nghiên cứu nồng độ interleukin 6 huyết tương trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ở người cao tuổi

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮTATS : Hội lồng ngực HoaKỳ ACCP : American College of chest physicians ACP-ASIM : American College of physicians – American Society of Internal Medicine BPTNMT :

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC HUẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y-DƯỢC

PHAN THỊ HỒNG DIỆP

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ INTERLEUKIN-6

HUYẾT TƯƠNG TRONG ĐỢT CẤP

BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

Ở NGƯỜI CAO TUỔI

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

Chuyên ngành : LÃO KHOA

Mã số: 62.72.30.20

Người hướng dẫn khoa học

PGS TS LÊ VĂN BÀNG PGS.TS TRẦN HỮU DÀNG

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ATS : Hội lồng ngực HoaKỳ

ACCP : American College of chest physicians

ACP-ASIM : American College of physicians – American Society of Internal

Medicine

BPTNMT : Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

BC : Bạch cầu

BCĐN : Bạch cầu đa nhân

BMI : chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)

CRP : Protein phản ứng C (C- Reactive protein)

hsCRP : Protein phản ứng C độ nhạy cao

(Hypersensitive C- reactive protein )

FEV1 : Thể tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên

(forced expiratory volume in the first second)

FVC : Dung tích sống gắng sức (forced vital capacity)

GOLD : Chương trình khởi động toàn cầu về bệnh phổi tắc nghẽn mạn

tính (Global initiative Obstructive chronic Lung Disease)

HA : Huyết áp

HATT : Huyết áp tâm thu

HATTr : Huyết áp tâm trương

IL : Interleukin

IL6 R : Thụ thể của IL6 ( Interleukin 6 Receptor)

TNF alpha : Yếu tố hoại tử u

PaO2 : Phân áp oxy máu động mạch

SaO2 : Độ bão hoà oxy của hemoglobin

PaCO2 : Phân áp cácbonic máu động mạch

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là một vấn đề sức khỏe của toàn thế giới, vấn đề này có ảnh hưởng rất lớn và càng ngày càng gia tăng Trung bình từ 5 - 15% dân số người trưởng thành ở các nước công nghiệp phát triển mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Hiện nay bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là nguyên nhân đứng hàng thứ 12 trong các nguyên nhân gây tử vong và tàn phế.[12]

Tổ Chức Y Tế Thế Giới đã tiên đoán rằng: bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính sẽ trở thành nguyên nhân gây tử vong hàng thứ 3 trong các nguyên nhân phổ biến và là nguyên nhân gây tàn phế hàng thứ 5 trong các nguyên nhân phổ biến nhất của toàn thế giới vào năm 2020 [7][48]

Ở Hoa Kỳ, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính hiện đứng hàng thứ tư trong các nguyên nhân tử vong phổ biến nhất và là nguyên nhân tử vong duy nhất càng ngày càng tăng lên trong suốt 30 năm qua.[27] [60]

Mặc dù có nhiều tiến bộ lớn trong sự hiểu biết và quản lý hen phế quản, nhưng về phần bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính vẫn còn tương đối ít được chú ý

Tuy nhiên gánh nặng chi phí cho bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

đã trở nên khổng lồ và giá cả chăm sóc sức khỏe càng ngày càng leo thang, hiện nay chi phí cho bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính đã vượt qua bệnh hen phế quản hơn 3 lần.[27]

Điều này làm người ta phải quan tâm trở lại căn bệnh này, đặc biệt đến các cơ chế tế bào và sinh học hầu tìm ra các phương thức điều trị mới

Chính vì lý do này mà Hội Tim Phổi - Huyết Học Hoa Kỳ và Tổ Chức Y Tế Thế Giới phải đưa ra hướng dẫn điều trị và quản lý bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính viết tắt là GOLD năm 2000.

Ở Việt Nam, từ những năm 1960 - 1970 viện chống Lao đã có một số nghiên cứu về viêm phế quản mạn với tỷ lệ mắc 4 - 5% [9]

Một số nghiên cứu trên các đối tượng có nguy cơ cao (như tuổi trên 40, hút thuốc lá, làm việc trong môi trường ô nhiễm ) cho thấy tỷ

lệ mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính khoảng trên 4% [12]

Tại hội thảo hưởng ứng “Ngày bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính toàn cầu” 16-11-2005 tại Hà Nội ghi nhận kết quả nghiên cứu trên 2600người ở Hà Nội : 6,8% người trên 40 tuổi bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, tại Khoa hô hấp Bệnh viện Bạch Mai số bệnh nhân nội trú điều trị căn bệnh này chiếm 26% [báo tuổi trẻ online]

Tại hội nghị “Ngày bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính toàn cầu” 11-2006, Hà Nội, thông báo một số nghiên cứu dịch tể học về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ở 12 nước Châu Á Thái Bình Dương thấy tỉ lệ bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính thấp nhất là 3,5%( HongKong, Singapore) và cao nhất là 6,7% (Việt Nam)[báo tuổi trẻ online]

28-Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là một bệnh viêm phức tạp liên quan đến nhiều loại tế bào cấu trúc và nhiều loại tế bào viêm khác nhau,

và tất cả loại tế bào này đều có khả năng giải phóng nhiều loại chất trung gian hóa học

Các tế bào cấu trúc tham gia vào phản ứng viêm như tế bào cơ trơn phế quản, tế bào biểu mô phế quản Tế bào viêm rất đa dạng: bạch cầu trung tính, đại thực bào, tế bào CD8 còn các chất trung gian hóa học thì cực kỳ phức tạp và phong phú Trong các chất trung gian hoá học, các cytokin tiền viêm như yếu tố hoại tử u alpha, interleukin 6,

interleukin 8…trong đàm, trong khí thở ra cô đặc, trong dịch rửa phế quản, trong máu được nghiên cứu rất nhiều

Bên cạnh phản ứng viêm, còn có vai trò của hệ men tiêu protein - kháng men tiêu protein và hệ chất oxy hóa - kháng oxy hóa tham gia vào cơ chế bệnh sinh bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Và một điều phức tạp nữa là các sản phẩm của các men tiêu protein và chất oxy hóa này lại là các chất trung gian hóa học tham gia vào phản ứng viêm của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Các nhà khoa học chủ trương rằng: càng hiểu biết nhiều hơn về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính càng có nhiều khả năng kiểm soát căn bệnh này, đặc biệt là hiểu biết về các cơ chế đằng sau sự giới hạn lưu lượng khí, các chất trung gian hoá học của viêm, các cytokin tiền viêm như các interleukin trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Để đóng góp một phần nhỏ vào công tác chăm sóc sức khỏe của ngành Y Tế, để tăng cường hiểu biết về căn bệnh phổ biến nhất của

khoa hô hấp hiện nay chúng tôi mạnh dạn tiến hành đề tài: "Nghiên

cứu nồng độ interleukin 6 huyết tương trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ở người cao tuổi " với mục tiêu:

1.Xác định nồng độ IL6 huyết tương trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính

2.Khảo sát mối tương quan giữa IL6 với các chất chỉ điểm viêm khác: hsCRP, tốc độ lắng máu, số lượng bạch cầu và tỉ lệ bạch cầu đa nhân trung tính

3 Khảo sát mối tương quan giữa IL6 với khí máu động mạch(PaO2, SaO2, PaCO2, dự trữ kiềm, pH )trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

Về mặt các bệnh lý hô hấp, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) thu hút rất nhiều sự quan tâm của các thầy thuốc và các nhà nghiên cứu vì tần suất mắc bệnh càng ngày càng cao Cho nên cũng có rất nhiều tài liệu của các hội y học lớn trên thế giới biên soạn về vấn đề này

1995 Hội Lồng Ngực Hoa Kỳ công bố tài liệu "Tiêu chuẩn chẩn đoán và chăm sóc bệnh nhân BPTNMT" Đây là một tài liệu dài 121 trang có 265 tài liệu tham khảo do hội đồng khoa học của Hội lồng ngực Hoa kỳ(ATS) biên soạn.[12]

2001, Viện Huyết học - Tim mạch - Hô hấp Hoa Kỳ và Tổ Chức

Y Tế Thế Giới đưa ra "Chương trình khởi động toàn cầu về BPTNMT" viết tắt là GOLD

Hằng năm, hội đồng khoa học của GOLD lại nhóm họp và sửa đổi lại một số nội dung của GOLD dựa trên kết quả nghiên cứu của các nhà khoa học trên toàn thế giới Vì vậy, hầu như GOLD được cập nhật hằng năm và mới nhất là GOLD 2007 [48]

1.1.1 Định nghĩa BPTNMT theo GOLD 2007

BPTNMT là một bệnh có thể dự phòng được và điều trị được, một số biểu hiện ngoài phổi của BPTNMT có lẽ góp phần vào độ trầm trọng trong mỗi bệnh nhân Về mặt hô hấp, bệnh được đặc trưng bởi sự giới hạn lưu lượng khí không hồi phục hoàn toàn Sự giới hạn lưu lượng khí này thường tiến triển nặng dần và phối hợp với một đáp ứng viêm

bất thường của phổi đối với các hạt rắn hay khí độc hại.[2][20][48]

