thông tin về bệnh gan - KIỂM SÓAT NHỮNG TÁC DỤNG PHỤ KHI DÙNG PEGINTERFERON ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C pdf

Mặc dù hiệu quả của điều trị như thế nhưng thỉnh thỏang có sự kèm theo của những ảnh hưởng tâm thần kinh, huyết học và những tác dụng phụ khác mà có thể dẫn đến việc hiệu quả điều trị bị

KIỂM SÓAT NHỮNG TÁC DỤNG PHỤ KHI

DÙNG PEGINTERFERON ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C MẠN TÍNH

Sự phối hợp điều trị Iterferon Pegylated với ribavirin dẫn đến đáp ứng virus bền vững (SVR) trên 50% bệnh nhân bị HCV Mặc dù hiệu quả của điều trị như thế nhưng thỉnh thỏang có sự kèm theo của những ảnh hưởng tâm thần kinh, huyết học và những tác dụng phụ khác mà có thể dẫn đến việc hiệu quả điều trị bị giảm sút, sự an tòan bị ảnh hưởng và chất lượng cuộc sống của những bệnh nhân viêm gan virus C bị giảm Sự hiểu biết về những ảnh hưởng phụ có khả năng xảy ra này

có thể ngăn cản được những hậu quả xấu cho bệnh nhân

Việc tuân thủ tuyệt đối điều trị, việc giảm những tác dụng phụ, và việc tránh

không tiếp tục điều trị hay giảm liều là những thành phần then chốt cho việc điều trị thành công của viêm gan virus C Theo đó, những kế họach tích cực và mới trong việc kiểm sóat sự suy kiệt, mệt mỏi, thiếu máu và những triệu chứng bất lợi khác đã điều tra và có thể trình bày một phương thức quan trọng để giảm thiểu những kết quả không mong muốn của những tác dụng ngòai ý muốn của việc phối hợp điều trị peg interferon và ribavirin

I/Những kế họach cho việc giảm những tác dụng ngòai ý muốn liên quan đến điều trị: giảm thời gian điều trị

Một trong những cách thức then chốt để giảm những tác dụng ngòai ý muốn liên quan đến điều trị là việc giảm thời gian điều trị cho bệnh nhân Cũng như việc điều trị kéo dài ở những bệnh nhân có đáp ứng chậm có thể đem lại sự thành công điều trị cao hơn, một bằng chứng cho thấy rằng việc giảm quá trình điều trị ở những bệnh nhân là những người có đáp ứng nhanh có thể giảm những tác dụng phụ có ý nghĩa Thêm vaò đấy, những dữ liệu cho thấy rằng những kế họach điều trị được

xác định chính xác và tốt nhất là tùy từng đối tượng bệnh nhân

Hai nghiên cứu gần đây đề nghị việc sử dụng quá trình điều trị ngắn hơn cho

những bệnh nhân đáp ứng điều trị nhanh – sau 4 tuần từ khi bắt đầu điều

trị Mangia và các cộng sự đã so sánh việc điều trị 12 tuần với 24 tuần với

peginterferon và ribavirin ở những bệnh nhân HCV genotype 2 hay 3, những

người đã đáp ứng trong 4 tuần của điều trị ban đầu Họ thấy rằng tỉ lệ SVR giữa những người đáp ứng nhanh này là 77% tương tự như những bệnh nhân được nhận

24 tuần điều trị sau khi kiểm tra HCV – dương tính ở tuần thứ 4 Về những chú thích, họ cho thấy rằng những bệnh nhân nhận quá trình điều trị trong 12 tuần thì

có vẻ ít phải báo cáo về những sự việc bất lợi hay việc bỏ điều trị sớm

Trong một nghiên cứu tương tự ở những bệnh nhân genotype 1 với số lượng virus thấp (dưới 600,000 IU/ml), những cá thể âm tính với HCV ở tuần 4 (47%) được nhận một đợt điều trị phối hợp ribavirin với peg interferon trong 24 tuần Những

cá thể mà virus – dương tính ở tuần 4 được tiếp tục điều trị suốt 48 tuần Trong nhóm người đáp ứng sớm, tỉ lệ SVR là 89%, tương tự như với những bệnh nhân nhận được quá trình điều trị đầy đủ 48 tuần Lại một lần nữa, quá trình điều trị ngắn hơn liên quan đến tỉ lệ thấp hơn của việc không tiếp tục điều trị bởi những vấn đề bất lợi Trong việc đánh giá những dữ liệu đã được thu thập, một sự gia tăng đã trở nên rõ rang rằng quá trình điều trị nên được lựa chọn dựa vào từng bệnh nhân và sự ảnh hưởng lớn bởi sự đáp ứng sớm virus đối với quá trình đìêu trị

