Mỡ trong máu, huyết áp, và tiểu đường potx

Từ những sự thật trên, các chuyên gia đề ra phương án điều trị bệnh tiểu đường là giảm huyết áp ở “mức độ an toàn”, và giảm nồng độ mỡ LDL một loại “mỡ xấu” trong máu hay triglyceride cũ

Mỡ trong máu, huyết áp, và tiểu đường

Nguyễn Văn Tuấn

Bất định trong y khoa: Bạn chọn phương án nào ?

Thử tưởng tượng rằng bạn đang ở tuổi 60, kém may mắn vì mắc bệnh tiểu đường Chẳng những thế, bạn còn có vấn đề huyết áp cao và nồng độ mỡ LDL và

triglyceride trong máu cũng gia tăng trong thời gian gần đây một cách đáng ngại Bạn quan tâm đến nguy cơ bị chết vì bạn còn trẻ (mới 60 mà), và muốn tìm

phương án điều trị tối ưu để giảm nguy cơ tử vong

Nếu tôi trình bày một phương án điều trị giảm huyết áp, tạm gọi là phương án A,

sẽ giảm huyết áp tâm thu của bạn xuống 130 mmHg Tôi có dữ liệu cho thấy trong

số 1000 người điều trị bằng phương án này trong vòng 1 năm, sẽ có 21 người chết

và 979 người sống Nếu bạn chọn phương án này, tôi không biết bạn nằm trong số không may mắn (chết) hay số sống sót Bạn chọn phương án này không? Có lẽ không

OK, tôi cho bạn một lựa chọn khác Với phương án B, huyết áp của bạn sẽ giảm xuống còn 120 mmHg, và tôi biết rằng trong số 1000 người được điều trị bằng phương án này, sẽ có 19 người chết và 981 người sống trong vòng 1 năm Bây giờ thì có lẽ bạn sẽ chọn phương án B này Nhưng nếu tôi cho bạn biết rằng với

phương án này có thể tăng nguy cơ giảm huyết áp thậm chí đột quị, thì có lẽ bạn phải ngần ngừ

Bây giờ tôi trình bày một phương án khác là … không điều trị gì cả, mà chỉ uống

nước lọc (tạm gọi là phương án C) và cẩn thận trong ăn uống Theo phương án

"giả dược" này, trong số 1000 người, sẽ có 22 người chết và 978 người sống Bạn chọn phương án A, B hay C?

Có lẽ bạn thấy chẳng có khác nhau gì giữa 3 phương án, nhất là phương án A và B tốn tiền và có biến chứng Nếu bạn chọn phương án C và may mắn thì còn sống (vì xác suất sống là 97.8%) thì vẫn tương đương với chọn phương án A và có thể còn sống (xác suất sống là 98.1%)

Nhưng nếu tôi cho bạn một phương án khác nữa (tạm gọi là phương án D), không dùng thuốc, nhưng tự bạn điều trị bằng chế độ ăn uống, bỏ hút thuốc lá, năng tập thể dục như đi bộ hàng ngày, v.v… Tôi biết rằng trong số 1000 người theo phương

án điều trị này trong vòng 1 năm, sẽ có 12 người chết và 988 người sống Đến đây thì có lẽ bạn sẽ chọn phương án này D này

Câu chuyện mà tôi trình bày trên tuy là tưởng tượng, nhưng thật ra tôi mô phỏng theo kết quả nghiên cứu có thật ngoài đời Câu chuyện nói lên những bất định trong điều trị bệnh tiểu đường Sự bất định nằm ở chỗ dù bạn có điều trị hay không

điều trị thì vẫn có nguy cơ tử vong, và mức độ khác biệt về nguy ơ tử vong giữa

các phương pháp điều trị trong thực tế rất thấp Điều này có nghĩa là khả

năng mà bạn có lợi ích từ điều trị cũng rất thấp (dưới 5%)