1.1.2 Giới hạn lưu lượng khí trong BPTNMT

Giới hạn lưu lượng khí đặc trưng cho BPTNMT gây nên bởi sự phối hợp của bệnh đường thở nhỏ (viêm tiểu phế quản tắc nghẽn) và sự huỷ hoại nhu mô phổi (khí phế thủng)

Đáp ứng viêm mạn tính gây nên các thay đổi về cấu trúc và làm hẹp các đường thở nhỏ Sự huỷ hoại nhu mô phổi, cũng bởi quá trình viêm làm mất đi sự gắn bó chặt chẽ của các phế nang vào đường thở nhỏ và làm giảm độ đàn hồi của phổi, hậu quả là các đường thở nhỏ không thể mở ra suốt thì thở ra (phải đóng lại sớm gây bẫy khí)

Giới hạn lưu lượng khí được đo lường tốt nhất bởi phế dung kế.[2][48]

1.1.3 Thăm dò chức năng hô hấp bằng phế dung kế

Theo GOLD, phế dung kế nên được đo sau khi dùng một liều thích hợp thuộc giản phế quản dạng hít (như 400 microgam salbuterol)

để đảm bảo một sự giãn ra hoàn toàn của đường thở.[1][12][17][48]

1.1.3.1 Thể tích thở ra tối đa trong giây đầu

Là thể tích thoát ra ở giây đầu tiên tính từ khi bắt đầu thở ra mạnh hết mức, FEV1 cũng được hiểu ngầm là lưu lượng Ở một người khỏe mạnh, sự chênh lệch ở những lần đo FEV1 liên tiếp là 60-270ml, trung bình là 183ml Bằng cách sử dụng mẫu số FVC người ta nhận được một chỉ số nhạy hơn để đánh giá sự tắc nghẽn đó là chỉ số FEV1/FVC

1.1.3.2 Dung tích sống gắng sức

FVC là sự chênh lệch thể tích ghi được ở miệng giữa lúc hít vào hoàn toàn và thở ra hoàn toàn với sự cố gắng hết mức Dung tích sống gắng sức không giúp đánh giá hội chứng tắc nghẽn, nhưng sự giảm của FVC chứng tỏ có trở ngại trong thì thở ra hoặc một số bệnh lý như khí phế thũng

Giai đoạn 1 nhẹ FEV1/FVC < 0,70

FEV1 ≥ 80% giá trị lý thuyếtGiai đoạn 2 Vừa FEV1/FVC < 0,70

50%≤FEV1< 80% giá trị lý thuyếtGiai đoạn 3 Nặng FEV1/FVC < 0,70

30%≤FEV1< 50% giá trị lý thuyếtGiai đoạn 4 Rất nặng FEV1/FVC < 0,70

FEV1<30% giá trị lý thuyết kèm với suy hô hấp mãn

1.1.5 Yếu tố nguy cơ

GOLD và ATS thống nhất nhau về yếu tố nguy cơ của BPTNMT.[2][20][48]

1.1.5.1 Các yếu tố bên ngoài

* Thuốc lá: là nguyên nhân chính của bệnh suất và tử vong do BPTNMT Ngưng thuốc lá làm giảm các số liệu trên Theo ATS, 15% những người hút thuốc lá sẽ có triệu chứng lâm sàng của BPTNMT, 80

- 90% bệnh nhân BPTNMT nghiện thuốc lá

* Thuốc lá thụ động: trẻ em trong gia đình có người hút thuốc lá

bị các bệnh đường hô hấp nhiều hơn trẻ em mà bố mẹ không hút thuốc

* Ô nhiễm môi trường trong nhà ngoài phố: vùng thành thị thường bị ô nhiễm nặng và ảnh hưởng nặng đến tình trạng sức khoẻ về

tim và phổi Tuy nhiên ảnh hưởng của ô nhiễm môi trường không nặng bằng hút thuốc lá.

* Nhiễm trùng đường hô hấp: đa số không được chứng minh có vai trò đóng góp trong sự xuất hiện BPTNMT Tuy nhiên các nhiễm siêu vi có khả năng ảnh hưởng đến BPTNMT

* Ô nhiễm môi trường nghề nghiệp: làm gia tăng bệnh suất của tắc nghẽn mãn tính lưu thông khí, làm cho sự giảm FEV1 càng nhanh

và đưa đến tử vong nhiều hơn

1.1.5.2 Yếu tố nội tại

* Sự tăng đáp ứng phế quản: có khả năng là một yếu tố nguy cơ

* Thiếu alpha 1 antitrypsin: là yếu tố nguy cơ có tính di truyền, gây ra 1% các trường hợp khí phế thũng

1.1.6 Bệnh học BPTNMT

Phản ứng viêm đường thở ở bệnh nhân BPTNMT được chứng minh về mặt bệnh học bởi sự hiện diện các tế bào viêm và các chất trung gian hoá học tại chỗ viêm hay toàn thân

Hiện nay, người ta thấy rằng có một quá trình viêm mãn tính trong BPTNMT nhưng phản ứng viêm này khác với viêm trong hen phế quản, khác về các tế bào viêm, khác về tác động của các chất trung gian hoá học và khác về đáp ứng với điều trị.[4][28][48]

1.1.6.1 Tế bào viêm và chất trung gian hoá học trong BPTNMT

- Phần lớn quá trình viêm trong BPTNMT xảy ra tại các đường thở ngoại vi (tiểu phế quản) và tại nhu mô phổi

- Các tiểu phế quản bị tắc nghẽn bởi sự xơ hoá và thâm nhiễm bởi các TB lympho T và các đại thực bào

- Sự huỷ hoại nhu mô phổi và số lượng gia tăng của các đại thực bào và lympho T, ở đây là tế bào CD8 (TB độc tế bào) Ngược với tình trạng viêm trong hen phế quản, BC ưa acid là nổi bật, ngoại trừ trong

đợt cấp hay trong các bệnh nhân đồng xuất hiện hen phế quản và BPTNMT.

Hút thuốc lá và các chất kích thích khác sẽ hoạt hoá các đại thực bào và tế bào biểu mô đường thở Điều này sẽ phóng thích các yếu tố hoá hướng động BCĐN trung tính bao gồm IL8 và leukotriene B4 Rồi BCĐN trung tính và đại thực bào giải phóng các men tiêu protein

Các men tiêu protein này sẽ phá vỡ mô liên kết của nhu mô phổi gây khí phế thủng và gây tăng tiết dịch nhầy

Bình thường men tiêu protein bị trung hoà bởi kháng men tiêu protein, bao gồm alppha 1 antitrypsin, chất ức-chế-tiết leukoprotease và chất ức chế matrix metalloproteinase của mô

- TB T độc tế bào (CD8) cũng liên quan đến phản ứng viêm MPC-1 biểu thị protein 1 hoá hướng động của monocyte, chất này được phóng thích bởi các đại thực bào

Leukotrien B4 là một hoá hướng động đối với bạch cầu trung tính, nồng độ tăng lên trong đàm bệnh nhân BPTNMT

- Cytokin TNF alpha là một chemokin hoá hướng động đối với bạch cầu trung tính và IL8 cũng được phát hiện trong đàm của bệnh nhân BPTNMT

Các đại thực bào dường như đóng một vai trò quan trọng, bởi vì

tế bào này là nhiều hơn từ 5 - 10 lần, được hoạt hoá, khu trú tại vị trí tổn thương và cũng có khả năng gây ra tất cả những thay đổi bệnh lý của BPTNMT

Đại thực bào có thể được hoạt hoá bởi khói thuốc lá và các chất kích thích khác rồi phóng thích ra các hoá hướng động đối với BCĐN trung tính như leukotrien B4, IL8 BCĐN trung tính và các đại thực bào giải phóng nhiều men tiêu protein, các men tiêu protein này phá vỡ mô

liên kết trong nhu mô phổi, hậu quả là khí phế thủng, cũng như kích thích tiết niêm dịch.