II/NHỮNG TRIỆU CHỨNG TÂM THẦN KINH LIÊN QUAN ĐẾN ĐIỀU TRỊ

1.Trầm cảm

Viêm gan virus C và bệnh tâm thần đi song hành Rất rõ ràng, bệnh tâm thần có liên quan đến những thói quen có nguy cơ cao, như dùng thuốc tiêm, là lý do thường dẫn đến việc nhiễm viêm gan virus C Vì vậy viêm gan virus C có liên quan đến những tỉ lệ cao hơn của việc trầm cảm, sự rối lọan lưỡng cực, và những

bệnh tâm thần khác Vì vậy, trước đây việc điều trị được giới thiệu đối cả với những bệnh nhân này, rất nhiều điều đã ảnh hưởng bởi bệnh tâm thần, sự giới hạn

cơ hội của họ được chăm sóc và sự phục tùng điều trị của họ và tỉ lệ SVR Tuy nhiên, nếu những bệnh nhân này được điều trị trong bối cảnh thích hợp thì học có thể được làm sạch virus một cách thành công

Thêm vào đó, những triệu chứng về thần kinh nhận thức thì thường được báo cáo

ở những bệnh nhân dùng interferon, bao gồm: mệt mỏi (ở 80% bệnh nhân), trầm cảm (60%), cảm giác đau gia tăng (55%), sự căng thẳng hay dễ bị kích thích

(50%), những khó chịu đường tiêu hóa dạ dày ruột (50%), sự lo lắng (45%), giấc ngủ bất thường (40%), và sự trì trệ vận động tinh thần (40%) Mặc dù sự gia tăng

rõ ràng những triệu chứng này, cơ chế sinh học đằng sau những hành vi này vẫn còn chưa rõ ràng Những nghiên cứu hình ảnh chức năng cho rằng interferon có thể khởi động sự gia tăng chuyển hóa trong thùy trước trán của não, một vùng họat hóa trong việc đáp ứng với sự kích thích về cảm xúc Việc đáp ứng liên quan đến interferon đã gây ra một sự giảm khả năng đáp ứng những kích thích này

Interferon có một ảnh hưởng trực tiếp lên chức năng của não, điều này có thể liên quan đến những con đường của serotonin Tuy nhiên, đến ngày nay, không một thử nghiệm có kiểm sóat, ngẫu nhiên, và lớn nào kiểm tra thành công sự ức chế hấp thu lại có chọn lọc của serotonin (SSRIs) trong việc trầm cảm có liên quan đến điều trị interferon ở HCV đã được quản lý Musselman và các cộng sự đã đánh giá việc dung paroxetin phòng ngừa ở 40 bệnh nhân được điều trị interferon vì melanoma ác tính Tỉ lệ trầm cảm trầm trọng đã được giảm xuống giữa những bệnh nhân dung SSRIs, điều này liên quan đến một tỉ lệ thấp hơn của việc điều trị cai nghiện bởi việc trầm cảm nặng nề Đấy là chứng minh rõ ràng cho lý do cơ bản của việc dùng những chất này như việc phòng ngừa chống lại sự trầm cảm, như cũng có thể dung như một hình thức chống lại đối với những trường hợp trầm cảm mới giữa những bệnh nhân dùng interferon

Gần đây, Raison đã nêu bật sự quan trọng của việc điều trị trầm cảm trong việc đạt được thành công trong việc điều trị HCV.] Sự gia tăng việc trầm cảm liên quan