Thế nhưng nhiều bệnh nhân (và bác sĩ nữa) nghĩ rằng dùng thuốc điều trị là mình

sẽ không mắc bệnh (tức là một suy nghĩ xác định – deterministic), nhưng trong thực tế thì không phải như thế Trong thực tế, chỉ có một số nhỏ “đáp ứng” thuốc

mà thôi, phần đa số còn lại thì thuốc chẳng có hiệu quả gì đáng kể, thậm chí còn gây tác hại Tại sao một số bệnh nhân đáp ứng trong khi nhiều bệnh nhân khác không đáp ứng ? Câu trả lời rất phức tạp vì nó còn tùy thuộc vào gen của bạn,

nhưng cái khó khăn là chưa ai biết gen nào quyết định bạn sẽ đáp ứng hay không đáp ứng thuốc

Vì tình trạng bất định, cho nên nhiều phương pháp điều trị hiện hành chẳng có bằng chứng khoa học Để có bằng chứng, các bác sĩ phải làm nghiên cứu khoa học Trong thời gian gần đây, có vài công trình nghiên cứu khoa học liên quan đến những phương án mà tôi vừa trình bày Để câu chuyện không khô khang, tôi sẽ trình bày ngắn gọn kết quả của những nghiên cứu đó là nhận xét của tôi về những kết quả đó

Huyết áp, mỡ trong máu và tiểu đường

Người mắc bệnh tiểu đường thường có một số đặc điểm chính như huyết áp tăng cao và nồng độ mỡ trong máu tăng cao Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy hơn 50% bệnh nhân tiểu đường mắc chứng cao huyết áp Cao huyết áp và tăng nồng độ

mỡ trong máu là hai yếu tố gia tăng nguy cơ biến cố bệnh tim (như đột quị, suy tim, xơ vữa động mạch) và tử vong vì bệnh tim mạch Người cao huyết áp có nguy

cơ đột quị tăng gấp 2.5 lần so với người có huyết áp bình thường Khoảng 1/4 bệnh nhân đột quị cũng là những người mắc tiểu đường

Từ những sự thật trên, các chuyên gia đề ra phương án điều trị bệnh tiểu đường là giảm huyết áp ở “mức độ an toàn”, và giảm nồng độ mỡ LDL (một loại “mỡ xấu” trong máu) hay triglyceride (cũng là một loại mỡ trong máu) Theo khuyến cáo của Liên ủy ban về phòng chống, phát hiện, đánh giá và điều trị cao huyết áp (còn gọi là JNC), mục tiêu đầu tiên trong việc điều trị bệnh nhân tiểu đường với huyết

áp tâm thu cao là giảm huyết áp xuống dưới 130 mmHg (chứ không phải như có

người hiểu lầm là giảm dưới 140 mmHg; giảm dưới 140 mmHg là cho quần thể

cao huyết áp nói chung, chứ không phải áp dụng cho bệnh nhân tiểu đường) Tuy

nhiên, chưa có bằng chứng khoa học nào để làm cơ sở cho khuyến cáo đó của JNC

Giảm huyết áp càng thấp càng tốt?

Gần đây, một số nghiên cứu quan sát cho thấy ở những bệnh nhân tiểu đường có huyết áp tâm thu thấp hơn 120 mmHg cũng là những người có nguy cơ mắc bệnh tim mạch và tử vong thấp hơn những bệnh nhân có huyết áp cao hơn 120 mmHg Câu hỏi đặt ra là: ở bệnh nhân tiểu đường nếu giảm huyết áp tâm thu dưới 120 mmHg có đem lại lợi ích so với giảm huyết áp dưới trong khoảng 130-140

mmHg?

Để trả lời câu hỏi đó, các nhà nghiên cứu chia 4733 bệnh nhân tiểu đường týp 2 thành 2 nhóm: nhóm được hạ huyết áp tâm thu dưới 120 mmHg (gọi là nhóm A),

và nhóm hạ huyết áp tâm thu xuống dưới 140 mmHg (gọi là nhóm B) Thời gian theo dõi gần 5 năm, và chỉ tiêu lâm sàng để đánh giá là các biến cố lâm sàng liên quan đến bệnh tim mạch như nhồi máu cơ tim, đột quị, và tử vong từ các bệnh tim mạch

Lúc mới vào công trình nghiên cứu, cả 2 nhóm có huyết áp tâm thu trung bình khoảng ~140 mmHg Sau 1 năm điều trị, họ thành công giảm huyết áp trung bình trong nhóm A xuống còn 119 mmHg (giảm 15%), và nhóm B xuống còn 133 mmHg (giảm 5%)