Vai trò của tế bào T độc tế bào vẫn chưa rõ ràng, nhưng có lẽ liên quan đến quá trình chết theo chương trình và liên quan đến sự huỷ hoại

tế bào biểu mô vách phế nang thông qua sự phóng thích perforin và TNF alpha

1.1.6.2 Cân bằng men tiêu protein - kháng men tiêu protein

Neutrophil elastase và men tiêu protein 3 là những men tiêu protein huyết thanh có nguồn gốc từ BCĐN trung tính và cathepsin, tất

cả đều có thể gây nên khí phế thủng trên động vật thí nghiệm

Các men tiêu protein huyết thanh là những chất kích thích mạnh

sự tiết dịch nhầy và có vai trò quan trọng trong tăng tiết dịch nhầy của viêm phế quản mạn tính

Neutrophil elastase bị ức chế bởi alpha1-antitrypsin của nhu mô phổi, các báo cáo rất rõ ràng về khí phế thủng trong thiếu alpha 1- antitrysin, nồng độ neutrophil elastase trong phức hợp với alpha 1 antitrysin được tăng lên ở bệnh nhân khí phế thủng

1.1.6.3 Matrix metalloproteinase

Ở bệnh nhân khí phế thủng, nồng độ của matrix metalloproteinase 1 (collagenase) và matrix metalloproteinase 9 (gelatinase) trong dịch rửa phế quản tăng lên, 2 men này được tiết ra bởi đại thực bào Kết quả này chứng minh khả năng gây khí phế thủng của các matrix metalloproteinase Các matrix metalloproteinase sinh ra các hóa hướng động thu hút các đại thực vào nhu mô phổi và đường thở

Bình thường, tất cả các men tiêu protein đều bị trung hoà bởi kháng men tiêu protein

- Các kháng men tiêu protein của huyết thanh

- Alpha 1- antitrypsin trong nhu mô phổi

- Các chất của biểu mô đường thở tác dụng ức chế leukoprotease

- 3 chất ức chế của mô đối với matrix metalloproteinase (được gọi là TIMP 1,2,3) có tác dụng trung hoà các matrix metalloprotein

Khói thuốc lá có thể gây nên phản ứng viêm và làm giải phóng mạnh các men tiêu protein, thường bị trung hoà bởi các kháng men tiêu protein và bình thường thì các kháng men tiêu protein cũng được tiết ra

đủ để bảo vệ nhu mô phổi

Ở người hút thuốc lá, đặc biệt là người đang bị BPTNMT tiến triển, sự sản xuất các kháng men tiêu protein này có lẻ không đủ để trung hoà tác hại của men tiêu protein gia tăng, bởi vì biểu hiện của kiểu gen bất thường, thể hiện sự tổn thương chức năng sản xuất những protein này

Trong BPTNMT sự cân bằng dường như dịch chuyển theo hướng thuận lợi cho tăng ly giải protein, bởi vì

* hoặc một sự tăng men tiêu protein (bao gồm neutrophil elastase, cathepsin và matrix metalloproteinase)

* hoặc một sự thiếu hụt kháng men tiêu protein (alpha 1 antitrypsin, clastin, secretory leukoprotease inhibitor và chất ức chế mô đối với matrix metalloproteinase)

1.1.6.4 Stress oxy hoá

Các chỉ điểm của stress gồm:

- Sự tăng nồng độ hydrogen peroxide(H2O2) trong khí thở ra cô đặc của bệnh nhân BPTNMT, đặc biệt là trong đợt cấp

- Nồng độ 8- isoprostane tăng trong nước tiểu và hơi thở, đây là một chỉ điểm của stress oxy hoá

Stress oxy hoá có thể làm nặng BPTNMT thông qua các cơ chế sau:

- Hoạt hoá yếu tố sao chép chất nuclear factor kappa B(NF-kappa B), mà chất này lại có tác dụng khởi động gen tổng hợpTNF alpha, IL6

và các protein viêm khác

Sự hư hỏng các kháng men tiêu protein vì stress oxy hoá , vì vậy

sẽ đẩy nhanh tổn thương viêm và tiêu protein

Hậu quả của stress oxy hoá trong BPTNMT

- Giảm sự bảo vệ bởi kháng men tiêu protein

- Hoạt hoá NF- kappa B gây hậu quả tăng tiết các cytokin IL8, TNF-alpha

- Tăng sản xuất các isoprostane

- Hậu quả trực tiếp lên chức năng đường thở

1.1.6.5.Tác động toàn thân của phản ứng viêm

Có bằng chứng về stress oxy hoá hệ thống trong BPTNMT, với

sự phóng thích gia tăng các mẩu oxygen phản ứng và bộc lộ phản ứng kết dính trong các BC ĐN trung tính

Nồng độ máu của IL6 và các protein pha cấp như CRP, cũng tăng lên ngay cả trong giai đoạn ổn định, và tăng cao hơn nữa trong các đợt cấp

Sụt cân ở bệnh nhân BPTNMT, như trong các bệnh viêm mãn khác, phối hợp với tăng TNF alpha máu, với tăng thụ thể hoà tan TNFalpha và với sự tăng phóng thích TNF alpha từ các tế bào trong hệ tuần hoàn

Một trong các tác động toàn thân là mất cân trong BPTNMT

- Tăng nồng độ leptin lưu hành có lẽ góp phần vào mất cân ở bệnh nhân BPTNMT

- Tăng chuyển hoá, mất khối lượng cơ và sự yếu hai chi dưới

- Sự yếu mệt cơ -nét chung của BPTNMT và các đợt khó thở cấp

- Sự yếu mệt cơ là do sự phối hợp của thiếu oxy, bất động, tốc độ tăng chuyển hoá

- Có một sự sút giảm mạnh mẽ về chuỗi nặng của phân tử myosin

ở các cơ bị suy yếu này

1.1.6.6 Các cơ chế khếch đại phản ứng viêm trong BPTNMT

- Chức năng phổi sa sút nhanh chóng hơn nữa do được khếch đại bởi các đáp ứng bình thường của phổi với các kích thích

Các đáp ứng này gồm:

* hoặc là: tăng sản xuất các men tiêu protein và protein viêm

* hoặc là: sự suy yếu của các cơ chế kháng men tiêu protein hay chống viêm nội sinh

- Các hậu quả chậm của nhiễm adenovirus E1A

- BPTNMT vẫn xảy ra ngay cả ở bệnh nhân đã ngừng hút thuốc

lá nhiều năm trước khi các triệu chứng đầu tiên xuất hiện

Tóm lại:

- Ngày nay, người ta thấy rõ rằng, cũng như hen phế quản, đợt cấp BPTNMT là do nhiễm khuẩn đường hô hấp trên và do các yếu tố của môi trường như ô nhiễm và nhiệt độ

- Có sự gia tăng BCĐN trung tính và tăng nồng độ IL6 và IL8 trong đàm suốt đợt cấp BPTNMT và bệnh nhân nào thường có nhiều đợt cấp hơn cũng có nồng độ IL6 cao hơn ngay cả khi BPTNMT ổn định

- Một sự gia tăng các chỉ điểm của stress oxy hoá và NO trong khí thở ra phản ảnh một phản ứng viêm gia tăng của các đường thở, điều này được quan sát suốt các đợt cấp

1.1.7 Sinh lý bệnh

1.1.7.1 Sự tăng tiết chất nhầy và rối loạn chức năng hô hấp

Sự tăng tiết chất nhầy trong BPTNMT là do sự kích thích các tuyến tiết chất nhầy bị phì đại và số lượng những tế bào ly gia tăng bởi những chất trung gian gây viêm như leukotrien, proteinase và neuropeptides Những tế bào lông bị dị sản dạng vảy dẫn đến sự suy giảm hệ thống thanh thải nhầy - lông Những biến đổi này thường là những bất thường bệnh lý hàng đầu trong BPTNMT [2] [ 17] [20][48]

1.1.7.2 Giới hạn lưu lượng khí thở và sự căng phồng phổi

Sự giới hạn lưu lượng khí thở là biến đổi quan trọng trong BPTNMT Sự giới hạn nầy hầu hết không hồi phục, một số ít có thể hồi phục Sự không hồi phục giới hạn lưu lượng khí thở chiếm đa số do hiện tượng tái cấu trúc, xơ hóa và hẹp đường thở nhỏ gây nên sự tắc nghẽn cố định đường thở và hậu quả là gia tăng kháng lực đường thở

Những vị trí tổn thương trong BPTNMT là những đường thở nhỏ bao gồm những phế quản và tiểu phế quản có khẩu kính < 2mm Ở phổi bình thường, kháng lực đường thở nhỏ này chiếm một số nhỏ % tổng số kháng lực đường thở, nhưng trong BPTNMT kháng lực đường thở tăng gấp đôi

Sự phá hủy phế bào (khí phế thủng) ngăn cản khả năng duy trì sự

mở của những đường thở nhỏ và làm mất tính đàn hồi của phổi, từ đó làm giảm áp lực trong lòng phế bào Sự phá hủy phế bào, thành ngoài của đường thở nhỏ và sự mất tính đàn hồi của phổi do khí phế thủng đã đóng góp vào cơ chế gây tắc nghẽn đường thở ngoại vi

Sự co thắt cơ trơn đường thở và sự tích tụ chất nhầy và xuất tiết huyết tương trong lòng đường thở có thể là nguyên nhân gây giới hạn đường thở có thể hồi phục do điều trị Viêm, tích tụ chất nhầy và xuất tiết trong những đợt bộc phát cấp của BPTNMT

Sự giới hạn lưu lượng khí được biểu hiện bởi sự giảm FEV1 và tỉ FEV1/FVC trong đó tỉ FEV1/FVC giảm thường là dấu hiệu đầu tiên

của sự giới hạn lưu lượng khí Song song với sự giảm trên, dung dịch cặn chức năng gia tăng do kết hợp giảm khả năng đàn hồi của phổi với

sự đóng lại sớm của đường thở

1.1.7.3 Bất thường về sự trao đổi khí

Ở những bệnh nhân bị BPTNMT, sự tắc nghẽn đường thở ngoại

vi, sự phá hủy chủ mô phổi và những bất thường về mạch máu ảnh hưởng đến sự trao đổi khí gây nên tình trạng thiếu oxy máu và sau đó tăng khí cácbonic máu Tình trạng thiếu oxy máu và tăng khí cácbonic