đến interferon thì liên quan đến việc giảm ở đáp ứng HCV ở tuần 24, như đề cập ở bảng 1 Trên thực tế, điểm tự đánh giá trầm cảm là một ước đóan mạnh cho việc thất bại điều trị HCV Việc điều khiển và ngăn ngừa trầm cảm ở những bệnh nhân trong điều trị là quyết định

Trong cùng một thời điểm, có bằng chứng cho thấy rằng những cá thể với những bệnh tâm thần có từ trước có thể được điều trị một cách hiệu quả đối với HCV Ví

dụ, một nghiên cứu đã được thực hiện thành công với những nhóm bệnh nhân khác nhau được điều trị ở một thiết kế đã kỷ cương với sự tiếp cận của những nhà tâm thần học, những chuyên gia cai nghiện và những chuyên gia điều trị khác nhau.Trong một điều kiện như vậy, những cá thể với những rối lọan tâm thần, những người sử dụng thuốc tiêm chích, và những bệnh nhân theo dõi tất cả đều đạt được tỉ lệ SVR tương tự nhau Nghiên cứu này cũng cho thấy rằng những người nghiện thuốc từ trước thì có khả năng hơn để tiếp tục với interferon và ribavirin nếu điều trị với methadone

2.Những rối lọan giới tính của nam giới

Sự trầm cảm của bệnh nhân được điều trị HCV có thể liên quan đến một ảnh hưởng tâm thần kinh khác, rối lọan tình dục ở nam Để nghiên cứu có sự liên quan trực tiếp hay không, hay với sự thay đổi testosterone và những hormone androgen khác, Kraus và các cộng sự đã thực hiện ở 34 người đàn ông được điều trị với interferon và ribavirin Kết quả của họ chứng minh rằng có một sự liên hệ giữa hai vấn đề này, như là khi mức độ trầm cảm gia tăng thì cảm giác tình dục bị giảm

và mức androgen giảm xuống Một trong những thong điệp quan trong của nghiên cứu này là việc điều trị trầm cảm có thể giải quyết những tác dụng ngòai ý muốn

về tâm thần kinh khác Tuy nhiên, việc điều trị với SSRIs có thể liên quan với việc giảm khả năng tình dục, điều mà có thể làm gia tăng mức độ trầm trọng của vấn đề này Việc thay đổi những chất khác, như bupropion, có thể là những khả năng tốt hơn cho những cá thể này

3.Sự mệt mỏi

Như đề cập mới đây, sự mệt mỏi là một báo cáo thông thường nhất về tác dụng

phụ ở những bệnh nhân nhận điều trị HCV; xấp xỉ khỏang 80% các bệnh nhân than phiền về một sự thiếu năng lượng trong khi điều trị

Bảng 1 Những Liên quan giữa Trầm cảm và Việc làm sạch virus HCV

Gia tăng điểm trầm cảm SDS

HCV âm tính tại tuần 24, %

Thất bại điều trị được ước đóan dựa vào Tỉ lệ Odds được hiệu chỉnh

(95% CI; giá trị P) HCV genotype 1 3.9 (1.2 – 12.1; P= 05)

≥ 20 – điểm gia tăng ở điểm SDS 3.6 (1.3 – 9.5; P= 01)

CI: khỏang tin cậy; SDS: thang điểm trầm cảm tự đánh giá của Zung

Điều quan trọng là phải loại bỏ những nguyên nhân gây mệt không phải do thuốc điều trị, như thiếu máu hay suy giáp, khi đánh giá những cá thể này Tuy nhiên, điều này thường không thể xác định như một vấn đề y tế mà thường là một biến chứng tâm thần kinh của điều trị interferon Modafinil, đã được chứng minh bởi FDA (the United States Food và Drug Administration) như một cách điều trị chứng ngủ gục, được nghiên cứu gần đây như là phương pháp phòng ngừa chống lại sự mệt mỏi ở những bệnh nhân điều trị ban đầu interferon – beta do chứng đa

xơ cứng Modafinil thì liên quan đến việc giảm sự mệt mỏi và giảm việc ngủ ngày

ở trong dân số này Khi những chất tương tự được dùng thường xuyên ở những bệnh nhân HCV, một một thử nghiệm phân tầng lớn nào đánh giá hiệu quả của chúng trong những bệnh nhân ở nhóm bệnh này được thực hiện

