SINH BỆNH HỌC CÁC BIẾN CHỨNG MẠN BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ppt

Nghiên cứu DCCT thực hiện trên 1441 trên bệnh nhân ĐTĐ típ 1 công bố năm 1993 và nghiên cứu UKPDS thực hiện trên 5102 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 công bố năm 1998 cho thấy nếu kiểm soát đường hu

Tỉ lệ bệnh ĐTĐ ngày càng gia tăng trên toàn thế giới nhưng do có sự cải thiện về phòng bệnh và điều trị tích cực bệnh ĐTĐ đã giúp ngăn ngừa các biến chứng cấp

và làm chậm sự xuất hiện của các biến chứng mạn Bên cạnh đó dân số ngày càng già hơn, không chỉ ở các nước phương Tây mà còn cả ở các nước đang phát triển cũng góp phần làm gia tăng bệnh ĐTĐ trên toàn cầu Trong đó bệnh ĐTĐ típ 2 chiếm tỉ lệ lớn, chủ yếu xảy ra sau tuổi 40, là một bệnh diễn tiến chậm khó xác định được thời điểm bị bệnh, nên ngay ở thời điểm bệnh được chẩn đoán đã có thể xuất hiện ít nhiều các biến chứng mạn Nếu không được chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời, các biến chứng sẽ gia tăng góp phần làm gia tăng tỉ lệ biến chứng mạn của ĐTĐ

Các biến chứng mạn làm gia tăng độ tàn phế và tử vong trên bệnh nhân ĐTĐ Vì thế, gánh nặng biến chứng mạn do ĐTĐ sẽ gia tăng nhanh trong những năm tới, trong đó bao gồm các biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ

ĐỊNH NGHĨA

Bệnh đái tháo đường là một nhóm bệnh chuyển hoá được đặc trưng bởi tình trạng tăng đường huyết do hậu quả của sự thiếu insulin tương đối hoặc tuyệt đối Tình trạng tăng đường huyết lâu dài sẽ gây ra nhiều rối loạn chức năng ở các cơ quan, đặc biệt là các mạch máu lớn và mạch máu nhỏ(4) Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ típ 2 bao gồm nhiều yếu tố phức tạp, diễn tiến trong nhiều năm, đó là:

- Đề kháng insulin làm giảm sự thu nạp glucose ở mô ngoại vi, đây là hiện tượng quan trọng khởi đầu trong bệnh ĐTĐ típ 2

- Cơ chế thứ hai là tình trạng tăng sản xuất glucose từ gan, bình thường khi glucose máu tăng, insulin sẽ gắn vào thụ thể đặc hiệu để ức chế sự sản xuất glucose từ gan; nếu không có sự ức chế này, glucose máu sẽ tăng cao và glycogen

bị lắng đọng

- Cơ chế thứ ba là có rối loạn tiết insulin của tế bào β tụy, mặc dù đề kháng insulin

là hiện tượng khởi đầu trong bệnh ĐTĐ típ 2, nhưng nếu chỉ riêng đề kháng insulin thì không đủ để gây bệnh; chính đáp ứng của tế bào β với tình trạng đề kháng insulin mới là yếu tố quyết định diễn tiến đến rối loạn dung nạp glucose và ĐTĐ típ 2, và chính điều này giúp cho sự quyết định chọn lựa cách điều trị

Tuy nhiên, dù cơ chế bệnh sinh khác nhau, nhưng các biến chứng mạn đều xảy ra

ở cả 2 típ ĐTĐ bao gồm các biến chứng mạch máu lớn, mạch máu nhỏ và các biến chứng không phải mạch máu(12).

