nghiên cứu nồng độ interleukin 6 huyết thanh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ở người cao tuổi

Các nhà khoa học cho rằng: càng hiểu biết nhiều hơn về bệnh phổitắc nghẽn mạn tính càng có nhiều khả năng kiểm soát căn bệnh này, đặcbiệt là hiểu biết về các cơ chế đằng sau sự giới hạn

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là một vấn đề sức khỏe của toàn thếgiới, vấn đề này có ảnh hưởng rất lớn và càng ngày càng gia tăng Trungbình từ 5 - 15% dân số người trưởng thành ở các nước công nghiệp pháttriển mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Hiện nay bệnh phổi tắc nghẽn mạntính là nguyên nhân đứng hàng thứ 12 trong các nguyên nhân gây tử vong

và tàn phế [4]

Tổ Chức Y Tế Thế Giới đã tiên đoán rằng: bệnh phổi tắc nghẽn mạntính sẽ trở thành nguyên nhân gây tử vong hàng thứ 3 trong các nguyênnhân phổ biến và là nguyên nhân gây tàn phế hàng thứ 5 trong các nguyênnhân phổ biến nhất của toàn thế giới vào năm 2020 [4], [20]

Ở Hoa Kỳ, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính hiện đứng hàng thứ tưtrong các nguyên nhân tử vong phổ biến nhất và là nguyên nhân tử vongduy nhất càng ngày càng tăng lên trong suốt 30 năm qua [47], [59]

Gánh nặng chi phí cho bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính đã trở nênkhổng lồ , hiện nay chi phí cho bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính đã vượt quabệnh hen phế quản hơn 3 lần [27]

Điều này làm người ta phải quan tâm trở lại căn bệnh này, đặc biệtđến các cơ chế tế bào và sinh học hầu tìm ra các phương thức điều trị mới

Ở Việt Nam, từ những năm 1960 - 1970 viện chống Lao đã có một

số nghiên cứu về viêm phế quản mạn với tỷ lệ mắc 4 - 5% [4],[10]

Tại hội thảo hưởng ứng “Ngày bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính toàn cầu”16-11-2005 tại Hà Nội ghi nhận kết quả nghiên cứu trên 2600 người ở Hà Nội: 6,8% người trên 40 tuổi bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, tại Khoa hô hấpBệnh viện Bạch Mai số bệnh nhân nội trú điều trị căn bệnh này chiếm 26%.Nghiên cứu dịch tể học về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ở 12 nước Châu Á

Thái Bình Dương thấy tỉ lệ bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính thấp nhất là 3,5%(HongKong, Singapore) và cao nhất là 6,7% (Việt Nam) [5].

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là một bệnh viêm phức tạp liên quan đếnnhiều loại tế bào cấu trúc và nhiều loại tế bào viêm khác nhau, và tất cả loại tếbào này đều có khả năng giải phóng nhiều loại chất trung gian hóa học

Các tế bào cấu trúc tham gia vào phản ứng viêm như tế bào cơ trơnphế quản, tế bào biểu mô phế quản Tế bào viêm rất đa dạng: bạch cầutrung tính, đại thực bào, tế bào CD8+ , còn các chất trung gian hóa học thìcực kỳ phức tạp và phong phú Có rất nhiều nghiên cứu về các chất trunggian hoá học, các cytokin tiền viêm như yếu tố hoại tử u alpha, interleukin

6, interleukin 8…trong đàm, trong khí thở ra cô đặc, trong dịch rửa phếquản hay trong máu

Bên cạnh phản ứng viêm, còn có vai trò của hệ men tiêu protein kháng men tiêu protein và hệ chất oxy hóa - kháng oxy hóa tham gia vào cơchế bệnh sinh bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

-Và một điều phức tạp nữa là các sản phẩm của các men tiêu protein

và chất oxy hóa này lại là các chất trung gian hóa học tham gia vào phảnứng viêm của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Các nhà khoa học cho rằng: càng hiểu biết nhiều hơn về bệnh phổitắc nghẽn mạn tính càng có nhiều khả năng kiểm soát căn bệnh này, đặcbiệt là hiểu biết về các cơ chế đằng sau sự giới hạn lưu lượng khí, các chấttrung gian hoá học của viêm, các cytokin tiền viêm như các interleukintrong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [54]

Để đóng góp một phần nhỏ vào công tác chăm sóc sức khỏe củangành Y Tế, để tăng cường hiểu biết về căn bệnh phổ biến nhất của khoa

hô hấp hiện nay chúng tôi mạnh dạn tiến hành đề tài: "Nghiên cứu nồng

độ interleukin 6 huyết thanh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ở người cao tuổi " với mục tiêu:

1.Xác định nồng độ trung bình IL6 huyết thanh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, sự thay đổi nồng độ trung bình IL6 huyết thanh ở đợt cấp mức

độ nhẹ, vừa, nặng.

2.Khảo sát nồng độ trung bình hsCRP huyết thanh, tốc độ lắng máu,

số lượng bạch cầu, tỉ lệ bạch cầu đa nhân trung tính trong máu và mối tương quan với nồng độ IL6 trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

3 Khảo sát sự thay đổi các thành phần của khí máu động mạch (PaO 2 , SaO 2 , PaCO 2 , dự trữ kiềm, pH) và mối tương quan với nồng độ IL6 trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

Về mặt các bệnh lý hô hấp, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT)thu hút rất nhiều sự quan tâm của các thầy thuốc và các nhà nghiên cứu vìtần suất mắc bệnh càng ngày càng cao Cho nên có rất nhiều tài liệu của cáchội y học lớn trên thế giới biên soạn về vấn đề này

1995 Hội Lồng Ngực Hoa Kỳ công bố tài liệu “Tiêu chuẩn chẩnđoán và chăm sóc bệnh nhân BPTNMT” Đây là một tài liệu dài 121 trang

có 265 tài liệu tham khảo do hội đồng khoa học của Hội lồng ngực Hoa kỳ(ATS) biên soạn [4]

2001, Viện Huyết học - Tim mạch - Hô hấp Hoa Kỳ và Tổ Chức Y

Tế Thế Giới đưa ra "Chương trình khởi động toàn cầu về BPTNMT" viếttắt là GOLD Hằng năm, hội đồng khoa học của GOLD lại nhóm họp vàsửa đổi lại một số nội dung của GOLD dựa trên kết quả nghiên cứu của cácnhà khoa học trên toàn thế giới Vì vậy, hầu như GOLD được cập nhậthằng năm và mới nhất là GOLD 2007 [48]

1.1.1 Định nghĩa bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính theo GOLD 2007

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là một bệnh có thể dự phòng được vàđiều trị được, một số biểu hiện ngoài phổi của BPTNMT có lẽ góp phầnvào độ trầm trọng trong mỗi bệnh nhân Về mặt hô hấp, bệnh được đặctrưng bởi sự giới hạn lưu lượng khí không hồi phục hoàn toàn Sự giới hạnlưu lượng khí này thường tiến triển nặng dần và phối hợp với một đáp ứng

viêm bất thường của phổi đối với các vật thể rắn hay khí độc hại [2],[20],

[47]

1.1.2 Giới hạn lưu lượng khí trong BPTNMT

Giới hạn lưu lượng khí đặc trưng cho BPTNMT gây nên bởi sự phốihợp của bệnh đường thở nhỏ (viêm tiểu phế quản tắc nghẽn) và sự huỷ hoạinhu mô phổi (khí phế thủng)

Đáp ứng viêm mạn tính gây nên các thay đổi về cấu trúc và làm hẹpcác đường thở nhỏ Sự huỷ hoại nhu mô phổi, cũng bởi quá trình viêm làmmất đi sự gắn bó chặt chẽ của các phế nang vào đường thở nhỏ và làm giảm

độ đàn hồi của phổi, hậu quả là các đường thở nhỏ không thể mở ra suốt thìthở ra (phải đóng lại sớm gây bẫy khí)

Giới hạn lưu lượng khí được đo lường tốt nhất bởi phế dung kế [1],[18], [47]

1.1.3 Thăm dò chức năng hô hấp bằng phế dung kế

Theo GOLD, phế dung kế nên được đo sau khi dùng một liều thíchhợp thuộc giãn phế quản dạng hít (như 400 microgam salbuterol) để đảmbảo một sự giãn ra hoàn toàn của đường thở [1],[18],[47]

1.1.3.1 Thể tích thở ra tối đa trong giây đầu (FEV1)

FEV1 là thể tích thoát ra ở giây đầu tiên tính từ khi bắt đầu thở ramạnh hết mức Ở một người khỏe mạnh, sự chênh lệch ở những lần đoFEV1 liên tiếp là 60-270ml, trung bình là 183ml Bằng cách sử dụng mẫu

số FVC người ta nhận được một chỉ số nhạy hơn để đánh giá sự tắc nghẽn

đó là chỉ số FEV1/FVC

1.1.3.2 Dung tích sống gắng sức (FVC)

FVC là sự chênh lệch thể tích ghi được ở miệng giữa lúc hít vàohoàn toàn và thở ra hoàn toàn với sự cố gắng hết mức Dung tích sống gắngsức không giúp đánh giá hội chứng tắc nghẽn, nhưng sự giảm của FVCchứng tỏ có trở ngại trong thì thở ra hoặc một số bệnh lý như khí phếthủng