Sự tập luyện là một phương pháp hỗ trợ không dùng thuốc, được công nhận tốt để

làm giảm mệt mỏi ở những nhóm lâm sàng khác nhau, bao gồm cả những bệnh nhân ung thư Một bằng chứng chính yếu rõ ràng cho thấy rằng bệnh tật, điều trị,

và sự trầm cảm tất cả có thể khởi đầu là một sự thiếu năng lượng Điều đó dẫn tới thói quen ít họat động hơn, và một quan hệ lập lại ở những nơi sự mệt mỏi trở nên ngày càng tồi tệ hơn Việc tập luyện một mức độ trung bình có thể được giới thiệu tại bất kỳ một thời điểm nào để giúp phá vỡ sự lập lại đấy Những nghiên cứu gần đây ở những bệnh nhân HCV cho thấy rằng việc tập luyện ở mức độ trung bình, được bắt đầu trước và được tiếp tục suốt trong quá trình điều trị, có thể giảm được những báo cáo về sự mệt mỏi ở những bệnh nhân HCV được nhân điều trị peg interferon phối hợp với ribavirin Trong ghi chép, 20 phút đi bộ với bước đi trung bình trong 3 tuần trước và suốt quá trình điều trị là đủ để giảm sự mệt mỏi

III/CHỨNG THIẾU MÁU

Sự giảm tế bào máu, sự thiếu máu riêng biệt (hemoglobin < 10 g/dl) thường thì liên quan đến việc điều trị anti- HCV Hầu hết các cá nhân điều trị phối hợp này đều cảm thấy mệt và một sự giảm chất lượng cuộc sống như là một kết quả của việc mức độ hemoglobin bị giảm Khi ribavirin có liên quan đến việc thiếu máu do tán huyết, thì interferon có liên hệ với sự suy giảm tủy xương Cả hai điều đều có thể gây nên sự tham gia điều trị bị sụt giảm, giảm liều ribavirin hay không tiếp tục điều trị, và những tác dụng phụ bị gia tăng – tất cả những điều đó đưa đến kết quả

là tỉ lệ SVR bị thấp đi

Trong ghi chú, những sụt giảm hemoglobin ở những bệnh nhân dùng ribavirin có thể quan trọng Xấp xỉ 10% đàn ông và 7% phụ nữ có một sự sụt giảm khỏi vạch giới hạn 5 g/dl hay nhiều hơn mức hemoglobin khi đang dùng ribavirin Trong 4 tuần đầu tiên của điều trị, gần 20% đàn ông đã mất 4 g/dl hemoglobin Điều này lần lượt có một ảnh hưởng có ý nghĩa đối với khả năng mang oxygen của máu

1.Kiểm sóat sự thiếu máu với Epoetin alfa

Epoetin alfa thường được dùng để điều trị thiếu máu ở những bệnh nhân dùng

interferon và ribavirin Afdhal và các cộng sự đã đánh giá ở 185 bệnh nhân dùng interferon và ribavirin được ngẫu nhiên nhận epoetin alfa hay placebo sau khi mức hemoglobin bị sụp giảm dưới 12 g/dl Sau 8 tuần, những bệnh nhân dùng placebo những người đã được yêu cầu giảm liều ribavirin, hay những người tiếp tục trải qua mức hemoglobin thấp, được bắt đầu dùng epoetin alfa Sự ghi nhận chủ yếu đầu tiên chỉ ra rằng việc điều trị với epoetin alfa đã đưa đến duy trì được liều ribavirin (P < 0001 so với nhóm dùng placebo) Điều này được coi như có ý nghĩa thống kê là sự duy trì liều ribavirin có liên quan đến những tỉ lệ SVR cao hơn

Có lẽ quan trọng hơn, người ta đã tìm thấy rằng sự giảm việc thiếu máu với

epoetin alfa dẫn đến sự cải thiện chất lượng cuộc sống (bảng 2)