CÁC BIẾN CHỨNG MẠN CỦA ĐTĐ

Tất cả các biến chứng mạn tính của bệnh ĐTĐ đều có thể gặp trong ĐTĐ típ 1 cũng như ĐTĐ típ 2 Tuy nhiên, có những biến chứng hay gặp trong ĐTĐ típ này nhiều hơn trong típ kia(3) Bệnh nhân ĐTĐ típ 2 tử vong nhiều nhất do các biến chứng tim mạch, còn bệnh nhân ĐTĐ típ 1 tử vong nhiều nhất do biến chứng thận(9)

Các biến chứng mạn gia tăng theo tình trạng tăng đường huyết kéo dài, thường xuất hiện sau thập kỷ thứ hai của bệnh, bởi vì ĐTĐ típ 2 có một thời gian dài không triệu chứng và nhiều bệnh nhân ĐTĐ típ 2 đã có các biến chứng ngay tại thời điểm mới chẩn đoán(12) Việc điều trị, dù được tuân thủ và theo dõi nghiêm ngặt cũng khó lòng đạt được mục đích kiểm soát đường huyết tối ưu lâu dài Vì lẽ

đó, sự xuất hiện của một hoặc nhiều biến chứng mạn trong quá trình diễn tiến bệnh

là điều khó tránh khỏi Các biến chứng mạn của ĐTĐ được phân chia thành hai loại là biến chứng mạch máu và không phải mạch máu(12)

- Các biến chứng mạch máu bao gồm biến chứng mạch máu nhỏ (mắt, thận, thần kinh)

và biến chứng mạch máu lớn (bệnh mạch vành, bệnh mạch máu ngoại biên và bệnh mạch máu não)

- Các biến chứng không phải mạch máu bao gồm rối loạn tiêu hoá, rối loạn tình dục, nhiễm trùng (hình 1) và những thay đổi ở da

SINH LÝ BỆNH CÁC BIẾN CHỨNG MẠN CỦA BỆNH ĐTĐ (12)

Tác dụng trực tiếp của tăng đường huyết lên sự xuất hiện các biến chứng ĐTĐ đã

được bàn cải từ lâu Độ trầm trọng của các biến chứng mạch máu nhỏ có liên hệ

mật thiết với thời gian mắc bệnh và mức tăng đường huyết (Sơ đồ 1)

Nghiên cứu DCCT thực hiện trên 1441 trên bệnh nhân ĐTĐ típ 1 công bố năm

1993 và nghiên cứu UKPDS thực hiện trên 5102 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 công bố

năm 1998 cho thấy nếu kiểm soát đường huyết (ĐH) chặt chẽ sẽ làm giảm rõ rệt

nguy cơ phát triển và diễn tiến của các biến chứng mạch máu nhỏ

Sơ đồ 1: Cơ chế bệnh sinh của tăng đường huyết mạn tính (15)

Thuyết chuyển hoá (5)

Glycat hoá protein không enzyme

cơ chế bệnh sinh các biến chứng mạn của ĐTĐ

Khi AGE gắn vào các thụ thể của nó, chủ yếu ở các đại thực bào và các tế bào nội mạc mạch máu, các nguyên bào sợi, tế bào trung mô sẽ gây phóng thích các yếu tố gây hoại tử mô (TNF), interleukin I, yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF 1), và các yếu tố tăng trưởng tiểu cầu (PDGF), các yếu tố của mô, gây tăng tính thấm thành mạch và ảnh hưởng đến quá trình đông máu Ngoài ra, PDGF còn làm tăng sản xuất chất nền ở tế bào trung mô gây ra những biến đổi tại cầu thận AGEs trên

bề mặt hồng cầu của người bị ĐTĐ sẽ gắn kết với các tế bào nội mạc, gây ra các stress oxy hóa là yếu tố quan trọng trong sự phát triển các biến chứng mạch máu May thay trên thực nghiệm ở động vật, người ta nhận thấy aminoguanidine ức chế

sự thành lập AGEs, là chất có vai trò dự phòng một số biến chứng của ĐTĐ ở động vật làm ngăn ngừa sự hoạt hoá đại thực bào, sự kích thích các cytokin, bài tiết các yếu tố tăng trưởng, tăng tính thấm của tế bào nội mạc Do đó, việc điều trị bằng aminoguanidine cho các bệnh nhân ĐTĐ sẽ làm chậm các biến chứng thần kinh, võng mạc và bệnh lý thận do ĐTĐ(15)

Quá trình glycat hóa có thể xảy ra với hemoglobin, albumin, protein của thủy tinh thể, fibrin, collagen, lipoprotein và hệ thống glycoprotein trong tế bào nội

bì của gan, antithrombin gây ra những thay đổi về cấu trúc và chức năng của các thành phần kể trên Vì thế, AGEs có vai trò rất quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của các biến chứng mạn của ĐTĐ

