đánh giá tính an toàn và hiệu quả điều trị hội chứng rối loạn lipid máu của nấm hồng chi đà lạt (ganoderma lucidum)

Các nghiên cứu trong nước và nước ngoài về các bài thuốc, vị thuốc có tác dụng điều trị rối loạn lipid máu .... Đánh giá tác dụng của nấm Hồng chi Đà Lạt trong điều trị hội chứng rối loạ

ph¹m thÞ b¹ch yÕn

§¸NH GI¸ TÝNH AN TOμN Vμ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ

HéI CHøNG RèI LO¹N LIPID M¸U CñA NÊM HåNG CHI

§μ L¹T (GANODERMA LUCIDUM)

LuËn ¸n tiÕn sÜ y häc

Hμ néi - 2009

PH¹M THÞ B¹CH YÕN

§¸NH GI¸ TÝNH AN TOμN Vμ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ

HéI CHøNG RèI LO¹N LIPID M¸U CñA NÊM HåNG CHI

sâu sắc nhất tới:

PGS.TS Nguyễn Nhược Kim, Trưởng Khoa Y học cổ truyền - Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy đã luôn tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện luận án

GS.TS Đào Văn Phan, nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Dược Lý - Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy đã luôn tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu, thực hiện luận án

Tôi xin bμy tỏ lòng kính trọng vμ biết ơn tới:

PGS.TS Phạm Nhật An – Nguyên Phó Hiệu trưởng trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án

PGS.TS Nguyễn Thị Hà - Nguyên Phó Hiệu trưởng trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ, góp nhiều ý kiến quý báu và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án

Tôi xin chân thμnh cảm ơn:

- PGS.TS Nguyễn Trọng Thông – Chủ nhiệm Bộ môn Dược Trường Đại học Y Hà Nội

lý TS KH Trần Văn Thanh – Phó Chủ nhiệm Bộ môn Dược liệu lý Trường Đại học Dược Hà Nội

- TS Đặng Kim Thanh – Phó Chủ nhiệm Khoa Y học cổ truyền - Trường Đại học Y Hà Nội

- PGS.TS Lê Thị Hiền - Phó Chủ nhiệm Khoa Y học cổ truyền - Trường Đại học Y Hà Nội

Khôi – Giám đốc Bệnh viện Đa khoa Y học Cổ truyền Hà Nội

Những người đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện đề tài và hoàn thành luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn:

- Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Khoa Y học cổ truyền - Trường Đại học Y Hà Nội, Bộ môn Dược lý - Trường Đại học Y

Hà Nội, Bộ môn Dược liệu - Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi

điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình học nghiên cứu sinh và hoàn thành luận án

- , Ban Giám đốc Bệnh viện Đa khoa Y học Cổ truyền Hà Nội, Ban Giám đốc Bệnh viện Y học Cổ truyền Phạm Ngọc Thạch – Lâm Đồng Phòng Khám, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Khoa Xét nghiệm - Cận lâm sàng, Khoa Nội, Khoa Lão của hai Bệnh viện đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi tiến hành nghiên cứu lâm sàng phục vụ cho luận án

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới những người thân trong

gia đình và bạn bè, đồng nghiệp - những người đã thường xuyên chia sẻ khó khăn, giúp đỡ, động viên tôi trong suốt những năm tháng học tập, nghiên cứu vừa qua, mà thiếu sự giúp đỡ chia sẻ này chắc chắn tôi không