Để hiểu rõ hơn là những bệnh nhân nào thì sẽ có những thuận lợi trong chất lượng cuộc sống từ việc điều trị epoetin alfa, Pckros và các cộng sự đã đánh giá sự liên

hệ giữa sự thay đổi hemoglobin và những cải thiện trong chất lượng cuộc sống, như đã được quan sát trong bảng 3 Nó là bằng chứng là sự giảm hemoglobin hay

sự thay đổi rất nhỏ thì chất lượng cuộc sống sẽ không được cải thiện đúng hay không? Ngược lại, nếu hemoglobin tăng khỏang hơn 2 g/dl, thì sự cải thiện trong họat động, sức sống (năng lượng: energy), và toàn bộ chất lượng cuộc sống sẽ có ý nghĩa thống kê Xấp xỉ 57% những bệnh nhân dùng epoetin alfa sẽ có sự gia

tăng ít nhất 2 g/dl hemoglobin, thì sẽ có khả năng khiến chất lượng cuộc sống được cải thiện Điều này thì đối nghịch với 5% những bệnh nhân dùng placebo, những người sẽ có một sự gia tăng ít nhất 2 g/dl hemoglobin

Bảng 2 Ảnh hưởng của việc điều trị Epoetin Alfa đối với chất lượng cuộc sống

Thước đo chất lượng cuộc sống

Những thay đổi trong thang điểm từ vạch giới hạn

Epoetin alfa Placebo Giá trị P

(n= 93) (n= 92) Chức năng cơ thể 9.7 4.3 < 005

Vai trò của cơ thể 10.0 0.7 < 001

Sự đau đớn cơ thể 8.4 4.2 0.33

Sức khỏe nói chung 2.7 1.1 NS

Sinh khí 15.2 4.1 < 001

Chức năng xã hội 12.0 2.6 < 001

Vai trò cảm xúc 6.2 -3.3 < 001

Sức khỏe tinh thần 5.6 0.1 007

NS, không có ý nghĩa

Bảng 3 những quan hệ giữa những mức hemoglobin và chất lượng cuộc sống

Thay đổi chính trong thang điểm chất

lượng cuộc sống

Thay đổi hemoglobin từ vạch giới hạn

giảm

Hemoglobin tăng < 2 g/dl

Hemoglobin tăng > 2 g/dl Phạm vi họat động -0.5 6.1 17.1

Phạm vi năng lượng 1.5 9.9 22.3

Chất lượng cuộc sống tòan bộ 1.5 6.1 18.1

Tại sao một vài bệnh nhân khi dùng epoetin alfa lại thất bại điều trị? Không theo đuổi điều trị có thể được xem như là nguyên nhân của một số bệnh nhân, như việc thiếu sắt xảy ra hay những nguyên nhân khác của thiếu máu cũng có thể là lý

do Vì vậy, việc kiểm tra sâu hơn được yêu cầu ở những cá thể không đáp ứng từ

ban đầu đối với epoetin alfa

2.Epoetin Alfa và Sự ngừng phát triển chỉ dòng hồng cầu

Gần đây, khả năng về việc ngừng phát triển chỉ tế bào hồng cầu ở những bệnh nhân đang dùng epoetin alfa đã được báo cáo Điều này đã được ghi nhận lần đầu tiên vào năm 2002 ở tờ báo thuốc New England Bài báo này đã xác định 13 trường hợp đã ngừng phát triển tế bào hồng cầu khi đang dùng epoetin alfa vì việc thiếu máu có liên quan đến suy thận mạn Việc kiểm tra cho thấy sự ngừng phát triển là do sự phát triển của những kháng thể kháng erythropoietin Ngay khi đó, Gershon và các cộng sự của FDA đã báo cáo 82 trường hợp bị ngừng phát triểnchỉ dòng tế bào hồng cầu với epoetin được dùng ở những bệnh nhân bị bệnh thận từ tháng 7/ 1997 đến tháng 12/ 2001; 78 trường hợp trong số đó có liên quan đến đến công thức thuốc của người châu âu, Eprex, và 4 trường hợp khác liên quan đến Epogen, đã được phân phối trong nước Mỹ