ít xảy ra khi FEV1 > 1000l Lúc đầu tình trạng thiếu oxy máu chỉ xảy ra lúc gắng sức, nhưng khi bệnh tiến triển nặng thì tình trạng thiếu oxy máu xảy ra ngay cả lúc nghỉ ngơi

Sự mất quân bình giữa thông khí/tưới máu là cơ chế chủ yếu do tổn thương thành đường thở ngoại vi và khí phế thủng Trong khi phế thủng

có sự giảm DLCO/L của thể tích phế bào Thông khí bị giảm là do sự mất tính đàn hồi của phổi bị khí phế thủng kết hợp với sự mất hệ thống mạch máu phổi và tính không đồng nhất của thông khí dẫn đến sự mất tương xứng giữa thông khí và tưới máu, từ đó gây nên thiếu oxy máu

Ở những bệnh nhân bị BPTNMT nặng, tình trạng thiếu oxy gây

co các động mạch khẩu kính nhỏ và các tiểu động mạch đặc biệt là lớp nội mạc mạch máu bị tổn thương làm mất đi sự đáp ứng mạch máu đối với tình trạng thiếu oxy máu, dẫn đến sự mất tương xứng giữa thông khí và tưới máu Sự gia tăng khí cácbonic mạn tính thường phản ánh sự rối loạn chức năng của cơ hít nào và giảm thông khí phế bào

1.1.7.4 Tăng áp phổi và tâm phế mạn

Tăng áp phổi xảy ra chậm trong diễn tiến của BPTNMT (giai đoạn III), thường xảy ra khi bệnh nhân bị thiếu oxy nặng PaO2 < 60mmHg và tăng PaCO2 cũng thường xảy ra, sau đó là tâm phế mạn Những yếu tố gây nên tăng áp phổi là sự co mạch, sự tái cấu trúc những

động mạch phổi làm thành mạch máu bị dày lên và làm giảm khẩu kính mạch máu và sự phá hủy hệ thống mao mạch phổi do khí phế thủng từ

đó làm gia tăng thêm nữa áp lực động mạch phổi Sự co thắt mạch ngoài nguyên nhân do thiếu oxy máu còn do sự tổng hợp hay phóng thích

NO bị giảm và sự tiết bất thường của những peptid co mạch như endothelin 1 (ET1) được sản xuất bởi các tế bào viêm ở những bệnh nhân

bị BPTNMT đã lâu Sự tăng áp phổi và sự giảm hệ thống mạch máu phổi

do khí phế thủng có thể dẫn đến phì đại thất phải và suy tim phải

1.1.7.5 Những hậu quả hệ thống

Đó là viêm hệ thống, rối loạn chức năng, viêm hệ thống bao gồm những stress oxy hóa những cytokin bất thường lưu hành và hoạt hóa của những tế bào viêm Rối loạn chức năng cơ bao gồm sự mất dần khối cơ và những bất thường năng lực sinh học Những hậu quả hệ thống này gây giảm khả năng gắng sức của bệnh nhân và như vậy tình trạng sức khỏe bệnh nhân bị BPTNMT bị giảm sút, những bệnh nhân này tiên lượng xấu.[2] [ 17] [20][48]

1.1.8 Chẩn đoán xác định bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính theo GOLD

1.1.8.1 Cơ năng

- Ho kéo dài: ho hàng ngày hoặc ho từng đợt, ho cả ngày lẫn đêm, hiếm khi ho chủ yếu vào ban đêm

- Khạc đàm mạn tính: bất kỳ tính chất nào của khạc đàm mạn tính đều là dấu chỉ điểm của BPTNMT

- Khó thở có tính chất:

+ Tiến triển nặng dần theo thời gian

+ Khó thở trường diễn (xẩy ra hàng ngày), được bệnh nhân mô tả

là "phải gắng sức để thở ", "cảm giác nặng nề khi hít thở"

+ Khó thở nặng hơn khi hoạt động thể lực

+ Khó thở nặng hơn trong quá trình nhiễm trùng hô hấp.

- Tiền sử tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ: hút thuốc lá, hít phải bụi và hóa chất do nghề nghiệp, ô nhiễm không khí do khói bếp

1.1.8.2 Khám thực thể

- Tím, căng phồng lồng ngực, nhịp thở tăng, chúm môi lại khi thở

ra, phù chân Mõm tim khó sờ thấy do lồng ngực căng phồng, gan sa Giảm rì rào phế nang, tiếng khò khè, tiếng tim nghe rõ nhất ngay trên hõm ức

1.1.8.3 Cận lâm sàng

*Đo chức năng hô hấp:

Hạn chế lưu lượng khí là tiêu chuẩn vàng để chần đoán xác định BPTNMT, hạn chế lưu lượng khí được đó bằng phế dung kế

Có hạn chế lưu lượng khí không hồi phục hoàn toàn nếu sau khi dùng thuốc giãn phế quản mà FEV1/FVC < 70% và FEV1 < 80% giá trị

lý thuyết

* X quang phổi: có giá trị trong chẩn đoán phân biệt BPTNMT với các bệnh lý khác, các bất thường trên phim phổi hay gặp trong BPTNMT là: hội chứng phế quản: hình ảnh phổi bẩn [2][48]

1.1.9 Chẩn đoán đợt cấp BPTNMT theo GOLD

Giảm dung nạp với các hoạt động thể lực mà trước đây bệnh nhân dung nạp tốt, sốt, và/hoặc một dấu hiệu bệnh lý trên phim phổi, có thể là dấu chỉ điểm đợt cấp BPTNMT.

1.1.9.2 Cận lâm sàng

* Chức năng phổi : ngay cả các tét chức năng phổi đơn giản cũng khó thực hiện vì bệnh nhân mệt Dấu chỉ điểm: FEV1 < 1.000ml

** Phim phổi: Để chẩn đoán phân biệt với một số bệnh lý tương

tự như đợt cấp BPTNMT như viêm phổi nặng, tràn khí màng phổi, tràn dịch màng phổi Trong đợt cấp BPTNMT thường hay gặp là hình ảnh viêm phế quản phổi (hình ảnh phổi bẩn), hình ảnh của hội chứng giãn phế nang

Điện tâm đồ: so sánh với Điện tâm đồ cũ giúp chẩn đoán một rối loạn nhịp tim mới xẩy ra, một cơn thiếu máu cơ tim Ngoài ra còn có dấu dày nhĩ phải, dày thất phải, trục phải, bloc cành phải

**** Công thức máu: bạch cầu tăng [2][48]

1.1.10 Tiêu chuẩn đánh giá độ nặng đợt cấp BPTNMT

Theo American College of chest physicians (ACCP) và theo American College of Physicians- American Society of Internal Medicine 2001 (ACP - ASIM): khi một bệnh nhân BPTNMT nhập viện vì một đợt cấp, họ sẽ được khám và đánh giá độ nặng dựa vào 3 tiêu chuẩn sau:

Nếu chỉ có 1 trong 3 tiêu chuẩn trên thì phải có thêm 1 trong 5 tiêu chuẩn phụ sau đây mới được xếp vào đợt cấp mức độ nhẹ.

+ Nhiễm trùng đường hô hấp trên trong 5 ngày trước

1.2.1 Khái niệm và định nghĩa

Đáp ứng miễn dịch là kết quả của sự tương tác phức tạp giữa nhiều loại tế bào (tế bào lympho T, tế bào lympho B, tế bào thực bào, tế bào ái toan ) Các tế bào này liên lạc với nhau qua các yếu tố hòa tan gọi là cytokin

Ngoài ra còn có tên gọi chung cho một số cytokin như interleukin

có nghĩa là chất tác dụng giữa các bạch cầu với nhau

Một số đặc điểm của cytokin là:

- Tế bào sản xuất: một cytokin có thể do nhiều loại tế bào khác nhau sản xuất, ngược lại một loại tế bào có thể sản xuất nhiều loại cytokin khác nhau

- Tế bào đích: một cytokin có thể có nhiều hoạt tính khác nhau trên các loại tế bào khác nhau (pleiotropie) và hoạt tính sinh học có được có thể từ các hiệu quả của những phân tử cytokin khác nhau Tác dụng của chúng không kéo dài và cũng không quá xa nhưng chúng tạo thành mạng lưới hoạt động rất phức tạp

Có thể xác định ra một cytokin từ nhận biết, phân lập đến tái tổ hợp nhờ những kỹ thuật sinh học nhất là nhờ vào công nghệ gen

Bản chất của cytokin thường là các polypeptid đường hóa hoặc không, có trọng lượng phân tử từ 5 - 80kDa Nồng độ cytokin rất thấp

trong điều kiện sinh lý, tăng cao trong viêm, được phát hiện khi tế bào ở dạng hoạt hóa bởi kháng nguyên hay bởi chất kích thích phân bào như phytohemagglutine, Concanavalin-A

