đánh giá hiệu quả phác đồ ARV có AZT ở bệnh nhân HIVAIDS tại bệnh viện bệnh nhiệt đới trung ương

Nguyễn Hữu Trí và cộng sự, 2007, “Hiệu quả và dung nạp của phác đồ Stvudine, lamivudine và Nevirapine ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS điều trị tại Bệnh viện Nhiệt đới thành phố Hồ Chí Minh”..

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2011

CHUYÊN NGHÀNH: TRUYỀN NHIỄM

3

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập và làm luận văn, tôi đã nhận được sự quan tâm, giúp đỡ rất nhiều của nhà trường, bệnh viện, gia đình và bạn bè đồng nghiệp

Tôi xin chân thành cảm ơn:

- Đảng ủy, Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học – Trường Đại học

Y Hà Nội

- Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch Tổng hợp, cùng toàn thể cán bộ viên chức Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương

- Bộ môn Truyền Nhiễm – Trường Đại học Y Hà Nội

Tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

TS Nguyễn Văn Kính, Giám đốc Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương,

Chủ nhiệm Bộ môn Truyền Nhiễm – Trường Đại học Y Hà Nội, người Thầy

đã hết lòng giúp đỡ, luôn tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi học tập và tận tình chỉ bảo, hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này

PGS TS Bùi Vũ Huy, Phó chủ nhiệm Bộ môn Truyền Nhiễm – Trường Đại

học Y Hà Nội, Thầy đã cung cấp tài liệu và đóng góp những ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy Cô trong hội đồng khoa học chấm

đề cương đã đóng góp những ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thành luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy Cô giáo trong Bộ môn Truyền Nhiễm – Trường Đại học Y Hà Nội đã tận tình dạy dỗ và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và hoàn thành luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể cán bộ viên chức Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương, đặc biệt là anh chị em Phòng khám Ngoại trú đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này

4

Và cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới Cha Mẹ, các anh chị trong gia đình, các anh chị em nội trú, cao học Truyền nhiễm và bạn bè đã động viên, khích lệ, cổ vũ cho tôi về mặt tinh thần để tôi hoàn tất khóa học này, cũng như tạo mọi điều kiện cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu

và hoàn thành luận văn

Hà nội, ngày 2 tháng 11 năm 2011

Nguyễn Thị Bích Hà

5

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong luận văn này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ một công trình nào khác

Hà Nội, ngày 2 tháng 11 năm 2011

Người làm luận văn

Nguyễn Thị Bích Hà

6

CHỮ VIẾT TẮT

ADN Acid desoxyribonucleic

AIDS Acquired Immuno Deficiency Syndrome

(Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải) ALT Alanin aminotransferase

ARN Acid ribonucleic

ART Antiretroviral Therapy

(phác đồ điều trị thuốc kháng vi rút) ARV Antiretrovirus

(thuốc kháng retro vi rút) AST Aspartat aminotransferase

BV BNĐTW Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương

CDC Center for Diseases Control and Prevention

(Trung tâm kiểm soát và phòng chống bệnh tật Hoa Kỳ)

FDA Food and Drug Asministration

(Cục Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ) HAART Highly Active Antiretroviral Therapy

(phác đồ điều trị thuốc kháng vi rút hoạt tính cao)

HIV Human Immunodeficiency virus

(Vi rút gây hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ở người) MCV Mean corpuscular volume

(Thể tích trung bình hồng cầu)

7

NNRTIs Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhabitors

(Ức chế men sao chép ngược không giống Nucleoside) NRTIs Nucleoside Reverse Transcriptase Inhabitors

(Ức chế men sao chép ngược giống Nucleoside) NTCH Nhiễm trùng cơ hội

PEPFAR President emergency program for AIDS relief

(Chương trình khẩn cấp của Tổng thống cho AIDS) PIs Protease Inhabitors

(ức chế men protease) QHTD Quan hệ tình dục

(nồng độ vi rút) WHO World Health Organization

(Tổ chức Y tế Thế giới)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 23

8

Chương 1: TỔNG QUAN 25

1.1 Tổng quan về HIV/AIDS 25

1.2 Tình hình nhiễm HIV trên thế giới và tại Việt Nam 27

1.2.1.Tình hình nhiễm HIV trên thế giới 27

1.2.2.Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam 28

1.3 Giải pháp điều trị HIV/AIDS 29

1.3.1 Các thuốc ARV và cơ chế tác dụng 29

1.3.2 Mục đích điều trị 31

1.3.3 Nguyên tắc điều trị 31

1.3.4 Chỉ định điều trị ART 32

1.3.5 Thất bại điều trị ARV và các phác đồ bậc hai 33

1.3.6 Tình hình điều trị AIDS trên thế giới 34

1.3.7 Tình hình điều trị AIDS ở Việt Nam 35

1.4 Các đặc tính dược lý và các tác dụng phụ của AZT theo nhà sản xuất 36

1.4.1 Đặc tính dược lý học của AZT 36

1.4.2 Các tác dụng phụ của AZT 38

1.5 Các nghiên cứu về tác dụng phụ của các phác đồ có AZT trên thế giới và ở Việt Nam 41

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 44

2.1 Đối tượng nghiên cứu 44

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 44

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu 44

2.2.2 Thời gian nghiên cứu 44

2.3 Phương pháp nghiên cứu 44

2.3.1 Phương pháp tiếp cận bệnh nhân 45

2.3.2 Các tiêu chuẩn được sử dụng trong nghiên cứu này 45

2.3.3 Các chỉ số nghiên cứu 46

9

2.3.4 Các thời điểm đánh giá 48

2.4 Các kỹ thuật được áp dụng trong nghiên cứu 49

2.4.1 Xét nghiệm tế bào miễn dịch 49

2.4.2 Xét nghiệm đo tải lượng vi rút 50

2.4.3 Các xét nghiệm khác về sinh hoá, huyết học 51

2.5 Hạn chế của đề tài 51

2.6 Xử lý số liệu 51

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 52

3.1 Đặc điểm chung của nhóm 52

3.1.1 Tỷ lệ về giới của nhóm nghiên cứu 52

3.2 Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ HAART có AZT 55

3.2.1 Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ có AZT về lâm sàng 56

3.2.2 Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ có AZT về cận lâm sàng 58

3.2.3 Kết quả điều trị với phác đồ có AZT 62

3.3 Đánh giá tác dụng phụ thường gặp của phác đồ có AZT 63

3.3.1 Tỷ lệ các tác dụng phụ thường gặp của phác đồ có AZT 63

3.3.2 Thiếu máu liên quan đến AZT 65

Chương 4: BÀN LUẬN 74

4.1 Về đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 74

4.1.1 Vê tuổi và giới 74

4.1.2 Nơi sinh sống và nghề nghiệp 75

4.1.3 Yếu tố nguy cơ lây nhiễm HIV 76

4.1.4 Đồng nhiễm HBV và HCV 76

4.2 Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ HAART có AZT 77

4.2.1 Đánh giá hiệu quả về lâm sàng 77

4.2.2 Đáp ứng điều trị về cận lâm sàng 79

4.2.3 Kết quả điều trị với phác đồ có AZT 82

10

4.2 Tác dụng phụ của AZT 83

4.2.1 Tỷ lệ các tác dụng phụ thường gặp của phác đồ có AZT 83

4.2.2 Tác dụng thiếu máu liên quan đến AZT 85

KẾT LUẬN 93

KIẾN NGHỊ 95 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

11

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn đánh giá thất bại điều trị ARV 33