Một trường hợp bị ngừng phát triển tế bào hồng cầu đã được báo cáo ở một bệnh nhân đang dùng epoetin alfa trong khi đang dùng ribavirin phối hợp với peg

interferon vì HCV Trường hợp này đang ở đợt thứ ba của anh ấy trong việc điều trị interferon và ở đợt thứ hai của anh ta trong việc dùng epoetin alfa dự phòng khi anh ta xảy ra việc thiếu máu trầm trọng này Nghiên cứu kỹ lượng đã cho thấy kháng thể kháng epoetin ở trường hợp này thì chuyên biệt đối với công thức thuốc

mà anh ta đang dùng

Tuy nhiên, nên chú ý rằng nguy cơ phát triển việc ngừng hình thành tế bào hồng cầu thì rất hiếm Để đưa điều này vào trong bày, hơn 3 triệu bệnh nhân đã trải qua việc điều trị với epoetin alfa ở Mỹ Tuy nhiên, nó có thể xảy ra và nên thận trọng khi theo dõi những bệnh nhân đáp ứng với epoetin alfa

3.Giảm việc thiếu máu: ngưỡng thận của Ribavirin

Một trong những phương pháp quan trọng nhất để giảm việc thiếu máu ở những bệnh nhân HCV là theo liều ribavirin của chức năng thận Bởi vì ribavirin được đào thải bởi thận, liều dựa vào độ thanh thải creatinin ước đóan có thể tránh được tốt nhất việc ngộ độc ribavirin Hai nghiên cứu có sự đồng ý rõ ràng về liều

ribavirin tốt nhất được dùng Dùng công thức của Cockcroft- Gault được tính sự thanh thải creatinin ước đóan, cả hai nghiên cứu cho thấy rằng với độ thanh thải đã

bị giảm, những liều ribavirin thấp hơn đem lại những mức huyết thanh thích hợp, thường xấp xỉ 14 µmol/L (bảng 4) Một trong những chú ý, việc độ thanh thải creatinin đã giảm thì kéo dài lâu hơn đối với những bệnh nhân có bệnh thận mà bao gồm cả những vấn đề dân số đặc biệt khác, như những người lớn tuổi Vì vậy, một sự tính tóan nhanh độ thanh thải creatinin tại thời điểm dùng ribavirin đầu tiên

có thể ngăn ngừa được liều không thích hợp và lần lượt là những biến chứng

IV/GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH

Một vấn đề giảm tế bào máu khác mà có thể được quan tâm ở những bệnh nhân đang dùng interferon phối hợp với ribavirin là việc giảm số lượng tế bào bạch cầu ngọai biên (WBC: white blood cell) Trong những thử nghiệm peg interferon phối hợp với ribavirin, 4.7% những bệnh nhân điều trị với peg interferon đã có số lượng bạch cầu đa nhân trung tính tuyệt đối (ANC: absolute neutrophil count) dưới 500

tế bào/ mm3, so với chỉ 1.1% những bệnh nhân được nhận interferon chuẩn

Khỏang 45% những bệnh nhân dùng peg interferon có số lượng bạch cầu đa nhân trung tính hạ vào giữa 500 và 1000 tế bào/ mm3

Trong những thử nghiệm ngẫu nhiên với cũng công thức peg interferon, 18% đến 20% những bệnh nhân đã giảm liều peg interferon do giảm bạch cầu trung tính; tuy nhiên, ít hơn 1% không tiếp tục điều trị bởi vì biến chứng này Những nhiễm trùng nguy hiểm đã được ghi nhận ở từ 2% đến 4% những bệnh nhân dùng peg interferon Tuy nhiên, những nghiên cứu bởi FDA cho thấy ANC trước đó thì không có sự quan hệ đối với đợt nhiễm trùng sau đó

Đưa ra những ghi nhận này, có thể là cách tốt nhất để cân nhắc phương pháp thích hợp khi tiếp cận với giảm bạch cầu trung tính ở những bệnh nhân HCV Các bệnh nhân được theo dõi nếu họ có một ANC trong khỏang 500 và 750 tế bào/ mm3 Những người này với một ANC dưới 500 tế bào/ mm3 thì nên chấp nhận giảm liều