Glycat hoá hemoglobin

Là một trong những quá trình glycat hóa được nhấn mạnh trên bệnh nhân bị ĐTĐ Hemoglobin bị glycat hóa có ái lực cao với oxy nên khó phóng thích oxy hơn so với hemoglobin bình thường(15) , gây ra tình trạng thiếu oxy đồng thời làm giảm khả năng biến dạng của hồng cầu, ảnh hưởng đến đặc tính huyết lưu Ở trạng thái bình thường, sự giảm chuyển nhượng oxy cho mô không đủ gây khuyết dưỡng nhưng sẽ trở nên quan trọng khi nhu cầu oxy của mô gia tăng(1)

HbA Pre A1c HbA1c

Glycat hóa albumin

Khi glucose kết hợp với albumin sẽ làm albumin bị biến dạng, cấu trúc và chức năng bị thay đổi Albumin bị glycat hóa sẽ không được thu nhận ở gan bởi các glycoprotein và được đưa vào thành các mạch máu nhỏ nhanh hơn các albumin bình thường, làm xơ hoá cầu thận ở người bị ĐTĐ(15)

Glycat hóa fibrin

Fibrin bị glycat hóa sẽ không được tiêu hủy bởi plasmin, do đó tích tụ lại ở các mô của người bị ĐTĐ và làm ảnh hưởng đến quá trình đông máu

Glycat hóa protein của thủy tinh thể

Thúc đẩy sự hình thành đục thuỷ tinh thể do sự gia tăng các cầu nối disulfide giữa các phân tử protein làm tăng sản xuất NO làm dãn các mạch máu ở võng mạc Tuy nhiên, cơ chế gây đục thuỷ tinh thể còn chưa được biết rõ hết

Glycat hóa collagen (12)

Các collagen bị glycat hóa sẽ kém hòa tan và khó bị thoái giáng hơn so với collagen bình thường Người ta nghi ngờ có lẽ đây là chất có vai trò quan trọng trong sự làm dầy màng đáy cơ bản cầu thận ở người bị ĐTĐ dẫn đến tăng tính thấm của màng cơ bản Ngoài ra, quá trình glycat hóa còn gây rối loạn cấu trúc lớp collagen của da,

làm hạn chế cử động khớp được xem như là các yếu tố nguy cơ làm gia tăng các biến chứng muộn của ĐTĐ

Glycat hóa màng hồng cầu

Đóng vai trò quan trọng trong việc làm giảm thời gian sống sót của tế bào hồng cầu, làm mất khả năng biến dạng của hồng cầu bình thường nơi người bị ĐTĐ không được kiểm soát tốt, làm giảm tốc độ máu lưu thông, gây thiếu máu cục bộ ở cầu thận và võng mạc Ngoài ra, AGE trên bề mặt hồng cầu của người bị đái tháo đường sẽ gắn kết với các tế bào nội mạc, gây ra các stress oxy hoá là yếu tố quan trọng trong sự phát triển các biến chứng mạch máu

Glycat hóa myelin protein làm giảm tốc độ dẫn truyền thần kinh gây nên bệnh lý

thần kinh ngoại vi do ĐTĐ

Glycat hóa màng tế bào bạch cầu máu làm giảm sự điều hòa thẩm thấu, tình trạng

xuyên mạch, giảm hoạt động của các thực bào và của các vi khuẩn, đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đưa đến tình trạng dễ nhiễm trùng trên bệnh nhân ĐTĐ

Glycat hóa yếu tố Von Willebrand’s

Glycat hóa quá mức các yếu tố Von Willebrand’s góp phần làm gia tăng kết dính tiểu cầu ở người ĐTĐ kiểm soát kém gây ra các biến chứng mạch máu lớn của bệnh ĐTĐ

Glycat hóa lipoprotein

AGEs tác động trực tiếp với các lipoprotein torng huyết tương ngăn không cho các

mô nhận biết được thụ thể LDL Các LDL cholesterol bị glycat hóa sẽ không được thu nhận tại các thụ thể LDL trên bề mặt tế bào gan do đó làm tăng LDL trong huyết tương Trong khi đó, ngược lại, HDL bị glycat hóa sẽ chuyển hoá nhanh hơn nên làm giảm HDL trong huyết tương đưa đến hậu quả rối loạn chuyển hoá lipid, góp phần gây xơ vữa mạch máu nơi người bị ĐTĐ