Kết quả cho thấy hai nhóm A và B không khác nhau về các biến cố tim mạch Thậm chí, nhóm A (điều trị tích cực) có nguy cơ tử vong còn cao hơn nhóm B

khoảng 7%, nhưng kết quả này không có ý nghĩa thống kê (khoảng tin cậy 95% dao động từ 0.85 đến 1.35) Có thể xem thêm kết quả trong bảng số liệu dưới đây

Nguồn: The ACCORD Study Group Effects of Intensive Blood-Pressure Control

in Type 2 Diabetes Mellitus N Engl J Med 14/3/2010

Có một điều mà các tác giả không báo cáo bằng “ngôn ngữ relative risk” là các phản ứng (adverse events) của điều trị Nhìn vào bảng số 2 của nghiên cứu này, chúng ta thấy nhóm điều trị tích cực (nhóm A) có nguy cơ “serious adverse

events” (phản ứng nghiêm trọng) là 3.3%, cao hơn 2.6 lần so với nhóm B (tỉ lệ phản ứng 1.27%) Phản ứng nghiêm trọng ở đây là bao gồm: hạ huyết áp

(hypotension; cao gấp 17 lần), ngất (cao 2.4 lần), nhịp tim chậm (cao gấp 3.8 lần), tăng kali trong máu (cao gấp 10 lần), suy thận (cao gấp 5 lần)

Giảm nồng độ mỡ LDL càng thấp càng tốt?

Mối liên hệ giữa mỡ LDL và bệnh tim mạch có lẽ là một trong những vấn đề y khoa gây ra nhiều tranh cãi nhất trong vòng 40 năm qua Như đề cập trên, bệnh nhân tiểu đường thường có nồng độ mỡ trong máu (LDL và triglyceride) tăng cao,

và nồng độ mỡ trong máu có thể là một yếu tố nguy cơ tăng bệnh tim mạch và tử vong Hiện nay, statin là thuốc thông dụng để giảm mỡ LDL trong máu, và fibrate giảm mỡ triglyceride và LDL Ở Mĩ, rất nhiều bệnh nhân sử dụng cả hai thuốc này

để kiểm soát mỡ trong máu, nhưng chưa có bằng chứng khoa học rõ ràng về hiệu quả của phối hợp điều trị bằng 2 thuốc Do đó, câu hỏi nghiên cứu đặt ra là: ở bệnh nhân tiểu đường týp 2, điều trị phối hợp 2 loại thuốc statin và fibrate, so với chế

độ điều trị đơn với chỉ statin có giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch hay không?

Để trả lời câu hỏi đó, các nhà nghiên cứu thực hiện một nghiên cứu lâm sàng trên

5518 bệnh nhân tiểu đường týp 2 với nguy cơ bệnh tim mạch cao, tất cả những bệnh nhân này đang được điều trị bằng statin Họ chia bệnh nhân thành 2 nhóm: phân nửa được điều trị thêm với fenofibrate, một phân nửa đuợc thêm giả dược Chỉ số lâm sàng là tần số mắc bệnh nhồi máu cơ tim, đột quị, và tử vong từ các bệnh tim mạch

Sau gần 5 năm theo dõi, kết quả cho thấy so với phương án sử dụng statin đơn thuần, phối hợp giữa fenofibrate và statin không giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim, không giảm nguy cơ đột quị, không giảm tử vong từ các bệnh tim mạch Các tác giả viết thêm rằng: những kết quả này không ủng hộ việc phương pháp điều trị phối hợp hai thuốc fenofibrate và statin để giảm nguy cơ bệnh tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường có nguy cơ cao

Nguồn: The ACCORD Study Group Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus N Engl J Med 14/3/2010

Một điều thú vị là các nhà nghiên cứu còn phân tích theo nhóm (gọi là subgroup analysis), Trong RCT, những phân tích này tuy không phải là phân tích chính và ý nghĩa cũng giới hạn do kiểm định nhiều giả thuyết (multiple tests of hypothesis), nhưng nó có thể cung cấp cho chúng ta những thông tin mang tính “hypothesis generating” (xem biểu đồ dưới đây) Theo phân tích này, dù bệnh nhân ở nồng độ LDL hay triglyceride nào lúc ban đầu, thì nguy cơ biến cố tim mạch vẫn không có

ý nghĩa thống kê Đó là chưa nói đến ảnh hưởng của hiện tượng "regression

toward the mean"!