Bảng 1.2 Quyết định thay đổi phác đồ điều trị trên cơ sở kết hợp tiêu chuẩn lâm sàng, miễn dịch và virus học 34

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 53

Bảng 3.2 Tỷ lệ bệnh nhân theo nơi sinh sống 53

Bảng 3.3 Tỷ lệ nghề nghiệp của bệnh nhân 54

Bảng 3.4 Yếu tố nguy cơ lây nhiễm HIV 54

Bảng 3.5 Tỷ lệ đồng nhiễm viêm gan B, C của nhóm nghiên cứu 55

Bảng 3.6 Tỷ lệ các phác đồ HAART tại thời điểm bắt đầu điều trị 55

Bảng 3.7 Khả năng tuân thủ của bệnh nhân 55

Bảng 3.8 Cân nặng trung bình (kg) của các BN tại các thời điểm: 56

Bảng 3.9 Tỷ lệ các NTCH tại các thời điểm 57

Bảng 3.10 Số lượng trung bình tế bào TCD4 ở các thời điểm 58

Bảng 3.11 Số lượng tế bào TCD4 tăng thêm trung bình/1 bệnh nhân ở các thời điểm, so với thời điểm T0 58

Bảng 3.12 Thay đổi về số lượng TCD4 tại các thời điểm 59

Bảng 3.13 Liên quan giữa số lượng tế bào TCD4 ở thời điểm trước điều trị (T0) với sự tăng hoặc không tăng cân sau khi điều trị tại các thời điểm T6 và T12 59

Bảng 3.14 Liên quan giữa đáp ứng về miễn dịch và đáp ứng về vi rút học trong nhóm có VL < 40 copies/ml tại các thời điểm 61

Bảng 3.15 Liên quan giữa đáp ứng vi rút học và đáp ứng miễn dịch trong nhóm bệnh nhân có TCD4 > 350 TB/mm3 61

Bảng 3.16 Tình trạng bệnh nhân tại thời điểm theo dõi cuối cùng 62

12

Bảng 3.17 Tỷ lệ các phác đồ bậc 1 và bậc 2 được sử dụng tại thời điểm theo

dõi cuối cùng 62

Bảng 3.18 Tỷ lệ các tác dụng phụ thường gặp của phác đồ có AZT 63

Bảng 3.19 Xét nghiệm mỡ máu 64

Bảng 3.20 Tỷ lệ bệnh nhân có ALT tăng (> 80 UI/l) tại các thời điểm 64

Bảng 3.21 Đặc điểm công thức máu của nhóm nghiên cứu tại thời điểm bắt đầu AZT 65

Bảng 3.22 Tỷ lệ thiếu máu 65

Bảng 3.23 Thời gian xuất hiện thiếu máu tính (Hb < 95 g/l) từ khi bắt đầu điều trị phác đồ có AZT 66

Bảng 3.24 Thời gian phải ngừng AZT, đổi sang NRTIs khác tính từ khi bắt đầu điều trị phác đồ có AZT 66

Bảng 3.25 Thời gian xuất hiện thiếu máu nặng, phải truyền máu tính từ khi điều trị phác đồ có AZT 67

Bảng 3.26 Biểu hiện lâm sàng của nhóm bệnh nhân có thiếu máu 67

Bảng 3.27 Giá trị của bạch cầu hạt tại các thời điểm 69

Bảng 3.28 Giá trị của tiểu cầu tại các thời điểm 70

Bảng 3.29 Giá trị của hồng cầu tại các thời điểm 70

Bảng 3.30 Các yếu tố thuận lợi cho thiếu máu do AZT 71

Bảng 3.31 Điều trị bổ xung sắt, acid folic và vitamin nhóm B trong nhóm bệnh nhân thiếu máu 72

Bảng 3.32 Thái độ xử trí đối với 40 bệnh nhân có thiếu máu 72

13

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ giới của nhóm nghiên cứu 52Biểu đồ 3.2 Thay đổi cân nặng tại các thời điểm T0, T6 và T12 56Biểu đồ 3.3 Đồ thị biểu diễn sự thay đổi CD4 và VL trong quá trình điều trị

với phác đồ có AZT 60Biểu đồ 3.4 Đồ thị biểu diễn trung vị hemoglobin theo thời gian bệnh nhân

điều trị với phác đồ có AZT 68Biểu đồ 3.5 Đồ thị biểu diễn sự thay đổi của MCV theo thời gian bệnh nhân

điều trị với phác đồ có AZT 69

1-7,9,-29,32,33,35-37,39,45,48-89

14

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tiếng Việt

1 Bộ Y tế, Cục Phòng chống HIV/AIDS, (2009) báo cáo tổng kết 9

tháng đầu năm 2009, web www.http//: vaac.gov.vn

2 Bộ Y tế, Cục Phòng chống HIV/AIDS, (2010) báo cáo tổng kết 6

tháng đầu năm 2010, web www.http//: vaac.gov.vn

3 Bộ Y tế (2005), “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS”, Nhà

xuất bản Y học, p 55-81

4 Bộ Y tế (2006), “Quy trình điều trị HIV/AIDS bằng thuốc kháng vi rút

HIV (ARV)”, ban hành kèm theo Quyết định số 2051 QĐ-BYT, ngày 09/6/2006

5 Bộ Y tế (2009), “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS”, ban

hành kèm theo Quyết định số 3003/QĐ-BYT của Bộ trưởng Bộ Y tế, ngày 18/9/2009

6 Bộ Y tế, Văn phòng Dự án Life-GAP (2003), “Chẩn đoán, điều trị

HIV/AIDS”, Nhà xuất bản Y học

7 Chu Quốc Ân, (2009), “Cập nhật tình hình dịch HIV trên thế giới qua

các con số”, bài báo trên trang web www.http//: hivquangtri.org.vn

8 Đỗ Thị Nhàn, (2010), “Kết quả ban đầu đánh giá đáp ứng lâm sàng và

miễn dịch ở bệnh nhân người lớn điều trị ARV tại Việt Nam”, báo cáo

tại Hội nghị khoa học HIV/AIDS lần thứ IV, Hà Nội, tháng 12 năm

2010

9 Hà Văn Tâm, (2009), “Nghiên cứu hiệu quả thuốc ARV trong điều trị

bệnh nhân HIV/AIDS tại Phòng khám Ngoại trú Tân Châu”, Tạp chí Y

học Thực hành, số 742+743

15

10 Lê Đình Vinh, Chu Đức Thảo, Nguyễn Đình Tuấn và cộng sự, (2009),

“Thực trạng điều trị kháng retrovirus cho bệnh nhân AIDS tại tỉnh Đắk

Lắk trong trong 3 năm 2007-2009”, Tạp chí Y học Thực hành, số

742+743

11 Lê Minh Tuấn, (2008), “Nghiên cứu thực trạng tuân thủ ARV của

bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú và một số yếu tố liên quan ở 6

quận huyện thành phố Hà Nội năm 2008”, Luận văn tốt nghiệp thạc sỹ

y học, trường Đại học Y Hà Nội

12 Lê Trường Giang và cộng sự, (2006), “Hoạt động mô hình phòng

khám ngoại trú tại thành phố Hồ Chí Minh”, báo cáo hội nghị quốc gia

về ARV, tại thành phố Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2006

13 Nguyễn Hữu Trí và cộng sự, (2007), “Hiệu quả và dung nạp của phác

đồ Stvudine, lamivudine và Nevirapine ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS điều trị tại Bệnh viện Nhiệt đới thành phố Hồ Chí Minh”

