nhóm VG B mạn HBeAg (-) có tuổi trung vị lớn hơn (p= 0,013), tỷ lệ bệnh nhân > 40 tuổi cũng nhiều hơn so với nhóm VG B mạn HBeAg (+) (88% so với 29%) Nhóm VG B mạn HBeAg (-) có giá trị trung vị của HBV DNA thấp hơn có ý nghĩa thống kê (7,55 so với 6,2, p = 0,042) bảng 2

Bảng 3: So sánh mức tổn thương gan ở 2 nhóm viêm gan B mạn HBeAg(+)

và HBeAg (-)

HBeAg (+) (n = 17)

HBeAg (-) (n = 25)

p

n % n %

-1165)*

275 (22 -1120)*

NS

HBeAg (+) (n = 17)

HBeAg (-) (n = 25)

p

n % n %

 3 11 64,7 19 76 0,49

-1886)*

257(17 -1228)*

NS

 3 12 70,6 19 76 0,73

AST/ALT 1,06

(0,3-2)*

1,01 (0,3-2,94)*

NS

 1 8 47,1 12 48 0,95

Albumin 33

(21-40)*

(16-38)*

0,002

 30 5 29,4 20 80 0,01

INR 1,9

(1-3,9)*

2,5 (1,3-5,3)*

0,063

HBeAg (+) (n = 17)

HBeAg (-) (n = 25)

p

n % n %

2,3

(29,2-95,3)*

43 (23,6-81)*

0,065

50%

(76-309)*

123 (36-310)*

0,004

150

Billirubin 65

(20-577)*

(9-845)*

0,059

HBeAg (+) (n = 17)

HBeAg (-) (n = 25)

p

n % n %

200

Child-Pugh

B+C 14 82,4 25 100 0,029

* trung vị (giá trị thấp nhất – cao nhất)

Không có sự khác biệt giữa 2 nhóm về AST, ALT và tỷ số AST/ ALT Nhóm VG B mạn HBeAg (-) có albumin trong máu thấp hơn, INR cao hơn,

số lượng tiểu cầu thấp hơn Tỷ lệ bệnh nhân có PT < 50% , có bilirubin >

200 µg/l cao hơn, tỷ lệ có phân độ về xơ gan Child- Pugh B hay C ở nhóm HBeAg (-) cao hơn có ý nghĩa, bảng 3, hình dưới

BÀN LUẬN

Dân số nghiên cứu là những bệnh nhân đang điều trị nội trú thường đang đợt viêm gan bùng phát, có triệu chứng hay có bệnh gan tiến triển nặng có thể có biến chứng Do đó kết quả về các đặc tính dân số cũng như mức tổn thương gan không thể dùng để suy đoán cho tấc cả bệnh nhân viêm gan mạn tính có HBeAg (-) nhất là bệnh nhân khu vực ngoại trú, không có biểu hiện lâm sàng

Phái tính, tuổi và mật độ HBV DNA trong máu

Phái nam chiếm ưu thế trong cả hai nhóm HBeAg (+) và (-) tương tự như tỷ

lệ nhiễm HBV chung ở nhiều nước trên thế giới(Error! Reference source not found.), có thể do phái nam có ưu thế hợn trong tiếp cận chẩn đoán và trị liệu hay do phái nam có thêm các bệnh lý tổn thương gan khác nên có nguy cơ bệnh gan nặng cần nằm viện nhiều hơn Tuy nhiên tỷ lệ nam/nữ trong viêm gan HBeAg (+) và (-) không khác nhau

Nhóm VG B mạn HBeAg (-) lớn tuổi hơn (48 tuổi, từ 24-70) so với nhóm bệnh nhân VG B mạn HBeAg (+) (37 tuổi, từ 7-69) Tỷ lệ > 40 tuổi trong

nhóm HBeAg (-) cũng nhiều hơn so với nhóm HBeAg (+) (88% so với 29,4%) Trong nghiên cứu ở châu Âu hay châu Á cũng cho thấy tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân HBeAg (-) (40-55 tuổi), cao hơn trong nhóm HBeAg (+)(1-4)

Điểm quan trọng là đa số bệnh nhân trong nhóm HBeAg (-) của chúng tôi đều chưa từng được điều trị và chỉ mới được chẩn đoán viêm gan B mạn lần đầu tiên ở tuổi trung bình >40 (88%) và 100% đều có xơ gan mức độ trung bình (Child B) và nặng (Child C) Chúng tôi cho rằng đặc điểm này là giống nhau cho cả khu vực Châu Á, nơi lây truyền dọc là chủ yếu và khả năng tiếp cận với xét nghiệm sinh học phân tử để phát hiện mật độ HBVDNA >4-5 log copy/ml còn hạn chế Nếu bệnh nhân được chẩn đoán để điều trị sớm hơn ảnh hưởng của điều trị sẽ cao hơn và ít biến chứng xơ gan hay bệnh gan

giai đoạn nặng, chi phí trị liệu sẽ ít hơn và chất lượng sống của bệnh nhân sẽ tốt hơn

Giá trị trung vị của mật độ HBV DNA trong dân số nghiên cứu là 7 log

copy/ml (4,1-9,9), nhóm VG B mạn HBeAg (-) có chỉ số HBV DNA thấp

hơn có ý nghĩa (p = 0,042) và có tỷ lệ HBV DNA <7 log copy/ml cao hơn nhóm có HBeAg (+), phù hợp với nhận xét của các tác giả khác về sự khác biệt giữa 2 nhóm HBeAg(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not

found.,Error! Reference source not found.)