Nguồn: The ACCORD Study Group Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus N Engl J Med 14/3/2010

Ý nghĩa của kết quả nghiên cứu là gì?

Trước hết, không ai thực hiện một công trình nghiên cứu với hàng trăm triệu USD chỉ để trả lời một câu hỏi mà ai cũng biết Bất cứ một nghiên cứu lâm sàng nào cũng nhằm mục đích kiểm định một giả thuyết khoa học

Không như nhiều người hiểu lầm, một nghiên cứu lâm sàng không bao giờ có thể

chứng minh một giả thuyết khoa học! Do đó, bất cứ một công trình nghiên cứu

nào, diễn giải kết quả cần phải đặt trong bối cảnh của các nghiên cứu trước, kể cả các nghiên cứu cơ bản và quan sát

Theo tôi, những kết quả trên, khi đặt vào bối cảnh của các nghiên cứu trước, nói lên một số điểm như sau:

Thứ nhất, những kết quả này “thách thức” tính hợp lí của khuyến cáo hiện hành JNC-7 (giảm huyết áp tâm thu dưới 130 mmHg) Theo kết quả của nghiên cứu thì

điều trị hạ huyết áp dưới 120 (“điều trị tích cực”) không có ích Nhưng điều đó không có nghĩa là phương án hạ huyết áp dưới 140 mmHg như sử dụng trong quần

thể bệnh nhân cao huyết áp là có ích, bởi vì nghiên cứu không có nhóm chứng!

Không có nhóm chứng, chúng ta khó mà kết luận phương án nào tối ưu (cũng

giống như trường hợp tưởng tượng trong phần đầu bài viết, nếu cho phương án A,

B mà không cho thông tin phương án đối chứng C, thì không thể so sánh được Đó

là nguyên tắc của cái gọi là "scientific method")

Tuy nhiên, nếu tạm thời chấp nhận “phương án quần thể” (tức giảm huyết áp dưới

140 mmHg) thì kết quả của ACCORD gợi ý định hướng đó Trong tương lai, các khuyến cáo về điều trị huyết áp cho bệnh nhân tiểu đường có lẽ sẽ thay đổi Thật

ra, các chuyên gia đều đồng ý rằng những kết quả này sẽ ảnh hưởng đến phát đồ điều trị mà liên ủy ban JNC-8 sẽ ban hành trong tương lai

Thứ hai, nghiên cứu trên cho thấy rằng giảm mỡ LDL và giảm triglyceride có hiệu quả như giảm mỡ LDL Nếu dựa vào mối liên hệ giữa LDL cholesterol và tử vong

(quan sát trong nghiên cứu dịch tễ học), chúng ta kì vọng rằng nhóm statin sẽ có tỉ

lệ tử vong thấp hơn nhóm được điều trị bằng phối hợp 2 thuốc statin + fenofibrate, nhưng trong thực tế thì ngược lại: nhóm statin có tỉ lệ tử vong (0.83%) cao hơn

nhóm điều trị bằng 2 thuốc (0.72%) Phân tích theo nồng độ mỡ LDL cho thấy không có mối liên hệ nào giữa LDL hay giảm LDL và nguy cơ tử vong và các biến

cố tim mạch

Kết quả trên một lần nữa chất vấn giả thuyết về mối liên hệ giữa mỡ LDL và bệnh tim mạch hay tử vong Như nói trên, nếu mối liên hệ giữa mỡ LDL và tim mạch là mối liên hệ nhân quả (causal relationship), thì nhóm bệnh nhân giảm mỡ LDL càng thấp phải có nguy cơ tử vong thấp hơn nhóm giảm mỡ LDL trung bình Nhưng trong thực tế thì không phải như thế, mà còn ngược lại: giảm mỡ LDL có khi còn làm tăng nguy cơ tử vong! Thật vậy, một nghiên cứu trên 10,000 bệnh nhân ở Mĩ cho thấy sau 6 năm điều trị statin giảm gần 30% nồng độ LDL, nhưng tỉ

lệ tử vong không khác biệt so với nhóm giảm mỡ LDL chỉ 10% Thật ra, nhóm giảm LDL nhiều còn có nguy cơ ung thư cao hơn nhóm giảm LDL thấp (nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa lâm sàng)