14 Nguyễn Liên Hà, (2009), “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị

nhiễm nấm Penicillium marneffei trên bệnh nhân HIV/AIDS tại viện

Các Bệnh Truyền Nhiễm và Nhiệt đới quốc gia”, Luận văn tốt nghiệp

bác sỹ nội trú, trường Đại học Y Hà Nội

15 Nguyễn Thanh Long, Nguyễn Văn Kính và cộng sự (2009), “Báo cáo

kết quả điều trị bằng thuốc kháng retrovirus (ARV) và thí điểm thu thập chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc năm 2007”

16 Nguyễn Trần Chính và cộng sự, (2008), “Hiệu quả điều trị phác đồ

ARV bậc 1 tại Bệnh viện Nhiệt đới thành phố Hồ Chí Minh”

17 Nguyễn Văn Hà, (2005), “Đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng, miễn dịch

tế bào và số lượng vi rút trong điều trị bệnh nhân HIV/AIDS bằng phác

đồ D4T+3TC+NVP”, Luận văn tốt nghiệp thạc sỹ Y học, Trường Đại

học Y Hà Nội

18 Nguyễn Văn Kính, (2010), “Nghiên cứu tác dụng phụ hay gặp của

phác đồ ARV bậc 1”, Tạp chí Y học Thực hành, số 708

16

19 Nguyễn Văn Kính, Nguyễn Tiến Lâm, Hà Văn Hạ và cộng sự, (2009),

“Đánh giá tuân thủ điều trị và liên quan của tuân thủ điều trị với hiệu

quả điều trị bằng thuốc kháng vi rút (ARV)”, Tạp chí Y học Thực hành,

số 742+743

20 Nguyễn Văn Kính, Trần Văn Sơn, Vũ Thị Minh Hạnh và cộng sự,

(2010), “Đánh giá thực trạng sử dụng thuốc kháng vi rút HIV (ARV)

tại Việt Nam”, Tạp chí Y học Thực hành, số 742+743

21 Phạm Thiệp và Vũ Ngọc Thuý, (2008), “Thuốc và Biệt dược”, Nhà

xuất bản Y học, p 868-870

22 Tạ Hồng Hạnh, (2005), “Mô tả thực trạng chăm sóc người nhiễm

HIV/AIDS và một số yếu tố liên quan tại quận Đống Đa – Hà Nội”,

Luận văn tốt nghiệp thạc sỹ Y tế công cộng, trường Đại học Y tế Công

Cộng

23 Vũ Thúy Hạnh, (2003), “Khảo sát một số bệnh nhiễm trùng cơ hội và

mối liên quan với sự suy giảm miễn dịch ở những người nhiễm

HIV/AIDS điều trị tại viện Y học Lâm sàng Các bệnh Nhiệt đới”, Luận

văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa II, Trường Đại học Y Hà Nội

Tiếng Anh

24 Agnes NK, Barbara C, Damalie N, … et al (2010), “Baseline severe

anaemia should not preclude use of zidovudine in antiretroviral-eligible

patients in resource-limited settings”, Journal of International AIDS of

Society, p 13-42

25 Alvarez D, Dieterich DT, Brau N, …et al (2006), “Zidovudine use but

not weight-based ribavirin dosing impacts anaemia during HCV

17

treatment in HIV-infected persons”, Journal of Viral Herpatitis, 13(10),

p 683-689

26 Andrew C and Janaki A (2009), “Efficacy and tolerability of initial

antiretroviral therapy: a systematic review”, AIDS, 23(3), p 343-353

27 Blanco F G-BT, de la Cruz JJ (2003), “First line therapy and

mitochondrial damage: Different nucleosides, different findings”, HIV

Clinical Trials 8(5), p 37 - 56

28 Boukaber K, Flepp M, Sudre P, … et al (2001), “Hyperlactatemia and

antiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort Study”, , Clinical

Infectious Diseases 2001, 45(2), p 254-260

29 Boulle A, Orrel C, Kaplan R, … et al (2007), “Substitutios due to

antiretroviral toxicity or contraindication in the first 3 years of

antiretroviral therapy in a large South African cohort”, Antiviral

Therapy 2007, 3 (2), p 23- 31

30 Carr A, Emery S, Law M, … et al (2003), “An objective case

definition of lipodystrophy in HIV-infected adults: a case-control

study”, Lancet, 361, p 726-735

31 Coetzee D, Hildebrand K, Boulle A, … et al (2004), “Outcomes after

two years of providing antiretroviral treatment in Khayelitsha, South

Africa”, AIDS, 2004 Apr 9; 18(6):887-95

32 Cukendall SM, Richardson JT, Emons MF, … et al (2007),

“Incidence of anaemia among HIV-infected patients treated with

highly active antiretroviral therapy”, HIV Medicine British HIV

Association, (8), p 483-490

33 Dipti A, Jaya C, Lavina C, … et al (2009), “High incidence of

zidovudine induced anaemia in HIV infected patients in eastern India”,

Indian J med Res (132), p 368-389

18

34 Forna F, Liechty CA, Solberg F, …et al, (2007), “Clinical toxicity of

highly active antiretroviral therapy in a home-based AIDS care program in rural Uganda”, Journal of Acquired Immune Deficiency

Syndromes, JAIDS 2007, 44(4), p 456-462

35 Francis S, Wolfgang S, Paula M, … et al (2006), “Prevalence,

incidence and predictors of severe anaemia with zidovudine-containing regimens in Africa adults with HIV infection within the DART trial”,

Antiviral thrapy International Medical Press, (11), p 741-749

36 Hoang Huy Vu, (2010), “Anemia among HIV-infected patients in Viet

Nam: prevalence, severity and associated factors”, a thesis for the degree of Master of Public Health, Emory University Rollins School of Public Health, USA

37 Hoffmann CJ, Fielding KL, Charalambous S, …et al, “Antiretroviral

therapy using zidovudine, lamivudine, ad efavirenz in South Africa: tolerability and clinical events”, AIDS 2008 ; 22(1), p 67-74