có được kết quả của ngày hôm nay

Phạm Thị Bạch Yến

Lêi cam ®oan

T«i xin cam ®oan ®©y lμ c«ng tr×nh nghiªn cøu cña riªng t«i C¸c

sè liÖu, kÕt qu¶ nghiªn cøu… ®−îc nªu trong luËn ¸n lμ trung thùc vμ

ch−a tõng ®−îc ai c«ng bè trong bÊt kú mét c«ng tr×nh nμo

T¸c gi¶ luËn ¸n

Phạm Thị Bạch Yến

ACTAT : Acyl coA cholesterol acyl transferase

ALT : Alanin transaminase

AST : Aspartat transaminase

BMI : (Body Mass Index), Chỉ số khối cơ thể

LDL -C : (Low density lipoprotein - Cholesterol),

Cholesterol của lipoprotein tỉ trọng thấp

Cholesterol của lipoprotein tỉ trọng rất thấp

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Lipid máu, lipoprotein 3

1.1.1 Lipid máu 3

1.1.2 Thành phần và cấu trúc của lipoprotein 3

1.1.3 Phân loại lipoprotein 3

1.1.4 Các con đường chuyển hóa lipoprotein 4

1.2 Rối loạn lipid máu .6

1.2.1 Tăng lipid máu thứ phát 7

1.2.2 Tăng lipid máu tiên phát 8

1.2.3 Các rối loạn lipid máu khác 10

1.2.4 Rối loạn lipid máu (RLLPM) và các bệnh tim mạch 12

1.2.5 Điều trị hội chứng rối loạn lipid máu 14

1.3 Quan niệm của Y học Cổ truyền về hội chứng rối loạn lipid máu.25 1.3.1 Sự chuyển hóa tân dịch trong cơ thể 25

1.3.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của chứng đàm 25

1.3.3 Các bệnh về đàm và phương pháp điều trị 27

1.3.4 Các nghiên cứu trong nước và nước ngoài về các bài thuốc, vị thuốc có tác dụng điều trị rối loạn lipid máu 29

1.4 Tổng quan về nấm Linh chi 30

1.4.1 Sơ bộ về nấm Linh chi 30

1.4.2 Thành phần hóa học của nấm Linh chi 32

1.4.3 Một số nghiên cứu về Y học của nấm Linh chi trong nước và ngoài nước 33 1.4.4 Tổng quan về nấm Linh chi Đà Lạt 34

2.2.1 Trong phòng thí nghiệm 37

2.2.2 Trên lâm sàng 37

2.3 Phương pháp nghiên cứu 39

2.3.1 Xác định thành phần hoá học của nấm Hồng chi Đà Lạt (Ganoderma lucidum) chủng DL1 39

2.3.2 Nghiên cứu tính an toàn của nấm Hồng chi 40

2.3.3 Đánh giá tác dụng của nấm Hồng chi trên chuột cống trắng gây tăng cholesterol máu thực nghiệm 42

2.3.4 Nghiên cứu lâm sàng 44

2.4 Xử lý số liệu 49

2.5 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 50

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51

3.1 Nghiên cứu thành phần hoá học và xác định độc tính cấp (LD50), độc tính bán trường diễn của nấm Hồng chi Đà Lạt (Ganoderma lucidum) chủng DL1 51

3.1.1 Thành phần hoá học 51

3.1.2 Kết quả nghiên cứu độc tính cấp trên chuột nhắt trắng 52

3.1.3 Kết quả nghiên cứu độc tính bán cấp 52

3.2 Đánh giá tác dụng hạ lipid máu của nấm Hồng chi trên mô hình gây tăng lipid máu thực nghiệm 66

3.2.1 Nghiên cứu ổn định mô hình gây tăng lipid máu trên chuột cống trắng 66

3.2.2 Ảnh hưởng của nấm Hồng chi đối với hàm lượng lipid huyết thanh chuột cống trắng 66

3.3.1 Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu 69

3.3.2 Đánh giá tác dụng của nấm Hồng chi Đà Lạt trong điều trị hội chứng rối loạn lipid máu thông qua một số chỉ số lâm sàng 74

3.3.3 Kết quả điều trị trên các chỉ tiêu cận lâm sàng 80

3.3.4 Đánh giá kết quả điều trị theo tiêu chuẩn đã đưa ra 85

3.3.5 Đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc 86

Chương 4: BÀN LUẬN 89

4.1 Độc tính cấp (LD50) và độc tính bán trường diễn của nấm Hồng chi Đà Lạt (Ganoderma lucidum) chủng DL1 89

4.1.1 Kết quả nghiên cứu độc tính cấp (LD 50) của nấm Hồng chi Đà Lạt 89 4.1.2 Kết quả nghiên cứu độc tính bán cấp 90

4.2 Tác dụng của nấm Hồng chi Đà Lạt (Ganoderma lucidum) chủng DL1 trên mô hình gây tăng cholesterol máu thực nghiệm 93

4.2.1 Nghiên cứu ổn định mô hình gây tăng lipid máu trên chuột cống trắng 93 4.2.2 Ảnh hưởng của nấm Hồng chi đối với hàm lượng cholesterol huyết thanh chuột cống trắng 95