Chuyển hoá Glucose theo con đường polyol (15)

Chuyển hoá glucose theo con đường polyol góp phần gây ra glycat hoá protein không enzym

Giai đoạn 1 của con đường polyol là tạo ra sorbitol (Sơ đồ 2)

Ở người bình thường, Glucose vào tế bào được phosphoryl hoá bởi men hexokinase để tạo ra G6 – phosphat và tiếp tục đi theo con đường ly giải vào chu trình Krebs để tạo năng lượng Và như vậy ở người bình thường con đường polyol

là con đường chuyển hoá phụ

Ở người ĐTĐ, khi đường huyết tăng, Glucose vào tế bào do sự chênh lệch áp suất thẩm thấu, do đó Glucose trong tế bào tăng và men hexokinase bị bão hoà, lúc này men aldose reductase được hoạt hoá và Glucose trong tế bào được chuyển hoá theo con đường polyol để tạo sorbitol dưới tác dụng của men aldose reductase vốn

có nhiều ở võng mạc, cầu thận, thủy tinh thể, tế bào schwann và động mạch chủ

Do sorbitol không qua màng tế bào nên bị tích tụ lại trong tế bào, gây ra những thay đổi về áp suất thủy tĩnh, làm phá hủy tế bào Sự tích tụ sorbitol bao gồm ở mô

thần kinh và các mô khác như cầu thận, võng mạc v.v… Sự tích tụ này làm giảm myoinositol trong tế bào, vốn rất cần cho hoạt động của hệ Na+- K+ ATPase, do đó làm giảm hoạt động của hệ này là hệ duy trì điện thế của màng tế bào Khi hệ thống này hoạt động kém sẽ làm rối loạn hoạt động khử cực của tế bào, tức làm thay đổi điện thế màng và vận tốc dẫn truyền thần kinh, làm chết các chu bào Các biến đổi sinh hoá này làm giảm nồng độ glutathion, sinh tố E và sinh tố C vốn có vai trò thải trừ các gốc tự do gây độc tế bào Vì thế, việc điều trị với các chất chống oxy hoá như sinh tố E, C, … sẽ cải thiện chức năng mạch máu nhỏ và tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ

Glucose Sorbitol Fructose

ATPas

e

Myoinsitol

Sơ đồ 2: Cơ chế tác động của con đường Polyol lên chức năng tế bào(2)

Người ta đã chứng minh rằng các bệnh lý thần kinh ngoại vi, bệnh lý võng mạc, đục thủy tinh thể, bệnh lý thận do ĐTĐ ở động vật có thể phòng ngừa bằng cách

ức chế con đường polyol Tuy nhiên, nhiều thử nghiệm trên người khi ức chế men aldose reductase đã không chứng minh được hiệu quả có lợi trên lâm sàng ở các biến chứng mạch máu nhỏ

Giai đoạn 2 của con đường polyol là sự tạo ra fructose (Sơ đồ 2)

Là đường có áp lực thẩm thấu cao hơn rất nhiều so với Glucose Fructose có vai trò quan trọng trong việc gây ra các biến chứng mạn ĐTĐ hơn là giai đoạn chuyển hoáthành sorbitol vì quá trình glycat hóa xảy ra với fructose nhanh hơn Glucose gấp 7 – 8 lần

Hoạt hóa Protein Kinase C (PKC) (12)

Khi đường huyết tăng sẽ kích hoạt tổng hợp diacylglycerol và làm hoạt hóa men PKC PKC bị hoạt hóa, làm thay đổi sự sao chép gen cho fibronectin, collagen loại

IV, các protein co cơ, các protein nền trong tế bào nội bì và các neurons Các yếu

tố tăng trưởng xuất hiện đóng vai trò quan trọng trong biến chứng mạn của ĐTĐ,

như yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (VEGF) và yếu tố tăng trưởng giống

insulin (IGF-β) Yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu gia tăng trong bệnh võng

mạc tăng sinh do ĐTĐ, còn yếu tố tăng trưởng giống insulin gia tăng trong bệnh

thận ĐTĐ, kích thích các tế bào trung mô tăng sản xuất collagen và fibronectin,

làm dầy màng đáy cơ bản ở cầu thận (Sơ đồ 3)