38 Huffam SE, Srasuebkul P, Zhou J, … et al (2007), “Prior antiretroviral

therapy experience protects against zidovudine-related anaemia”, HIV

Medicine British HIV Association, (8), p 465-471

39 Idoko JA, Akinsete L, Abalaka AD, …et al, (2002), ”A multicentre

study to determine the efficacy and tolerability of a combination of nelfinavir (VIRACEPT), zalcitabine (HIVID) and zidovudine in the

treatment of HIV-infected Nigerian patients”, West African Journal of

Medicine 2002, 21(2), p 83-86

40 Issakidis P, Raguenaud M-E, Phe T, … et al, (2008), Evaluation of a

systematic substitution of zidovudine for stavudine-based HAART in a

program setting in rural Cambodia Journal of Acquired Immune

Deficiency Syndromes: JAIDS 2008, 49(1), p 48-54

19

41 Judith C, Shweta S, Grace P, … et al (2008), „Long-term subcutaneous

changes among Antiretroviral-nạve persons initiating stavudine,

zidovudine, or abacavir with lamivudine‟, J Acquir Immune Defic

Syndr, 48(1), p 53-62

42 Katherine S, Handan W, Mathew L, … et al (2007), “Prevalence of

metabolic syndrome in HIV-infected patients receiving Highly Active Antiretroviral Therapy using international diabetes foundation and

adult treatment panel III criteria”, Diabetes Care, 30(1), p 386-389

43 Katjitae I, Mengistu A, …et al, (2010), “Risk of anemia associated with

zidovudine (AZT) - based HAART in Namibia”, JAIDS 2010, 52(1), p

68-74

44 Kumarasamy N, Venkatesh KK, Cecelia AJ, …et al, (2008),

“Spectrum of adverse events after generic HAART in southern Indian

HIV-infected patients”, AIDS patients care and Std, 22(4), p 337-344

45 Laurent C, Bourgeois A, Mpoudi-Ngole E, …(2008), “Tolerability and

affectiveness of first-line regimens combining nevirapine and

lamivudine plus zidovudine or stavudine in Cameroon”, AIDS Reseach

& Human Retroviruses, 24(3), p 393-399

46 Lowrance DW, Ndamage F, Kayirangwa E, … et al (2005), “Adult

clinical and immunologic outcomes of the national antiretroviral

treatment program in Rwanda during 2004-2005”, J Accquir Immune

Defic Syndr, 2009 Sep 1; 52(1):49-55

47 Makombe SD, Jahn A, Tweya H, …et al, (2007), “A national survey

of teachers on antiretroviral therapy in Malawi: access, retention in

therapy and survival”, PLoS One, 2007 Jul 18;2(7):620

20

48 McCarthy K, Chersich MF, Vearey J, …et al, (2009), “Good

treatments outcomes among fereigners receiving antiretroviral therapy

in Johannesburg, South Africa”, Int J AIDS 2009, 20(12), p 858-862

49 Ministry of Health and Welfare, Japan, (2002), “Guideline for

HIV/AIDS care and treatment”

50 Moh R, Danel C, Sorho S … et al (2005), “Heamatological changes in

adults receiving a zidovudine-containing HAART regimen in

combination with cotrimoxazole I Cote d'Ivoire”, Antiviral Therapy,

10(5), p615-624

51 Moyle G, Sawyer W, Law M, …et al, (2004), “Changes in

heamatologic parameters and efficacy of thymidine analogue-based, highly active antiretroviral therapy: a meta-analysis of six prospective,

randomized, comparative studies”, Clinical Therapeutics, 26(1), p

92-97

52 Murphy RA, Sunpath H, Kuritzkes DR … et al (2007),

“Antiretroviral-therapy associated toxicities in the resource-poor world: the challenge

of a limited formulary”, Journal of Infectious Diseases, 196 Suppl

3:p449-456

53 Nuesch R SP, Ananworanich J, (2006), Mornitoring of toxicity of

antiretroviral therapy in resourse limited settings: a prospective clinical

trial cohort in Thailand J Antimicrobial Chemo 2006, (58), p 637-644

54 Nunez M, Ocampo A, Aguirrebengoa K, …et al, (2008), “Incidence of

aneamia and impact on substained virological response in coinfected patients treated with pegylate interferon plus ribavirin ”,

HIV/HCV-Journal of Viral Hepatitis, 15(5), p 363-369

55 Palacios R SJ and Camino X, (2005), “Treatment-limiting toxicities

associated with nucleoside analogue reverse transcriptase inhabitor

21

therapy: A prospective, observational study”, Current Therapeutic

Research 2005, 66(2), p 117-129

56 Roling J SH, Fischereder M (2006), “HIV-associated renal diseases

and highly active antiretroviral therapy-induced nephropathy”, Clin

Infect Dis, (42), p 1488-1495

57 Roux P, Carrieri MP, Cohen J, …et al, (2009), “Retention in opiod

substitution treatment : a major predictor of long-term virological success for HIV-infected injection drug users receiving antiretroviral

treatment”, Clin Infect Dis 2009, 49(9), p 1433-1440

58 Satoshi Kimura, Shinichi Oka, …et al, (1992), “A randomized trial of

reduced doses of Azidothymidine in Japanese patients with Human

Immunodeficiency virus type 1 infection”, Internal Medicine vol.31,

No.7

59 Senne IM, Westreich D, Macphail AP, …et al, (2009), “Long term

outcomes of antiretroviral therapy in a large HIV/AIDS care clinic in

urban South Africa: a prospective cohort study”, J Int AIDS Soc 2009,

12(1), p 38

60 Ssali F, Stohr W, Munderi P, …et al, (2006), “Prevalence, incidence

and predictors of severe anaemia with zidovudine-containing regimens

in African adults with HIV infection within DART trial”, Antiretroviral

Therapy 2006, 11 (6), p 741-749

61 Subbaraman R CK and Mayer KH, (2007), “Adverse effects of highly

affective antiretroviral therapy in developing countries”, Clin Infect Dis

2007, (45), p 1093-1101

62 Sullivan P et al, (2002), “Association of anemia, treatment for anemia,

and survival in patients with human immunodeficiency virus infection”,

J Infectious Diseases 2002; 185:S138-42

22

63 Thu Nguyen Thi Minh, (2009), “Integrating pre-ART and ART

indicators in routine national data collection to improve HIV care and

treatment outcome in Viet Nam”, presentation at ICAAP 10 th

, Busan,

Korea

64 Willig JH, Westfall AO (2009), “Durability of initial antiretroviral

therapy in a resource constrained setting and the potential need for

zidovudine weight-base dosing” J Acquir Immune Defic Syndr, 5(3), p

125-129

23

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trường hợp nhiễm HIV đầu tiên trên thế giới phát hiện năm 1981, sau

đó 6 năm, thuốc kháng vi rút (Anti Retrovirus - ARV) đầu tiên có tác dụng ức chế HIV (Human Immunodeficiency Virus) là Zidovudine (AZT) đã được đưa vào điều trị cho người nhiễm HIV/AIDS Tính đến nay đã có trên 20 thuốc ARV được nghiên cứu và sử dụng Trong những năm đầu, phác đồ điều trị chỉ bao gồm một loại thuốc ARV, tuy nhiên kết quả điều trị đã không được như mong đợi, vì vậy đến năm 1993 phác đồ 2 thuốc đã được đề xuất Từ năm

1997 để nâng cao hiệu quả điều trị các phác đồ điều trị kháng vi rút có hoạt tính cao (HAART – Highly Acitve AntiRetrovirus) với ít nhất là 3 thuốc ARV kết hợp đã được áp dụng Cho đến nay kết quả điều trị của các phác đồ HAART vẫn đang được nhiều tác giả trên thế giới quan tâm nghiên cứu [26] [29] [45] [47] [57] Ngoài ra, theo các kết quả nghiên cứu, các phác đồ HAART không chỉ có tác dụng điều trị mà còn có những tác dụng phụ không mong muốn, đã lần luợt được thông báo [25] [27] [30] [34] [39] [56]