* Định nghĩa cytokin: cytokin là các protein của hệ thống đáp ứng miễn dịch làm thay đổi phản ứng sinh học, kết hợp với các kháng thể và tế bào T nhằm khuyếch đại đáp ứng miễn dịch [5][7][8]

1.2.2.Phân loại

* Phân loại theo nguồn gốc

- Monokin: do đại thực bào tổng hợp như IL-1, TNF-α, IFN-α và

β, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, IL-6, IL-8

- Lymphokin: do tế bào lympho T và tế bào NK (natural killer) tổng hợp (các IL - khác, IFN-γ, GM-CFS và lymphotoxin) Ngoài ra người ta còn phân chia theo lớp dưới của tế bào T

- Dưỡng bào tiết ra cytokin như ở tế bào lympho Th2

- Tế bào nội mạc, tế bào xơ non cũng như một số tế bào khác (không phải bạch cầu) cũng có thể tổng hợp các cytokin như IL-1

* Phân loại theo hoạt tính chức năng

- Cytokin của phản ứng viêm: TNF-α và β, IL-1 và β, IL-6

- Cytokin chống virus và chống phân bào: INF-α và β

- Cytokin chịu trách nhiệm đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào (CMI-Th1)

• Tăng cường: IL-2, INF-γ, IL-12, IL-15

• Ức chế: IL-10

- Cytokin chịu trách nhiệm đáp ứng miễn dịch dịch thể

• Tăng cường: IL-2, IL-4; IL-5; IL-6;IL-10; IL-13

• Ức chế: INF-γ, IL-12

- Các chemokin: phân tử hóa hướng động đối với bạch cầu

• RANTES, MPC-1, MPC-2, MPC-3

• IL-8; IP-10; GRO, PFU

- Các yếu tố sinh trường: NGF, FGF acid, EGF, PDGF

- Các yếu tố tạo máu

• Tăng cường: yếu tố tế bào gốc (SCF), IL-3; IL-11; G-CSF, GM - CSF, EPO, Thrombopoietine

• Điều tiết: IL-4 -> bạch cầu có hạt ái kiềm, IL-5 -> Bạch cầu ái toan, IL-7 -> tế bào T và B, IL-11 -> mẫu tiểu cầu

• Ức chế: TGF-β.Bảng 1: Các cytokin do các dòng tế bào sản xuất

1.2.3.Cơ chế các tế bào sản xuất cytokin

Các tế bào T có vai trò chủ yếu trong việc sản xuất các cytokin tham gia đáp ứng miễn dịch Sự sản xuất có thể được tạo ra bởi sự xuất hiện của các chất kích thích phân bào Các cytokin được sản xuất bởi các quần thể giàu tế bào T, ngược lại, đáp ứng trên sẽ bị ức chế nếu loại

bỏ các tế bào T hoặc invitro, sử dụng các kháng thể kháng tế bào T với

sự hiện diện của bổ thể Vai trò của các dưới nhóm tế bào có những thay đổi, có lẽ phụ thuộc vào chất kích thích (kháng nguyên).Thực

nghiệm cho thấy nhóm tế bào Th (CD4+) sản xuất các cytokin sau khi nhận diện các phân tử peptid kháng nguyên được trình diện bởi phân tử MHC bậc II

1.2.4 Đặc tính chung của các cytokin

Cytokin là các polypeptid được sản xuất khi có kích thích của vi sinh vật hay các kháng nguyên khác nhằm trung gian và điều hòa các phản ứng miễn dịch và viêm Mặc dù cytokin có cấu trúc khác nhau nhưng chúng có nhiều tính chất chung

- Cytokin được bài tiết với lượng nhỏ và tự hạn chế

- Phản ứng của cytokin thường đa hướng và trùng lặp

- Cytokin này thường ảnh hưởng đến sinh tổng hợp và tác động của cytokin khác

- Tác động của cytokin có thể mang tính cục bộ hoặc hệ thống

- Cytokin bắt đầu tác động của mình nhờ gắn vào thụ thể đặc hiệu của mình trên màng tế bào đích

- Những tín hiệu bên ngoài có thể điều hòa sự bộc lộ của thụ thể cytokin vì thế điều hòa luôn cả đáp ứng của cytokin

- Tác động của đa số cytokin trên tế bào là tạo ra biến đổi biểu hiện gen, làm xuất hiện các chức năng mới và đôi khi gây tăng sinh tế bào đích

1.2.5 Chức năng của cytokin

Cytokin có 3 chức năng chính

• Làm chất trung gian và điều hòa miễn dịch bẩm sinh

Đây là các cytokin được sản xuất bởi thực bào đơn nhân Việc sản xuất các cytokin này được kích thích bởi các sản phẩm của vi khuẩn như lipopolysaccharid (LPS) hoặc virus như RNA chuỗi kép và chúng hoạt động như là một bộ phận của hệ miễn dịch bẩm sinh Cũng có khi các cytokin này được sản xuất do kích thích của tế bào T đặc hiệu

kháng nguyên, lúc này chúng hoạt động với tư cách là một bộ phận của

hệ miễn dịch thu được Tác động của nhóm cytokin này là trên tế bào nội mô và các loại bạch cầu để tạo ra phản ứng viêm sớm Tế bào NK cũng sản xuất một số cytokin

• Làm chất trung gian và điều hòa miễn dịch thu được

Đây là các cytokin được sản xuất bởi chủ yếu là tế bào lympho T nhằm chống lại kháng nguyên lạ Một số cytokin có tác dụng chủ yếu là điều hòa sự trưởng thành và biệt hóa các của quần thể lympho bào khác nhau do đó chúng đóng vai trò quan trọng trong giai đoạn hoạt hóa của đáp ứng phụ thuộc vào tế bào T Một số cytokin khác xuất xứ từ tế bào

T có vai trò trong giai đoạn sau vì chúng có chức năng điều hòa các loại

tế bào hoạt động như thực bào, tế bào trung tính, ái toan

• Làm chất kích thích tạo máu

Các cytokin này do các tế bào đệm, bạch cầu và một vài tế bào khác của tủy xương sản xuất Chúng có thể kích thích sự phát triển và biệt hóa của bạch cầu non

Tóm lại, các cytokine của hệ miễn dịch bẫm sinh và thu được thường do nhiều loại tế bào khác nhau sản xuất và tác động lên nhiều loại tế bào đích khác nhau Tuy nhiên, sự phân biệt này không có tính tuyệt đối vì cytokin có thể được sản xuất cả trong đáp ứng bẩm sinh lẫn thu được và các cytokin khác nhau có thể tạo ra một số tác dụng giống nhau [6], [7]

1.2.6 Thụ thể của cytokin

Tất cả các thụ thể cytokin đều có một hoặc nhiều protein xuyên màng và phần nằm bên ngoài tế bào là phần gắn với phân tử cytokin để tạo ra luồng tín hiệu truyền vào bên trong tế bào Các thụ thể cytokin được phân loại dựa trên tính tương đồng về cấu trúc của các lãnh địa

gắn kết cytokin bên ngoài tế bào Ngoài ra còn có thụ thể hoà tan như

thụ thể hoà tan của IL6, của TNF alpha

1.3 INTERLEUKIN 6 VÀ BPTNMT

1.3.1 Nguồn sản xuất interleukin6 (IL6) ở bệnh nhân BPTNMT

IL6 là một protein gồm 184 acid amin, có trọng lượng phân tử 20.781 dalton

IL6 được tổng hợp từ các tế bào: đại thực bào phế nang, tế bào nội mô mạch máu, tế bào xơ non, tế nào tủy xương, kerationcyte[22][27]

Tại phổi sau khi được kích thích bởi khói thuốc lá thì tế bào biểu

mô phế quản, tế bào cơ trơn phế quản cũng trở nên tổng hợp được IL6 [57]

Ở bệnh nhân BPTNMT, Song Weidong và cs đã thu lấy các đại thực bào phế nang từ dịch rửa phế quản, ủ các đại thực bào này 24 giờ, sau đó lấy môi trường nuôi đại thực bào để định lượng IL6 Ông và cộng sự đã chứng minh rằng: IL6 trong dịch rửa phế quản - phế nang chủ yếu được phóng thích từ đại thực bào phế nang [53]

Người hút thuốc lá có một sự gia tăng số lượng tế bào viêm trong đường hô hấp dưới Đại thực bào phế nang là tế bào viêm nổi vật của đường hô hấp đã tăng lên rất rõ ở trong phổi người hút thuốc lá Thêm nữa các BCĐN trung tính cũng có mặt trong lòng đường thở và xung quanh các tuyến của đường thở BC lympho cũng tăng trong thành đường thở và nhu mô phổi người hút thuốc lá Trong đường thở bạch cầu CD8 tăng lên [2] [4]

Trong đợt cấp BPTNMT có một sự tăng rõ rệt BCĐN trung tính và ưa acid

Khói thuốc lá gây nên phản ứng viêm mạn tính trong phổi

+ Khói thuốc lá hoạt hóa tế bào biểu mô đường thở, làm các tế bào này phóng thích các cytokin tiền viêm như IL6, IL8.