1.1.3.3 Tỷ FEV1/FVC

Đây là thông số nhạy cảm để chẩn đoán hội chứng tắc nghẽn phếquản, nhưng không khách quan bằng FEV1 vì còn ảnh hưởng của FVC

1.1.4 Phân chia các giai đoạn BPTNMT

Phân chia các giai đoạn BPTNMT dựa vào FEV1 sau khi dùng thuốcgiãn phế quản, theo GOLD [2], [47]

Giai đoạn 1 nhẹ FEV1/FVC < 0,70

FEV1 ≥ 80% giá trị lý thuyếtGiai đoạn 2 Vừa FEV1/FVC < 0,70

50%≤FEV1< 80% giá trị lý thuyếtGiai đoạn 3 Nặng FEV1/FVC < 0,70

30%≤FEV1< 50% giá trị lý thuyếtGiai đoạn 4 Rất nặng FEV1/FVC < 0,70

FEV1<30% giá trị lý thuyết kèm với suy hô hấp mãn

1.1.5 Yếu tố nguy cơ

GOLD và ATS thống nhất nhau về yếu tố nguy cơ của BPTNMT[2], [20], [47], [59]

1.1.5.1 Các yếu tố bên ngoài

- Thuốc lá: là nguyên nhân chính của bệnh suất và tử vong doBPTNMT Ngưng thuốc lá làm giảm các số liệu trên Theo ATS, 15%những người hút thuốc lá sẽ có triệu chứng lâm sàng của BPTNMT, 80 -90% bệnh nhân BPTNMT nghiện thuốc lá

- Thuốc lá thụ động: trẻ em trong gia đình có người hút thuốc lá bịcác bệnh đường hô hấp nhiều hơn trẻ em mà bố mẹ không hút thuốc

- Ô nhiễm môi trường trong nhà ngoài phố: vùng thành thị thường bị ônhiễm nặng và ảnh hưởng nặng đến tình trạng sức khoẻ về tim và phổi Tuynhiên ảnh hưởng của ô nhiễm môi trường không nặng bằng hút thuốc lá

- Nhiễm trùng đường hô hấp: đa số không được chứng minh có vaitrò đóng góp trong sự xuất hiện BPTNMT

- Ô nhiễm môi trường nghề nghiệp: làm gia tăng bệnh suất của tắcnghẽn mãn tính lưu thông khí

1.1.5.2 Yếu tố nội tại

- Sự tăng đáp ứng phế quản: có khả năng là một yếu tố nguy cơ

- Thiếu alpha 1 antitrypsin: là yếu tố nguy cơ có tính di truyền, gây

ra 1% các trường hợp khí phế thũng

1.1.6 Bệnh học bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính

Phản ứng viêm đường thở ở bệnh nhân BPTNMT được chứng minh

về mặt bệnh học bởi sự hiện diện các tế bào viêm và các chất trung gianhoá học tại chỗ viêm hay toàn thân

1.1.6.1 Tế bào viêm và chất trung gian hoá học trong BPTNMT

-Phổi những người hút thuốc trẻ có một sự gia tăng đại thực bào phếnang Một khi BPTNMT phát triển, những type tế bào chủ yếu là đại thựcbào, bạch cầu đa nhân và lympho CD8+

- Lympho T CD8+: phương pháp hóa mô miễn dịch đã được sử dụng

để xác định BCĐN trung tính, đại thực bào và lympho CD4+ và CD8+ tẩmnhuận tại vách đường dẫn khí

Những bệnh nhân BPTNMT có một sự gia tăng các tế bào viêm (đặcbiệt là lympho T) trong động mạch phổi

- Bạch cầu đa nhân trung tính đường thở: Bạch cầu đa nhân trungtính cũng gia tăng số lượng và liên quan với độ nặng của BPTNMT

-Dưỡng bào và bạch cầu ưa acid cũng tăng trong thành đường dẫnkhí và những chất trung gian của dưỡng bào cũng hiện diện trong chất dịchrửa phế quản-phế nang của bệnh nhân BPTNMT [60],[61], [62], [69]

- Phần lớn quá trình viêm trong BPTNMT xảy ra tại các đường thởngoại vi (tiểu phế quản) và tại nhu mô phổi

- Các tiểu phế quản bị tắc nghẽn bởi sự xơ hoá và thâm nhiễm bởicác TB lympho T và các đại thực bào.

- Sự huỷ hoại nhu mô phổi và số lượng gia tăng của các đại thực bào

và lympho T, ở đây là tế bào CD8+ (TB độc tế bào) [28]

Hút thuốc lá và các chất kích thích khác sẽ hoạt hoá các đại thực bào

và tế bào biểu mô đường thở Điều này sẽ phóng thích các yếu tố hoáhướng động BCĐN trung tính bao gồm IL8 và leukotriene B4 Rồi BCĐNtrung tính và đại thực bào giải phóng các men tiêu protein

Các men tiêu protein này sẽ phá vỡ mô liên kết của nhu mô phổi gâykhí phế thủng và gây tăng tiết dịch nhầy

Bình thường men tiêu protein bị trung hoà bởi kháng men tiêuprotein, bao gồm alppha 1 antitrypsin, chất ức-chế-tiết leukoprotease vàchất ức chế metalloproteinase nhu mô đệm của mô

- Tế bào T độc tế bào (CD8+) cũng liên quan đến phản ứng viêm.MPC-1 biểu thị protein 1 hoá hướng động của monocyte, chất này đượcphóng thích bởi các đại thực bào

Leukotrien B4 là một hoá hướng động đối với bạch cầu trung tính,nồng độ tăng lên trong đàm bệnh nhân BPTNMT

- Cytokin TNF alpha là một chemokin hoá hướng động đối với bạchcầu đa nhân trung tính và IL8 cũng được phát hiện trong đàm của bệnhnhân BPTNMT

Các đại thực bào dường như đóng một vai trò quan trọng, bởi vì tếbào này là nhiều hơn từ 5 - 10 lần, được hoạt hoá, khu trú tại vị trí tổnthương và cũng có khả năng gây ra tất cả những thay đổi bệnh lý củaBPTNMT

Đại thực bào có thể được hoạt hoá bởi khói thuốc lá và các chất kíchthích khác rồi phóng thích ra các hoá hướng động đối với BCĐN trung tínhnhư leukotrien B4, IL8 BCĐN trung tính và các đại thực bào giải phóng

nhiều men tiêu protein, các men tiêu protein này phá vỡ mô liên kết trongnhu mô phổi, hậu quả là khí phế thủng, cũng như kích thích tiết niêm dịch[27], [28], [60], [61], [62].

Vai trò của tế bào T độc tế bào có lẽ liên quan đến quá trình chếttheo chương trình và liên quan đến sự huỷ hoại tế bào biểu mô vách phếnang thông qua sự phóng thích perforin và TNF alpha [31]

1.1.6.2 Cân bằng men tiêu protein - kháng men tiêu protein

Neutrophil elastase và men tiêu protein 3-có nguồn gốc từ BCĐNtrung tính- và cathepsin, tất cả đều có thể gây nên khí phế thủng trên độngvật thí nghiệm

Các men tiêu protein huyết thanh là những chất kích thích mạnh sựtiết dịch nhầy và có vai trò quan trọng trong tăng tiết dịch nhầy của viêmphế quản mạn tính

Neutrophil elastase bị ức chế bởi alpha1-antitrypsin của nhu môphổi, các báo cáo rất rõ ràng về khí phế thủng trong thiếu alpha 1-antitrysin, nồng độ neutrophil elastase trong phức hợp với alpha 1antitrysin được tăng lên ở bệnh nhân khí phế thủng

1.1.6.3 Metalloproteinase nhu mô đệm

Ở bệnh nhân khí phế thủng, nồng độ của metalloproteinase1 nhu môđệm (collagenase) và metalloproteinase 9 nhu mô đệm (gelatinase) trongdịch rửa phế quản tăng lên, 2 men này được tiết ra bởi đại thực bào Kếtquả này chứng minh khả năng gây khí phế thủng của các metalloproteinasenhu mô đệm Các metalloproteinase nhu mô đệm sinh ra các hóa hướngđộng thu hút các đại thực bào vào nhu mô phổi và đường thở

Bình thường, tất cả các men tiêu protein đều bị trung hoà bởi khángmen tiêu protein

- Các kháng men tiêu protein của huyết thanh

- Alpha 1- antitrypsin trong nhu mô phổi

- Các chất của biểu mô đường thở tác dụng ức chế leukoprotease.