Tại Việt Nam, từ năm 2005 Bộ Y tế đã triển khai các chương trình chăm sóc và điều trị cho người nhiễm HIV/AIDS trên toàn quốc Dựa theo các khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, các phác đồ điều trị kháng vi rút HAART đã được áp dụng tại Việt Nam [3] [4] [5] Cho đến nay đã qua 5 năm triển khai việc điều trị bằng các phác đồ kháng vi rút, nhưng việc đánh giá hiệu quả điều trị của các phác đồ trên người Việt Nam còn rất hạn chế Hơn nữa, theo những thông báo ban đầu của Cục phòng chống HIV Việt Nam, một

số phác đồ đã xuất hiện các tác dụng phụ cần được thay thế Đặc biệt là các phác đồ có sử dụng D4T gây nhiều tác dụng phụ không hồi phục như là rối loạn phân bổ mỡ, mỡ máu cao, đường máu cao, điều này ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Vì vậy từ năm 2009 Bộ Y tế Việt

24

Nam đã có khuyến cáo sử dụng các phác đồ ưu tiên, D4T được thay thế bằng AZT So với D4T thì AZT tương đối lành tính hơn, nếu tính đến tác dụng phụ kéo dài thì chỉ có tác dụng ức chế tuỷ xương sinh máu gây thiếu máu mạn tính, đây là tác dụng có hồi phục, nếu phát hiện sớm và điều trị kịp thời sẽ có thể phục hồi mà không cần ngừng AZT Dù vậy vẫn có một số trường hợp không những phải ngừng điều trị AZT mà còn phải nhập viện để truyền máu

Để góp phần nâng cao chất lượng điều trị, cũng như đánh giá hiệu quả, các tác dụng phụ của phác đồ mới được khuyến cáo chúng tôi tiến hành đề tài

“Đánh giá hiệu quả phác đồ điểu trị có AZT tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Trung ương” với hai mục tiêu sau:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ HAART có AZT về lâm sàng và cận lâm sàng

2 Đánh giá tỷ lệ các tác dụng phụ thường gặp của AZT

25

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về HIV/AIDS:

Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) là một vi rút ái lympho HIV có đặc điểm chung cua họ Retroviridea, có dạng hình cầu, kích thước khoảng 80-120 nm, có genom là ARN một sợi và có enzyme sao chép ngược

RT HIV1 và HIV2 gây bệnh ở người, thuộc nhóm Lentivirus có thời gian ủ bệnh kéo dài và tiến triển chậm

Sau khi phơi nhiễm 5-7 ngày, những tế bào nhiễm HIV di chuyển đến

cơ quan lympho ngoại vi, tại đây vi rút nhân lên nhanh chóng Vòng đời của HIV trải qua 6 bước Sau khi nhân lên trong tế bào TCD4, vi rút được giải phóng ra khỏi tế bào gây ly giải tế bào

Thời gian trung bình kể từ khi nhiễm vi rút HIV đến khi phát triển thành AIDS thay đổi rất khác nhau giữa các bệnh nhân khoảng từ 5-20 năm, trung bình là khoảng 10 năm Theo Hướng dẫn Quốc gia về chẩn đoán và điều trị năm 2009, chia diễn biến lâm sàng của bệnh nhân thành 4 giai đoạn [5] Giai đoạn lâm sàng được dùng để xác định tình trạng bệnh nhân và để chỉ định điều trị ART

Chẩn đoángiai đoạn lâm sàng [5]:

a Giai đoạn lâm sàng 1:

Không triệu chứng

Có thể mắc bệnh lý hạch toàn thân dai dẳng

Thang hoạt động 1: không triệu chứng, hoạt động bình thường

b Giai đoạn lâm sàng 2:

Sút cân < 10% trọng lượng

Nhiễm Herpes Zoster (Zona) trong 5 năm qua

26

Biểu hiện bệnh da và niêm mạc nhẹ (viêm da tiết bã, ngứa, nấm móng, loét miệng tái phát, viêm khoé miệng)

Viêm đường hô hấp trên tái diễn (ví dụ viêm xoang)

Và/ hoặc thang hoạt động 2: có triệu chứng nhưng hoạt động bình thường

c Giai đoạn lâm sàng 3:

Sút cân > 10% trọng lượng

Tiêu chảy mạn tính không rõ nguyên nhân kéo dài > 1 tháng

Sốt kéo dài không có nguyên nhân > 1 tháng (sốt thành cơn hoặc sốt liên tục) Nấm candida miệng

Bạch sản dạng lông ở miệng

Lao phổi 1 năm trước

Nhiễm khuẩn nặng (ví dụ viêm phổi, viêm cơ hoá mủ)

Và/ hoặc thang hoạt động 3: nằm liệt giường < 50% thời gian trong

tháng qua

d Giai đoạn lâm sàng 4:

Hội chứng suy mòn do HIV (sút > 10% trọng lượng, cộng với tiêu chảy

mạn tính không rõ nguyên nhân > 1 tháng, hoặc sốt kéo dài không rõ nguyên nhân > 1 tháng)

Các bệnh nhiễm trùng chỉ điểm AIDS

Lao ngoài phổi

Nhiễm Penicillium

Nhiễm Cryptococcosis ngoài phổi

Nhiễm Candida thực quản, khí quản, phế quản, phổi

Nhiễm mycobacteria không phải lao lan toả toàn thân

Viêm phổi do pneumocitis carinii (PCP)

Bệnh do Toxoplasmosis ở não

Tiêu chảy do Cryptosporidiosis kéo dài > 1 tháng

27

Bệnh do Cytomegalovirus (CMV)

Nhiễm Herpes simplex > 1 tháng

Viêm não chất trắng đa ổ tiến triển

Các bệnh nấm địa phương lan toả toàn thân (ví dụ Histoplasmosis) Nhiễm khuẩn huyết do Salmonella không phải thương hàn

1.2 Tình hình nhiễm HIV trên thế giới và tại Việt Nam:

1.2.1 Tình hình nhiễm HIV trên thế giới [6] [7] [59] [61]:

Năm 1981, CDC thông báo sự không giải thích được về việc xuất hiện viêm phổi do PCP ở 5 nam thanh niên đồng tính tại Los Angeles và 226 nam thanh niên đồng tính mắc Sarcoma Kaposi

Cuối năm 1982, 100 trường hợp có hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) đầu tiên được CDC thông báo, xác định các tiêu chuẩn lâm sàng để chẩn đoán một trường hợp AIDS với mục đích giám sát dịch tễ Năm 1993, CDC đưa ra các tiêu chuẩn để xác định một trường hợp AIDS

Tính từ khi xuất hiện ca nhiễm đầu tiên (năm 1981) đến nay đã có khoảng 60 triệu người trên hành tinh nhiễm HIV, trong đó có khoảng 25 triệu người đã chết do các bệnh có liên quan đến AIDS Các số liệu dịch tễ cho thấy, sự lây lan của HIV trên phạm vi toàn cầu đạt “đỉnh” vào năm 1996 khi

có tới 3,5 triệu ca mới nhiễm Như vậy tính đến năm 2008, số ca mới nhiễm HIV đã giảm 30% (2,7 triệu người vào năm 2008 so với 3,5 triệu người vào năm 1996) Trong 4 năm trở lại đây, số người tử vong do AIDS đã 10% (2 triệu vào năm 2008 so với 2,2 triệu năm 2004) Tín hiệu khả quan là số trẻ em

là dân của các nước khu vực này (với khoảng 1,9 triệu người mới nhiễm HIV năm 2008) Tiếp theo, đứng thứ hai vẫn là khu vực Đông Nam Á, với 280.000 người mới nhiễm HIV, cao hơn 110.000 người so với khu vực đứng thứ ba là