Một nghiên cứu mới đây (ENHANCE) trên những bệnh nhân có nồng độ mỡ LDL cao do di truyền cũng cho thấy nhóm được điều trị giảm mỡ LDL thấp (giảm 58%) không làm giảm nguy cơ xơ vữa động mạch so với nhóm giảm mỡ LDL khoảng 40% Một nghiên cứu khác cũng ở Mĩ bị ra lệnh ngưng giữa chừng, vì nhóm bệnh nhân giảm LDL thấp có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao ở mức nguy hiểm Cần nói thêm rằng trước đây một nghiên cứu rất qui mô ở Nhật trên 30,000 người được điều trị bằng statin cho thấy không có một mối liên hệ nào giữa giảm mỡ LDL và nguy cơ tử vong

Thứ ba là không thể dựa vào các chỉ số sinh hóa (như mỡ LDL, triglyceride) để đánh giá hiệu quả của một can thiệp, mà phải dựa vào các chỉ tiêu lâm sàng như

biến cố tim mạch và tử vong do bệnh tim mạch làm thước đo hiệu quả Trong thuật ngữ RCT, những chỉ số sinh hóa như LDL hay triglyceride được gọi là

"surrogate outcome" (dịch nôm na là chỉ số gián tiếp) Gián tiếp là vì những chỉ số

này có liên quan đến biến cố lâm sàng Nhưng vì mối liên quan còn nhiều bất định, cho nên can thiệp giảm các chỉ số này không có nghĩa là giảm biến cố lâm sàng

Do đó, không ngạc nhiên khi thấy trong quá khứ, có nhiều nghiên cứu quan sát cho thấy cá nhân với LDL cholesterol cao có nguy cơ tử vong vì bệnh tim mạch tăng, nhưng điều đó không có nghĩa là can thiệp giảm mỡ LDL sẽ dẫn đến giảm nguy cơ tử vong

Niềm tin là chất liệu mà người ta hi vọng; bằng chứng khoa học là cái người ta ít thấy rõ Trong quá khứ, y khoa dựa vào niềm tin đã gây nhiều tác hại cho người bệnh Phải chờ đến 20 năm người ta mới thấy tác hại của thay thế hormone mà trước đó ai cũng nghĩ có lợi cho sức khỏe phụ nữ sau mãn kinh Gần đây, một loại thuốc phổ biến trong điều trị bệnh tiểu đường (rosiglitazone) cũng qua nghiên cứu mới thấy có thể gây tác hại đến sức khỏe của tim Phải chờ đến 30 năm người ta mới biết rằng giảm LDL cholesterol có thể chẳng làm giảm nguy cơ tử vong Thực hành y khoa theo niềm tin và theo cảm tính cá nhân là một một hiểm họa tiềm ẩn cho người bệnh

Trong y khoa, rất nhiều khuyến cáo điều trị không dựa vào bằng chứng khoa học Chỉ có khoảng 15% đến 20% các thuật điều trị trong y khoa là có bằng chứng

khoa học; phần đa số còn lại 80-90% không có bằng chứng khoa học vững vàng Một giáo sư y khoa danh tiếng từng nói rằng phần lớn những gì đang được sử dụng để điều trị bệnh nói chung chẳng khác gì thủ thuật của lang băm! Hơi đụng chạm, nhưng sự thật là thế Những kết quả những nghiên cứu trên cho thấy đối với bệnh tiểu đường, không có phương án điều trị nào tối ưu hay tuyệt đối Ngay cả khuyến cáo hiện hành (JNC-7) mà đa số giới y sĩ thực hành theo cũng thiếu cơ sở khoa học Cho đến nay, vẫn chưa có một công trình nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên nào cho thấy phương án hiện hành là có hiệu quả

Tuy nhiên, có bằng chứng cho thấy can thiệp vào lối sống qua chế độ ăn uống có