- 3 chất ức chế của mô đối với metalloproteinase nhu mô đệm(được gọi là TIMP 1,2,3) có tác dụng trung hoà các metalloproteinase nhu

mô đệm [28]

Khói thuốc lá có thể gây nên phản ứng viêm và làm giải phóng mạnhcác men tiêu protein Bình thường thì các kháng men tiêu protein cũngđược tiết ra đủ để bảo vệ nhu mô phổi

Ở người hút thuốc lá, đặc biệt là người đang bị BPTNMT tiến triển,

sự sản xuất các kháng men tiêu protein này không đủ để trung hoà tác hạicủa men tiêu protein gia tăng, bởi vì biểu hiện của kiểu gen bất thường, thểhiện sự tổn thương chức năng sản xuất những protein này

Trong BPTNMT sự cân bằng dường như dịch chuyển theo hướngthuận lợi cho tăng ly giải protein [28]

1.1.6.4 Stress oxy hoá

Trong BPTNMT có một sự mất quân bình rõ ràng chất oxy hóa vàchất chống oxy hóa,

Những chỉ điểm của stress oxy hóa được tìm thấy trong dịch, hơi thở

và nước tiểu của những người hút thuốc lá và bệnh nhân BPTNMT

- Hydrogen peroxide (H2O2) và nitric oxide (NO) là những tiêuchuẩn đánh giá trực tiếp của những chất oxy hóa được thải ra bởi hút thuốc

lá và được phóng thích bởi những bạch cầu viêm và tế bào thượng bì

- H2O2 gia tăng trong hơi thở của những bệnh nhân BPTNMT tronggiai đoạn ổn định và đợt bộc phát cấp của BPTNMT

- Chất đồng đẳng prostaglandine, isoprostane F2 alpha III gia tăngtrong hơi thở và nước tiểu của bệnh nhân BPTNMT

Những chất oxy hóa có thể phản ứng với một số lượng thay đổi phân

tử sinh hóa như protein, lipid, và nuclic acid, điều này gây tổn thương trựctiếp phổi

Những stress oxy hóa còn góp phần vào sự mất quân bình proteinase

- antiproteinase bởi sự bất hoạt antiproteinase (như alpha1 antitrypsine vàSLDI) và bởi sự hoạt hóa proteinase (như MMPs) Những chất oxy hóa cũngxúc tiến viêm, ví dụ như bởi sự hoạt hóa yếu tố sao chép NF-kB, những genviêm được xem như là quan trọng trong BPTNMT như IL8 và TNF

Cuối cùng những stress oxy hóa có thể góp phần làm hẹp đường hôhấp H2O2 gây co thắt cơ trơn phế quản trong phòng thí nghiệm vàisoprostane F2alpha III là một chất gây co thắt phế quản mạnh ở người [2],[60], [62]

1.1.7 Sinh lý bệnh

1.1.7.1 Sự tăng tiết chất nhầy và rối loạn chức năng hô hấp

Sự tăng tiết chất nhầy trong BPTNMT do kích thích các tuyến tiếtchất nhầy bị phì đại và số lượng những tế bào ly gia tăng bởi những chấttrung gian gây viêm như leukotrien, proteinase và neuropeptides Những tếbào lông bị dị sản dạng vảy dẫn đến sự suy giảm hệ thống thanh thải nhầy -lông Những biến đổi này thường là những bất thường bệnh lý hàng đầutrong BPTNMT [2], [ 17], [20], [48]

1.1.7.2 Giới hạn lưu lượng khí thở và sự căng phồng phổi

Sự giới hạn lưu lượng khí thở là biến đổi quan trọng trongBPTNMT Sự giới hạn nầy hầu hết không hồi phục, một số ít có thể hồiphục Sự không hồi phục giới hạn lưu lượng khí thở chiếm đa số do hiệntượng tái cấu trúc, xơ hóa và hẹp đường thở nhỏ gây nên sự tắc nghẽn cốđịnh đường thở và hậu quả là gia tăng kháng lực đường thở

Những vị trí tổn thương trong BPTNMT là những đường thở nhỏbao gồm những phế quản và tiểu phế quản có khẩu kính < 2mm TrongBPTNMT kháng lực đường thở nhỏ tăng gấp đôi

Sự phá hủy phế bào (khí phế thủng) ngăn cản khả năng duy trì sự mởcủa những đường thở nhỏ và làm mất tính đàn hồi của phổi, từ đó làm giảm

áp lực trong lòng phế bào Sự phá hủy phế bào, thành ngoài của đường thởnhỏ và sự mất tính đàn hồi của phổi do khí phế thủng đã đóng góp vào cơchế gây tắc nghẽn đường thở ngoại vi.

Sự co thắt cơ trơn đường thở và sự tích tụ chất nhầy và xuất tiếthuyết tương trong lòng đường thở có thể là nguyên nhân gây giới hạnđường thở có thể hồi phục do điều trị

Sự giới hạn lưu lượng khí được biểu hiện bởi sự giảm FEV1 và tỉFEV1/FVC, trong đó tỉ FEV1/FVC giảm thường là dấu hiệu đầu tiên của

sự giới hạn lưu lượng khí Song song với sự giảm trên, dung dịch cặn chứcnăng gia tăng do kết hợp giảm khả năng đàn hồi của phổi với sự đóng lạisớm của đường thở [2], [48]

1.1.7.3 Bất thường về sự trao đổi khí

Ở những bệnh nhân bị BPTNMT, sự tắc nghẽn đường thở ngoại vi,

sự phá hủy chủ mô phổi và những bất thường về mạch máu ảnh hưởng đến

sự trao đổi khí gây nên tình trạng thiếu oxy máu và sau đó tăng khícácbonic máu Tình trạng thiếu oxy máu và tăng khí cácbonic ít xảy ra khiFEV1 > 1000ml

Sự mất quân bình giữa thông khí/tưới máu là cơ chế chủ yếu do tổnthương thành đường thở ngoại vi và khí phế thủng Thông khí bị giảm là do

sự mất tính đàn hồi của phổi bị khí phế thủng kết hợp với sự mất hệ thốngmạch máu phổi và tính không đồng nhất của thông khí dẫn đến sự mất tươngxứng giữa thông khí và tưới máu, từ đó gây nên thiếu oxy máu

Ở những bệnh nhân bị BPTNMT nặng, tình trạng thiếu oxy gây cocác động mạch khẩu kính nhỏ và các tiểu động mạch đặc biệt là lớp nộimạc mạch máu bị tổn thương làm mất đi sự đáp ứng mạch máu đối với tìnhtrạng thiếu oxy máu, dẫn đến sự mất tương xứng giữa thông khí và tướimáu Sự gia tăng khí cácbonic mạn tính thường phản ánh sự rối loạn chứcnăng của cơ hít nào và giảm thông khí phế bào [2], [48]

1.1.7.4 Tăng áp phổi và tâm phế mạn

Tăng áp phổi xảy ra chậm trong diễn tiến của BPTNMT (giai đoạnIII), thường xảy ra khi bệnh nhân bị thiếu oxy nặng PaO2 < 60mmHg vàtăng PaCO2 cũng thường xảy ra, sau đó là tâm phế mạn Những yếu tố gâynên tăng áp phổi là sự co mạch, sự tái cấu trúc những động mạch phổi làmthành mạch máu bị dày lên và làm giảm khẩu kính mạch máu và sự pháhủy hệ thống mao mạch phổi do khí phế thủng từ đó làm gia tăng thêm nữa

áp lực động mạch phổi

Sự co thắt mạch ngoài nguyên nhân do thiếu oxy máu còn do sự tổnghợp hay phóng thích NO bị giảm và sự tiết bất thường của những peptid comạch như endothelin 1 (ET1) được sản xuất bởi các tế bào viêm ở nhữngbệnh nhân bị BPTNMT đã lâu [17]

1.1.7.5 Những hậu quả hệ thống

Đó là viêm hệ thống, rối loạn chức năng, viêm hệ thống bao gồm nhữngstress oxy hóa, những cytokin bất thường lưu hành và hoạt hóa của những tếbào viêm ảnh hưởng đến nhiều cơ quan ngoài phổi [2], [17], [20], [48]

1.2 TỔNG QUAN VỀ CYTOKIN

1.2.1 Khái niệm và định nghĩa

Đáp ứng miễn dịch là kết quả của sự tương tác phức tạp giữa nhiềuloại tế bào Các tế bào này liên lạc với nhau qua các yếu tố hòa tan gọi làcytokine Ngoài ra còn có tên gọi chung cho một số cytokin như interleukin

có nghĩa là chất tác dụng giữa các bạch cầu với nhau

Một số đặc điểm của cytokin là:

- Tế bào sản xuất: một cytokin có thể do nhiều loại tế bào khác nhau sảnxuất, ngược lại một loại tế bào có thể sản xuất nhiều loại cytokin khác nhau

- Tế bào đích: một cytokin có thể có nhiều hoạt tính khác nhau trêncác loại tế bào khác nhau (pleiotropie) và hoạt tính sinh học có được có thể

từ các hiệu quả của những phân tử cytokin khác nhau Tác dụng của chúng

không kéo dài và cũng không quá xa nhưng chúng tạo thành mạng lướihoạt động rất phức tạp.

Định nghĩa cytokin: cytokin là các protein của hệ thống đáp ứngmiễn dịch làm thay đổi phản ứng sinh học, kết hợp với các kháng thể và tếbào T nhằm khuyếch đại đáp ứng miễn dịch [9]

1.2.2 Phân loại

- Phân loại theo nguồn gốc

+ Monokin: do đại thực bào tổng hợp như IL-1, TNF-, IFN- và ,G-CSF, M-CSF, GM-CSF, IL-6, IL-8

+ Lymphokin: do tế bào lympho T và tế bào NK (natural killer) tổnghợp (các IL - khác, IFN-, GM-CFS và lymphotoxin) Ngoài ra người tacòn phân chia theo lớp dưới của tế bào T

+ Dưỡng bào tiết ra cytokin như ở tế bào lympho Th2

+ Tế bào nội mạc, tế bào xơ non cũng như một số tế bào khác (khôngphải bạch cầu) cũng có thể tổng hợp các cytokin như IL-1

- Phân loại theo hoạt tính chức năng

+ Cytokin của phản ứng viêm: TNF- và , IL-1 và , IL-6

+ Cytokin chống virus và chống phân bào: INF- và 

+ Cytokin chịu trách nhiệm đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào(CMI-Th1)

*Tăng cường: IL-2, INF-, IL-12, IL-15

*Ức chế: IL-10+ Cytokin chịu trách nhiệm đáp ứng miễn dịch dịch thể

*Tăng cường: IL-2, IL-4; IL-5; IL-6;IL-10; IL-13

*Ức chế: INF-, IL-12+ Các chemokin: phân tử hóa hướng động đối với bạch cầu

*RANTES, MPC-1, MPC-2, MPC-3

* IL-8; IP-10; GRO, PFU

+ Các yếu tố sinh trưởng: NGF, FGF acid, EGF, PDGF

+ Các yếu tố tạo máu

* Tăng cường: yếu tố tế bào gốc (SCF), IL-3; IL-11; CSF, GM - CSF, EPO, Thrombopoietine

G-* Điều tiết: IL-4 (bạch cầu ái kiềm), IL-5(Bạch cầu áitoan), IL-7 ( tế bào T và B), IL-11 (mẫu tiểu cầu)

* Ức chế: TGF- [9]

1.2.3 Cơ chế các tế bào sản xuất cytokin

Các tế bào T có vai trò chủ yếu trong việc sản xuất các cytokin thamgia đáp ứng miễn dịch

Thực nghiệm cho thấy nhóm tế bào Th (CD4+) sản xuất các cytokinsau khi nhận diện các phân tử peptid kháng nguyên được trình diện bởiphân tử MHC bậc II [8], [9]

1.2.4 Đặc tính chung của các cytokin

Cytokin là các polypeptid được sản xuất khi có sự kích thích của visinh vật hay các kháng nguyên khác nhằm trung gian và điều hòa các phảnứng miễn dịch và viêm Mặc dù cytokin có cấu trúc khác nhau nhưngchúng có nhiều tính chất chung

- Cytokin được bài tiết với lượng nhỏ và tự hạn chế

- Phản ứng của cytokin thường đa hướng và trùng lặp

- Cytokin này thường ảnh hưởng đến sinh tổng hợp và tác động củacytokin khác

- Tác động của cytokin có thể mang tính cục bộ hoặc hệ thống

- Cytokin bắt đầu tác động của mình nhờ gắn vào thụ thể đặc hiệucủa mình trên màng tế bào đích

- Những tín hiệu bên ngoài có thể điều hòa sự bộc lộ của thụ thểcytokin vì thế điều hòa luôn cả đáp ứng của cytokin

- Tác động của đa số cytokin trên tế bào là tạo ra biến đổi biểu hiệngen, làm xuất hiện các chức năng mới và đôi khi gây tăng sinh tế bào đích[9]

1.2.5 Chức năng của cytokin

Cytokin có 3 chức năng chính

-Làm chất trung gian và điều hòa miễn dịch bẩm sinh

Đây là các cytokin được sản xuất bởi thực bào đơn nhân Việc sảnxuất các cytokin này được kích thích bởi các sản phẩm của vi khuẩn nhưlipopolysaccharid (LPS) hoặc virus như RNA chuỗi kép và chúng hoạtđộng như là một bộ phận của hệ miễn dịch bẩm sinh Cũng có khi cáccytokin này được sản xuất do kích thích của tế bào T đặc hiệu khángnguyên, lúc này chúng hoạt động với tư cách là một bộ phận của hệ miễndịch thu được Tác động của nhóm cytokin này là trên tế bào nội mô và cácloại bạch cầu để tạo ra phản ứng viêm sớm [7], [9]

-Làm chất trung gian và điều hòa miễn dịch thu được

Đây là các cytokin được sản xuất bởi chủ yếu là tế bào lympho Tnhằm chống lại kháng nguyên lạ Một số cytokin có tác dụng chủ yếu làđiều hòa sự trưởng thành và biệt hóa các của quần thể lympho bào khácnhau Một số cytokin khác xuất xứ từ tế bào T có chức năng điều hòa cácloại tế bào hoạt động như thực bào, tế bào trung tính, ái toan

-Làm chất kích thích tạo máu

Các cytokin này do các tế bào đệm, bạch cầu và một vài tế bào kháccủa tủy xương sản xuất Chúng có thể kích thích sự phát triển và biệt hóacủa bạch cầu non [7], [9]

1.2.6 Vai trò của cytokin trong phản ứng viêm

Cytokin chiêu mộ các tế bào thực bào và các phân tử hiệu ứng tại nơinhiễm trùng Sự chiêu mộ tăng cường nhờ vào các cytokin và cácchemokin từ các tế bào miễn dịch không đặc hiệu Các cytokin đáp ứngnhiễm trùng như IL1, IL6, IL8, IL12 và TNFalpha Chúng tác động tại chỗ

và toàn thân, có vai trò dẫn truyền tín hiệu giữa các tế bào và cho phép hoạt

hoá các hệ thống khác nhau Các cytokin tiền viêm như IL1, IL6 và TNFalpha có vai trò ưu thế trong điều hoà các đại thực bào, chúng cũng thamgia vào khả năng dính với tế bào nội mạc, di tản đến ổ viêm, thực bào vàhoạt hoá các hệ thống ly giải [6]

1.3 INTERLEUKIN-6 VÀ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH 1.3.1 Interleukin-6 và phản ứng viêm

Interleukin-6 do nhiều loại tế bào tiết ra Trong quá trình viêm IL6hoạt động như một chất gây sốt nội sinh, tương tự như IL1 và TNF IL6 làcytokin kích thích gan sản xuất protein viêm pha cấp như CRP, alpha1antitrypsin, alpha2 macroglobulin cũng như lectin Ngoài ra IL6

còn do lympho T CD4+ sản xuất và có ảnh hưởng quá trình chín củalympho B trở thành tương bào sản xuất kháng thể [6]

Bảng 1.1.Vai trò của các cytokin tiền viêm IL1, IL6, TNF alpha

Gan Tuỷ xương Vùng dưới

Sốt Tăng dị hoá

proteinvàlipid

Trưởngthành

Di tảnOpsomin

hoá

thực bào giảm nhân

lên của virus,

vi khuẩn

Khởi độngđáp ứngmiễn dịchđặc hiệu

1.3.2 Nguồn sản xuất interleukin6 ở bệnh nhân BPTNMT

Interleukin-6 (IL6) là một protein gồm 184 acid amin, có trọng lượngphân tử 20.781 dalton IL6 được tổng hợp từ các tế bào như đại thực bàophế nang, tế bào nội mô mạch máu, tế bào xơ non, tế nào tủy xương, tế bàosừng IL6 được tiết ra dưới sự kích thích của IL1 và TNF alpha [6], [9]

Tại phổi sau khi được kích thích bởi khói thuốc lá thì tế bào biểu môphế quản, tế bào cơ trơn phế quản cũng trở nên tổng hợp được IL6 , [36],[50], [55]

Bụi từ thức ăn gia súc cũng được chứng minh có khả năng kích thích tếbào biểu mô phế quản phóng thích IL6 và IL8 [66]

Ở bệnh nhân BPTNMT, Song Weidong và cs đã thu lấy các đại thựcbào phế nang từ dịch rửa phế quản, ủ các đại thực bào này 24 giờ, sau đólấy môi trường nuôi đại thực bào để định lượng IL6 Ông và cộng sự đãchứng minh rằng: IL6 trong dịch rửa phế quản - phế nang chủ yếu đượcphóng thích từ đại thực bào phế nang [52]

Wedzicha và cs đã sinh thiết tế bào biểu mô phế quản, nuôi cấy dưới

sự kích thích của TNFalpha, rồi định lượng IL6 trong môi trường nuôi cấy

đó Họ thấy rằng tế bào biêu mô phế quản của người mắc BPTNMT sảnxuất nhiều IL6 hơn so với người bình thường [65]

Người hút thuốc lá có một sự gia tăng số lượng tế bào viêm trongđường hô hấp dưới Đại thực bào phế nang là tế bào viêm nổi bật của đường

hô hấp đã tăng lên rất rõ ở trong phổi người hút thuốc lá Thêm nữa cácBCĐN trung tính cũng có mặt trong lòng đường thở và xung quanh các tuyếncủa đường thở BC lympho cũng tăng trong thành đường thở và nhu mô phổingười hút thuốc lá Trong đường thở bạch cầu CD8+ tăng lên [2], [59]

Trong đợt cấp BPTNMT có một sự tăng rõ rệt BCĐN trung tính và ưaacid

Khói thuốc lá gây nên phản ứng viêm mạn tính trong phổi

+ Khói thuốc lá hoạt hóa tế bào biểu mô đường thở, làm các tế bàonày phóng thích các cytokin tiền viêm như IL6, IL8

+ Các đại thực bào cũng được hoạt hóa như tế bào biểu mô ở trên.+ Khói thuốc lá có thể hoạt hóa các bổ thể

Các cơ chế này dẫn đến việc tuyển mộ và hoạt hóa các tế bào viêmkhác nhau hiện diện trong phổi người hút thuốc lá.

Các tế bào viêm này tự chúng là nguồn cytokin phong phú, cáccytokin này lại tác động lên tế bào biểu mô phế quản và nhu mô phổi

Ngoài ra khói thuốc lá có chứa nhiều chất oxy hóa gây tổn thươngphổi Tế bào bị oxy hóa sản xuất ra các sản phẩm, sản phẩm của quá trìnhperoxid hóa lipid lại là các chất trung gian hóa học tiền viêm

Chất oxy hóa nội bào có thể đóng vai trong việc dẫn truyền tín hiệu

Ví dụ chất ức chế nuclear transcription factor kappa B (NFKB) bị bất hoạtbởi chất oxy hóa, dẫn đến hoạt hóa NFKB, thông qua NFKB giải phóngnhiều cytokin như IL8, IL6 [53]

Thêm nữa IL6 là một myokin tức là một cytokin được sản xuất bởi

cơ, IL6 tăng lên trong đáp ứng với sự co cơ[33]

Tế bào xơ non cũng tiết ra IL6 để kích thích tạo xương [46]

1.3.3 Thụ thể của IL6

- IL6 có 2 loại thụ thể, thụ thể gắn màng và thụ thể hòa tan

- Phức hợp thụ thể của IL6 gồm 2 glycoprotein gắn màng riêng biệt,một glycoprotein 80 KDa (ký hiệu IL - 6R hay CD - 126) và 1 glycoprotein

130 KDa (ký hiệu gp 130, CD 130)

- Sự tiết gp 130 được tìm thấy ở hầu hết các cơ quan tim, thận, lách,gan, phổi, nhau thai, mỡ

- Nhưng thụ thể IL6 (IL-6R) chỉ có ở gan và các loại bạch cầu như:

BC đơn nhân, BCĐN trung tính, lympho T và lympho B

- IL6 còn có một loại thụ thể hòa tan nữa (ký hiệu SIL-6R) Thụ thể này

đã được tìm thấy trong huyết thanh người, trong nước tiểu tinh lọc [45]

1.3.4 IL6 và các biểu hiện toàn thân trong BPTNMT

Trước đây người ta chỉ xem BPTNMT là một bệnh tại phổi cũng nhưchỉ ảnh hưởng đến tim phải ở giai đoạn tiến triển Từ nhiều năm nay có

nhiều bằng chứng cho thấy BPTNMT là một bệnh có ảnh hưởng toàn thân,các biểu hiện ngoài phổi này góp phần vào việc giảm chất lượng sống, vào

tỷ lệ bệnh tật và vào tỷ lệ tử vong [4], [48],[68]

Như vậy, ngoài giới hạn lưu lượng thở, BPTNMT còn được đặctrưng bởi các rối loạn sau:

- Viêm tại chỗ và toàn thân

- Rối loạn chức năng cơ

- Đàm của bệnh nhân BPTNMT có chứa một lượng TNF alpha vàthụ thể của TNF alpha nồng độ IL6 tăng lên trong khí thở ra cô đặc của cácbệnh nhân này [34]

-Trong đàm của bệnh nhân BPTNMT đợt cấp luôn luôn có tăng IL8,IL8 đóng vai trò quan trọng trong việc tuyển mộ và hoạt hóa các BCĐNtrung tính [42]

Theo GOLD 2007: IL6, IL8 là các cytokin có tác dụng khếch đạiphản ứng viêm tại phế quản phổi của bệnh nhân BPTNMT

Bucchioni Ennica và cs đã nghiên cứu IL6 ở hơi thở ra cô đặc của 16bệnh nhân BPTNMT mức độ vừa, đã ngừng hút thuốc lá, so với 12 ngườikhoẻ, không hút thuốc lá đã thấy rằng IL6 trong hơi thở của bệnh nhânBPTNMT vẫn cao hơn so với đối chứng (r = 0,597, p < 0,05) Điều nàychứng tỏ một phản ứng viêm mãn luôn luôn tồn tại trong phổi người hútthuốc lá và có những đợt trội lên [35]

Dưới tác động của khói thuốc lá, của nhiễm khuẩn…TB biểu môcủa đường thở sẽ mẫn cảm rồi tiết ra các cytokin như TNF, IL6, IL8… [55]

Song CH, Kim CH đã thu lấy đàm của bệnh nhân BPTNMT và khảosát thì thấy ở đợt cấp BPTNMT trong đàm có tăng cả IL6, IL8, TNF, tăngNF-KB hoạt hoá [53]

1.3.3.2 Phản ứng viêm toàn thân trong BPTNMT

Người ta phát hiện trong BPTNMT có một sự tăng và hoạt hóa củaBCĐN trung tính lưu hành trong máu, một sự tăng nồng độ TNF alpha, IL6

và tăng nồng độ thụ thể hòa tan của TNF alpha và IL6 cũng như một sựtăng các protein pha cấp là protein phản ứng C (CRP) và fibrinogen trongmáu [60]

Người ta cho rằng có 3 yếu tố đóng vai trò quan trọng trong phảnứng viêm toàn thân là:

+ Hút thuốc lá

+ Giảm oxy máu

+ Một sự vượt mức của phản ứng viêm tại chỗ vào trong khu vựctoàn thân [68]

1.3.3.3 Rối loạn cơ

Theo Anderson: chính IL6 có vai trò quan trọng trong yếu cơ [25]Bệnh nhân BPTNMT có những hạn chế có nguồn gốc từ cơ

Khó thở được giải thích chủ yếu bởi sự tăng tải và bởi sự giảm khảnăng của cơ hít vào, đứng đầu là cơ hoành Cơ này bị đặt trong những điềukiện cơ học không thuận lợi vì sự giãn ra của phổi Để chống lại sự mệtmỏi, cơ hoành phản ứng bằng cách gia tăng mật độ mao mạch và tăngthành phần sợi cơ típ 1 [61], [68]

Biện pháp đo khách quan đã chứng minh sự mệt mỏi cơ tứ đầu đùi ở1/2 - 2/3 số bệnh nhân tham gia nghiên cứu Khối lượng cơ tứ đầu đùi cũnggiảm ở những bệnh nhân BPTNMT khi so sánh với nhóm chứng có cùng

trạng thái dinh dưỡng Cơ lực của cơ tứ đầu đùi giảm tỷ lệ với sự giảm khốilượng cơ.

Yếu cơ tứ đầu đùi gắn liền với giảm khả năng gắng sức, tức là giảmkhoảng cách trong trắc nghiệm đi bộ 6 phút Sinh thiết cơ tứ đầu đùi thấy:

- Mật độ mạch máu giảm

- Giảm các men oxy hóa

- Tăng men tiêu đường của chuyển hóa kị khí

Khả năng tách O2 từ hemonglobin oxy (HbO2) hạn chế và sự sảnxuất lactate tăng nhanh ngay cả với một gắng sức nhẹ

Bệnh nhân BPTNMT có một sự giảm khả năng gắng sức, điều này

có liên quan đến hạn chế lưu lượng khí

Một số bệnh nhân BPTNMT thể hiện một cân bằng năng lượng âm,đặc biệt là trong đợt cấp, gây mất dần dần trọng lượng và khối lượng cơ

Chính tình trạng viêm mạn tính đã nêu ở phần trước đã góp phần vào

sự tiêu cơ bởi các cytokin tiền viêm như TNF alpha và IL6 [60], [61], [62]

Có một sự giảm sút mạnh mẽ chuỗi nặng của phân tử myosin ở các

cơ bị suy yếu này

Đã có tài liệu chứng minh rằng IL6 và cortisol tăng lên ở bệnh nhânBPTNMT, mà cả IL6 và cortisol đều là những hóc môn dị hóa, đưa đếnmất khối cơ [38]

Giảm O2 máu ở bệnh nhân BPTNMT đóng vai trò stress làm tăng IL6.Các thay đổi như

+ Mất khối cơ, yếu cơ

+ Tăng dị hóa

+ Cortisol

Sẽ gây teo chọn lọc các sợi cơ típ 2 (chủ yếu ở cơ đầu chi), ức chếtổng hợp protein sợi cơ và tăng dị hóa các sợi cơ

Do đó, điều trị corticoide liều trung bình 30mg/ngày trong 10 - 14ngày trong đợt cấp BPTNMT nhưng không được kéo dài.

Như vậy, rối loạn chức năng cơ ở bệnh nhân BPTNMT có nhiều yếu

tố tham gia, giảm hoạt động cơ thứ phát do khó thở, do bệnh cơ vìcorticoide và do tăng dị hóa tạo nên một vòng luẩn quẩn

1.3.3.4 Loãng xương

Loãng xương là một bệnh của hệ xương đặc trưng bởi sự giảm vi cấutrúc của mô xương làm tăng cao nguy cơ gãy xương [46], [48], [68]

Ở bệnh nhân BPTNMT tần suất loãng xương là 20 - 30%

Nguyên nhân loãng xương trong BPTNMT gồm nhiều yếu tố

- Hậu quả trực tiếp của phản ứng viêm tại phổi

- Điều trị corticoide

- Sự lão hóa chung của cơ thể

- Thói quen cá nhân: ít vận động

Nguy cơ loãng xương là lớn hơn ở người hút thuốc lá so với khônghút (nguy cơ tương đối là 2,3) và nguy cơ này tăng lên 1,009 khi chỉ số hútthuốc lá tăng lên 1 gói/năm

Theo Anderson, IL6 gây mất xương ở bệnh nhân BPTNMT [25].Theo Fabbri và cs, bệnh nhân BPTNMT có nguy cơ loãng xươngcao ngay cả khi không dùng corticoide, gãy cột sống ở nam giới mắcBPTNMT không dùng corticoie là ≤ 50% Loãng xương sau mãn kinh liênquan với nồng độ cao của IL6 và TNFalpha huyết thanh và giảm tế bào tạoxương được chứng minh trong những bệnh nhân BPTNMT [39]

1.3.3.5 Sự suy mòn ở bệnh nhân BPTNMT

Sự suy mòn được đánh giá dựa vào chỉ số khối mỡ tự do (fat- free massindex) Sụt cân ở bệnh nhân BPTNMT, như trong các bệnh viêm mãn khác,phối hợp với tăng TNF alpha máu, với tăng thụ thể hoà tan TNF alpha và với

sự tăng phóng thích TNF alpha từ các tế bào trong hệ tuần hoàn [51]

Một trong các tác động toàn thân của BPTNMT là mất cân, được cho là do

- Tăng nồng độ leptin lưu hành

- Tăng chuyển hoá, mất khối lượng cơ và sự yếu hai chi dưới

Theo Broekhuizen và cs, IL6 được sản xuất bởi sự co cơ rồi phóngthích vào máu Người ta đã chứng minh rằng IL6 hoạt động như một bộphận nhận cảm năng lượng trong quá trình co cơ Cơ co làm giảmglycogen, IL6 được giải phóng để làm tăng bắt giữ glucose và làm tăng lygiải lipid nhất là từ mô mỡ dưới da bụng, gây mất cân và gầy sút [33]

1.3.3.6 BPTNMT và bệnh tim mạch

IL6 có khả năng kích thích gan tổng hợp protein phản ứng C vàfibrinogen GOLD 2007 cũng đã nêu ảnh hưởng ngoài phổi ở BPTNMT làbệnh lý tim mạch liên quan chủ yếu với protein phản ứng C

Các nghiên cứu gần đây cho thấy mối liên quan giữa nồng độ TNFalpha, IL6 ở huyết tương với nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong do bệnhmạch vành

IL6 là cytokin chủ đạo kích thích gan tổng hợp protein phản ứng C

mà protein phản ứng C gần đây đã được chứng minh có mối liên quan rõrệt với bệnh xơ vữa mạch máu, với bệnh mạch vành, nhồi máu cơ tim vàtăng huyết áp [11], [24], [32], [48]

Khả năng đệm toàn bộ là 15mEq/kg trọng lượng cơ thể Bicarbonat là

hệ đệm quan trọng nhất trong khoang dịch ngoài tế bào Hemoglobin, dù chỉ

nằm trong hồng cầu, cũng là một hệ đệm quan trọng trong máu Các proteinkhác có thể đóng vai trò đệm quan trọng ở khoang dịch trong tế bào [19], [22].

1.4.1.1 Hệ đệm bicarbonat (H2CO3/HCO3)

- Oxy hóa carbonhydrat và mỡ sinh ra CO2 (20000mmol/ngày) vànước; CO2 hợp nước (xúc tác bởi carbonic anhydrase) tạo thành acidcarbonic H2CO3 Acid hóa amino acid và sự oxy hóa không hoàn toàncarbohydrat và mỡ tạo ra mỗi ngày khoảng 70mEq acid Vì lượng acid nàyrất nhỏ so với lượng acid carbonic, nên yếu tố chủ yếu xác định pH huyếttương là sự cân bằng giữa CO2 và ion H+ - HCO3-:

CO2 + H2O  H2CO3  H+ + HCO3

Theo phương trình Henderson Hasselbalch:

pH = pK + log {[HCO3-] / 0,03 PaCO2}

- Một dạng phương trình Henderson - Hasselbalch đơn giản, thựcdụng và rất hữu ích trong lâm sàng vì pH dễ dàng chuyển đổi thành [H+]:

[H+] = 24 x PaCO2 / [HCO3-]

Cơ chế duy trì kho bicarbonat (HCO3- pool) cơ thể:

Chuyển hóa tế bào sinh ra 20.000 mmol/L ngày CO2 sẽ được thảiqua phổi và 20 mEq/ngày acid cố định không bay hơi vào khoang dịchngoài tế bào Chế độ ăn và mất qua phân chiếm 40 mEq/ngày HCO3-

Trong 4330 mEq/ngày HCO3- được lọc qua thận, 3900 mEq/ngày đượctái hấp thu ở ống lượn gần và thêm 430 mEq/ngày được ống lượn xa sản xuất.Bài tiết thực tế 60 mEq/ngày acid sẽ duy trì dự trữ HCO3- của cơ thể [22]

1.4.1.2 Hệ đệm Hemoglobin (HHb/Hb-)

Hemoglobin là hệ đệm không thuộc bicarbonat Hb là một phân tửphức tạp với nhiều vị trí đệm nhưng vị trí đệm chủ yếu là cấu trúc histidinvới pK xấp xỉ 6,8 Để đơn giản hóa, có thể coi Hb luôn tồn tại cân bằngtrong hồng cầu như một acid yếu (HHb) và một muối kali (KHb)

Ngược với hệ đệm bicarbonat, Hb có khả năng đệm cả acid carbonic(CO2) và acid không phụ thuộc carbonic (không bay hơi) vì Hb hấp thụ H+

tự do và vận chuyển CO2- [22]

1.4.1.3 Hệ đệm phosphat (HP 2 O 4 - /HPO 4 2- )

Hệ đệm này quan trọng vì loại trừ H+ dưới dạng các acid có thể địnhlượng được trong nước tiểu

1.4.1.4 Hệ đệm protein khác trong tế bào (HPr/Pr - )

Vị trí đệm là các mẫu albumin và globulin với pK thấp, có thể đóng vaitrò đệm chủ yếu khoang dịch trong tế bào với khả năng đệm khiêm tốn

1.4.2 Bù trừ của phổi

Những thay đổi thông khí phế nang để phổi bù trừ cho PaCO2 đượcdẫn truyền qua các ổ thụ cảm hóa học nằm ở thân não Các ổ cảm thụ nàyđáp ứng với những thay đổi pH dịch não tủy PaCO2 cứ tăng thêm 1mmHgthì thông khí phút tăng thêm 1 - 4 lít/phút Phổi thải trừ 150.000 - 20.000mmol CO2 được sinh ra mỗi ngày Đáp ứng bù trừ cho phổi cũng quantrọng trong việc bảo vệ chống lại những thay đổi pH rõ rệt trong các rốiloạn chuyển hóa [22]

1.4.3 Bù trừ của thận

Thận có ảnh hưởng đến pH trong cả rối loạn toan - kiềm do chuyểnhóa lẫn do hô hấp vì thận có khả năng kiểm soát lượng HCO3- được tái hấpthu từ dịch lọc trong ống thận, tạo thành HCO3- mới, loại trừ H+ dưới dạngcác acid có thể định lượng được (TA) và dưới dạng các ion ammonium.Thận loại trừ khoảng 1mEq/kg/ngày các acid nguồn gốc nội sinh và trongchế độ ăn [22]

1.4.4 Nhiễm toan

1.4.4.1 Tác dụng của nhiễm toan

- Tác dụng chung của toan máu là cân bằng giữa tác dụng trực tiếpcủa nó và hoạt tính giao cảm Khi nhiễm toan nặng (pH < 7,20), tác dụng

ức chế nổi bật

- Ức chế cơ tim và cơ trơn: gây giảm co bóp cơ tim và giảm sức cảnmạch máu ngoại vi, dẫn đến tụt huyết áp.

- Toan nặng có thể gây thiếu oxy tổ chức dù giảm ái tính Hb với oxy(đường phân ly O2- Hb chuyển phải)

- Cơ tim và cơ trơn mạch máu ít đáp ứng với catecholamin nội sinh

và ngoại sinh

- Dễ loạn nhịp tim và rung thất K+ máu tăng dần (do K+ trong tế bào

ra ngoài tế bào để trao đổi lấy H+ ngoài tế bào) chủ yếu gặp trong toan doacid vô cơ (suy thận) và không gặp trong toan do acid hữu (như toan lactic

và toan thể ceton), có thể đe dọa tính mạng (K+ máu tăng khoảng 0,6 mEq/lnếu pH giảm cứ 0,10 đơn vị)

- Ức chế thần kinh trung ương khi toan hô hấp (hôn mê do ứ CO2) rõnét hơn so với toan chuyển hóa (H+ khó qua hàng rào máu não), có thể dotăng áp lực nội sọ vì tăng lưu lượng máu não và toan nặng trong tế bào

1.4.4.2 Toan hô hấp

- Toan hô hấp là tăng nguyên phát CO2

Tăng CO2 gây chuyển sang phải phản ứng H2O + CO2  H2CO3 

H+ + HCO3; dẫn đến tăng [H+] và giảm pH động mạch Vì vậy, [HCO3] ít bịảnh hưởng

- Toan hô hấp cấp và mạn

+ Cấp (6 - 12 giờ): Đáp ứng bù trừ với tăng CO2 cấp bị hạn chế Chủyếu đệm bằng hệ Hb và trao đổi H ngoài tế bào lấy Na+ và K+ từ xương vàkhoang dịch trong tế bào Rất ít đáp ứng thận giữ thêm HCO2- Trong toan

hô hấp cấp, [HCO3-] máu chỉ tăng khoảng 1 mmol/L khi PaCO2 cứ tăngthêm 10mmHg (tính từ trên 40mmHg)

+Mãn: Sau 12-24 giờ, thận bù trừ đáng kể và tới 3-5 ngày sau mớiđạt đỉnh điểm Trong toan hô hấp mạn, [HCO3-] máu tăng khoảng 4mmol/Lkhi PaCO2 cứ tăng thêm 10mmHg (tính từ trên 40mmHg)

Trong điều trị, các tài liệu khuyến cáo rằng:

- Trong toan hô hấp, không nên dùng bicarbonate vì càng làm tăng

CO2 máu

- Bệnh nhân toan hô hấp mạn hay bị đợt suy thông khí cấp: chỉ đưaPaCO2 về mức "cơ sở" của họ, nếu đưa PaCO2 về 40mmHg sẽ gây kiềmchuyển hóa [22]

1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ IL6 TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC 1.5.1 Trong nước

Có rất nhiều đề tài trong nước nghiên cứu về IL6 và các chỉ điểmviêm trong nhiều bệnh lý

Lê thị Bích Thuận, Huỳnh Văn Minh với đề tài «Nghiên cứu proteinphản ứng C trong nhồi máu cơ tim tại Bệnh viện Trung Ương Huế »[24]

Lê Minh Khôi trong luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú (2002)

« Nghiên cứu giá trị của một số xét nghiệm phát hiện viêm nhằm góp phầnchẩn đoán phân biệt giữa viêm màng não mủ và viêm não-màng não dovirus ở trẻ em » [13]

Tổng kết của bệnh viên Chợ Rẫy về đề tài : « Nghiên cứu thăm dògiá trị IL6 trên người Việt Nam bình thường », trên 47 người tình nguyệnbình thường, nam /nữ là 25/22, tuổi 18-60, giá trị IL6 trung bình là 0,29 ±0,47 pg/ml [23]

Tuy nhiên chưa có nghiên cứu về IL6 trong BPTNMT

Toshino Hirano đã tổng kết các công trình nghiên cứu của các tác giảNhật Bản về quá trình phát hiện, nghiên cứu phân tử IL6 và các thụ thể gắnmàng, thụ thể hoà tan của IL6 cũng như tác dụng sinh học của IL6 trênchuột thí nghiệm [45].

W.R.Perera, Wedzicha và cs nghiên cứu IL6, CRP trong máu, IL6,IL8 trong đàm của 73 bệnh nhân BPTNMT giai đoạn ổn định, rồi đợt cấp

và sau đợt cấp 7,14,35 ngày Họ nhận thấy rằng 22% bệnh nhân có mộtmức CRP ngày thứ 14 cao hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm không bịtái phát, nhóm 22 bệnh nhân này đã có một đợt tái phát trong vòng 50 ngàysau [64]

Song Weidong và cs đã nghiên cứu các đại thực bào phế nang từdịch rửa phế quản ở bệnh nhân BPTNMT, ủ các đại thực bào này 24 giờ,sau đó lấy môi trường nuôi đại thực bào để định lượng IL6 Ông và cộng sự

đã chứng minh rằng: IL6 trong dịch rửa phế quản - phế nang chủ yếu đượcphóng thích từ đại thực bào phế nang [52]

Chương 2ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Nhóm bệnh

- Chọn ngẫu nhiên các bệnh nhân ≥ 60 tuổi, nhập viện tại Khoa nội Hôhấp - Thần kinh - Nội tiết Bệnh Viện TƯ HUẾ với chẩn đoán đợt cấp bệnhphổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT)

- Nhóm bệnh gồm 38 bệnh nhân

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Loại trừ khỏi nhóm bệnh các bệnh nhân được chẩn đoán đợt cấpBPTNMT nhưng đồng thời mắc thêm các bệnh lý sau:

- Mập phì: khi BMI ≥ 23

- Tăng huyết áp có tiền sử từ trước hay đang điều trị

- Đái tháo đường

- Các bệnh lý nhiễm trùng mạn tính: như viêm đa khớp mạn…

- Các bệnh lý viêm cấp tính: viêm xoang cấp, viêm họng cấp, nhiễmtrùng răng miệng cấp…

- Bệnh mạch vành hay nhồi máu cơ tim cũ chẩn đoán loại trừ dựavào tiền sử, lâm sàng có cơn đau thắt ngực, ECG có hình ảnh thiếu máu cơtim, siêu âm tin có rối loạn vận động thành tim

- BPTNMT có biến chứng tràn dịch hay tràn khí màng phổi

- BPTNMT có đa hồng cầu hay thiếu máu: dựa và công thức máu-BPTNMT kèm theo lao phổi hay ngoài phổi

2.1.3 Nhóm chứng

Nhóm chứng gồm 30 người khoẻ mạnh cùng lứa tuổi , không hútthuốc lá

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Phương pháp nghiên cứu tiến cứu, cắt ngang

Quá trình thu thập số liệu như sau:

- Bệnh nhân được hỏi bệnh sử, tiền sử, khám xét để chẩn đoán xácđịnh đợt cấp BPTNMT

- Khám những bệnh lý đi kèm để loại trừ các bệnh lý đã nêu ở trên

- Nếu bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đưa vào nhóm bệnh thì ghi nhận tất

cả các thông tin vào phiếu điều tra

- Giải thích mục đích nghiên cứu để có sự đồng ý cộng tác của bệnhnhân và gia đình

Vào ngày đầu tiên sau khi vào viện, bệnh nhân được lấy máu để xétnghiệm cùng lúc: IL6, hsCRP, VS, công thức máu lúc bụng đói, chưa ănsáng, mới ngủ dậy Khí máu được lấy ngay lúc vào viện, trước khi thở oxy

- Các xét nghiệm khác lần lượt được làm sau đó

- Riêng chức năng hô hấp: theo GOLD, trong đợt cấp không chínhxác, vả lại bệnh nhân rất mệt, nên khó hợp tác, thậm chí gắng sức để thổi lànguy hiểm, do đó đo chức năng hô hấp được tiến hành khi lâm sàng chophép và bệnh nhân đồng ý, khoảng 5-7 ngày sau vào viện(cuối tuần đầu ),chúng tôi chỉ đo các thông số rất cơ bản là FEV1, FVC

2.2.1 Chẩn đoán bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính theo GOLD 2007

2.2.1.1 Cơ năng

- Ho kéo dài: ho hàng ngày hoặc ho từng đợt, ho cả ngày lẫn đêm,hiếm khi ho chủ yếu vào ban đêm

- Khạc đàm mạn tính: bất kỳ tính chất nào của khạc đàm mạn tínhđều là dấu chỉ điểm của BPTNMT

- Khó thở có tính chất:

+ Tiến triển nặng dần theo thời gian

+ Khó thở trường diễn (xẩy ra hàng ngày), được bệnh nhân mô tả là

"phải gắng sức để thở ", "cảm giác nặng nề khi hít thở"

+ Khó thở nặng hơn khi hoạt động thể lực

+ Khó thở nặng hơn trong quá trình nhiễm trùng hô hấp

- Tiền sử tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ: hút thuốc lá, hít phải bụi

và hóa chất do nghề nghiệp, ô nhiễm không khí do khói bếp

2.2.1.2 Khám thực thể

Tím, căng phồng lồng ngực, nhịp thở tăng, chúm môi lại khi thở ra,phù chân Mõm tim khó sờ thấy do lồng ngực căng phồng, gan sa Giảm rìrào phế nang, tiếng khò khè, tiếng tim nghe rõ nhất ngay trên hõm ức

2.2.1.3 Cận lâm sàng

-Đo chức năng hô hấp bằng phế dung kế vào ngày 5-7 sau vào viện

Có hạn chế lưu lượng khí không hồi phục hoàn toàn nếu sau khi dùng thuốcgiãn phế quản mà FEV1 /FVC < 70% và FEV1< 80% giá trị lý thuyết

-X quang phổi: các bất thường trên phim phổi hay gặp trong BPTNMT

là hội chứng phế quản hay hình ảnh phổi bẩn

2.2.2 Phân chia các giai đoạn BPTNMT theo GOLD 2007

Dựa vào FEV1 sau khi dùng thuốc giãn phế quản [2] [47]

Giai đoạn 1 nhẹ FEV1/FVC < 0,70

FEV1 ≥ 80% giá trị lý thuyếtGiai đoạn 2 Vừa FEV1/FVC < 0,70

50%≤FEV1< 80% giá trị lý thuyếtGiai đoạn 3 Nặng FEV1/FVC < 0,70

30%≤FEV1< 50% giá trị lý thuyếtGiai đoạn 4 Rất nặng FEV1/FVC < 0,70

FEV1<30% giá trị lý thuyết kèm với suy hô hấp mãn

2.2.3 Chẩn đoán đợt cấp BPTNMT theo GOLD 2007

- IL6, hsCRP : thường tăng có khi rất cao

- Tốc độ lắng máu giờ 1 và giờ 2: thường tăng

- Đo chức năng hô hấp bằng phế dung kế vào ngày 5-7 sau vào viện

Có hạn chế lưu lượng khí không hồi phục hoàn toàn nếu sau khi dùng thuốcgiãn phế quản mà FEV1 /FVC < 70% và FEV1< 80% giá trị lý thuyết

- Phim phổi: Để phát hiện một số bệnh lý như tràn khí màng phổi,tràn dịch màng phổi Trong đợt cấp BPTNMT thường hay gặp là hình ảnhbội nhiễm phế quản phổi, hình ảnh của hội chứng giãn phế nang

- Điện tâm đồ: so sánh với điện tâm đồ cũ giúp chẩn đoán một rốiloạn nhịp tim mới xẩy ra, một cơn thiếu máu cơ tim

- Bk đàm

2.2.4 Tiêu chuẩn đánh giá độ nặng của mỗi đợt cấp BPTNMT

Theo American College of chest physicians (ACCP) và theoAmerican College of Physicians - American Society of Internal Medicine

2001 (ACP - ASIM): Khi một bệnh nhân BPTNMT nhập viện vì một đợtcấp, họ sẽ được khám và đánh giá độ nặng dựa vào 3 tiêu chuẩn sau:

+ Nhiễm trùng đường hô hấp trên trong 5 ngày trước

Trị số bình thường của IL6 là 3,4 - 5,9 pg/ml

Nguyên lý định lượng IL-6: phản ứng ELISA phối hợp hoá phátquang làm tăng độ nhạy

sai lầm tuỳ trường hợp phải cho thêm vào ống nghiệm một ít hoá chất chốngđông, chống lên men.

- Lấy 3ml máu bệnh nhân cho vào ống nghiệm

- Để máu 1 - 2 giờ, máu sẽ tách ra hai phần, phần trên là huyết thanhphần dưới là huyết cầu

- Quay ly tâm lạnh ở nhiệt độ 200C, tốc độ 3000 vòng/phút để táchhoàn toàn huyết thanh

- Đổ huyết thanh vào một dụng cụ có mã vạch, cài máy theo mã

- Cài họ tên, tuổi bệnh nhân vào rồi cho máy chạy

- Trong máy đã có sẵn hoá chất để gây phản ứng nhằm định lượng IL6

[12], [22].

2.2.6 Định lượng hsCRP

HsCRP được định lượng bằng phương pháp đo độ đục của Tina-Quant

2.2.6.1 Nguyên lý của phương pháp

CRP tương tác với kháng thể kháng huyết thanh người gắn sẵnnhững hạt polystyrene carboxyl hoá hình thành nên phức hợp miễn dịch sẽlàm đục dịch thử, độ đục này thay đổi phụ thuộc nồng độ CRP huyết thanhmẫu thử

Bước sóng đo được tăng lên 340mm do hậu quả của việc tăng độđục, một phần do tác dụng của polyethylene glycol có trong mẫu nghiệm

Đo độ đục bằng máy quang phổ và quy đổi ra giá trị hsCRP bằng mg/l

2.2.6.2 Hoá chất sử dụng cho định lượng hs - CRP

+ Kháng thể kháng đa dòng và đơn dòng kháng CRP người gắnnhững phân tử nhỏ polystyrene carboxyl hoá , nồng độ > 10mmol/l, pH = 7,2

+ Dung dịch đệm Borate, nồng độ 3,2mol/l

+ Polyethylene glycol (PEG), nồng độ 5,5%

+ NaCl, chất làm sạch và ổn định

2.2.6.3 Cách thực hiện

Lấy 2ml máu tĩnh mạch, được quay ly tâm tách lấy phần huyếtthanh và bảo quản ở nhiệt độ < 40C cho đến khi được phân tích, không lưutrữ quá 8 ngày Thực hiện xét nghiệm theo đúng quy trình của kỹ thuật[12]

- Dụng cụ: Máy đo tốc độ lắng máu ERILINE AR (Tây Ban Nha)

- Nơi thực hiện: Trung Tâm Huyết Học - Truyền Máu Bệnh việntrung ương Huế

- Thực hiện: Lấy 2ml máu tĩnh mạch cho vào ống Tapval có chứa sẵn2ml dung dịch citrate chống đông Trộn đều mẫu máu bằng cách đảo ngượcống nhiều lần, sau đó cho vào máy thực hiện theo quy trình của máy

+ Phải thực hiện trong 1 giờ sau lấy máu

+ Lượng máu cho vào phải đúng vạch trên ống đo

2.2.8 Xét nghiệm công thức máu

Đếm bạch cầu bằng máy CELL - DYN 3200 do Mỹ sản xuất, tạiTrung Tâm Huyết Học - Truyền Máu bệnh viện trung ương Huế Mẫu máulấy cùng lúc với xét nghiệm IL6, hsCRP

- Kết quả: Giá trị bình thường của số lượng bạch cầu đã chuẩn theomáy là 5.000- 10.000 /ml

+ Số lượng bạch cầu tăng: Khi có thai, sau ăn no, hoạt động, trong đa

số trường hợp nhiễm khuẩn, viêm, nhiễm độc, tổn thương tế bào

+ Số lượng bạch cầu giảm: khi sốt rét, nhiễm virus, thiếu máu, suy tuỷ,sốc [12]

2.2.9 Đo khí máu động mạch

- Lấy máu động mạch xét nghiệm trước khi cho thở oxy

- Lấy máu ở động mạch quay, động mạch cánh tay, bẹn

- Lấy 1ml máu động mạch bằng kim và ống tiêm bình thường, bêntrong có chất chống đông

Ngay sau khi lấy xong, máu được đưa khẩn cấp về Khoa Sinh HoáBệnh Viện Trung Ương Huế để đo bằng máy Astrup [12]

Giá trị bình thường theo bảng tổng quát các hằng số sinh lý củangười bình thường [19]

Theo tiêu chuẩn của GOLD để xác định suy hô hấp: PaO2< 60mmHg

và /hoặc SaO2 < 90% có hay không có tăng PaCO2 khi thở không khí bệnhphòng [49]

2.2.10 Đo chức năng hô hấp

Chỉ tiến hành khi triệu chứng khó thở cải thiện, bệnh nhân đồng ý

đo chức năng hô hấp, chỉ đo các thông số rất cơ bản là FEV1, FVC

Đo tại phòng thăm dò chức năng hô hấp Khoa Nội Thần kinh- Hôhấp - Nội tiết Bệnh Viện Trung Ương Huế, với máy phế dung kế do hãngSCHILLER (Áo) sản xuất

Trước khi đo bệnh nhân được hít khí dung thuốc giãn phế quản theo

y lệnh trong ngày của bác sĩ điều trị, 30-45 phút sau mới đo

Bệnh nhân được giải thích kỹ cách tiến hành, cách hít vào thở ra theoyêu cầu đo, được chứng kiến động tác đo thử do bác sĩ thổi

Sau đó thực hiện cho bệnh nhân, bệnh nhân thổi 3 lần, máy sẽ tựđộng chọn giá trị cao nhất, kết quả được in ra gồm giá trị đo được, giá trị lýthuyết và % giá trị lý thuyết theo Hội Hô hấp Châu Âu đưa ra [1], [14]

2.2.11 Phương pháp xử lý số liệu

Tất cả các dự liệu nhập vào đều được xử lý bằng máy vi tính, dựavào chương trình phần mềm thống kê SPSS (Statistical Package for SocialScience), ấn bản 15.0 và Medical 6.2 [16]

Các trị số được biểu thị bằng trị trung bình ± độ lệch chuẩn X ± SD

n

i x x x x x

1

3 2

x x x x

1

3 2

x x x

1

2 2

3

2 2

2 1

i X x n

i X x n

S

1

2

) (

1 1

Độ lệch chuẩn đánh giá sự khác biệt bằng thống kê kiểm định testStudent Fisher (t-test)

Tỷ lệ được trình bày dưới dạng phần trăm (%) và kiểm định thống kêbằng test Z

Xét tương quan giữa các chỉ số được biểu thị bằng hệ số tương quan r

Hệ số tương quan được xác định theo phương trình tương quan tuyến tính

] / ) ( ) ( ][

/ ) ( ) ( [

/ ) )(

(

2 2

2

X

n Y X Y

X

i i

i i

i i i

Tươngquannghịch mức

độ vừa

Tuơng quanthuận mức độvừa

Tươngquanthuận kháchặt chẽ

Tươngquanthuận rấtchặt chẽ

Hệ số tương quan r có ý nghĩa thống kê khi p<0,05

Chương 3KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Tỉ lệ nam nữ của nhóm bệnh, nhóm chứng tương đương nhau

3.1.2 Tuổi trung bình của nhóm bệnh, nhóm chứng

Bảng 3.2 Tuổi trung bình nhóm bệnh, chứng chung và theo giới

3.1.3.Phân bố theo tuổi của nhóm bệnh

Bảng 3.3 Phân chia nhóm bệnh theo lứa tuổi

Tuổi trên 80 chiếm tỉ lệ cao hơn hai lứa tuổi khác

3.1.4.Phân chia nhóm bệnh theo độ nặng của đợt cấp BPTNMT

Bảng 3.4 Phân chia nhóm bệnh theo độ nặng của đợt cấp