Mỹ La Tinh trong cùng năm 2008

1.2.2 Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam [1][2][6]:

Tháng 12/1990, trường hợp nhiễm HIV đầu tiên được phát hiện tại thành phố Hồ Chí Minh Dịch HIV thật sự bùng nổ ở nước ta năm 1993 với

số ca nhiễm mới tăng vọt Đến tháng 10/2001, HIV đã lan ra khắp các tỉnh thành trong cả nước Lây nhiễm chủ yếu vẫn qua đường tiêm chích ma tuý, nên có khuynh hướng trẻ hoá (lứa tuổi 20 - 29 chiếm 29% vào năm 1997, 60,4% vào năm 2002) và lan sang nhóm có nguy cơ thấp như thai phụ (tăng

từ 0,08% vào năm 1999 lên đến 0,2% vào năm 2000, 0,39% vào năm 2002), thanh niên đi khám tuyển nghĩa vụ quân sự (0,04% vào năm 1996, 0,15% vào năm 1998, 1,31% vào năm 2001)

Tính đến ngày 30/9/2009, cả nước có 180.312 người nhiễm HIV/AIDS đang còn sống được báo cáo, trong đó có 42.339 bệnh nhân AIDS và tổng số người chết do AIDS đã được báo cáo là 48.368 người

Phân tích hình thái nguy cơ cho thấy, trong số người mới được phát hiện nhiễm HIV trong 9 tháng đầu năm 2010 có 49% bị nhiễm qua đường

29

máu, 38% qua đường tình dục, 3% qua đường mẹ-con và 10% không rõ đường lây Tỷ lệ người nhiễm HIV là nam chiếm 70,8% và nữ chiếm 29,2%; phần lớn ở độ tuổi từ 20-39 (chiếm 82%)

1.3 Giải pháp điều trị HIV/AIDS

1.3.1 Các thuốc ARV và cơ chế tác dụng:

:

-

(NsRTI) : AZT, d4T, 3TC, ddI, ABC, emtricitabine

Tenofovir (TDF)

Efavirenz (EFV), nevirapine (NVP)

- Thuốc ức chế protease (PI)

Loperavir, ritronavir, atazanavir, indinavir, saquinavir, fos-amprenavir PIs duy nhất hiện có tại Việt Nam là Loperavir/r (Aluvia)

- Ngoài ra còn có một số nhóm thuốc ARV khác, hiện Việt Nam chưa có

Thuốc ức chế hoà màng : Enfuvirtide (Fuzeon)

Thuốc ức chế CCR5: Maraviroc (Selzentry)

Thuốc ức chế tích hợp: Raltegravir (Isentress)

Cơ chế tác dụng của các ARV:

30

Hình 1.3 Sơ đồ minh hoạ cơ chế tác dụng của các thuốc ARV

Các thuốc ARV có tác dụng ức chế vi rút do tác động vào quá trình gắn kết, xâm nhập tế bào đích của HIV và ức chế các men cần thiết cho sự nhân lên của vi rút

Đích tác động của các thuốc thuộc nhóm NRTIs là men sao chép ngược của HIV Nhưng do các thuốc có cấu trúc tương tự nucleoside (hoặc nucleotide) nên chúng là cơ chất thay thế cho các phân tử này và hoạt động theo cơ chế cạnh tranh Khi có mặt các thuốc này trong phân tử ADN sẽ không thể hình thành liên kết phosphodiester để hình thành sợi ADN xoắn kép, và kết quả là ADN không được tổng hợp

Cũng giống như các thuốc nhóm NRTIs, đích tác dụng của các thuốc nhóm NNRTIs cũng là men sao chép ngược của vi rút, nhưng NNRTIs gắn trực tiếp và không cạnh tranh với men gần sát với nơi gắn các nucleoside, kết quả là phong bế hoà toàn vị trí gắn các chất xúc tác giúp hoạt hoá men sao chép ngược, làm giảm đáng kể quá trình tổng hợp nucleic

RT

RNA RNA

DNA

DNA DNA

Thuốc ức chế protease Thuốc ức chế

men

ợc

hoà màng

31

Các thuốc thuộc nhóm PIs ức chế men protease của vi rút Men protease của vi rút cắt các gag-pol polyprotein của vi rút thành các tiểu phần chức năng Men protease bị ức chế và quá trình phân cắt bị ngăn trở sẽ khiến tạo ra các tiểu phần không có khả năng lây nhiễm

Theo Hướng dẫn Quốc gia của Bộ Y tế năm 2009, các phác đồ HAART bậc 1 được sử dụng gồm có [5]:

Phác đồ chính Các phác đồ thay thế

AZT + 3TC + NVP

hoặc D4T + 3TC + NVP

AZT + 3TC + EFV D4T + 3TC + EFV TDF + 3TC + NVP hoặc EFV AZT + 3TC + TDF

- Điều trị ARV là một phần trong tổng thể các dịch vụ chăm sóc và hỗ trợ

về y tế, tâm lý và xã hội cho người nhiễm HIV/AIDS

- Điều trị ARV chủ yếu là điều trị ngoại trú và được chỉ định khi người bệnh

có đủ tiêu chuẩn lâm sàng, và/hoặc xét nghiệm và chứng tỏ đã sẵn sàng điều trị

32

- Bất cứ phác đồ điều trị nào cũng phải có ít nhất 3 loại thuốc Điều trị ARV

là điều trị suốt đời; người bệnh phải tuân thủ điều trị tuyệt đối để đảm bảo hiệu quả và tránh kháng thuốc

- Người nhiễm HIV được điều trị ARV vẫn phải áp dụng các biện pháp dự phòng lây nhiễm vi rút cho người khác

- Người nhiễm HIV được điều trị ARV khi tình trạng miễn dịch chưa phục

hồi cần tiếp tục điều trị dự phòng các bệnh nhiễm trùng cơ hội

1.3.4 Chỉ định điều trị ART:

Theo Hướng dẫn Quốc gia của Bộ Y tế năm 2009 [5]

Giai đoạn lâm sàng 1,2: TCD4  250 TB/mm3

Giai đoạn lâm sàng 3: 250 < TCD4 < 350

Giai đoạn lâm sàng 4: bất kể TCD4 là bao nhiêu

Ngoài ra, bệnh nhân cần có chức năng gan, thận bình thường và đang không mắc bất cứ nhiễm trùng cơ hội nào

Đánh giá trước điều trị ART

Ngay sau khi có đủ tiêu chuẩn điều trị ART về lâm sàng và/ hoặc xét nghiệm, bệnh nhân cần được đánh giá trước điều trị ARV theo các bước như sau:

- Ghi nhận giai đoạn lâm sàng và số lượng tế bào TCD4 trước điều trị

- Sàng lọc lao và các bệnh NTCH, điều trị lao và các bệnh nhiễm trùng

cơ hội nếu có

- Làm các xét nghiệm cơ bản và các xét ghiệm để lựa chọn phác đồ như: CTM/ Hb và men gan

- Hỏi tiền sử dung thuốc ARV trước đó: lý do sử dụng, nơi cung cấp, phác đồ cụ thể, lưu ý tiền sử dùng các phác đồ không đúng, sự tuân thủ…

- Đánh giá mong muốn được điều trị của người bệnh và khả năng có người hỗ trợ điều trị

1.3.5 Thất bại điều trị ARV và các phác đồ bậc hai

a/ Đánh giá thất bại điều trị:

Chỉ xem xét thất bại điều trị khi người bệnh đã uống ARV đúng phác

đồ 3 thuốc trong ít nhất 6 tháng; người bệnh tuân thủ tốt Các biểu hiện xuất hiện trong vòng 6 tháng sau khi bắt đầu điều trị ARV thường là nhiễm trùng

cơ hội, hội chứng viêm phục hồi miễn dịch, hoặc các tác dụng phụ của thuốc

Tiêu chuẩn dánh giá thất bại điều trị:

Bảng 1.1: Tiêu chuẩn đánh giá thất bại điều trị ARV

34

b/ Quyết định thay đổi phác đồ điều trị

Quyết định thay đổi phác đồ điều trị được đưa ra trên cơ sở xem xét các tiêu chuẩn lâm sàng, miễn dịch học và vi rút học (nếu có)

Bảng 1.2: Quyết định thay đổi phác đồ điều trị trên cơ sở kết hợp tiêu

chuẩn lâm sàng, miễn dịch và virus học

Tiêu chuẩn

thất bại Giai đoạn lâm sàng 1-2 Giai đoạn

lâm sàng 3

Giai đoạn lâm sàng 4

Thất bại về

CD4 (không

có xét nghiệm

virus học)

Không thay đổi phác đồ

Theo dõi người bệnh xem có tiếp tục xuất hiện các biểu hiện lâm sàng mới hay không

Làm lại xét nghiệm CD4 sau 3 tháng

Xem xét thay sang phác đồ bậc hai

Thay sang phác đồ bậc hai

hai

Thay sang phác đồ bậc

hai

1.3.6 Tình hình điều trị AIDS trên thế giới [6] [52] [59] [61]

Tháng 7 năm 1987 FDA chấp nhận AZT là thuốc ARV đầu tiên được

sử dụng trong điều trị cho bệnh nhân AIDS Sau đó lần lượt các thuốc ARV tiếp theo được tìm ra và được FDA chấp nhận Khởi đầu người ta dùng phác

đồ một thuốc để điều trị cho bệnh nhân, sau đó nhận thấy hiệu quả kém nên chuyển sang dùng phác đồ phối hợp hai ARV Kể từ năm 1996 đến nay, Tổ chức Y tế Thế giới đã đưa ra hướng dẫn liệu pháp điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao - HAART, sử dụng ít nhất là ba thuốc ARV trong một phác đồ

và nhận thấy rằng hiệu quả hơn hẳn so với phác đồ một hay hai thuốc

35

Theo thông báo của UNAIDS năm 2005, cả thế giới có khoảng 6,5 triệu người nhiễm HIV cần điều trị đặc hiệu nhưng chỉ có khoảng 15% được tiếp cận với ARV Năm 2007 số người được tiếp cận với ARV tăng lên đến 35% Năm 2008 thì con số này đã là 42% (khoảng 4,7 triệu người), tuy nhiên

là vẫn còn hơn một nửa số người nhiễm cần điều trị chưa được điều trị

Ở các nước phát triển như Mỹ, Nhật, Anh… các thuốc ARV rất sẵn có

và phong phú nên đã không còn sử dụng D4T trong phác đồ điều trị cho bệnh nhân HIV/AIDS Thay vào đó họ có những thuốc ức chế hoà màng, ức chế đồng thụ thể CCR5, ức chế tích hợp đánh vào các khâu khác nhau của quá trình tổng hợp vi rút HIV

Ở các nước đang phát triển và nghèo như các quốc gia Nam Á hay châu Phi thì vẫn sử dụng D4T trong phác đồ, tuy nhiên cũng đã có những nghiên cứu đánh giá về tác dụng phụ lâu dài do D4T ở những quốc gia này [27] [50] [41] [53] nên cũng có xu hướng hạn chế dùng D4T

1.3.7 Tình hình điều trị AIDS ở Việt Nam[1] [2] [6]

Hiện tại ở nước ta chỉ có các thuốc thuộc nhóm NRTIs, NNRTIs, và PIs sẵn có chỉ là LPV/r (Aluvia)

Tính đến tháng 7/2010, cả nước đã điều trị cho 44.847 bệnh nhân AIDS, trong đó 42.449 bệnh nhân người lớn và 2.398 bệnh nhân trẻ em Như vậy, ước tính mới chỉ có hơn 50% số bệnh nhân AIDS cần điều trị là đã được điều trị

Theo báo cáo của Cục Phòng chống HIV/AIDS tháng 3 năm 2010 thì chỉ khoảng 3% bệnh nhân được điều trị theo phác đồ bậc 2, còn lại 97% bệnh nhân điều trị theo phác đồ bậc 1 ARV ở nước ta chủ yếu được cung cấp miễn phí cho bệnh nhân, do các chương trình tài trợ như Quỹ Quốc gia, chương trình PEPFAR, Quỹ Toàn cầu, ESTHER, Quỹ Clinton… Trong đó chương trình PEPFAR cung cấp khoảng 70% số lượng ARV, Quỹ Toàn cầu cung cấp khoảng 15%, Quỹ Quốc cung cấp khoảng 8%

Zidovudine là một chất tổng hợp đồng đẳng với một nucleoside được tìm thấy trong tự nhiên là thymidine, trong đó nhóm 3‟-hydroxy (-OH) được thay thế bằng một nhóm Azido (-N3) Khi vào trong tế bào, Zidovudine được chuyển thành zidovudine 5‟-triphosphate (AztTP) do tác động của hàng loạt enzyme tế bào Zidovudine 5‟-triphosphate ức chế hoạt động của men sao mã ngược HIV (RT) bằng cả hai cách, vừa cạnh tranh sử dụng với cơ chất tự nhiên deoxythymidine 5‟-triphosphate (dTTP) vừa xâm nhập vào AND của vi rút Do phân tử nucleoside giả thiếu nhóm 3‟-OH xâm nhập vào AND của vi rút ngăn chặn việc tạo thành liên kết chính để kéo dài AND, đó là liên kết 3‟-5‟ phosphodiester, nên sự phát triển AND của vi rút bị dừng lại Chất chuyển hoá có hoạt tính AztTP cũng là một chất ức chế yếu đối với men AND polymerase α của tế bào và polymerase γ của ty thể và cũng được báo cáo là

có xâm nhập vào AND của những tế bào khi nuôi cấy

Hoạt tính kháng HIV in vitro của zidovudine đã được đánh giá bằng những dòng tế bào tạo lympho bào và tế bào gốc bạch cầu đơn nhân và lympho bào trong máu ngoại vi bị gây nhiễm bằng vi rút HIV phân lập trong phòng thí nghiệm và từ bệnh phẩm Zidovudine thể hiện hoạt tính kháng vi

hiệp lực trong nuôi cấy tế bào Mối liên hệ tính nhạy cảm in vitro của HIV với

những chất ức chế men sao mã ngược (RT) và sự ức chế quá trình sao mã của HIV ở người chưa được xác định