4.3 Tác dụng của nấm Hồng chi Đà Lạt trong điều trị hội chứng rối loạn lipid máu ở người thông qua một số chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng 98

4.3.1 Mối tương quan giữa các yếu tố liên quan với các chỉ số về lipid ở các bệnh nhân nghiên cứu 98

4.3.2 Sự liên quan giữa các biến lipid và huyết áp 98

4.3.3 Sự thay đổi triệu chứng cơ năng theo tứ chẩn 100

4.3.6 Kết quả điều trị theo tiêu chuẩn đã đưa ra 112 4.3.7 Tác dụng không mong muốn của thuốc 112

4.3.8 Chọn liều nấm Hồng chi Đà Lạt (Ganoderma lucidum) chủng DL1 114

4.3.9 Tính kinh tế và ý nghĩa thực tiễn của thuốc nghiên cứu 115

KẾT LUẬN 117 KIẾN NGHỊ VÀ ĐỀ XUẤT 118 DANH MỤC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.2: Rối loạn lipid máu thứ phát .7

Bảng 1.3: Phân loại rối loạn lipid và lipoprotein máu theo Fredrickson 8

Bảng 1.4: Tăng lipid máu tiên phát 10

Bảng 1.5: Phân loại nồng độ cholesterol máu 14

Bảng 1.6: Khuyến cáo ATP III-NCEP Hoa Kỳ năm 2004 (sửa đổi) về mức LDL-C cần đạt .15

Bảng 1.7: Khuyến cáo điều trị RLLPM theo mức độ LDL-C 16

Bảng 1.8 : Các yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành 16

Bảng 1.9: Hiệu quả điều chỉnh rối loạn lipid máu của một số nhóm thuốc chính 23

Bảng 1.10: Thành phần hoá học của nấm Linh chi 32

Bảng 3.1: Kết quả định tính các nhóm chất trong nấm Hồng chi Đà Lạt 51

Bảng 3.2: Diễn biến trọng lượng thỏ 52

Bảng 3.3: Diễn biến số lượng hồng cầu thỏ 53

Bảng 3.4: Diễn biến về thể tích trung bình hồng cầu thỏ .53

Bảng 3.5: Diễn biến hàm lượng hemoglobin của thỏ 54

Bảng 3.6: Diễn biến số lượng bạch cầu thỏ 54

Bảng 3.7: Diễn biến về công thức bạch cầu của thỏ 55

Bảng 3.8: Ảnh hưởng của nấm Hồng chi đến hematocrit thỏ 56

Bảng 3.9: Diễn biến về số lượng tiểu cầu thỏ 56

Bảng 3.10: Ảnh hưởng của nấm Hồng chi đến hoạt độ AST của thỏ 56

Bảng 3.11: Ảnh hưởng của nấm Hồng chi đến hoạt độ ALT của thỏ 57

Bảng 3.12: Ảnh hưởng của nấm Hồng chi đến albumin trong máu thỏ .57

Bảng 3.13: Ảnh hưởng của nấm Hồng chi đến bilirubin toàn phần 58

Bảng 3.17: Ảnh hưởng của nấm Hồng chi đối với hàm lượng cholesterol 66

Bảng 3.18: Ảnh hưởng của nấm Hồng chi đối với hàm lượng triglycerid .67

Bảng 3.19: Ảnh hưởng của nấm Hồng chi đối với hàm lượng LDL-C .67

Bảng 3.20: Ảnh hưởng của nấm Hồng chi đối với hàm lượng HDL-C 68

Bảng 3.21: Chỉ số nhân trắc và huyết áp trước lúc điều trị 69

Bảng 3.22: Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới 70

Bảng 3.23: Nghề nghiệp của bệnh nhân 70

Bảng 3.24: Một số thói quen sinh hoạt của bệnh nhân 71

Bảng 3.25: Đặc điểm về các thành phần lipid máu 72

Bảng 3.26: Phân loại lipid máu 72

Bảng 3.27: Đặc điểm thể bệnh theo YHCT .73

Bảng 3.28: Đặc điểm về mối liên quan giữa các biến lipid và huyết áp 73

Bảng 3.29: Sự thay đổi triệu chứng theo Vọng chẩn 74

Bảng 3.30: Sự thay đổi triệu chứng theo Văn chẩn 75

Bảng 3.31: Sự thay đổi triệu chứng theo Vấn chẩn 75

Bảng 3.32: Sự thay đổi triệu chứng theo Thiết chẩn 77

Bảng 3.33: Sự thay đổi các chỉ số nhân trắc nhóm 1 và 2 77

Bảng 3.34: Sự thay đổi các chỉ số nhân trắc ở nhóm 3 78

Bảng 3.35: Thay đổi huyết áp trên bệnh nhân THA nhóm 1 và 2 78

Bảng 3.36: Thay đổi huyết áp trên bệnh nhân THA nhóm 3 78

Bảng 3.37: Thay đổi huyết áp trên bệnh nhân HA bình thường nhóm 1 và 2.78 Bảng 3.38: Thay đổi huyết áp trên bệnh nhân HA bình thường nhóm 3 79

Bảng 3.39: Tác dụng của nấm Hồng chi trên cholesterol 80

Bảng 3.43: Tác dụng của nấm Hồng chi trên chỉ số CT/HDL-C 82

Bảng 3.44 : Tác dụng của nấm Hồng chi trên chỉ số LDL-C/HDL-C 83

Bảng 3.45: Diễn biến số lượng hồng cầu 83

Bảng 3.46: Diễn biến hàm lượng hemoglobin 84

Bảng 3.47: Diễn biến số lượng bạch cầu .84

Bảng 3.48: Diễn biến về số lượng tiểu cầu 85

Bảng 3.49: Đánh giá kết quả điều trị theo tiêu chuẩn YHHĐ .85

Bảng 3.50: Đánh giá kết quả điều trị theo tiêu chuẩn YHCT 86

Bảng 3.51: Ảnh hưởng của nấm Hồng chi đến hoạt độ AST .86

Bảng 3.52: Ảnh hưởng của nấm Hồng chi đến hoạt độ ALT .87

Bảng 3.53: Ảnh hưởng của nấm Hồng chi trên nồng độ ure huyết thanh 87

Bảng 3.54: Ảnh hưởng của nấm Hồng chi trên creatinin huyết thanh 88

Biểu đồ 3.2: Đặc điểm BMI trước lúc điều trị 71

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Phân loại thuốc điều trị rối loạn lipid máu .18

Sơ đồ 1.2: Cơ chế bệnh sinh hội chứng rối loạn lipid máu theo quan niệm

của YHCT .27

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ bào chế 36

Sơ đồ 2.2: Mô hình nghiên cứu tính an toàn của nấm Hồng chi Đà Lạt 42

Sơ đồ 2.3: Đánh giá tác dụng của nấm Hồng chi trên mô hình tăng

cholesterol máu chuột cống trắng .44

Sơ đồ 2.4: Quá trình nghiên cứu lâm sàng 47

Hình 1.2: Các con đường chuyển hoá lipoprotein .4

Hình 1.3: Sự hình thành mảng xơ vữa động mạch 13

Hình 3.1: Hình ảnh vi thể gan thỏ(Tế bào gan bình thường) 60

Hình 3.2: Hình ảnh vi thể gan thỏ(Tế bào gan không có tổn thương) 60

Hình 3.3: Hình ảnh vi thể gan thỏ(Một vài thỏ xung huyết nhẹ) 61

Hình 3.4: Hình ảnh vi thể gan thỏ(Một phần nang thanh dịch ở một vài thỏ) 61

Hình 3.5: Hình ảnh vi thể thận thỏ(Thận bình thường) 62

Hình 3.6: Hình ảnh vi thể thận thỏ(Xung huyết cầu thận và mô kẽ ở một vài thỏ) 62

Hình 3.7: Hình ảnh vi thể cầu thận thỏ(Thoái hoá teo, xung huyết ở một vài thỏ) 63

Hình 3.8: Hình ảnh vi thể gan thỏ(Tế bào gan tái tạo để thay thế) 64

Hình 3.9: Hình ảnh vi thể gan thỏ(Tế bào gan giàu glycogen) 64

Hình 3.10: Hình ảnh vi thể cầu thận (Thận bình thường) 65

Hình 3.11: Hình ảnh vi thể cầu thận (Thận bình thường) 65

ĐẶT VẤN ĐỀ

Rối loạn lipid máu được coi là một nguy cơ quan trọng cho sự hình thành, phát triển của bệnh vữa xơ động mạch (VXĐM) VXĐM đã gây ra nhiều biến chứng nghiêm trọng đe dọa đến tính mạng con người như: nhồi máu cơ tim, xuất huyết não [30], [31], [48]

Trong vài năm gần đây, trên thế giới có 17 triệu người tử vong do nguyên nhân tim mạch; dự báo trong tương lai (đến năm 2020): bệnh động mạch vành, đột quỵ là nguyên nhân gây tử vong và tàn phế hàng đầu trên toàn thế giới, tử vong do tim mạch tăng lên 20 triệu người (trong đó có các yếu tố ảnh hưởng đến tỉ lệ tử vong sớm như: tăng cholesterol tử vong 4,4 triệu, tăng huyết áp tử vong 7,1 triệu, hút thuốc lá tử vong 4,9 triệu người, ) [48] Ở

Mỹ, hàng năm có khoảng 1 triệu người chết về bệnh lý tim mạch, trong đó VXĐM gây tử vong liên quan tới 42,6% Ở Pháp, mỗi năm có khoảng 10.000

ca nhồi máu cơ tim và 50.000 ca tử vong liên quan đến VXĐM Ở Việt Nam, theo Phạm Khuê, Phạm Tử Dương (1986) tử vong do VXĐM gây nên chủ yếu là tai biến mạch máu não (85,1%) và động mạch vành (14,86%) [13], [23] Hội chứng rối loạn lipid máu đang là vấn đề thời sự được các nhà Y- Dược học trên thế giới và trong nước quan tâm nghiên cứu Cho đến nay có nhiều nhóm thuốc có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu ra đời góp phần hạn chế các hậu quả do rối loạn lipid máu gây ra như: dẫn xuất Statin, Acid fibric, các chất gắn acid mật [6], [81], Ngay cả sự phát triển của các thuốc ức chế HMG-CoA reductase là một tiến bộ lớn trong điều trị tăng cholesterol và tăng lipoprotein máu - nhóm thuốc điều trị rối loạn lipid máu an toàn và hiệu quả nhất là Statin nhưng vẫn làm tăng enzym gan, đau cơ, viêm cơ, hoại tử cơ và

có một tỉ lệ gây quái thai; hậu quả sau 20 đến 30 năm liên tục điều trị bằng Statin vẫn chưa được biết rõ; cụ thể như: sau sử dụng thuốc Cerivastatin

(Baycol) của công ty Bayer có 31 người chết liên quan đến bệnh tiêu cơ vân

(thuốc không còn được lưu hành trên thị trường nữa) [6], [23], [62], [120] Hơn nữa việc điều trị rối loạn lipid máu thường kéo dài nên gây rất nhiều tốn

kém cho người bệnh Để khắc phục những tồn tại này, nhiều nhà khoa học trên thế giới đang có xu hướng tìm các thuốc có nguồn gốc tự nhiên đặc biệt

là dùng thảo dược làm thuốc phòng và chữa bệnh [33], [68], [119]

Ở Việt Nam, với truyền thống “Nam dược trị Nam nhân”, nhiều bài thuốc

cổ phương, nghiệm phương, nhiều vị thuốc thảo mộc đã được sử dụng rộng rãi trong nước để chữa chứng bệnh này như bài: ”Nhị trần thang”, ”Bối mẫu qua lâu tán”, ”Thanh khí hoá đàm thang”, ”Bán hạ bạch truật thiên ma thang”, ”Giáng chỉ ẩm” viên ngưu tất, viên nghệ nén (cholestan) [19], [20], [22]

Nấm Linh chi (Ganoderma lucidum thuộc họ nấm gỗ Ganodermataceae)

là một loại thuốc quí đã mọc và được nuôi trồng nhiều ở Lâm Đồng [40] Truyền thuyết xưa còn coi đây như một loại thuốc trường sinh bất lão bởi tác dụng đa năng trong điều trị nhiều chứng bệnh Việc nghiên cứu sử dụng nấm Linh chi trong điều trị hội chứng rối loạn lipid máu đã được Trung Quốc, Nhật Bản, Ấn Độ đánh giá có hiệu quả [41], [68], [95] Ở nước ta Bùi Chí Hiếu, Đào Văn Phan, Nguyễn Thị Mai Anh đã sơ bộ nghiên cứu trên thực nghiệm cho thấy nấm Linh chi có tác dụng hạ lipid máu trên chuột [2], [21] Tại Đà Lạt Lâm Đồng các nhà dược học và sinh học đã tìm thấy nấm Linh chi mọc tự nhiên trong các khu rừng, hiện nay đang được nhân dân nuôi trồng và

sử dụng rộng rãi, nhưng chưa có công trình nào nghiên cứu về Y học Trong phạm vi đề tài này đã tiến hành nghiên cứu về cây thuốc địa phương nấm

Hồng chi Đà Lạt (Ganoderma lucidum) chủng DL1 trong điều trị hội chứng

rối loạn lipid máu với những mục tiêu cụ thể sau:

1 Xác định độc tính cấp (LD50) và độc tính bán trường diễn của nấm Hồng chi Đà Lạt (Ganoderma lucidum) chủng DL1

2 Đánh giá tác dụng của nấm Hồng chi Đà Lạt trên mô hình gây tăng cholesterol máu thực nghiệm

3 Đánh giá tác dụng của nấm Hồng chi Đà Lạt trong điều trị hội chứng rối loạn lipid máu ở người thông qua một số chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 LIPID MÁU, LIPOPROTEIN

1.1.1 Lipid máu: Lipid là một thành phần quan trọng của màng tế bào Các

lipid đều không tan trong nước nên để tuần hoàn được trong huyết tương, chúng

phải kết hợp với protein tạo thành phức hợp gọi là lipoprotein (LP) [18]

1.1.2 Thành phần và cấu trúc của lipoprotein:

Lipoprotein là những phân tử hình cầu gồm phần nhân và phần vỏ [1], [18], [130]:

Hình 1.1: Cấu trúc của lipoprotein (theo G Turpin, 1991) [18],[134]

- Phần nhân trung tâm, chứa triglycerid và cholesterol este hoá không phân cực [18], [130]

- Phần lớp vỏ được cấu tạo bởi các phân tử lipid phân cực gồm phospholipid, cholesterol tự do và các apoprotein Phần vỏ này đảm bảo tính tan của LP trong huyết tương có tác dụng vận chuyển các lipid không tan [18]

1.1.3 Phân loại lipoprotein:

Bằng phương pháp siêu ly tâm lipoprotein huyết tương được phân chia theo tỷ trọng Độ lắng của các loại LP khi siêu ly tâm tỷ lệ nghịch với trữ

lượng lipid [1], [18], [130] Lipoprotein có 5 dạng chính (bảng 1.1):

CE = Cholesterol este hóa

TG = Triglycerid

Apoprotein

Phospholipid

Cholesterol tự do

Bảng 1.1: Đặc điểm của các lipoprotein chính trong huyết tương [1], [18]

g/ml

Đường kính (nm)

Tỉ lệ TG/

B100, E,

C

Sản phẩm chuyển hóa của VLDL qua trung gian IDL

Vận chuyển

Gan, ruột, sản phẩm chuyển hóa của CM

1.1.4 Các con đường chuyển hóa lipoprotein:

Chuyển hóa của lipid trong máu gồm 2 con đường: ngoại sinh và nội sinh [18], [81], [109]

Hình 1.2: Các con đường chuyển hoá lipoprotein

1.1.4.1 Chuyển hóa lipid máu ngoại sinh:

Con đường này liên quan đến lipid thức ăn, xảy ra sau bữa ăn có nhiều

mỡ, là con đường vận chuyển triglycerid và cholesterol do thức ăn cung cấp đến các mô khác nhau của cơ thể [18], [109], [130]

