nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị miễn dịch đặc hiệu đường dưới lưỡi ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng do dị nguyên lông vũ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGễ THANH BèNH Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị miễn dịch đặc hiệu đường dưới lưỡi ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng do dị nguyên lôn

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGễ THANH BèNH

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

và hiệu quả điều trị miễn dịch đặc hiệu

đường dưới lưỡi ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng

do dị nguyên lông vũ

luận án tiến sĩ y học

Hà nội - 2011

ngô thanh bình

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

và hiệu quả điều trị miễn dịch đặc hiệu

đường dưới lưỡi, ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng

Hà nội - 2011

Sau thời gian học Nghiên cứu sinh tại Trường Đại học Y Hà Nội, được sự giúp đỡ của Nhà trường và các Phòng, Ban và Bộ môn của trường đến nay tôi đã hoàn thành chương trình học tập

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Đảng ủy, Ban giám hiệu,

Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học và Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi để thực hiện và

hoàn thành Luận án Tiến sỹ này

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòi cảm

ơn chân thành tới GS.TSKH Vũ Thị Minh Thục và PGS.TS Phạm

Văn Thức, những người Thầy - những Nhà khoa học đã tận tình truyền

đạt kiến thức cho tôi và trực tiếp hướng dẫn cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận án Tiến sỹ này

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến:

- PGS.TS Nguyễn Hoàng Sơn - Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Đại học Y Hà Nội

- PGS.TS Nguyễn Đình Phúc - Chủ nhiệm Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Đại học Y Hà Nội

- PGS.TS Lương Minh Hương - Phó chủ nhiệm Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Đại học Y Hà Nội

Là những người Thầy, những Nhà khoa học đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn cho tôi nhiều ý kiến quý báu trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến tập thể Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Đại học Y Thái Bình, khoa MD-DƯ Lâm sàng, Bệnh viện Đại học Y Hải Phòng và khoa MD-DN Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương đã giúp đỡ

và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi có thể thực hiện đề tài này

Vô cùng biết ơn sự chăm sóc, động viên của cha mẹ và những người thân yêu của tôi, sự quan tâm giúp đỡ và những tình cảm quý báu của người thân và bạn bè đã dành cho tôi

Hà Nội, ngày 03 tháng 02 năm 2011

Ngô Thanh Bình

LỜI CẢM ƠN

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tình hình nghiên cứu viêm mũi dị ứng 3

1.1.1 Trên thế giới 3

1.1.2 Trong nước 4

1.1.3 Dịch tễ học của viêm mũi dị ứng 4

1.2 Sinh lý niêm mạc mũi xoang 5

1.2.1 Chức năng hô hấp 6

1.2.2 Chức năng ngửi 6

1.2.3 Chức năng cộng hưởng 6

1.2.4 Chức năng dẫn lưu 6

1.2.5 Chức năng miễn dịch 7

1.3 Cơ chế viêm mũi dị ứng 9

1.3.1 Giai đoạn mẫn cảm 9

1.3.2 Giai đoạn tức thì 9

1.3.3 Giai đoạn muộn 10

1.4 Chẩn đoán viêm mũi dị ứng 13

1.4.1 Khai thác tiền sử dị ứng 13

1.4.2 Triệu chứng lâm sàng 13

1.6 Điều trị viêm mũi dị ứng 17

1.6.1 Giáo dục bệnh nhân 17

1.6.2 Điều trị không đặc hiệu 17

1.6.3 Điều trị đặc hiệu 19

1.7 Dị nguyên lông vũ 24

1.7.1 Bản chất hoá học của dị nguyên lông vũ 25

1.7.2 Đặc tính sinh học-miễn dịch học của dị nguyên lông vũ 26

1.7.3 Viêm mũi dị ứng do dị nguyên lông vũ 27

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Địa điểm, thời gian và đối tượng nghiên cứu 28

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu 28

2.1.2 Thời gian nghiên cứu 28

2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 30

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 30

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu và cỡ mẫu nghiên cứu 31

2.2.3 Biến số nghiên cứu và phương pháp thu thập thông tin 33

2.2.4 Các kỹ thuật áp dụng trong nghiên cứu 34

2.3 Vật liệu, máy móc và trang thiết bị nghiên cứu 46

2.3.1 Vật liệu nghiên cứu 46

2.3.2 Máy móc và trang thiết bị nghiên cứu 47

2.4 Xử lý số liệu 47

2.5 Xử lý sai số 47

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu 48

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49

3.1 Tỷ lệ mắc viêm mũi dị ứng ở đối tượng điều tra 49

3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm mũi dị ứng 53

3.2.1 Đặc điểm lâm sàng 53

3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 59

3.3 Hiệu quả điều trị miễn dịch đặc hiệu đường dưới lưỡi 61

3.3.1.Hiệu quả về mặt lâm sàng 61

3.3.2 Hiệu quả điều trị về mặt cận lâm sàng 69

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 75

4.1 Tỷ lệ VMDƯ do dị nguyên lông vũ ở đối tượng nghiên cứu 75

4.1.1 Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu 75

4.1.2 Tỷ lệ viêm mũi dị ứng do dị nguyên lông vũ 76

4.1.3 Tỷ lệ mắc theo giới tính 78

4.1.4 Tỷ lệ mắc theo tuổi nghề 79

4.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm mũi dị ứng do

dị nguyên lông vũ 80

4.2.1 Đặc điểm lâm sàng 80

4.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân viêm mũi dị ứng do

dị nguyên lông vũ 88

4.3 Hiệu quả miễn dịch đặc hiệu đường dưới lưỡi 91

4.3.1 Hiệu quả lâm sàng 94

4.3.2 Hiệu quả về cận lâm sàng 98

4.4 Hiệu quả điều trị miễn dịch đặc hiệu chung 102

4.4.1 Tác dụng phụ xảy ra trong quá trình điều trị miễn dịch đặc hiệu 102

4.4.2 Mức độ sử dụng thuốc điều trị không đặc hiệu 103

4.4.3 Hiệu quả điều trị 103

2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 107

2.1 Đặc điểm lâm sàng 107

2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 107

3 Hiệu quả sau 24 tháng điều trị MDĐH đường dưới lưỡi 108

3.1 Hiệu quả lâm sàng 108

3.2 Hiệu quả về cận lâm sàng 108

3.3 Hiệu quả chung sau điều trị: 108

KIẾN NGHỊ 109 CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

CÁC KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM CỦA BỆNH NHÂN TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ

ELISA Xét nghiệm miễn dịch hấp phụ gắn men

(Ezyme-Linked Immuno Sorbent Assay ) GMCĐH Giảm mẫn cảm đặc hiệu

QMTT Quá mẫn tức thì

RAST Test hấp thu miễn dịch phóng xạ (Radio

Allergosorbent Test) SCIT Subcutaneous immunotherapy- Miễn dịch đặc hiệu

đường tiêm dưới da SLIT Sublingual immunotherapy- Miễn dịch đặc hiệu

dường dưới lưỡi

TCD3, TCD4,

TCD8

Các tiểu quần thể tế bào lympho T

Th1 Tế bào lympho T hỗ trợ 1 (T-helper 1)

Th2 Tế bào lympho T hỗ trợ 2 (T-helper 2)

TNF Yếu tố hoại tử u (Tumor necrosis factor )

TNU Đơn vị nitơ protein toàn phần (Total Nitrogen Unit)

Ts Tế bào lympho T ức chế (T suppressor)

VCAM-1 Vascular Cell Adhension Molecule -1

VMDƯ Viêm mũi dị ứng

VMDƯNN Viêm mũi dị ứng nghề nghiệp

VMVM Viêm mũi vận mạch

WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)

Bảng 2.1 Các biến số nghiên cứu 33

Bảng 2.2 Các mức độ phản ứng của test lẩy da 36

Bảng 2.3 Các mức độ của test kích thích mũi 37

Bảng 2.4 Phản ứng phân huỷ Mastocyte 40

Bảng 2.5 Hiệu quả điều trị về mặt lâm sàng 44

Bảng 2.6 Hiệu quả điều trị về mặt cận lâm sàng 45

Bảng 2.7 Hiệu quả điều trị MDĐH đường dưới lưỡi 46

Bảng 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo dạng tiếp xúc nghề nghiệp 49 Bảng 3.2 Nhóm đối tượng chăn nuôi gia cầm theo nhóm tuổi và giới 49

Bảng 3.3 Nhóm đối tượng chế biến lông vũ theo nhóm tuổi và giới 50

Bảng 3.4 Phân bố đối tượng theo tuổi nghề 50

Bảng 3.5 Triệu chứng lâm sàng và test lẩy da ở nhóm chế biến 51

Bảng 3.6 Triệu chứng lâm sàng và test lẩy da ở nhóm chăn nuôi 51

Bảng 3.7 Tỷ lệ mắc bệnh theo dạng tiếp xúc nghề nghiệp 52

Bảng 3.8 Tỷ lệ mắc bệnh theo giới 52

Bảng 3.9 Liên quan giữa tuổi nghề và tỷ lệ mắc bệnh 53

Bảng 3.10 Tiền sử dị ứng cá nhân 53

Bảng 3.11 Tiền sử dị ứng gia đình 54

Bảng 3.12 Các mức độ ngứa mũi theo dạng tiếp xúc nghề nghiệp 54

Bảng 3.13 Các mức độ hắt hơi theo dạng tiếp xúc nghề nghiệp 55

Bảng 3.14 Các mức độ chảy mũi theo dạng tiếp xúc nghề nghiệp 55

Bảng 3.15 Các mức độ ngạt mũi theo dạng tiếp xúc nghề nghiệp 56

Bảng 3.16 Tình trạng niêm mạc mũi theo tuổi nghề 56

Bảng 3.17 Tình trạng cuốn mũi dưới theo tuổi nghề 57

Bảng 3.18 Mức độ test lẩy da ở nhóm bệnh nhân được điều trị 59

Bảng 3.19 Test kích thích mũi 59

Bảng 3.22 Hàm lượng các globulin miễn dịch trong huyết thanh 61

Bảng 3.23 Triệu chứng ngứa mũi trước và sau điều trị 61

Bảng 3.24 Triệu chứng hắt hơi trước và sau điều trị 62

Bảng 3.25 Triệu chứng chảy mũi trước và sau điều trị 63

Bảng 3.26 Triệu chứng ngạt mũi trước và sau điều trị 64

Bảng 3.27 Mức độ thay đổi của niêm mạc mũi 65

Bảng 3.28 Mức độ thay đổi của tình trạng cuốn dưới 66

Bảng 3.29 Hiệu quả lâm sàng sau điều trị MDĐH 67

Bảng 3.30 Test lẩy da trước và sau điều trị 69

Bảng 3.31 Test kích thích mũi trước và sau điều trị 70

Bảng 3.32 Các mức độ tiêu bạch cầu đặc hiệu trước và sau điều trị 70

Bảng 3.33 Phản ứng phân hủy TB Mastocyte trước và sau điều trị 71

Bảng 3.34 Thay đổi hàm lượng IgE huyết thanh trước và sau điều trị 72

Bảng 3.35 Thay đổi hàm lượng IgG huyết thanh trước và sau điều trị 73

Bảng 3.36 Mức độ sử dụng thuốc không đặc hiệu 74

Bảng 3.37 Hiệu quả điều trị chung của MDĐH 74

Bảng 4.1 Kết quả điều trị MDĐH của các tác giả trong và ngoài nước 105

Biểu đồ 3.1 Hiệu quả điều trị về triệu chứng ngứa mũi 62

Biểu đồ 3.2 Hiệu quả điều trị về triệu chứng hắt hơi 63

Biểu đồ 3.3 Hiệu quả điều trị về triệu chứng chảy mũi 64

Biểu đồ 3.4 Hiệu quả điều trị về triệu chứng ngạt mũi 65

Biểu đồ 3.5 Tình trạng niêm mạc mũi trước và sau điều trị 66

Biểu đồ 3.6 Tình trạng cuốn mũi dưới trước và sau điều trị 67

Biểu đồ 3.7 Hàm lượng IgE huyết thanh trước và sau điều trị 72

Biểu đồ 3.8 Hàm lượng IgG huyết thanh trước và sau điều trị 73

Hình 1.1 Sinh lý bệnh của viêm mũi dị ứng 9

Hình 1.2 Một số biểu hiện của viêm mũi dị ứng qua nội soi mũi 14

Hình 1.3 Tác dụng của điều trị MDĐH lên các tế bào T 20

Hình 1.4 Cơ chế tác động của SLIT 22

Hình 2.1 Bản đồ hành chính Hải Phòng và Thái Bình 28

Hình 2.2 Sơ đồ tiến hành định lượng IgG huyết thanh 41

Hình 2.3 Thì bắt đầu 42

Hình 2.4 Cách nhỏ DN dưới lưỡi 43

Hình 3.1 Niêm mạc mũi nhợt, phù nề, xuất tiết 58

Hình 3.2 Cuốn mũi dưới quá phát nhiều, xuất tiết 58

Hình 3.3 Đuôi cuốn mũi dưới thoái hóa 58

Hình 3.4 Một số hình ảnh nội soi mũi của bệnh nhân trước và sau điều trị 68

ĐÃ ĐĂNG IN LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

1 Ngô Thanh Bình, Vũ Minh Thục (2010), “Thay đổi một số chỉ tiêu

miễn dịch ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng do dị nguyên lông vũ được điều

trị miễn dịch đặc hiệu đường dưới lưỡi”, Tạp chí Y học Thực hành,

741(11), ISSN 1859-1663, tr 93-96

2 Ngô Thanh Bình, Vũ Minh Thục (2010), “Nghiên cứu đặc điểm lâm

sàng và tỷ lệ mắc viêm mũi dị ứng do dị nguyên lông vũ ở những người

chăn nuôi gia cầm tại Thái Bình”, Tạp chí Y học Thực hành, 745(12),

ISSN 1859-1663, tr 40-43

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm mũi dị ứng (VMDƯ) là bệnh rất phổ biến trong chuyên khoa Tai Mũi Họng và chuyên khoa Dị ứng ở các nước trên thế giới Bệnh có chiều hướng gia tăng vì mức độ ô nhiễm môi trường ngày một tăng, khí hậu ngày càng bất ổn định, nhất là ở các nước đang phát triển công nghiệp hoá và hiện đại hoá Tỷ lệ bệnh viêm mũi dị ứng ở Mỹ 20%; Hồng Công 43%; Ấn Độ 26%; Autralia 41-47%; Nhật Bản 13-20%; Pháp 20-25%; Anh-Đức 21-24% (nguồn từ [31]) Ở Việt Nam, với 77.685.500 dân (thống kê tháng 12-2000) ước tính có 12,3% bị dị ứng mũi xoang Tỉ lệ viêm mũi dị ứng trong cộng đồng dân cư Hà Nội là 29,05-32% [10]

Viêm mũi dị ứng tuy không phải là bệnh lý trầm trọng nhưng là bệnh gây ảnh hưởng rất nhiều đến chất lượng cuộc sống hàng ngày Người bệnh thường xuyên mệt mỏi, đau đầu, kém tập trung tư tưởng, mất ngủ dẫn đến giảm khả năng lao động và học tập Ngoài ra, nếu không được chăm sóc và điều trị kịp thời sẽ xảy ra các biến chứng thường gặp như viêm tai thanh dịch, viêm xoang, hen phế quản

Mặc dù có sự đa dạng về căn nguyên gây dị ứng, nhưng dị nguyên lông vũ (DNLV) là nguyên nhân phổ biến gây VMDƯ đứng sau dị nguyên bụi nhà Từ lâu DNLV đã được xác định có đặc tính dị nguyên và là nguyên nhân chủ yếu gây VMDƯ ở một số nước trên thế giới [51], [67], [69], [97] Theo các tác giả Tây Âu thì 30-40% bệnh nhân bị dị ứng đường hô hấp trên có mẫn cảm với DNLV [67], còn ở Việt Nam con số trên là khoảng 31-35% [31]

Trong mấy chục năm gần đây, sự phối hợp giữa các chuyên khoa trong nghiên cứu VMDƯ đã mang lại những thành công tốt đẹp không những về chẩn đoán đặc hiệu mà còn về kết quả điều trị Có rất nhiều phương pháp được áp dụng trong điều trị bệnh VMDƯ, trong đó điều trị miễn dịch đặc hiệu

(MDĐH) đã được rất nhiều các tác giả trong và ngoài nước áp dụng Đây là phương pháp điều trị theo cơ chế bệnh sinh, làm thay đổi quá trình tự nhiên của bệnh dị ứng, nó mang lại hiệu quả, tiến triển lâm sàng tốt hơn và kinh tế hơn các phương pháp điều trị khác Hiện nay, có hai đường dùng chủ yếu là tiêm dưới da (SCIT- Subcutaneous Immunotherapy) và nhỏ dưới lưỡi (SLIT-Sublingual Immunotherapy) [25], [31], [50]

Ở Việt Nam, đã áp dụng điều trị MDĐH bằng đường tiêm từ năm 1986 Nhiều báo cáo trong nước đã đề cập đến phương pháp điều trị MDĐH bằng đường tiêm dưới da, thu được kết quả khả quan cho bệnh nhân Tuy nhiên cũng gặp một số khó khăn dẫn đến bệnh nhân bỏ dở liệu trình tiêm, hoặc đôi khi bị phản ứng phụ, sốc phản vệ [31], [91], Trong khi đó, SLIT được áp dụng chính thức trên thế giới từ năm 1998 và sau đó Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã khuyến cáo các nước nên thay thế đường tiêm vì phương pháp này

có hiệu quả tương đương đường tiêm và giải quyết được những hạn chế do đường tiêm gây ra [31], [91] Việc này có ý nghĩa cấp thiết, nhưng một nghiên cứu đầy đủ và có hệ thống về phương pháp này tại Việt Nam, đặc biệt là tại Hải Phòng và Thái Bình thì chưa được đề cập

Từ tình hình trên, đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

và hiệu quả điều trị miễn dịch đặc hiệu ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng do dị nguyên lông vũ” này được tiến hành nhằm các mục tiêu sau:

1 Điều tra thực trạng viêm mũi dị ứng do dị nguyên lông vũ ở các cơ sở chăn nuôi gia cầm và chế biến lông vũ tại một số nơi thuộc Thái Bình và Hải Phòng

2 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm mũi dị ứng do dị nguyên lông vũ

3 Đánh giá hiệu quả điều trị MDĐH đường dưới lưỡi ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng do dị nguyên lông vũ

Năm 1872, Morryill Wyman ở trường Y khoa Harvard phát hiện ra phấn hoa cỏ lưỡi chó là nguyên nhân gây bệnh sốt mùa nên bệnh còn có tên là sốt

cỏ khô Đây là bệnh VMDƯ theo mùa có căn nguyên là phấn hoa

Năm 1882, Qincke phát hiện một hội chứng phù, sau này mang tên tác giả (phù Quincke)

Năm 1902, Richet và Portier phát hiện sốc phản vệ, đặt cơ sở khoa học cho hướng nghiên cứu các bệnh dị ứng trên thực nghiệm và lâm sàng Phát hiện này được giải thưởng Nobel năm 1913

Năm 1906, C.Von Pirquet, một bác sỹ nhi khoa người Áo lần đầu tiên đã

sử dụng thuật ngữ dị ứng (Allergy) để chỉ khả năng phản ứng đặc hiệu đối với chất ngoại lai của cơ thể mẫn cảm

Năm 1921, Prausnitz và Kustner chứng minh sự có mặt trong huyết thanh và tác dụng của “yếu tố dẫn truyền mẫn cảm da” mà họ gọi là Reagin Năm 1936, lĩnh vực dị ứng trong tai mũi họng (TMH) ra đời với sự xuất bản cuốn sách của tác giả K.Hansel, người Pháp, nhan đề “Dị ứng mũi và các xoang cạnh mũi” Ông cũng là người đầu tiên nghiên cứu các rối loạn cơ năng của mũi và nghiên cứu liều điều trị tối ưu cho mỗi dị nguyên đặc hiệu

Năm 1966 Ishzaka và Johanson mới xác định được bản chất của Reagnin chính là IgE 46 , vai trò của IgE gắn liền với bệnh lý VMDƯ và là cơ sở cho việc chẩn đoán và điều trị đặc hiệu căn bệnh này

Thời gian từ 1980-1990, nhiều tác giả của châu Mỹ và châu Âu đều chứng minh bệnh dị ứng trong đó có VMDƯ thực chất là là một hội chứng viêm có sự tham gia của nhiều tế bào viêm (đại thực bào, tế bào mast, eosinophil, neutrophil ), các chất trung gian hoá học tiên phát (histamin, serotonin, yếu tố hoá ứng động ), các chất trung gian hoá học thứ phát (cytokin, interleukin, leucotrien, prostaglandine ), hệ thần kinh tiết cholin, hệ thần kinh adrenergic, hệ NANC (non adrenergic non cholinergic), các phân tử kết dính (ICAM-1, ICAM-2)

1.1.2 Trong nước

Ở Việt Nam từ năm 1969 VMDƯ đã được đề cập đến trong chẩn đoán

và điều trị tuy nhiên thời kỳ này chủ yếu dừng ở mức độ chẩn đoán lâm sàng

và điều trị triệu chứng Những năm sau đó hàng loạt các công trình nghiên cứu về VMDƯ của các tác giả Nguyễn Năng An, Nguyễn Văn Hướng Vũ Minh Thục, Phan Quang Đoàn, Phạm Văn Thức, Trịnh Mạnh Hùng, đã góp phần làm rõ thêm về nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh, đưa ra các phương pháp chẩn đoán và điều trị MDĐH [3], [10], [13], [15], [29], [32

Từ những năm 1995 đến nay, có rất nhiều nghiên cứu của các tác giả nói trên đã được tiến hành cả về nghiên cứu dịch tễ học, chẩn đoán và điều trị đặc hiệu viêm mũi dị ứng Tuy nhiên các nghiên cứu này chủ yếu được thực hiện

ở Hà Nội và Hải Phòng [18], mặt khác dị nguyên chủ yếu được đề cập đến trong các nghiên cứu nói trên hầu hết là về bụi nhà và bụi bông Trong các tỉnh thành còn lại chưa có nghiên cứu nào đầy đủ về chẩn đoán và điều trị đặc hiệu VMDƯ bằng dị nguyên, đặc biệt là dị nguyên lông vũ

1.1.3 Dịch tễ học của viêm mũi dị ứng

Viêm mũi dị ứng là bệnh chiếm tỷ lệ cao nhất trong các loại viêm mũi,

nó cũng là một trong những dạng dị ứng phổ biến nhất trong các rối loạn về dị ứng Ở Việt Nam, theo nhiều nghiên cứu khác nhau, tỷ lệ VMDƯ chiếm từ

10-18% dân số Tại hội nghị quốc tế về dị ứng ở Stockholm tháng 6 - 1994, các tác giả cho biết tỷ lệ mắc dị ứng từ 10-19% Ở Mỹ, thường xuyên có 20% dân số bị mắc chứng VMDƯ (nguồn từ [31])

Với tỷ lệ mắc bệnh cao, dịch tễ học của VMDƯ đang được quan tâm rất nhiều Song sự nắm bắt về dịch tễ học của VMDƯ trên thực tế rất rời rạc vì những thông tin chăm sóc sức khoẻ ban đầu đều khó tìm và ít nhiều đều bị thiếu hụt Trong khi đó, những nghiên cứu rộng rãi ở cộng đồng đôi khi vì những lý do khách quan, thực tế đã không làm test dị ứng Vì vậy, việc phân biệt VMDƯ và viêm mũi không dị ứng thường không chắc chắn

Trong mấy thập kỷ gần đây, những nghiên cứu trong cộng đồng ở nhiều nơi trên thế giới cho thấy sự gia tăng nhanh chóng của VMDƯ nói riêng và bệnh dị ứng hô hấp nói chung Trước hết, nghiên cứu ở Anh trong hai năm 1955-1956 thấy tỷ lệ "sốt cỏ" (Hay fever) lưu hành là 5% Năm 1970-1971 đã

là 10,1% Ở Đan Mạch, các nghiên cứu cho thấy năm 1977-1978, tỷ lệ mắcVMDƯ là 8,8% dân số Ngoài ra, tuy số liệu không đủ song người ta cũng thấy được tỷ lệ VMDƯ ngày một tăng dần ở các đang phát triển và công nghiệp hóa Ở một số nước châu Á như Hồng Kông, Thái Lan có một số nghiên cứu đưa ra tỷ lệ VMDƯ vào khoảng 40% (nguồn từ [31]), [42], [90]

1.2 SINH LÝ NIÊM MẠC MŨI XOANG [19], [65], [36]

Do giải phẫu đại thể và vi thể bản thân có chứa những chức năng đặc hiệu Khi phối hợp với nhau có tác dụng gia tăng khả năng bảo vệ đường hô hấp dưới Điều hoà kích thước đường thở, lọc bụi, làm ấm, làm ẩm không khí

và khứu giác

Theo thuyết tiến hoá và theo phôi thai, mũi là một cơ quan hô hấp Độ thông thoáng của mũi được khảo sát bằng nhiều phương pháp qua đó cho chúng ta biết được về sinh lý mũi xoang, trong đó vai trò của niêm mạc mũi xoang là hết sức quan trọng

1.2.1 Chức năng hô hấp [19]

Là chức năng cơ bản của mũi xoang, mũi xoang không chỉ là dường vào, đường ra của hơi thở mà không khí còn được mũi xoang làm sạch, làm ấm và bão hòa hơi nước trước khi tới phổi Khi chức năng này không hoàn chỉnh sẽ dẫn đến bệnh lý ở họng, thanh quản và đường hô hấp dưới Chức năng hô hấp bao gồm:

Những nghiên cứu sinh lý và tâm lý học khác nhau cho thấy đối với khứu giác, có thể có 7-50 mùi cơ bản, lớn hơn rất nhiều lần so với số lượng vị

cơ bản Như vậy có thể có 50 protein cảm thụ mùi cơ bản đặc biệt khác nhau

1.2.3 Chức năng cộng hưởng

Hốc mũi và các xoang làm tăng thể tích cộng hưởng âm phát ra Tuy chưa được xác định cụ thể nhưng nhận thấy các trường hợp xoang kém phát triển, tắc hay không có làm ảnh hưởng đến cộng hưởng âm Ngược lại những người có thể tích xoang lớn (nhất là xoang trán) âm phát ra vang, ấm hơn

1.2.4 Chức năng dẫn lưu [65]

Dẫn lưu là hiện tượng tống ra khỏi mũi xoang các vật bị bắt giữ lại cùng với các chất tiết Dẫn lưu ngoài yếu tố vật lý, chủ yếu phụ thuộc vào yếu tố sinh học của hệ thống lông nhầy Là vai trò chủ yếu của hệ thống lông nhày

và cũng là phương thức dẫn lưu thường xuyên, chủ yếu của mũi xoang

Nhờ hoạt động nhịp nhàng của lông chuyển theo 2 pha: đập nhanh và chậm, làm cho lớp màng nhầy bao phủ trên lông chuyển chuyển động nhịp nhàng như sóng biển hay gió lướt trên ruộng mạ

Chuyển động của hệ thống lông nhày ở mũi theo hướng từ trước ra sau, còn trong xoang theo hướng đồng tâm với tâm là lỗ thông mũi xoang

Tỷ lệ tế bào lông chuyển ở cửa mũi sau và quanh các lỗ thông xoang tăng lên rõ rệt đảm bảo dẫn lưu ra khỏi xoang vào mũi và từ đó xuống họng Tốc độ chuyển động của lớp màng nhày trung bình là 3-4 mm/giây Có thể xác định đơn giản bằng test saccharin hay hạt màu đánh dấu

Có rất nhiều yếu tố tác động đến sự hoạt động của hệ thống lông nhày Ngoài các yếu tố như vật lý và cơ giới (khối u, polyp mũi xoang, dị hình ở mũi, quá phát hoặc thoái hóa cuốn mũi, ) đã biết, gần đây các nhà tai mũi họng đã làm sáng tỏ 2 yếu tố sinh học cơ bản khác đó là:

- Hoạt động của lông chuyển: vai trò của enzyme Dynein

- Lớp dịch nhày: nằm trên các lông chuyển và đảm bảo cho sự dẫn lưu

Sự tăng tiết nhày hay tiết dịch hoặc ngược lại đều cản trở sự dẫn lưu

1.2.5 Chức năng miễn dịch [19], [65]

1.2.5.1 Miễn dịch thể dịch

Lớp dịch nhày bao phủ quanh và trên lông chuyển có các thành phần protein như albumin, glucoprotein và các globulin miễn dịch, transferin Các globulin miễn dịch này chủ yếu là IgA với hai loại IgA1 có nguồn gốc từ huyết tương và IgA2 có nguồn gốc tại chỗ

Các globulin miễn dịch này có vai trò quan trọng trong chống vi sinh vật Chúng bắt, bám lấy các vi sinh vật, ức chế sự phát triển của vi sinh vật, trung hòa các độc tố của vi sinh vật, ngoài ra còn có tác dụng hoạt hóa bổ thể hợp đồng với các lysozym khác

Các IgA này có vai trò ưu thế trong đề kháng chống Mycoplasma pnumoniae là loại vi khuẩn gây viêm nhiễm tế bào biểu mô có lông chuyển Trong lớp dịch nhầy cũng có các miễn dịch dịch thể IgM, IgE nhưng có vai trò ít quan trọng

1.2.5.2 Miễn dịch tế bào

Các dị nguyên vào qua đường mũi là chính vì ngoài dị nguyên do thức

ăn các dị nguyên chính thương gặp do phấn hoa, bụi nhà, nấm mốc, lông gia súc, gia cầm được hít vào mũi, cũng như các vật lạ khác chúng bị hệ thống lông nhày giữ lại

Đại thực bào của lớp biểu mô bắt lấy kháng nguyên và đưa thông tin đến lympho bào B, tế bào này biến đổi thành tương bào (plasmocyte) tiết ra các kháng thể (IgE là chính) Các tế bào hữu hiệu (cellules efectrices) gồm các mastocyte và basephile mang các tiếp nhận đặc hiệu IgE ở màng Đây là type

I của dị ứng rất thường gặp ở mũi xoang Kết quả các IgE đặc hiệu được cố định trên các tiếp nhận của mastocyte Khi dị nguyên xâm nhập vào mũi khoang nó sẽ bị bắt giữ trên các tiếp nhận kháng thể IgE của mastocyte này,

do đó chúng được gọi là tế bào bắt giữ (capping cel)

Các cầu hay ăng ten kháng thể đưa tín hiệu đến màng để tế bào giải phóng ra chất amin vận mạnh trong đó Histamin là chính và các sérotonin Như vậy trong miễn dịch tế bào ngoài cơ thể tiêu hủy kháng nguyên để bảo vệ (type I) còn tạo thành các khả năng:

Khả năng đặc hiệu: Kháng nguyên nào có kháng thể ấy không nhầm lẫn,

biểu thị các tiếp nhận kháng nguyên trên mastocyte và kháng thể đặc hiệu tuần hoàn trong máu

Kháng thể ghi nhớ: Để đảm bảo sự phản ứng, chống lại kháng nguyên

xâm nhập vào cơ thể sau lần đầu tiên không bị nhầm lẫn để tạo nên đáp ứng miễn dịch

1.3 CƠ CHẾ VIÊM MŨI DỊ ỨNG [1]

1.3.1 Giai đoạn mẫn cảm: DN lần đầu tiên xâm nhập vào cơ thể mẫn cảm

tạo ra các IgE đặc hiệu với dị nguyên Giai đoạn này chưa có biểu hiện triệu chứng lâm sàng

Hình 1.1 Sinh lý bệnh của viêm mũi dị ứng [30]

1.3.2 Giai đoạn tức thì: xẩy ra trong 10-15 phút khi cơ thể tiếp xúc lại với

DN đã mẫn cảm Các triệu chứng hắt hơi, chảy mũi, ngạt mũi là do kết quả gắn kết giữa IgE và dị nguyên làm hoạt hoá tế bào mast ở niêm mạc mũi Các chất trung gian hoá học giải phóng ra từ các hạt trong tế bào như histamin, tryptase Các chất trung gian mới hình thành có nguồn gốc từ màng tế bào như leucotrien (LTB4, LTC4), prostaglandin Các chất trung gian có nguồn gốc từ lipit như yếu tố hoạt hoá tiểu cầu cũng xuất hiện Đặc

tính sinh học của tất cả các chất này là gây dãn mạch, tăng tính thấm thành mạch dẫn đến ngạt mũi Các tuyến nhầy mũi tăng tiết Các dây thần kinh hướng tâm bị kích thích làm ngứa mũi, hắt hơi Các chất trung gian (đặc biệt

là histamin) kích thích sợi thần kinh hướng tâm và sợi trục giải phóng các neuropeptit tại chỗ (chất P và tachykinin) Những chất này lại kích thích tế bào mast thoát hạt Ngoài ra, DN làm lympho T (CD4+Th0) hoạt hoá thành lympho T (CD4+Th2)

1.3.3 Giai đoạn muộn:

Xẩy ra từ 2- 48 giờ Đáp ứng tế bào chiếm ưu thế do sự tương tác giữa các tế bào dưới ảnh hưởng của các cytokin Tính chất đặc trưng của viêm dị ứng là sự tích tụ tại chỗ các tế bào viêm như lympho TCD4, eosinophil, basophil, neutrophil Trong đó, eosinophil giải phóng ra một số lượng rất lớn các protein cơ bản gây độc tế bào biểu mô đường hô hấp và sự có mặt của các ion kích thích tế bào mast thoát hạt

Tất cả các biểu hiện trên đều do các cytokin điều biến [29] Ngoài các tế bào lympho T, cytokin còn được tiết ra từ các tế bào mast, basophil, đại thực bào

và tế bào biểu mô IL4 kích thích lympho B tăng sản xuất IgE, tăng bộc lộ các phân tử kết dính (ICAM) ở thành mạch để thu hút các eosinophil đến mô tổ chức, chuyển lympho Th0 thành lympho Th2, bộc lộ các thụ thể IgE có ái lực thấp (CD23), ức chế tạo thành IFNó, kích thích monocyte biệt hoá thành tế bào trình diện kháng nguyên IL13 kích thích lympho B sản xuất IgE, bộc lộ thụ thể IgE có ái lực thấp (CD23), hoạt hoá tế bào nội mô bộc lộ phân tử kết dính để thu hút các tế bào viêm tới tổ chức IL5 có đặc tính chọn lọc đối với eosinophil bao gồm kích thích biệt hoá và trưởng thành của các eosinophil từ tuỷ xương, hoạt hoá các eosinophil và làm tăng thời gian sống của nó ở tổ chức

Các triệu chứng của viêm mũi dị ứng là do tình trạng viêm gây ra bởi các đáp ứng miễn dịch qua trung gian IgE đối với dị nguyên đường khí Đáp ứng

miễn dịch phức tạp bao gồm sự giải phóng các chất trung gian gây viêm và hoạt hóa và tập hợp các tế bào viêm tới niêm mạc mũi

Sự tiếp xúc dị nguyên dẫn tới sự trình diện của dị nguyên này bởi các tế bào trình diện kháng nguyên tới các tế bào T-lymphocyte Các tế bào T này, đôi khi được gọi là tế bào Th2, giải phóng cytokine, đặc biệt là interleukin IL-

4 và IL-13, chúng thúc đẩy quá trình tạo ra kháng thể IgE đặc hiệu cho dị

nguyên này Quá trình chung này được gọi là hiện tượng mẫn cảm (sensitizing phenomenon) Khi bệnh nhân bị mẫn cảm, nếu tiếp xúc lại với dị nguyên sẽ

tạo ra dị nguyên liên kết với IgE để khởi phát một loạt các quá trình mà kết quả là tạo ra các triệu chứng của viêm mũi dị ứng Đáp ứng miễn dịch này được chia làm 2 pha: Pha sớm và pha muộn

Pha sớm, hoặc tức thì, đáp ứng bắt đầu trong vài phút sau khi tiếp xúc với dị nguyên Dị nguyên được hít vào, đưa lên niêm mạc và liên kết với IgE gây ra sự mất hạt tế bào mast Tế bào mast giải phóng một số các chất trung gian tổng hợp từ trước và mới hình thành để dẫn tới các triệu chứng đặc trưng của viêm mũi dị ứng Các chất trung gian được hình thành từ trước giải phóng

ra bao gồm histamine, tryptase, chymase và kininogenase Các chất trung gian mới được hình thành bao gồm prostaglandin D2, cytokine, leukotrienes C4, D4

và E4 Ngoài gây ra các triệu chứng trực tiếp, các chất trung gian đồng thời cũng tham gia huy động các tế bào viêm vào trong niêm mạc mũi, thiết lập nên đáp ứng pha muộn Các tuyến nhầy được kích thích để tiết ra các dẫn xuất

và các hợp chất mà làm giãn nở hệ tĩnh mạch mũi, dẫn tới làm đầy các tĩnh mạch hình sin và tắc mũi Các chất trung gian đồng thời cũng kích thích các dây thần kinh cảm giác, tạo ra triệu chứng ngứa mũi

Các tế bào B sản xuất IgE đặc hiệu dị nguyên IgE đặc hiệu dị nguyên

liên kết với các tế bào mast ở niêm mạc mũi Dị nguyên hít vào liên kết với IgE đặc hiệu trên tế bào mast, gây ra giải phóng các chất trung gian tế bào

Các chất trung gian này tạo ra các triệu chứng pha sớm (chảy mũi, hắt hơi, ngứa, và tắc mũi) và tập trung các tế bào eosinophil, basophils và neutrophil cho đáp ứng pha muộn

Trong đáp ứng pha muộn, sự xung huyết mũi trở nên nổi bật hơn Các chất trung gian từ tế bào mast hoạt động trên các tế bào màng trong để thúc đẩy sự biểu hiện các phân tử bám trên tế bào mạch máu mà làm cho quá trình bám của các leukocytes tuần hoàn lên các tế bào màng trong dễ dàng hơn Ngoài ra, các chất hấp dẫn hóa học như IL-5 thúc đẩy sự thâm nhiễm của các eosinophils, neutrophils, basophils, lymphocytes và macrophages Tế bào leukocytes sau đó di trú vào trong niêm mạc mũi Các tế bào leucocytes viêm này duy trì lâu hơn phản ứng viêm mũi

Eosinophil là tế bào chủ yếu trong quá trình mãn tính của viêm mũi dị ứng Eosinophil giải phóng gia một số chất trung gian tiền viêm, bao gồm cationic protein, eosinophil peroxidase, protein cơ bản chính và các cysteinyl leukotriene Chúng cũng giải phóng ra các cytokine viêm như IL-3, IL-5, IL-

13, nhân tố kích tích nhóm granylocyte-macrophage, nhân tố hoạt hóa tiểu huyết cầu, và nhân tố hoại tử u [47]

Đợt viêm mũi dị ứng khác phức tạp và phản ánh sự tác động qua lại giữa các tế bào viêm và các chất trung gian chúng giải phóng Các đợt này dấn đến quá trình viêm mãn tính và sẽ tạo ra một hiệu quả tăng thêm (ví dụ như sau khi tiếp xúc lặp lại, lượng dị nguyên cần thiết để tạo ra 1 đáp ứng dị ứng sẽ giảm xuống)

Quá trình viêm mũi dị ứng có thể gây ra sự tắc của đường ống dẫn của xoang (sinus ostiomeatal unit), tạo điều kiện cho sự xâm nhiễm của virus và

vi khuẩn vào xoang Các thể khác của viêm mũi dị ứng là viêm tai giữa (otitis media), hen, viêm kết mạc dị ứng và viêm mũi xoang, giai đoạn muộn có thể dẫn đến viêm mũi xoang có polyp mũi

1.4 CHẨN ĐOÁN VIÊM MŨI DỊ ỨNG

VMDƯ là kết quả của phản ứng dị ứng qua trung gian IgE, dẫn đến phản ứng viêm của niêm mạc mũi với các triệu chứng như: hắt hơi, ngứa mũi, chảy nước mũi và ngạt mũi Chẩn đoán đặc hiệu VMDƯ gồm nhiều phương pháp khác nhau, nhưng đều phải đạt được hai mục đích:

- Xác định có phải VMDƯ thật sự hay không (Type I-qua trung gian IgE)

Phân biệt các thể viêm mũi không có căn nguyên dị ứng

Tìm hiểu yếu tố di truyền của bệnh

Phát hiện mối liên quan giữa các yếu tố môi trường và sự phát sinh bệnh Xác định sơ bộ dị nguyên gây bệnh

Ngoài ra cần tìm hiểu điều kiện sống, ăn ở, sinh hoạt, làm việc có ảnh hưởng đến sự phát sinh bệnh

1.4.2 Triệu chứng lâm sàng

Ngứa mũi: thường là triệu chứng báo hiệu chuẩn bị bắt đầu một cơn

VMDƯ, sau ngứa mũi sẽ xuất hiện hắt hơi, chảy mũi, ngạt mũi và cũng có thể kèm theo cả ngứa mắt ngứa họng, ngứa khẩu cái và ngứa lên tai

Hắt hơi: thường thành từng tràng, liên tục 5-10 cái liên tiếp

Chảy nước mũi: xuất hiện sau cơn ngứa mũi và hắt hơi, tính chất chảy

mũi là nước trong, loãng như nước lã, có thể thành dòng, khi đục phải nghĩ đến bội nhiễm kèm theo

Ngạt mũi: có thể ngạt từng lúc, từng bên, hoặc là tắc mũi cả hai bên Niêm mạc mũi: màu sắc nhợt nhạt, phù nề hoặc có cảm giác như sũng ướt Cuốn mũi: phù nề nhất là cuốn dưới có thể bị quá phát, đây chính là

nguyên nhân gây ngạt mũi Cuốn giữa, mỏm móc có thể bị thoái hóa, hoặc có thể thấy polyp khe giữa ở giai đoạn muộn hoặc có nhiều dịch nhầy ứ đọng ở sàn mũi và khe giữa trong những bội nhiễm vi khuẩn

Tất cả các dấu hiệu trên chỉ mới giúp hướng về VMDƯ Để khẳng định

là dị ứng cần phải làm các xét nghiệm miễn dịch

Niêm mạc mũi nhợt Quá phát cuốn dưới mũi phải

Quá phát mỏm móc, bóng sàng trái Polyp khe giữa trái

Hình 1.2 Một số biểu hiện của VMDƯ qua nội soi mũi

1.4.3 Các xét nghiệm miễn dịch dị ứng

Test dị ứng được tiến hành để xác định những dị nguyên nào có liên quan tới các triệu chứng bệnh mà sẽ được gồm cả chế độ miễn dịch điều trị Test chỉ được tiến hành ngoài giai đoạn cấp của bệnh để tránh hiện tượng dương tính giả và đảm bảo trước 2 tuần bệnh nhân không được dùng các loại thuốc chống dị ứng

Test lẩy da

Là cách làm đơn giản và hiệu quả nhất để xác định xem cơ thể có dị ứng với dị nguyên cần thử hay không Đây là phương pháp phát hiện sự mẫn cảm của cơ thể bằng cách đưa dị nguyên qua da sau đó đánh giá kích thước, đặc điểm của nốt sẩn và phản ứng viêm tại chỗ

Test kích thích mũi

Nhỏ dung dịch DN kích thích vào mũi với nồng độ tăng dần để tái tạo lại bệnh cảnh lâm sàng, Test dương tính khi BN có ít nhất 2 triệu chứng cơ năng của cơn viêm mũi dị ứng, hoặc đánh giá khách quan qua độ thông khí của mũi qua gương Glazel trước và sau khi làm test và tình trạng niêm mạc hốc mũi và cuốn dưới: xung huyết, phù nề, tăng xuất tiết

Nồng độ IgE trong huyết thanh

IgE gắn liền với bệnh lý VMDƯ và là cơ sở cho việc chẩn đoán và điều

trị đặc hiệu căn bệnh này

* Sự sản xuất IgE ở người mang tính cơ địa và di truyền rõ rệt [16]:

- Tùy thuộc đường vào của KN ở từng người dẫn đến nồng độ IgE ở các

cá thể có sự khác biệt

- IgE ở người có cơ địa dị ứng rất khác nhau: có 8% bị dị ứng trong tổng

số những người có nồng độ dưới 60 UI/ml, con số này ở nhóm có nồng độ

60-200, 250-450 UI/ml tương ứng là: 20% và 40% Những trường hợp có nồng

độ IgE trên 450 UI/ml thì hầu hết bị dị ứng

- Cha mẹ không bị dị ứng thì khoảng 14% số con có thể mắc dị ứng Nếu hoặc cha, hoặc mẹ bị dị ứng thì số con mắc dị ứng là 30%; nếu cả hai cha mẹ

bị dị ứng thì số con mắc dị ứng là 50%

Gián tiếp định lượng IgE, có nhiều phương pháp khác nhau:

Phản ứng ngưng kết hồng cầu thụ động (Boyden)

Phản ứng phân hủy mastocyte

Phản ứng phân hủy basophil (phản ứng Shelley)

Trực tiếp định lượng IgE: Đây là phương pháp đặc biệt có giá trị trong

chẩn đoán dị ứng Phương pháp này bổ sung và khẳng định chẩn đoán đặc biệt khi test lẩy da không thực hiện được

1.5 PHÂN LOẠI VIÊM MŨI DỊ ỨNG

1.5.1 VMDƢ theo mùa: liên quan tới nhiều dị nguyên ngoài trời khác nhau:

phấn hoa hoặc các bào tử nấm

1.5.2 VMDƢ quanh năm: thường xuyên gây nên bởi các dị nguyên trong

nhà: mạt bụi, hạt đất, các loại côn trùng (con gián), lồng da động vật

1.5.3 VMDƢ nghề nghiệp: VMDƯ do tiếp xúc với một chất hoặc nhiều tác

nhân tại nơi làm việc ví dụ như công nhân nhà máy chế biến lông vũ, dệt len, sản xuất sợi bông

Tuy nhiên, việc chia ra như vậy chưa được hoàn toàn thỏa đáng vì:

- Chẩn đoán phân biệt giữa các triệu chứng VMDƯ theo mùa và VMDƯ

quanh năm thường là rất khó

- Tiếp xúc với một số loại dị nguyên từ lâu đời

- Tiếp xúc với một số loại dị nguyên quanh năm không phải cố định trong suốt thời gian một năm

-Vấn đề quan trọng nhất hiện nay các bệnh nhân đã bị dị ứng với các phấn hoa và các dị nguyên quanh năm

Bởi vậy, sự thay đổi quan trọng nhất trong việc phân chia ra VMDƯ được đề ra sử dụng thuật ngữ “intermittent allergic rhinitis” viêm mũi gián đoạn và “persistent allergic rhinitis” VMDƯ dai dẳng trong đó:

+ Viêm mũi gián đoạn “intermittent allergic rhinitis” <4 ngày/tuần <4 tuần + Viêm mũi dai dẳng “persistent allergic rhinitis” ≥ 4 ngày/tuần và kéo

giác, sự tập trung liên tục, khả năng xử lý thông tin và điều khiển tinh thần

1.6.2.2 Thuốc chống xung huyết (decongestants)

Các thuốc chống xung huyết hay các nhân tố co mạch có ở các dạng uống và xịt mũi Các thuốc này làm giảm sự tắc mũi nhưng không có hiệu quả đáng kể đối với các triệu chứng khác của viêm mũi Các tác dụng phụ đáng kể như nóng nảy, mất ngủ, tính dễ bị kích thích, đau đầu, tăng huyết áp, tim đập nhanh và mạch đập nhanh Các thuốc này bị cấm dùng ở các bệnh nhân bị bệnh cao huyết áp nặng và bệnh mạch vành và các bệnh nhân bị bệnh tăng nhãn áp góc hẹp

1.6.2.3 Corticosteroid xịt mũi

Do hoạt tính kháng viêm rộng của corticosteroid xịt mũi nên chúng có hiệu quả cao trong điều trị viêm mũi dị ứng Chúng được xác định là phép điều trị đầu tiên đối với bệnh viêm mũi dị ứng ngắt quãng mức vừa phải đến nặng và viêm mũi dị ứng dai dẳng Corticosteroid xịt mũi làm cải thiện các triệu chứng như hắt hơi, ngứa mũi, chảy mũi và xung huyết mũi

Tuy nhiên, bệnh nhân không thích sử dụng xịt mũi, và sự thuận tiện đối với bệnh nhân cũng là một vấn đề Tác dụng phụ thường thấy nhất là chảy máu cam, mà xảy ra ở khoảng 10% số bệnh nhân

1.6.2.4 Thuốc kháng cholinergics

Thuốc kháng cholinergics hiệu quả trong điều trị chảy nước mũi do quá trình tiết tuyến mũi phụ thuộc vào cholinergics Tuy nhiên, chúng cũng có một ít hiệu quả đối với xung huyết mũi, ngứa mũi và hắt hơi Tác dụng phụ là kích thích mũi, đóng vảy và thỉnh thoảng có chảy máu cam nhẹ

1.6.2.5 Chất ổn định tế bào Mast (Cromolyn)

Cromolyn, chất làm ổn định tế bào mast trong mũi, kìm hãm sự phân hủy của các tế bào mast mẫn cảm Cromolyn chỉ hiệu quả hơn nếu được dùng trước khi tiếp xúc với dị nguyên, ví dụ khi điều trị trước mùa dị ứng Khi các

triệu chứng nặng, điều trị với Cromolyn sẽ có không có sự cải thiện nhanh chóng Hơn nữa, Cromolyn cần dùng liều 4 lần/ngày, cho nên bệnh nhân không ưa dùng

1.6.2.6 Chất kháng Leukotriene receptor

Các chỉ định chủ yếu cho sử dụng thuốc này là ở các bệnh nhân không thể dùng corticosteroid xịt mũi hoặc antihistamine hoặc có thể dùng như một thuốc bổ sung cho các bệnh nhân viêm mũi dị ứng không kiểm soát được với corticosteroid xịt mũi

1.6.3 Điều trị đặc hiệu [1], [4], [6], [9]

1.6.3.1 Phòng tránh dị nguyên

Phòng tránh dị nguyên được khuyên dùng như là một phương pháp điều trị ban đầu đối với viêm mũi dị ứng Ngăn chặn dị nguyên làm khởi phát 1 đáp ứng miễn dịch qua trung gian IgE dựa vào làm ngừng các trạng thái dị ứng trước khi nó bắt đầu Hiểu biết về các dị nguyên theo mùa ngoài không khí đặc hiệu có thể giúp xác định các điều kiện thời tiết, các tháng, và thời gian nhất định trong ngày mà có khả năng tiếp xúc dị nguyên nhiều nhất Với thông tin này, các kế hoạch cho các hoạt động ngoài trời có thể được thực hiện cho phù hợp Tránh các dị nguyên trong nhà bao gồm thay đổi môi trường sống để làm giảm sự tiếp xúc với mạt bụi, lông động vật nuôi và nấm mốc Tuy nhiên, phòng tránh hoàn toàn thì khó và có thể chỉ tránh được 1 phần, đặc biệt trong các trường hợp như phấn hoa từ thực vật, cỏ, cỏ dại và nấm mốc

1.6.3.2 Điều trị miễn dịch đặc hiệu đặc hiệu bằng dị nguyên [1], [4]

Điều trị miễn dịch đặc hiệu (MDĐH) bằng dị nguyên (DN) đã được chứng minh có hiệu quả cao để kiểm soát các triệu chứng viêm mũi dị ứng do nhiều dị nguyên đường khí khác nhau, bao gồm mạt bụi, dị nguyên lông mèo, phấn cây, cỏ và cỏ dại [49]

Hình 1.3 Tác dụng của điều trị MDĐH lên các tế bào T [31]

Cơ chế của điều trị MDĐH: làm thay đổi kiểu tiết cytokin bởi lympho T,

làm tăng sản xuất các kháng thể IgG đặc hiệu dị nguyên và làm chuyển hướng đáp ứng miễn dịch theo kiểu Th1 Đặc biệt, MDĐH có thể làm thay đổi đáp ứng miễn dịch bằng cách tăng cường con đường Th1 hoặc bằng cách hoạt hóa

hệ thống điều tiết Cơ chế sau có vẻ chủ yếu là do sản xuất IL-10 và TGF-β, liên quan đến sự sản xuất IgA và IgG thay vì sản xuất IgE Tăng các lớp nhỏ IgG, đặc biệt là IgG4 có sự liên quan đặc biệt nếu chúng ta xem xét đến các tác động sinh học của chúng Các tác động này bao gồm khả năng phụ thuộc IgG của huyết thanh sau điều trị MDĐH ức chế sự kết hợp các phức hợp dị nguyên-IgE vào tế bào B, phong bế trình diện dị nguyên tạo thuận bởi IgE sau

đó và hoạt hóa lympho bào T đặc hiệu dị nguyên, và ngăn chặn sự hoạt hóa phụ thuộc dị nguyên-IgE của các bạch cầu ái kiềm ngoại biên Tác động này của IgG đặc hiệu có thể được giải thích bằng sự cạnh tranh với kết hợp IgE-dị nguyên hoặc bằng tác động thông qua thụ thể IgG

Vào đầu thế kỷ 20, không ai hiểu hoá sinh học của miễn dịch hay các nhân tố nguy cơ gây quá mẫn, và nguy cơ của hiện tượng quá mẫn Miễn dịch

dị ứng dưới da (Subcutaneous allergy immunizations-SCIT) thường được bắt

DNLV

đầu theo kinh nghiệm với liều thấp, tăng lên từ từ và không được tăng quá ngưỡng [58] Hiệu quả điều trị cao của SCIT trong điều trị dị ứng nói chung

và VMDƯ nói riêng được rất nhiều tác giả trong và ngoài nước đề cập đến

Tuy nhiên, trong quá trình điều trị người ta thấy nổi lên một số bất cập của

SCIT:

- Bắt buộc phải điều trị tại cơ sở y tế

- Bệnh nhân phải chấp hành tốt lịch trình điều trị

- Bệnh nhân cần được tiêm và theo dõi tại cơ sở điều trị ít nhất 30 phút sau khi tiêm

- Đôi khi có phản ứng phụ thậm chí gây sốc phản vệ

Vì vậy cần một đường đưa thuốc vào cơ thể an toàn hơn, thuận tiện cho bệnh nhân hơn mà vẫn phải có kết quả điều trị tốt

Một phương pháp điều trị miễn dịch thay thế cho phương pháp điều trị tiêm, hệ thống có thể là phương pháp hướng tới các bề mặt niêm mạc (hô hấp

và tiêu hóa) có diện tích lớn và được trang bị các cấu trúc miễn dịch thích hợp Con đường này đã được nghiên cứu trong vòng 50 năm gần đây nhằm mục đích tìm được phương pháp hiệu quả lâm sàng bằng hoặc hơn so với phương pháp tiêm là một phương pháp có kết quả lâm sàng tốt nhưng tính an toàn không được như ý liên quan đến các phản ứng phản vệ; một phương pháp mà qua đó điều trị miễn dịch từ chỗ là phương pháp điều trị cuối cùng trở thành sự lựa chọn nhằm mục đích phòng ngừa và điều trị ở quần thể bệnh nhân mắc bệnh dị ứng hoặc nguy cơ dị ứng đang tăng lên rất nhanh Các con đường sử dụng dị nguyên thông qua các con đường cục bộ hay niêm mạc là: mũi, khí quản, miệng, và dưới lưỡi (cũng còn gọi là dưới lưỡi-nuốt) Tất cả các dạng điều trị này đã được nghiên cứu một cách tích cực từ những năm

1950 của thế kỷ trước cho đến nay [58] Có thể kết luận rằng sau 20 năm kể

từ ngày xuất hiện một cách rụt rè, điều trị miễn dịch dưới lưỡi (SLIT) đã thu được nhiều sự đồng tình từ giới nghiên cứu cũng như sự ủng hộ của các thầy thuốc dị ứng học lâm sàng ở nhiều nước [5]

Đề xuất mới với quan niệm cải tiến đặt dị nguyên dưới lưỡi và giữ ở đó trong vòng vài phút đã được các nhà nghiên cứu Anh đưa ra Các nhà nghiên cứu này đã sử dụng các liều dị nguyên thấp (hầu như ở dạng vi lượng) của một chiết xuất dị nguyên trong một thử nghiệm mù kép và đã thu được các kết quả tích cực Phương pháp này đã được một nhóm nghiên cứu Italia kiểm tra lại bằng cách sử dụng các liều cao hơn nhiều nhưng vẫn không cao tới mức để đạt được kết quả tối ưu Kể từ đó tất cả các nghiên cứu về phương pháp này

đã bắt đầu và còn tiến triển với tốc độ cao Có thể nói rằng nghiên cứu đã đạt được tất cả các mục tiêu chính: chứng tỏ được sự hiệu quả của phương pháp

và đánh giá được rằng đây là phương pháp an toàn

Hình 1.4 Cơ chế tác động của SLIT [31]

Về lĩnh vực an toàn, một sự xem xét hệ thống đã xem xét tất cả nghiên cứu đã công bố về SLIT và đã kết luận rằng phản ứng phản vệ chưa bao giờ xảy ra Các tác giả cũng đã kiểm tra một thực tế rất gây ngạc nhiên: tần xuất phản ứng, hầu như là cục bộ và tồn tại trong thời gian ngắn, xảy ra sau SLIT lại cao hơn đáng kể (p <0,001) với các liều dị nguyên thấp so với các liều dị nguyên cao Sự bất thường rõ rệt này theo các tác giả có thể được giải thích bởi khả năng là các liều dị nguyên thấp tương tác với IgE của niêm mạc miệng một cách hiệu quả hơn so với các liều cao; các liều thấp dường như tạo lại phản ứng tự nhiên tương tự diễn ra trong phản ứng gọi là dị ứng miệng Một nghiên cứu gần đây hơn đã kiểm tra sự an toàn của SLIT với các liều tới 1 triệu đơn vị và thu được kết quả khả quan Trong nghiên cứu này, tần suất chung của phản ứng phụ rõ ràng là phụ thuộc liều Nhiều nghiên cứu

đã không cho thấy chống chỉ định điều trị SLIT ở trẻ em dưới 5 tuổi Ngày nay chúng ta biết rằng phương pháp điều trị SLIT dung nạp rất tốt ở trẻ em nhỏ Một kỷ nguyên mới mở ra cho việc sử dụng điều trị miễn dịch dự phòng như một “con đường chính để phòng ngừa ban đầu atopi”

Hiện nay, các báo cáo về phản ứng hệ thống trầm trọng do dùng SLIT rất hiếm gặp Mặc dù có không nhiều nghiên cứu so sánh trực tiếp, nhưng hiện nay người ta tin rằng SLIT có hiệu quả ngang bằng, nhưng an toàn hơn SCIT

Sự tiếp xúc với niêm mạc miệng là bước cơ bản trong các cơ chế tác động của SLIT Thực tế, khi nuốt dị nguyên ngay lập tức, liệu pháp điều trị không tác dụng hoặc chỉ tác dụng với các liều dị nguyên rất cao Các nghiên cứu phân bố sinh học thực hiện với các dị nguyên đánh dấu phóng xạ đã chứng tỏ rằng dị nguyên không hấp thu trực tiếp qua niêm mạc dưới lưỡi, mà

nó tồn tại hàng giờ trong miệng sau khi sử dụng (Bagnasco 1997, Bagnasco 2005) Điều này có thể chứng tỏ một cách có cơ sở rằng có sự thu giữ dị nguyên trong miệng và rằng tế bào có tua (dendritic cells) liên quan đến sự

thu giữ này [31]

Tóm lại, tất cả các tài liệu y học gần đây đều mô tả SLIT là phương pháp điều trị an toàn và dung nạp tốt, thậm chí sử dụng các liều cao dị nguyên [94] Tính dung nạp tốt ở trẻ em còn nhỏ là một ưu điểm nữa của SLIT để sử dụng phổ biến

1.7 DỊ NGUYÊN LÔNG VŨ

Theo một số nghiên cứu trước đây, dị nguyên lông vũ (DNLV) có tỷ lệ gây mẫn cảm đứng thứ hai trong các loại dị nguyên và cao nhất trong loại dị nguyên mô phủ Vai trò của DNLV trong các bệnh dị ứng càng được khẳng định nhờ công trình nghiên cứu ở Anh, từ tháng 2 năm 1978 đến tháng 2/

1991 [31] Đối tượng nghiên cứu là tất cả các trẻ em từ 7,5 đến 8,5 tuổi bị khó thở Người ta nhận thấy rằng từ năm 1978 đến năm 1991 tỷ lệ trẻ em khó thở tăng khoảng 20% Để tìm ra nguyên nhân của sự gia tăng này, người ta đã tìm hiểu sự thay đổi của các yếu tố có thể coi là nguyên nhân như khói thuốc lá,

sử dụng gas trong nấu ăn, nuôi súc vật, sử dụng lò sưởi… Cuối cùng nguyên nhân được tìm ra là sự gia tăng trong việc sử dụng gối lông (năm 1978 tỷ lệ

sử dụng gối lông là 44%, tỷ lệ này năm 1991 là 67%) Việc tiếp xúc thường xuyên với dị nguyên này chính là nguyên nhân làm tăng các cơn khó thở ở trẻ

em Không chỉ được xác nhận ở những bệnh nhân có biểu hiện dị ứng đường

hô hấp, mà sự mẫn cảm với DNLV còn được xác nhận ở những bệnh nhân dị ứng thức ăn

Ở nước ta tỷ lệ dị ứng với DNLV, theo nghiên cứu của Nguyễn Năng An

là khá cao 35,62% ở những người bị HPQ và VMDƯ, ở người bình thường chiếm 8,6% Tại Hải Phòng khi điều tra nghiên cứu ở các nhà máy chế biến lông vũ các tác giả Phạm Văn Thức, Phùng Minh Sơn, Vũ Văn Sản, cho thấy

tỷ lệ VMDƯ do lông vũ là 31,9% [33]

Từ những năm 1980 đã có nhiều công trình nghiên cứu về dị nguyên của

Nguyễn Văn Hướng, Vũ Minh Thục, Phan Quang Đoàn… Thực hiện thành công và đưa các dị nguyên ứng dụng vào chẩn đoán và điều trị bệnh dị ứng, đã mang lại kết quả tích cực [15], [31], [10] Về DNLV được nghiên cứu nhiều trong những năm gần đây, công trình nghiên cứu đầu tiên về DNLV được tiến hành tại phòng Miễn dịch Dị nguyên Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương Hiện nay, sự phát triển của các nhà máy công nghiệp nói chung và nhà máy chế biến các sản phẩm lông vũ nói riêng đã có ảnh hưởng nhiều tới sức khoẻ của người lao động Hơn nữa Việt Nam là một nước nông công nghiệp,

số người làm công việc liên quan đến chăn nuôi gia cầm chiếm một tỷ lệ không nhỏ Vì vậy việc nghiên cứu chẩn đoán và điều trị MDĐH bằng DNLV

ở các công nhân tiếp xúc với DNLV mắc các bệnh dị ứng: HPQ, VMDƯ,

là một vấn đề có ý nghĩa khoa học và thực tiễn

1.7.1 Bản chất hoá học của dị nguyên lông vũ [23]

Theo nhiều tác giả thì thành phần của bụi lông vũ rất phức tạp Tuy nhiên theo H.Richard Shough thì các dị nguyên đều có bản chất hoá học là protein hay glycoprotein có khối lượng phân tử khoảng từ 10.000-70.000 R.Kern (1921) và R Cook (1922) là những người đầu tiên nói tới vai trò của các dị nguyên trong đời sống với sự mẫn cảm ở người HPQ

Trong những năm gần đây người ta đã biết đến các đặc tính của DNLV thường liên quan đến các chất như sợi tơ, len, lông nhân tạo, lông thú

Theo nghiên cứu của nhiều tác giả cho thấy thành phần cấu tạo cơ bản của lông vũ là keratin có chứa khá nhiều lưu huỳnh (5%) do có amino acid là cystein và methionin Keratin không tan trong nước và không thể chiết xuất bằng dung dịch đệm Coca hoặc bằng dung dịch nước glycerin vẫn thường dùng để điều chế dị nguyên Do đó người ta giả định rằng các tính chất dị nguyên bề mặt của các chất chiết xuất từ lông tơ, lông vũ … là do những hỗn hợp nào đó có bản chất protein, chúng nằm trên bề mặt của các dị