Các mẫu phân lập HIV có độ nhạy cảm với zidovudine bị giảm đã được

chọn lọc trên in vitro và cũng được tìm thấy trên bệnh nhân đã được điều trị

bằng zidovudine

Khả năng đề kháng chéo giữa các chất ức chế men sao mã ngược của HIV và những chất ức chế protease thì thấp do sự khác nhau của điểm đích liên quan tương ứng trên enzyme Liệu pháp phối hợp zidovudine với zalcitabine hoặc didanosine có vẻ không ngăn chặn được sự xuất hiện các đột biến gây đề kháng zidovudine Liệu pháp phối hợp zidovudine và lamivudine kéo dài thời gian xuất hiện các đột biến dẫn đến đề kháng zidovudine Ở một

số bệnh nhân mang vi rút đề kháng zidovudine, liệu pháp điều trị phối hợp bằng zidovudine + lamivudine phục hồi được sự nhạy cảm với zidovudine trên kiểu hình sau khoảng 12 tuần điều trị Khi điều trị bằng phác đồ phối hợp zidovudine và didanosine hoặc zalcitabine trong thời gian ngắn hơn 1 năm, người ta đã tìm thấy các mẫu phân lập HIV đa kháng thuốc đề kháng với zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine và lamivudine trong một lượng nhỏ các bệnh nhân đã được điều trị Những nghiên cứu định vị đột biến cho thấy những đột biến này cũng có thể đưa tới hậu quả đề kháng với zalcitabine, lamivudine và stavudine

38

1.4.2 Các tác dụng phụ của AZT [6] [21]

a) Thiếu máu và các phản ứng bất lợi khác về huyết học:

Hay gặp là thiếu máu và giảm bạch cầu hạt hoặc giảm số lượng bạch cầu nói chung

Thiếu máu là tác dụng phụ phổ biến nhất của AZT, do giảm sản sinh các tế bào hồng cầu, thường quan sát thấy sau điều trị AZT từ 4 tuần trở lên Triệu chứng cơ năng là bệnh nhân sẽ mệt mỏi, thở nông, khó thở, da xanh, niêm mạc nhợt, hoa mắt, chóng mặt

Thiếu máu có vẻ có liên quan đến dự trữ tuỷ xương thấp trước khi bắt đầu điều trị, liều dùng và thời gian điều trị Ở những bệnh nhân có dự trữ tuỷ xương thấp, nhất là những bệnh nhân đã ở giai đoạn tiến triển triệu chứng AIDS thường gặp thiếu máu hơn, cần phải theo dõi thường xuyên các chỉ số huyết học để có thể phát hiện thiếu máu nặng, ít nhất là hai tuần 1 lần trong 3 tháng đầu điều trị và ít nhất một lần mỗi tháng sau đó

Tỷ lệ bị giảm bạch cầu hạt cũng tăng lên ở nhóm bệnh nhân có số lượng bạch cầu hạt, haemoglobin và vitamin B12 trong máu tương đối thấp ở thời điểm bắt đầu AZT

Ngoài ra còn có thể gặp (tuy hiếm): giảm tiểu cầu, giảm toàn bộ các dòng tế bào máu với giảm sản tế bào tuỷ xương; bất sản thuần tuý dòng hồng cầu, thiếu máu bất sản

Ở những bệnh nhân đã từng bị nhiễm độc huyết, sự giảm hemoglobin

có thể xảy ra rất sớm, khoảng 2-4 tuần Ở những bệnh nhân bệnh HIV giai đoạn sớm các phản ứng bất lợi về huyết học không hay gặp

Tất cả bệnh nhân đều phải được làm công thức máu trước khi điều trị AZT và suốt quá trình điều trị

39

Zidovudine chống chỉ định cho những bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính thấp một cách bất thường (< 0,75 x 109) hoặc nồng độ hemoglobin thấp một cách bất thường (< 75 g/l)

Thiếu máu do AZT là tác dụng có phục hồi

Xử trí [5]:

- Điều trị triệu chứng, bổ sung sắt và vitamin nhóm B, acid folic, truyền máu khi có chỉ định

- Thiếu máu mức độ 3, 4: thay AZT bằng D4T hoặc một NRTIs khác

- Thiếu máu mức độ 1, 2: tiếp tục điều trị AZT, theo dõi xét nghiệm Hb, nếu không cải thiện hoặc thiếu máu nặng hơn thì thay AZT bằng D4T hoặc một NRTIs khác

b) Các tác dụng phụ khác của AZT:

- Các rối loạn chuyển hoá và dinh dưỡng: Chán ăn và nhiễm toan lactic

mà không có giảm oxy máu

- Các rối loạn tâm thần: (hiếm) lo âu và trầm cảm

- Các rối loạn hệ thần kinh:

Hay gặp: đau đầu, chóng mặt Hiếm: mất ngủ, dị cảm, ngủ gà, mất sự hoạt bát tinh thần, co giật

- Các rối loạn tim mạch: (hiếm) bệnh cơ tim

- Các rối loạn hô hấp: (hiếm) khó thở, ho

- Các rối loạn tiêu hoá:

Hay gặp: buồn nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy Không hay gặp: bụng chướng

Hiếm: sắc tố niêm mạc miệng, rối loạn vị giác và khó tiêu, viêm tuỵ

- Các rối loạn gan mật:

Ít gặp: tăng men gan và bilirubin máu Hiếm: các rối loạn gan như gan to mức độ nặng có nhiễm mỡ

40

- Các rối loạn da và dưới da:

Ít gặp: phát ban và ngứa Hiếm: sắc tố móng và tay, mày đay và vã mồ hôi

- Các rối loạn cơ, xương và mô liên kết:

Hay gặp: đau cơ

Ít gặp: bệnh cơ

- Các rối loạn thận và tiết niệu: (hiếm) đái nhiều

- Các rối loạn hệ sinh sản và vú: (hiếm) vú to

- Các rối loạn toàn thân và rối loạn tại nơi dùng thuốc:

Hay gặp: khó chịu

Ít gặp: sốt, đau toàn thân và suy nhược Hiếm: sốt, rét run, đau ngực và hội chứng giả cúm

- Mẫn cảm với các thành phần của thuốc: hiếm

* Rối loạn chức năng ty thể (ty thể là bào quan rất quan trọng của tế

bào, sản sinh ra ATP - cung cấp năng lượng cho các hoạt động tế bào): hoạt động của ty thể cần đến các nucleoside, do sử dụng nucleoside “giả” (các thuốc nóm NRTIs) dẫn đến sự thoái hoá của ty thể Các chất tương tự

nucleoside và nucleotide đã được chứng minh in vitro và in vivo là gây huỷ

hoại ty lạp thể ở nhiều mức độ khác nhau Zidovudine thuộc nhóm NRTIs nên cũng có những tính chất tương tự các thuốc cùng nhóm Do đó zidovudine cũng gây rối loạn chức năng ty thể, hậu quả là nhiễm toan lactic, viêm tuỵ, rối loạn thần kinh khởi phát muộn hay rối loạn phân bổ mỡ tuy nhiên với mức

độ nhẹ hơn và tỷ lệ thấp hơn những thuốc cùng nhóm khác Liên quan đến các tác dụng phụ này, tần suất hay gặp thay đổi như sau: D4T > DDI > AZT