+ Các đại thực bào cũng được hoạt hóa như tế bào biểu mô ở trên

+ Khói thuốc lá có thể hoạt hóa các bổ thể

Các cơ chế này dẫn đến việc tuyển mộ và hoạt hóa các tế bào viêm khác nhau hiện diện trong phổi người hút thuốc lá

- Các tế bào viêm này tự chúng là nguồn cytokin phong phú, các cytokin này lại tác động lên tế bào biểu mô phế quản và nhu mô phổi

Ngoài ra khói thuốc lá có chứa nhiều chất oxy hóa gây tổn thương phổi Tế bào bị oxy hóa sản xuất ra các sản phẩm, sản phẩm của quá trình peroxid hóa lipid lại là các chất trung gian hóa học tiền viêm

Chất oxy hóa nội bào có thể đóng vai trong việc dẫn truyền tín hiệu Ví dụ chất ức chế nuclear transcription factor kappa B (NFKB) bị bất hoạt bởi chất oxy hóa, dẫn đến hoạt hóa NFKB, thông qua NFKB giải phóng nhiều cytokin như IL8, IL6.[54]

Thêm nữa IL6 là một myokin tức là một cytokin được sản xuất bởi cơ, IL6 tăng lên trong đáp ứng với sự co cơ

Nguyên bào xương cũng tiết ra IL6 để kích thích tạo xương

IL6 được tiết ra dưới tác dụng kích thích của TNF alpha và IL1.[5][27]

1.3.2 Thụ thể của IL6 [45]

- IL6 có 2 loại thụ thể, thụ thể gắn màng và thụ thể hòa tan

- Phức hợp thụ thể của IL6 gồm 2 glycoprotein gắn màng riêng biệt, một glycoprotein 80 KDa (ký hiệu IL - 6R hay CD - 126) và 1 glycoprotein 130 KDa (ký hiệu gp 130, CD 130)

- Sự tiết gp 130 được tìm thấy ở hầu hết các cơ quan tim, thận, lách, gan, phổi, nhau thai, mỡ

- Nhưng thụ thể IL6 (IL-6R) chỉ có ở gan và các loại bạch cầu như: BC đơn nhân, BCĐN trung tính, lympho T và lympho B.

- IL6 còn có một loại thụ thể hòa tan nữa (ký hiệu SIL-6R) Thụ thể này đã được tìm thấy trong huyết thanh người, trong nước tiểu tinh lọc

1.3.3 IL6 và các biểu hiện toàn thân trong BPTNMT

Trước đây người ta chỉ xem BPTNMT là một bệnh tại phổi cũng như chỉ ảnh hưởng đến tim phải ở giai đoạn tiến triển Từ nhiều năm nay có nhiều bằng chứng cho thấy BPTNMT là một bệnh có ảnh hưởng toàn thân, các biểu hiện ngoài phổi này góp phần vào việc giảm chất lượng sống, vào tỷ lệ bệnh tật và vào tỷ lệ tử vong.[4] [46] [48][66]

Như vậy, ngoài giới hạn lưu lượng thở, BPTNMT còn được đặc trưng bởi các rối loạn sau:

- Viêm tại chỗ và khu trú

- Rối loạn chức năng cơ

- Loãng xương

- Suy dinh dưỡng

- Rối loạn chức năng sinh dục

- Bệnh tim mạch[4] [46] [48][66]

1.3.3.1 Phản ứng viêm tại chỗ

- Ở người hút thuốc lá mà rõ ràng hơn là ở những bệnh nhân BPTNMT, có một sự thâm nhiễm đại thực bào, lympho T, trong thành phế quản, cũng như một sự tích tụ các BCĐN trung tính trong lòng phế quản

- Đàm của bệnh nhân BPTNMT có chứa một lượng TNF alpha

và thụ thể của TNF alpha nồng độ IL6 tăng lên trong khí thở ra cô đặc của các bệnh nhân này

Trong đàm của bệnh nhân BPTNMT đợt cấp luôn luôn có tăng IL8, IL8 đóng vai trò quan trọng trong việc tuyển mộ và hoạt hóa các BCĐN trung tính.

Theo GOLD 2007: IL6, IL8 là các cytokin có tác dụng khếch đại phản ứng viêm tại phế quản phổi của bệnh nhân BPTNMT

1.3.3.2 Phản ứng viêm toàn thân trong BPTNMT

- Người ta phát hiện một sự tăng và hoạt hóa của BCĐN trung tính lưu hành trong máu, một sự tăng nồng độ TNF alpha, IL6 và tăng nồng độ thụ thể hòa tan của TNF alpha và IL6 cũng như một sự tăng các protein pha cấp là protein phản ứng C (CRP) và fibrinogen

Người ta cho rằng có 3 yếu tố đóng vai trò quan trọng trong phản ứng viêm toàn thân là:

+ Hút thuốc lá

+ Giảm oxy máu

+ Một sự vượt mức của phản ứng viêm tại chỗ vào trong khu vực toàn thân

1.3.3.3 Rối loạn cơ

Theo Anderson: chính IL6 có vai trò quan trọng trong yếu cơ

- Bệnh nhân BPTNMT có những hạn chế có nguồn gốc từ cơ.Khó thở được giải thích chủ yếu bởi sự tăng tải và bởi sự giảm khả năng của cơ hít vào, đứng đầu là cơ hoành Cơ này bị đặt trong những điều kiện cơ học không thuận lợi vì sự giãn ra của phổi Vì sự tăng tải liên tục để chống lại sự mệt mỏi, cơ hoành phản ứng lại bằng cách gia tăng mật độ mao mạch và tăng thành phần sợi cơ típ 1.[18] [66]

Biện pháp đo khách quan đã chứng minh sự mệt mỏi cơ tứ đầu đùi ở 1/2 - 2/3 số bệnh nhân tham gia nghiên cứu Khối lượng cơ tứ đầu

đùi cũng giảm ở những bệnh nhân BPTNMT khi so sánh với nhóm chứng có cùng trạng thái dinh dưỡng Cơ lực của cơ tứ đầu đùi giảm tỷ

lệ với sự giảm khối lượng cơ

Yếu cơ tứ đầu đùi gắn liền với giảm khả năng gắng sức, tức là giảm khoảng cách trong trắc nghiệm đi bộ 6 phút Sức mạnh của các

cơ chi trên thì được bảo toàn Sinh thiết cơ tứ đầu đùi thấy:

- Mật độ mạch máu giảm

- Giảm các men oxy hóa

- Tăng men tiêu đường của chuyển hóa kị khí

Khả năng tách O2 từ hemonglobin oxy (HbO2) hạn chế và sự sản xuất lactate tăng nhanh ngay cả với một gắng sức nhẹ

Bệnh nhân BPTNMT có một sự giảm khả năng gắng sức, điều này có liên quan đến hạn chế lưu lượng khí

Vấn đề là những bất thường về sinh hóa và cấu trúc của cơ sẽ hồi phục một phần khi tập phục hồi chức năng

Một số bệnh nhân BPTNMT thể hiện một cân bằng năng lượng âm, đặc biệt là trong đợt cấp, gây mất dần dần trọng lượng và khối lượng cơ

Chính tình trạng viêm mạn tính đã nêu ở phần trước đã góp phần vào sự tiêu cơ bởi các cytokin tiền viêm như TNF alpha và IL6

Đã có tài liệu chứng minh rằng IL6 và cortisol tăng lên ở bệnh nhân BPTNMT, mà cả IL6 và cortisol đều là những hormon dị hóa, đưa đến mất khối cơ.[38]

Giảm O2 máu ở bệnh nhân BPTNMT đóng vai trò stress làm tăng IL6

Các thay đổi như

+ Mất khối cơ, yếu cơ

+ Tăng dị hóa

+ Cortisol

Sẽ gây teo chọn lọc các sợi cơ típ 2 (chủ yếu ở cơ đầu chi), ức chế tổng hợp protein sợi cơ và tăng dị hóa các sợi cơ.