Mức độ tổn thương gan

Ở các nước khu vực châu Âu (Fattovich 1992, Lampetigo 1997, Tassopoulov 1999), tỷ lệ có viêm gan hoại tử nặng vào thời điểm được chẩn đoán viêm gan HBeAg (-) cũng >50% Ở khu vực Địa Trung Hải, vùng được xem là lưu hành của viêm gan HBeAg (-) cũng có 29-38% có xơ gan vào thời điểm được phát hiện đầu tiên

Từ nghiên cứu năm 1987, Liaw đã nhận định tuy có tần số cơn bùng phát nhiều hơn nhưng nhóm HBeAg (+) có đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm trong các cơn viêm gan bùng phát không khác so với bệnh nhân HBeAg (-) Hadziyannis 2001 cũng ghi nhận tương tự khi tổng kết từ nhiều nghiên cứu khác nhau(Error! Reference source not found.) Theo kết quả của chúng tôi, giá trị của

AST, ALT và tỷ số AST/ ALT (de Ritis) của 2 nhóm HBeAg (-) và (+) cũng không có khác biệt ý nghĩa

Xét phân độ Child- Pugh về xơ gan theo nghiên cứu này, 92,9 % bệnh nhân viêm gan B mạn tại khoa có bệnh gan tiến triển với phân độ Child- Pugh B

và C Nhóm bệnh nhân viêm gan B mạn có HBe Ag (-) có biểu hiện bệnh gan tiến triển hơn, 100% thuộc phân độ Child- Pugh B và C, cao hơn nhóm HBeAg (+) (82,4%) (p= 0,029) Nhóm bệnh viêm gan B mạn HBe Ag (-) cũng giảm albumin và giảm chức năng đông máu (thể hiện bằng tăng INR

và giảm tỷ lệ prothrombin < 50%) và có bilirubin > 200 µg/l cao hơn, số lượng tiểu cầu cũng thấp hơn Theo Kobayashi, bệnh nhân viêm gan HBeAg (+) không mang đột biến precore (G1896) có khuynh hướng hồi phục tốt hơn, ngược lại đột biến precore (A1896) thường gặp hơn trên bệnh nhân xơ gan có thể liên quan với tác dụng thúc đẩy diễn tiến xơ gan nhanh hơn(Error!

Reference source not found.)

(Kobayashi 03)

Ngược lại, Yoo nhận xét trên bệnh nhân Hàn Quốc vùng lưu hành của genotype C, 93,7% bệnh nhân viêm gan HBeAg có đột biến A1896 nhưng không tìm thấy sự liên hệ với mật độ HBVDNA hay mức độ tiến triển của tổn thương gan(Error! Reference source not found.) Trên bệnh nhân châu Âu nhóm viêm gan HBeAg (-), bệnh nhân cũng có tuổi lớn hơn, tỷ lệ có người trong gia đình mang HBV nhiều hơn, mật độ HBVDNA thấp hơn và xơ gan có tỷ

lệ cao hơn Zarski nhận định tỷ lệ xơ gan cao hơn có lẽ liên quan với thời gian diễn tiến kéo dài hơn (Zarski 1994)(Error! Reference source not found.)

Như vậy có thể có nhiều yếu tố ảnh hưởng khác nhau trên các khu vực lưu hành khác nhau cần phải xét đến như tuổi mắc phải nhiễm trùng của dân số trong khu vực, Nhiễm trùng lần đầu với chủng hoang dại và xảy ra đột biến A1896 sau quá trình diễn biến bệnh lý lâu dài hay nhiễm trùng từ đầu với chủng đột biến Tác giả Hsu chứng minh được tỷ lệ đột biến precore tăng theo thời gian theo dõi sau khi

có chuyển đổi HBeAg, và tần số tích lũy đến 25% sau 16 năm(Error! Reference source not

found.)

Tính chất khác nhau như tuổi lớn hơn và tổn thương gan tiến triển nhiều hơn vào thời điểm được chẩn đoán lần đầu như kết quả nghiên cứu này gợi ý rằng tại Việt Nam viêm gan HBeAg (-) là biểu hiện của giai đoạn muộn trong diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV chứ không phải là nhiễm trùng từ đầu (de novo) với chủng đột biến precore không sản xuất được HBeAg

KẾT LUẬN

Qua so sánh đặc tính và mức tổn thương gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn điều trị nội trú có HBeAg (-) với nhóm HBeAg (+), chúng tôi có kết luận sau: