ẢNH HƯỞNG CỦA BỆNH ĐỐI VỚI LIỀU DÙNG VÀ NGUYÊN TẮC ĐIỀU CHỈNH LIỀU CỦA THUỐC docx

ẢNH HƯỞNG CỦA BỆNH ĐỐI VỚI LIỀU DÙNG VÀ NGUYÊN TẮC ĐIỀU CHỈNH LIỀU CỦA THUỐC CÁC BỆNH ĐƯỜNG TIÊU HÓA Chứng vô toan achlorhydia gặp ở người cao tuổi, pH của dịch vị dạ dày tăng cao và m

ẢNH HƯỞNG CỦA BỆNH ĐỐI VỚI LIỀU DÙNG VÀ NGUYÊN TẮC

ĐIỀU CHỈNH LIỀU CỦA THUỐC

CÁC BỆNH ĐƯỜNG TIÊU HÓA

Chứng vô toan (achlorhydia) gặp ở người cao tuổi, pH của dịch vị dạ dày tăng cao và mức tiết acid của dạ dày có thể giảm đến 25 - 30% so với một thanh niên 25 tuổi Điều này có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc có

độ hòa tan phụ thuộc vào pH Sự hấp thu thuốc ở ruột non không bị ảnh hưởng

Bệnh đường ruột gây nhiều biến đổi về sinh lý bệnh học ảnh hưởng đến độ hấp thu của thuốc Diện tích bình thường của ruột giảm đi làm giảm hấp thu, nhu động dạ dày tăng lên, pH đường tiêu hóa thay đổi, tuần hoàn ruột - gan giảm, tính thấm của thành ruột tăng, chuyển hóa thuốc trong ruột giảm và hoạt tính của các enzym khác nhau bao gồm các esterase cũng bị giảm Hậu quả phức tạp Một số thuốc bị giảm hấp thu như amoxicilin, pivampicilin, nhưng hấp thu một số thuốc khác như cephalexin lại tăng Hấp thu acid folic trong thức ăn bị giảm đến mức người bệnh có thể bị thiếu acid folic, hoặc

có nguy cơ nhiễm độc tủy xương nặng nếu điều trị người bệnh bằng trimethoprim - sulfame- thoxazol

Bệnh Crohn gây nhiều biến đổi khác nhau có thể ảnh hưởng đến hấp thu thuốc Diện tích hấp thu của ruột giảm, thành ruột dày lên và vi khuẩn chí đường ruột bị rối loạn Hấp thu cotrimoxazol (trimethoprim - sulfa- methoxazol) bị ảnh hưởng theo hai chiều ngược nhau: Hấp thu trimethoprim giảm, ngược lại hấp thu sulfa- methoxazol lại tăng

Hội chứng kém hấp thu không nhất thiết là kém hấp thu thuốc Thực tế có một số thuốc lại được hấp thu nhiều lên mặc dù người bệnh đang bị hội chứng kém hấp thu (có nghĩa là quá trình hấp thu thức ăn bị giảm)

Trong lâm sàng, thay đổi hấp thu thuốc nổi trội nhất là do nôn và ỉa chảy, do

đó cần đặc biệt quan tâm khi cho người bệnh dùng thuốc

BỆNH THẬN

Rối loạn chức năng thận có thể ảnh hưởng đến trị liệu bằng thuốc vì những

lý do sau:

1 Dược động học của thuốc có thể bị thay đổi do giảm đào thải các thuốc

mà bình thường được thải trừ hoàn toàn hoặc chủ yếu qua thận Bệnh thận

cũng có thể làm giảm gắn kết thuốc với protein và làm thay đổi hoặc giảm chuyển hóa thuốc ở gan

2 Hiệu quả của thuốc có thể bị thay đổi

3 Hiện trạng lâm sàng của người bệnh có thể xấu đi

4 Tác dụng có hại của thuốc có thể tăng lên

Thay đổi dược động học

Thận là một trong những đường thải trừ chủ yếu của thuốc, do đó khi chức năng thận bị giảm thì việc thải trừ thuốc có thể bị ảnh hưởng Về nguyên tắc,

để điều chỉnh liều của thuốc cho người bị bệnh thận, trước hết cần xem loại thuốc đó có thải trừ hoàn toàn qua thận hay không và thuốc có độc hại như thế nào

Đối với nhiều loại thuốc mà tác dụng phụ chỉ liên quan rất ít hoặc không liên quan đến liều dùng thì thường không phải tính liều điều chỉnh một cách thật chính xác mà chỉ cần một phác đồ giảm liều đơn giản

Đối với các thuốc độc hại hơn, có khoảng an toàn hẹp thì khi thận suy phải điều chỉnh liều dựa vào mức lọc cầu thận

Đối với các thuốc mà hiệu lực và độc tính có liên quan chặt chẽ với nồng độ thuốc trong huyết tương thì phác đồ điều trị khuyến cáo chỉ nên coi là một hướng dẫn ban đầu Trong quá trình điều trị phải thăm dò liều cẩn thận, dựa

trên đáp ứng lâm sàng và định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương Như vậy đối với người bị bệnh thận mà phải dùng những thuốc loại này thì cần được điều trị và theo dõi ở các bệnh viện chuyên khoa mà không nên điều trị ở các tuyến khác

Tổng liều duy trì hàng ngày của mỗi thuốc có thể giảm xuống bằng cách hạ thấp liều dùng hàng ngày hoặc kéo dài khoảng cách giữa các liều Đối với một số thuốc cần phải giảm liều duy trì nhưng lại muốn có tác dụng ngay thì tốt nhất là cho một liều "nạp" lớn hơn liều đầu duy trì Bởi vì nếu cho đều đặn liều duy trì đã giảm thì phải mất hơn 5 lần nửa đời thải trừ nồng độ thuốc trong huyết tương mới đạt được trạng thái ổn định Do nửa đời thải trừ của thuốc kéo dài ở người suy thận cho nên muốn đạt nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định trong huyết tương thì phải mất nhiều thời gian hơn Đối với nhiều loại thuốc, sau khi giảm liều phải mất nhiều ngày mới đạt được nồng

độ điều trị trong huyết tương Theo thường lệ thì liều "nạp" ở người suy thận có thể cho ngang liều ban đầu của người bệnh có chức năng thận bình thường, các liều tiếp theo phải giảm

Để đánh giá tác động của rối loạn chức năng thận đối với việc sử dụng thuốc, chúng ta có thể tính độ thanh thải (clearance) của thuốc Thuật ngữ thanh thải có thể biểu thị bằng phương trình đơn giản là clearance = K x Vd, trong đó K là hằng số thải trừ, Vd là thể tích phân bố Hằng số thải trừ K

được tính theo phương trình ln2 chia cho thời gian nửa đời thải trừ của thuốc (ln2 = 0,693), nửa đời của thuốc có ghi trong các chuyên luận thuốc của Dược thư quốc gia Việt Nam Như vậy K = 0,693/t1/2 (K là hằng số thải trừ của thuốc tức là bằng tổng của nhiều hằng số thải trừ từng phần bao gồm thải trừ qua thận, qua gan, qua các con đường khác: K = k thận + k gan + k khác)

Thể tích phân bố Vd là một thông số biểu thị tỷ lệ thuốc hiện diện trong khoang trung tâm tức là trong huyết tương so với tổng lượng thuốc trong cơ thể và được giới thiệu trong mỗi chuyên luận thuốc của Dược thư quốc gia Việt Nam Trong mỗi chuyên luận thuốc cũng có ghi tỉ lệ phần trăm (%) của tổng thải trừ được thải trừ qua thận và tỉ lệ được thải trừ qua gan trong điều kiện bình thường Do đó người ta có thể dễ dàng tính được tác dụng của suy giảm hoàn toàn hoặc suy giảm một phần chức năng thận Ví dụ nếu bình thường thuốc được thải trừ 50% qua thận và 50% chuyển hóa ở gan thì k thận = 0,5 x K, k gan = 0,5 x K Trong trường hợp nếu chức năng thận bị giảm hoàn toàn thì có nghĩa là bị mất đi 50% phần đóng góp bình thường đối với tổng liều thải trừ K và thuốc phải chịu một nửa đời thải trừ chậm hơn: t1/2 = 0,693/(0,5 x K) Hằng số K bình thường có thể tính dễ dàng từ t1/2

bình thường có giới thiệu trong mỗi chuyên luận thuốc của Dược thư quốc gia Việt Nam (K = 0,693/t1/2)

Độ thanh thải (clearance) là một thông số biểu thị về thải trừ bao gồm cả thuốc đã được phân bố trong các mô Người ta có thể sử dụng thông số này

để phân tích xem trong suy thận thì việc thải trừ thuốc xảy ra như thế nào Nếu do bệnh thận mà chức năng thận (mức lọc cầu thận) bị giảm đi 50% thì phải cho giảm liều đối với một thuốc nào đó bình thường được thải trừ 100% qua thận Có một sự khác biệt rất lớn giữa việc thuốc có thải trừ hoàn toàn qua thận hay không cho nên phải tính toán Mặt khác để xác định mức độ điều chỉnh liều còn phải xem xét sự khác biệt về phân bố thuốc trong cơ thể Nếu ta đơn giản hóa và giả sử thuốc chỉ được phân bố trong huyết tương thì thể tích phân bố Vd = 3 lít, nhưng thể tích phân bố có thể cao hơn nhiều với các thuốc có phân bố vào các mô

Lấy một ví dụ trong đó thuốc chỉ phân bố trong huyết tương Trong trường hợp này thể tích phân bố của thuốc bằng thể tích huyết tương nghĩa là bằng

3 lít Nếu tổng mức thải trừ đối với thuốc phụ thuộc hoàn toàn vào mức lọc cầu thận (bình thường là 125 - 130 ml/phút) thì độ thanh thải tổng số của thuốc là bằng độ thanh lọc của thận tức là mức lọc cầu thận (130 ml/ph) tính theo độ thanh lọc creatinin ở người bệnh không có tổn thương thận, ta

có thể tính dễ dàng nửa đời thải trừ của thuốc như sau:

Độ thanh thải thuốc = K x Vd = K x 3 lít =130 ml/ph Như vậy hằng số thải trừ K = 130 ml/ph: 3000 ml -> K = 0,043 phút -1 Từ đó ta tính được nửa

đời thải trừ t1/2 = 0,693/K = 0,693/0,043 phút-1 Như vậy với thuốc này thì

t1/2 = 16 phút nếu chức năng thận là bình thường Khi chức năng thận (mức lọc cầu thận) giảm đi 50% so với bình thường, nửa đời thải trừ sẽ phải tăng lên 50% và như thế nửa đời thải trừ ở trường hợp này là t1/2 (mới) = 0,693/0,5x 0,043 phút -1 nghĩa là t1/2 (mới) = 32 phút Tuy nhiên nếu thuốc cũng được thải trừ một lượng lớn qua chuyển hóa ở gan thì sự giảm chức năng thận cũng ít ảnh hưởng và nửa đời thải trừ mới tính được sẽ không đến nỗi chậm nhiều như vậy

Như đã diễn giải ở trên, nếu một thuốc bình thường được lọc thải qua thận thì nửa đời thải trừ sẽ bị kéo dài khi chức năng thận bị suy giảm Cũng có nghĩa rằng nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định trong huyết tương sau liều lặp

đi lặp lại sẽ tăng lên theo tỷ lệ tương ứng

Cần nắm vững điều quan trọng đặc biệt này để đề phòng các tác dụng phụ, nhất là với những thuốc có thang điều trị hẹp

Nồng độ trung bình của thuốc ở trạng thái ổn định trong huyết tương (ký hiệu Css) sau khi uống nhiều liều liên tiếp có thể tính như sau:

Css = (Fx liều): (Vd x K x T)

Trong đó T là khoảng cách thời gian giữa các liều , F là khả dụng sinh học tức là tỷ lệ % của liều được hấp thu Như đã thấy qua phương trình trên, nếu

khoảng thời gian giữa các liều là ngắn thì nồng độ thuốc trung bình trong máu sẽ cao Và nếu hằng số thải trừ K giảm đi chỉ còn 50% so với mức bình thường thì nồng độ Css của thuốc trong máu cũng sẽ tăng lên theo tỷ lệ Trong phương trình trên Vd x K là bằng độ thanh thải của thuốc, do đó phương trình có thể viết lại như sau:

Css = (F x liều) : (độ thanh thải x T)

Độ thanh thải tổng cộng = thanh thải thận + thanh thải chuyển hóa + thanh thải khác

Qua đó ta có thể thấy được chức năng thận giảm sẽ ảnh hưởng đến nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định trong huyết tương đến một mức nào đó với một thuốc bình thường được thải trừ 100% qua thận so với thuốc chỉ được thải trừ 50% qua thận, phần còn lại được thải trừ qua chuyển hoá

Phương trình Css = (F x liều): (Độ thanh thải x T), chỉ cho ta thấy có hai biện pháp khác nhau để điều chỉnh liều thuốc khi thận suy:

1 Điều chỉnh bằng giảm liều

2 Điều chỉnh bằng tăng khoảng cách giữa các liều, cho các liều thưa hơn Nếu đánh giá được độ thanh thải của một thuốc ở người bệnh thì có thể tính liều duy trì để đạt nồng độ ở trạng thái ổn định trong huyết tương (Css) như sau :

Đối với các liều uống liên tiếp: Liều duy trì = {̀ liều Css cần đạt x độ thanh thải x T }̉ : F (khả dụng sinh học)

Đối với liều tiêm truyền: Tốc độ truyền = Css trung bình cần đạt x độ thanh thải

Trong việc điều chỉnh liều cần phải chú ý đặc biệt đến độc tính của thuốc

Ví dụ ở các trường hợp sử dụng các kháng sinh nhóm aminoglycosid thì dù chức năng thận giảm rất ít cũng cần điều chỉnh liều Với penicilin thì khi thận suy nặng, độ thanh lọc creatinin tức mức lọc cầu thận < 10 ml/phút mới phải điều chỉnh liều Trong mỗi chuyên luận thuốc đều có khuyến cáo cách

sử dụng thuốc khi thận suy

Giảm gắn kết protein: Sự giảm gắn kết protein sẽ tăng lượng thuốc tự do, gây tăng tác dụng của thuốc và cũng tăng cả tác dụng phụ Hậu quả của sự gắn kết với albumin tương quan với mức độ suy thận, các thuốc có tính acid