Sơ đồ 3: Cơ chế phân tử v à tế bào trong biến chứng mạch máu của bệnh ĐTĐ (11)

Ngoài ra, các yếu tố tăng trưởng khác như yếu tố tăng trưởng tiểu cầu, yếu tố tăng trưởng nội bì, các yếu tố tăng trưởng giống insulin, hormôn tăng trưởng (GH), các nguyên bào sợi, thậm chí cả insulin cũng gợi ý là có vai trò quan trọng trong các biến chứng của ĐTĐ

Tăng ĐH, mặc dù được xem là yếu tố khởi động ban đầu trong biến chứng ĐTĐ, tuy nhiên vẫn còn chưa xác định rõ liệu có cùng tiến trình sinh bệnh lý ở tất cả các biến chứng hay tiến trình này chỉ xảy ra ở một vài cơ quan mà thôi Cuối cùng, stress oxy hóa và sự hình thành các gốc tự do là hậu quả của tăng đường huyết, cũng có thể thúc đẩy sự phát triển các biến chứng mạn ĐTĐ Như vậy, các sản phẩm oxy hóa có thể xuất phát từ quá trình glycat hóa hoặc do tăng hoạt tính oxy hóa khi kích hoạt protein kinase Do đó việc điều trị với những chất chống oxy hóa

sẽ cải thiện được các biến chứng mạn ở bệnh nhân ĐTĐ vì ngăn sự hoạt hóa protein kinase

Rối loạn huyết động học (12,15)

Các rối loạn huyết động học do bất thường về nội tiết dẫn đến tăng độ lọc cầu thận, tăng lượng máu đến thận và tăng áp suất thủy tĩnh mao mạch cầu thận làm tăng áp lực cầu thận Từ đó, gây nên các tổn thương cầu thận do ĐTĐ

Ở người bình thường, tại thận các tiểu động mạch đến và đi khỏi cầu thận có thể

co dãn độc lập để điều chỉnh áp lực lưu lượng máu ở cầu thận Nếu huyết áp hệ thống giảm, động mạch tới cầu thận sẽ dãn nở để duy trì độ lọc cầu thận Khi

huyết áp hệ thống tăng, động mạch tới cầu thận sẽ co lại để làm giảm áp lực ở cầu thận

Trên bệnh nhân ĐTĐ, thận sẽ mất cơ chế tự điều chỉnh này, hậu quả là làm tăng áp lực mao mạch và tăng áp lực cầu thận, từ đó gây nên các tổn thương cầu thận do ĐTĐ(5) Giai đoạn đầu huyết áp còn bình thường, nhưng sức đề kháng ở tiểu động mạch cầu thận đã bắt đầu giảm Khi áp suất thủy tĩnh tại các giường mạch máu gia tăng sẽ làm tăng sự lọc protein và các đại phân tử khác bao gồm các phức hợp miễn dịch qua thành mạch máu và trung mô, làm tổn thương trung mô và màng đáy cơ bản Những thay đổi về lưu lượng máu có thể đảo ngược khi:

- Kiểm soát đường huyết tốt

- Dùng thuốc ức chế men aldose reductase

- Dùng thuốc ức chế men chuyển

Tuy nhiên, giả thuyết về huyết động học ít thuyết phục hơn các giả thuyết trên, nhưng cho thấy có mối liên hệ rõ rệt trong bệnh thận ĐTĐ

THUYẾT DI TRUYỀN

Đa số các tác giả đều cho rằng, tăng đường huyết mạn tính và các bất thường về chuyển hoá gây ra các biến chứng mạn của ĐTĐ Tuy nhiên, bên cạnh các yếu tố trên cũng còn nhiều yếu tố chưa xác định rõ cũng có liên quan đến sự phát triển các biến chứng mạn do ĐTĐ Sự tiến triển của bệnh lý thận không liên quan rõ ràng với thời gian mắc bệnh ĐTĐ hay sự kiểm soát ĐH, và ở người sự tăng ĐH