Do đó, điều trị corticoide liều trung bình 30mg/ngày trong 10 -

14 ngày trong đợt cấp BPTNMT nhưng không được kéo dài

Tóm lại: Rối loạn chức năng cơ ở bệnh nhân BPTNMT có nhiều yếu tố tham gia, giảm hoạt động cơ thứ phát do khó thở, do bệnh cơ vì corticoide và do tăng dị hóa tạo nên một vòng luẩn quẩn

1.3.3.4 Loãng xương

Loãng xương là một bệnh của hệ xương đặc trưng bởi sự giảm vi cấu trúc của mô xương làm tăng cao nguy cơ gãy xương.[46][48] [66]

Ở bệnh nhân BPTNMT tần suất loãng xương là 20 - 30%

Nguyên nhân loãng xương trong BPTNMT gồm nhiều yếu tố

- Hậu quả trực tiếp của phản ứng viêm tại phổi

- Điều trị corticoide

- Sự lão hóa chung của cơ thể

- Thói quen cá nhân: ít vận động

Nguy cơ loãng xương là lớn hơn ở người hút thuốc lá so với không hút (nguy cơ tương đối là 2,3) và nguy cơ này tăng lên 1,009 khi chỉ số hút thuốc lá tăng lên 1 gói/năm

Theo Anderson: IL6 gây nên yếu cơ, mất xương ở bệnh nhân BPTNMT.[25]

1.3.3.5 Sự suy mòn ở bệnh nhân BPTNMT

Sự suy mòn được đánh giá dựa vào chỉ số khối mỡ tự do (fat- free mass index), đã được chứng minh là không liên quan với phản ứng viêm ở bệnh nhân BPTNMT mà có khả năng liên quan với IL-1B [26][65]

1.3.3.6 BPTNMT và bệnh tim mạch

IL6 có khả năng kích thích gan tổng hợp protein phản ứng C và fibrinogen GOLD 2007 cũng đã nêu ảnh hưởng ngoài phổi ở BPTNMT

là bệnh lý tim mạch liên quan chủ yếu với protein phản ứng C

Các nghiên cứu gần đây cho thấy mối liên quan giữa nồng độ TNF alpha, IL6 ở huyết tương với nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong

do bệnh mạch vành

IL6 là cytokin chủ đạo kích thích gan tổng hợp protein phản ứng

C mà protein phản ứng C gần đây đã được chứng minh có mối liên quan rõ rệt với bệnh xơ vữa mạch máu, với bệnh mạch vành, nhồi máu

cơ tim và tăng huyết áp.[4] [24][48][66]

Khả năng đệm phụ thuộc vào lượng các hệ đệm, vào pK hệ đệm

và pH môi trường (sức đệm) Khả năng đệm toàn bộ là 15mEq/kg trọng lượng cơ thể Bicarbonat là hệ đệm quan trọng nhất trong khoang dịch ngoài tế bào Hemoglobin, dù chỉ nằm trong hồng cầu, cũng là một hệ đệm quan trọng trong máu Các protein khác có thể đóng vai trò đệm quan trọng ở khoang dịch trong tế bào

1.4.1.1 Hệ đệm bicarbonat (H2CO3/HCO3).

- Oxy hóa carbonhydrat và mỡ sinh ra CO2 (khoảng 20.000mmol/ngày) và nước; CO2 hợp nước (xúc tác bởi carbonic anhydrase) tạo thành acid carbonic H2CO3 Acid hóa amino acid và sự oxy hóa không hoàn toàn carbohydrat và mỡ tạo ra mỗi ngày khoảng

70mEq acid Vì lượng acid này rất nhỏ so với lượng acid carbonic, nên yếu tố chủ yếu xác định pH huyết tương là sự cân bàng giữa CO2 và ion H+ - HCO3-:

CO2 + H2O ↔ H2CO3 ↔ H+ +

HCO3 Theo phương trình Henderson HCO3 Hasselbalch:

pH = pK + log {[HCO3-] / 0,03 PaCO2}

Tuy vậy, hệ đệm bicarbonat quan trọng vì 2 lý do: (1) bicarbonat (HCO3-) có nồng độ tương đối cao trong dịch ngoài tế bào, (2) lý do quan trọng hơn là PaCO2 được điều chỉnh chặt chẽ nhờ phổi và [HCO3-] huyết tương thì nhờ thận Hai tạng này có khả năng làm thay đổi tỷ lệ [HCO3-] / PaCO2 và có ảnh hưởng quan trọng lên pH máu động mạch Trong hồng cầu, bicarbonat đệm cho CO2 hình thành do chuyển hóa và tham gia vào vận chuyển CO2 từ tổ chức đến phổi Bicarbonat còn cung cấp cơ chất cho ống thận bài tiết acid

- Một dạng phương trình Henderson - Hasselbalch đơn giản, thực dụng

và rất hữu ích trong lâm sàng vì pH dễ dàng chuyển đổi thành [H+]:[H+] = 24 x PaCO2 / [HCO3-]

Cơ chế duy trì kho bicarbonat (HCO3- pool) cơ thể: Chuyển hóa

tế bào sinh ra 20.000 mmol/L ngày CO2 sẽ được thải qua phổi và 20 mEq/ngày acid cố định không bay hớĩe vào khoang dịch ngoài tế bào.Chế độ ăn và mất qua phân chiếm 40 mEq/ngày HCO3- Trong

4330 mEq/ngày HCO3 được lọc qua thận, 3900 mEq/ngày được tái hấp thu ở ống lượn gần và thêm 430 mEq/ngày được ống lượn xa sản xuất Bài tiết thực tế 60 mEq/ngày acid sẽ duy trì dự trữ HCO3- của cơ thể

Các phản ứng cho vận chuyển CO2 của máu toàn phần:

- Một phần nhỏ CO2 được vận chuyển dưới dạng hòa tan trong huyết tương;

- Một phần nhỏ CO2 trực tiếp hợp nước và được vận chuyển dưới dạng acid carbonic trong nước huyết tương;

- CO2 được hợp nước trong hồng cầu (RBC) khi có enzym carbonic anhydrase (CA);

- Dịch chuyển Clo (chloride shift) trao đổi HCl ngoài tế bào lấy

hệ đệm bicarbonat trong tế bào;

- ion H+ được đệm trực tiếp bởi hemoglobin;

- ion H+ cùng với tận cùng carboxyl của hemoglobin tạo thành hợp chất carbamino

1.4.1.2 Hệ đệm Hemoglobin (HHb/Hb-).

Về số lượng, Hb là hệ đệm không thuộc bicarbonat quan trọng nhất của dịch ngoài tế bào (khả năng đệm: Hb 15gr/dl x 50 dl x 0,18 mmol H/gr Hb = 135) Hb là một phân tử phức tạp với nhiều vị trí đệm nhưng vị trí đệm chủ yếu là cấu trúc histidin với pK xấp xỉ 6,8 Để đơn giản hóa, có thể coi Hb luôn tồn tại cân bằng trong hồng cầu như một acid yếu (HHb) và một muối kali (KHb) Ngược với hệ đệm bicarbonat,

Hb có khả năng đệm cả acid carbonic (CO2) và acid không phụ thuộc carbonic (không bay hơi) vì Hb hấp thụ H+ tự do và vận chuyển CO2-

- Vị trí đệm là các mẩu albumin và globulin với pK thấp, có thể đóng vai trò đệm chủ yếu khoang dịch trong tế bào với khả năng đệm khiêm tốn.Sức đệm (buffering

power)

Khả năng đệm (buffering capacity)

Albumin 0,14 mMH+/L 16,8 (Alb 4mg/dl x 30dl x 0,4mmol/L =

16,8)Globulin 0,08 mMH+/L 4,8

1.4.2 Bù trừ của phổi.

Những thay đổi thông khí phế nang để phổi bù trừ cho PaCO2 được dẫn truyền qua các ổ thụ cảm hóa học (chemoreceptors) nằm ở thân não Các ổ cảm thụ này đáp ứng với những thay đổi pH dịch não tủy PaCO2 cứ tăng thêm 1mmHg thì thông khí phút tăng thêm 1 - 4 L/phút Phổi thải trừ 150.000 - 20.000 mmol CO2 được sinh ra mỗi ngày Đáp ứng bù trừ cho phổi cũng quan trọng trong việc bảo vệ chống lại những thay đổi pH rõ rệt trong các rối loạn chuyển hóa

1.4.3 Bù trừ của thận

Thận có ảnh hưởng đến pH trong cả rối loạn toan - kiềm do chuyển hóa lẫn do hô hấp vì thận có khả năng kiểm soát lượng HCO3- được tái hấp thu từ dịch lọc trong ống thận, tạo thành HCO3- mới, loại trừ H+ dưới dạng các acid có thể định lượng được (TA) và dưới dạng các ion ammonium Thận loại trừ khoảng 1mEq/kg/ngày acid sulfuric, acid phosphoric và các acid hữu cơ bị oxy hóa không hoàn toàn thường được sản xuất do chuyển hóa các protein, các nucleoprotein, các phosphat vô

cơ nguồn gốc nội sinh và trong chế độ ăn

1.4.4 Nhiễm toan

1.4.4.1 Tác dụng sinh lý của nhiễm toan.

- Tác dụng chung của toan máu là cân bằng giữa tác dụng trực tiếp của nó và hoạt tính giao cảm Khi nhiễm toan nặng (pH < 7,20), tác dụng ức chế nổi bật

- Ức chế cơ tim và cơ trơn: gây giảm co bóp cơ tim và giảm sức cản mạch máu ngoại vi, dẫn đến tụt huyết áp.