ít gắn với albumin huyết thanh Sự gắn kết của các thuốc kiềm tính với protein (với alpha 1 - acid glycoprotein) không hoặc ít thay đổi khi chức năng thận giảm Ngoài ra còn có thêm một nguy cơ làm giảm gắn kết protein là các sản phẩm nội sinh cạnh tranh gắn kết albumin với thuốc Thẩm tách máu không đưa được khả năng gắn kết protein trở về bình thường cho những người suy thận nặng Trong phần lớn các trường hợp thì

sự thay đổi gắn kết với protein của thuốc ít tác động đến tình trạng lâm sàng

và không cần điều chỉnh liều Tuy nhiên cũng có trường hợp sự gắn kết protein lại rất quan trọng như trong điều trị động kinh bằng phenytoin Thang điều trị của phenytoin thông thường là từ 10 - 20 mg/lít (40 - 80 micromol/lít) bao gồm cả lượng thuốc tự do hoặc có gắn kết protein ở người suy thận phần thuốc có gắn kết giảm, phần tự do của phenytoin tăng Do phần tự do của thuốc có tác dụng dược lý nên nồng độ toàn phần để thuốc

có tác dụng phải giảm, nói một cách cụ thể thì có nghĩa là ở người suy thận nặng thang điều trị của phenytoin có thể giảm đi 1/2 tức là còn từ 5 - 10 mg/lít (tức là 20 - 40 micromol/lít)

Chuyển hóa ở gan: Có thể bị giảm ở một số người suy thận đối với một số thuốc như nicardipin, propranolol

Tăng tính nhạy cảm với thuốc: Thường gặp ở người bệnh suy thận Các thuốc như thuốc phiện, thuốc an thần nhóm benzodiazepin, thuốc ngủ barbiturat, phe-

nothiazin đều tăng tác dụng đối với hệ thần kinh trung ương ở người bị suy thận so với ở người chức năng thận bình thường Nguyên nhân chưa rõ nhưng cũng có thể do tăng tính thấm của hàng rào máu - não Các thuốc hạ huyết áp cũng thường gây hạ huyết áp tư thế nhiều hơn ở người suy thận, có thể là do thay đổi cân bằng natri trong máu

Bệnh thận nặng lên do thuốc: Có thể gặp ở người bệnh thận nếu thuốc đó gây rối loạn chức năng thận Người bệnh đã có tiền sử suy thận thì không nhất thiết phải dùng các thuốc độc cho thận khi có thuốc khác thay thế được

Ví dụ như các aminoglycozid, ampho-

tericin, cisplatin, vàng, mesalazin, các kháng viêm không steroid, penicilamin và vancomycin Cũng có một số thuốc trực tiếp gây giữ nước và

do đó có thể gây nặng hơn các biến chứng về tim mạch ở người bị suy thận Như vậy nên tránh dùng các thuốc gây giữ nước như carbenoxolon và các thuốc kháng viêm không steroid như indomethacin Điều quan trọng cần phải nói là ở người bệnh suy tim sung huyết, việc tưới máu thận phụ thuộc vào lượng prostaglandin được sản xuất tại thận Điều trị bằng thuốc kháng viêm không steroid sẽ ức chế tác dụng tại chỗ của prostaglandin đối với thận gây giảm dòng máu qua thận làm xấu thêm chức năng thận đã suy và giữ nước Do đó nên tuyệt đối tránh dùng thuốc kháng viêm không steroid cho người bệnh suy thận Một số thuốc cũng gây tăng thêm urê huyết Tetracyclin (trừ doxycyclin) có tác dụng chống đồng hóa nên không dùng Tăng tác dụng có hại của thuốc: Như với digoxin chẳng hạn, ở người suy thận nặng, kèm thêm giảm đào thải, có thể gây tác dụng có hại nhiều hơn do nguy cơ rối loạn cân bằng các chất điện giải Đặc biệt là tăng calci huyết và/hoặc giảm kali huyết sẽ tăng nguy cơ tác dụng phụ của digoxin ở người

bệnh có giảm chức năng thận Do đào thải kali (K+) bị giảm ở người suy thận, nên các thuốc lợi tiểu giữ kali (amilorid, spirono-lacton) có thể gây tăng kali huyết nặng hơn Thuốc gây tác dụng có hại ở thận :