- Toan nặng có thể gây thiếu oxy tổ chức dù giảm ái tính Hb với oxy (đường phân ly O2 - Hb chuyển phải)

- Cơ tim và cơ trơn mạch máu ít đáp ứng với catecholamin nội sinh và ngoại sinh

- Dễ loạn nhịp tim và rung thất K+ máu tăng dần (do K+ trong tế bào ra ngoài tế bào để trao đổi lấy H+ ngoài tế bào) chủ yếu gặp trong toan do acid vô cơ (suy thận) và không gặp trong toan do acid hữu (như toan lactic và toan thể ceton), có thể đe dọa tính mạng (K+ máu tăng khoảng 0,6 mEq/l nếu pH giảm cứ 0,10 đơn vị)

- Ức chế thần kinh trung ương khi toan hô hấp (hôn mê do ứ CO2) rõ nét hơn so với toan chuyển hóa (H+ khó qua hàng rào máu não), có thể do tăng áp lực nội sọ vì tăng lưu lượng máu não và toan nặng trong tế bào

1.4.4.2 Toan hô hấp

- Toan hô hấp là tăng nguyên phát CO2

Tăng CO2 gây chuyển sang phải phản ứng H2O + CO2 ↔ H2CO3 ↔ H+ + HCO3; dẫn đến tăng [H+] và giảm pH động mạch Vì vậy, [HCO3] ít bị ảnh hưởng

- Toan hô hấp cấp và mạn

+ Cấp (6 - 12 giờ): Đáp ứng bù trừ với tăng CO2 cấp bị hạn chế Chủ yếu đệm bằng hệ Hb và trao đổi H ngoài tế bào lấy Na+ và K+ từ xương và khoang dịch trong tế bào Rất ít đáp ứng thận giữ thêm HCO2- Trong toan hô hấp cấp, [HCO3-] máu chỉ tăng khoảng 1 mmol/L khi PaCO2 cứ tăng thêm 10mmHg (tính từ trên 40mmHg)

+Mãn: Sau 12-24 giờ, thận bù trừ đáng kể và tới 3-5 ngày sau mới đạt đỉnh điểm Trong toan hô hấp mạn, [HCO3-] máu tăng khoảng 4mmol/L khi PaCO2 cứ tăng thêm 10mmHg (tính từ trên 40mmHg).Trong điều trị, các tài liệu khuyến cáo rằng:

- Trong toan hô hấp, không nên dùng bicarbonate vì càng làm tăng CO2

- Bệnh nhân toan hô hấp mạn hay bị đợt suy thông khí cấp: chỉ đưa PaCO2 về mức "cơ sở" của họ, nếu đưa PaCO2 về 40mmHg sẽ gây kiềm chuyển hóa

Khí máu động mạch :Là một trong những xét nghiệm cơ bản để xác định giảm oxy máu, tăng CO2 cũng như cân bằng acid-bas của cơ thể

1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ IL6 TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC

1.5.1 Trong nước

Có rất nhiều đề tài trong nước nghiên cứu về cytokin nói chung,

về IL6 và CRP nói riêng trong các bệnh lý đa dạng

Nguyễn Minh Khôi nghiên cứu về IL6 trong viêm màng nào ở bệnh nhi trong luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú nam 2002[14]

Nguyễn Ngọc Văn Khoa nghiên cứu về protein phản ứng C độ nhạy cao ở bệnh nhân tăng huyết áp [10]

Tổng kết của bệnh viên Chợ Rẫy về đề tài IL6 trong bệnh sốt rét[22]

Tuy nhiên chưa có nghiên cứu về IL6 trong BPTNMT

Toshino Hirano đã tổng kết các công trình nghiên cứu của các tác giả Nhật Bản về quá trình phát hiện, nghiên cứu phân tử IL6 và các thụ thể gắn màng, thụ thể hoà tan của IL6 cũng như tác dụng sinh học của IL6 trên chuột thí nghiệm

đã nghiên cứu rất sâu về thụ thể của IL6 và tác dụng invitro của IL6 trên chuột [45]

W.R.Perera và cs nghiên cứu IL6, CRP trong máu, IL6, IL8 trong đàm của 37 bệnh nhân BPTNMT giai đoạn ổn định, rồi đợt cấpvà sau đợt cấp 7 ngày, 14 ngày 35 ngày Họ nhận thấy rằng 22% bệnh nhân có một mức CRP ngày thứ 14 cao hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm không bị tái phát, nhóm 22 bẹnh nhân này đã có một đợt tái phát trong vòng 50 ngày sau[62]

Song Weidong và cs đã nghiên cứu các đại thực bào phế nang

từ dịch rửa phế quản ở bệnh nhân BPTNMT, ủ các đại thực bào này 24 giờ, sau đó lấy môi trường nuôi đại thực bào để định lượng IL6 Ông và cộng sự đã chứng minh rằng: IL6 trong dịch rửa phế quản - phế nang chủ yếu được phóng thích từ đại thực bào phế nang [53]

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Nhóm bệnh

- Chọn ngẫu nhiên các bệnh nhân ≥ 60 tuổi, nhập viện tại Khoa nội

Hô hấp - Thần kinh - Nội tiết Bệnh Viện TƯ HUẾ với chẩn đoán bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT)

- Nhóm bệnh gồm 38 bệnh nhân

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Loại trừ khỏi nhóm bệnh các bệnh nhân được chẩn đoán BPTNMT nhưng đồng thời mắc thêm các bệnh lý sau:

- BPTNMT có biến chứng tràn dịch hay tràn khí màng phổi

- BPTNMT có đa hồng cầu hay thiếu máu: dựa và công thức máu-BPTNMT kèm theo lao phổi hay ngoài phổi

2.1.3 Nhóm chứng

Nhóm chứng gồm 30 người ≥ 60 tuổi, không có tiền sử hút thuốc

lá, không có tiền sử tăng huyết áp, không có tiền sử bệnh mạch vành, không đái tháo đường, không mắc các bệnh lý như đối với nhóm bệnh

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Phương pháp nghiên cứu tiến cứu, cắt ngang

Quá trình thu thập số liệu như sau:

- Bệnh nhân được hỏi bệnh sử, tiền sử, khám xét để chẩn đoán xác định đợt cấp BPTNMT

- Khám những bệnh lý đi kèm để loại trừ các bệnh lý đã nêu ở trên

- Nếu bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đưa vào nhóm bệnh thì ghi nhận tất cả các thông tin vào phiếu điều tra

- Giải thích mục đích nghiên cứu để có sự đồng ý cộng tác của bệnh nhân và gia đình

Trong 3 ngày đầu tiên sau khi vào viện, bệnh nhân được lấy máu

để xét nghiệm cùng lúc: IL6, hsCRP, VS, công thức máu lúc bụng đói, chưa ăn sáng, mới ngủ dậy Khí máu thưòng được lấy ngay lúc vào viện

- Các xét nghiệm khác lần lượt được làm sau đó

- Riêng chức năng hô hấp: theo GOLD, trong đợt cấp không chính xác, vả lại bệnh nhân rất mệt, nên khó hợp tác, thậm chí gắng sức để thổi là nguy hiểm, do đó đo chức năng hô hấp được tiến hành khi lâm sàng cho phép và bệnh nhân đồng ý, khoảng 5-7 ngày sau vào viện(cuối tuần đầu ), chúng tôi chỉ đo các thông số rất cơ bản là FEV1, FVC

2.2.1 Chẩn đoán bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính theo GOLD

2.2.1.1 Cơ năng

- Ho kéo dài: ho hàng ngày hoặc ho từng đợt, ho cả ngày lẫn đêm, hiếm khi ho chủ yếu vào ban đêm

- Khạc đàm mạn tính: bất kỳ tính chất nào của khạc đàm mạn tính đều là dấu chỉ điểm của BPTNMT

- Khó thở có tính chất:

+ Tiến triển nặng dần theo thời gian

+ Khó thở trường diễn (xẩy ra hàng ngày), được bệnh nhân mô tả

là "phải gắng sức để thở ", "cảm giác nặng nề khi hít thở"

+ Khó thở nặng hơn khi hoạt động thể lực

+ Khó thở nặng hơn trong quá trình nhiễm trùng hô hấp

- Tiền sử tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ: hút thuốc lá, hít phải bụi và hóa chất do nghề nghiệp, ô nhiễm không khí do khói bếp

2.2.1.2 Khám thực thể

- Tím, căng phồng lồng ngực, nhịp thở tăng, chúm môi lại khi thở

ra, phù chân Mõm tim khó sờ thấy do lồng ngực căng phồng, gan sa Giảm rì rào phế nang, tiếng khò khè , tiếng tim nghe rõ nhất ngay trên hõm ức

2.2.1.3 Cận lâm sàng

* Đo chức năng hô hấp bằng phế dung kế vào ngày 5-7 sau vào viện Có hạn chế lưu lượng khí không hồi phục hoàn toàn nếu sau khi dùng thuốc giãn phế quản mà FEV1 /FVC < 70% và FEV1< 80% giá trị

lý thuyết

* X quang phổi: các bất thường trên phim phổi hay gặp trong BPTNMT là: hội chứng phế quản: hình ảnh phổi bẩn [48]

2.2.2 Phân chia các giai đoạn BPTNMT theo GOLD

Dựa vào FEV1 sau khi dùng thuốc giãn phế quản [2] [48]

Giai đoạn 1 nhẹ FEV1/FVC < 0,70

FEV1 ≥ 80% giá trị lý thuyếtGiai đoạn 2 Vừa FEV1/FVC < 0,70

50%≤FEV1< 80% giá trị lý thuyếtGiai đoạn 3 Nặng FEV1/FVC < 0,70

30%≤FEV1< 50% giá trị lý thuyếtGiai đoạn 4 Rất nặng FEV1/FVC < 0,70

FEV1<30% giá trị lý thuyết kèm