Quá trình tiêu hoá lipid ở ruột tạo ra glycerol, acid béo, monoglycerid Sau khi hấp thu các sản phẩm này, tế bào niêm mạc ruột sẽ tái tổng hợp triglycerid, đồng thời nó cũng tổng hợp apoprotein để tạo chylomicron Chylomicron được hấp thu qua màng đáy vào mạch bạch huyết, qua ống ngực vào hệ tuần hoàn, rồi theo dòng máu đến các mô khác nhau [18], [109], [130]

Trong máu tuần hoàn, chylomicron có thời gian bán huỷ vài phút Quá trình thanh lọc chylomicron ra khỏi máu tuần hoàn được diễn ra qua nhiều giai đoạn:

- Enzym LPL có ở bề mặt các tế bào nội mô mao mạch của mô mỡ, cơ, xương, cơ tim, tuyến vú được hoạt hoá bởi apo CII sẽ thuỷ phân triglycerid, giải phóng acid béo tự do cho những tổ chức này Acid béo được sử dụng để sinh năng lượng hoặc lại được este hoá thành triglycerid dự trữ [18], [109], [130]

- Chylomicron bị rút dần triglycerid tạo thành chylomicron tàn dư Thành phần bề mặt của chylomicron tàn dư có chứa cholesterol, phospholipid; apo A và apo CII sẽ được chuyển giao cho HDL-C đồng thời chylomicron tàn dư nhận cholesterol este từ HDL-C được vận chuyển về gan [18], [109], [130]

- Tại gan, apoE của chylomicron tàn dư sẽ gắn vào receptor E của tế bào gan và phân tử tàn dư này được vận chuyển vào trong tế bào đến tiêu thụ

ở lysosom Một phần cholesterol được sử dụng để tổng hợp acid mật, một phần cùng với triglycerid tạo thành VLDL [18], [109], [130]

1.1.4.2 Chuyển hóa lipid máu nội sinh:

Con đường này liên quan đến lipid chủ yếu có nguồn gốc từ gan, là con đường vận chuyển triglycerid và cholesterol từ gan đến các mô khác nhau của

cơ thể và ngược lại [18], [109], [130]

VLDL-C giàu triglycerid được tạo thành ở gan (90%) và một phần từ ruột (10%) sẽ được chuyển đến các mô ngoại vi Tại đây, VLDL-C có số phận giống như CM, phần lớn triglycerid của nó được thuỷ phân bởi enzym LPL giải phóng các acid béo cho tổ chức Thành phần bề mặt còn lại của VLDL-C

có chứa cholesterol tự do, phospholipid, apo C và một phần apo E sẽ được

chuyển giao cho HDL-C, VLDL-C trở nên nhỏ hơn tạo thành IDL-C Bên cạnh

đó, cholesterol tự do được chuyển giao cho HDL-C sẽ được este hoá và được đưa ngược trở lại IDL bằng cách trao đổi với triglycerid của IDL-C [18], [109], [130]

IDL-C trở lại gan, một phần nhỏ gắn vào receptor đặc hiệu của LDL-C (receptor B và E) của tế bào gan, sau đó được hấp thu vào tế bào và tiêu thụ trong lysosom Trong khi đó, một phần lớn IDL-C bị lấy đi triglycerid do tác dụng của lipase gan HTGL sẽ chuyển thành LDL-C LDL-C với thành phần chủ yếu là cholesterol este và apo B100, giữ vai trò chính trong sự vận chuyển cholesterol đến các mô ngoại vi Tại đây, apo B100 sẽ nhận diện receptor B đặc hiệu ở màng tế bào và gắn vào tế bào Tiếp theo đó, LDL-C được đưa vào trong tế bào bằng hiện tượng thực bào rồi bị thoái hoá trong lòng lysosom, giải phóng cholesterol tự do Cholesterol tự do trong tế bào có vai trò điều hoà

số lượng repceptor của LDL theo cơ chế feedback âm, gây ức chế enzym HMG-CoA reductase và ngăn cản quá trình tổng hợp cholesterol ở các mô ngoại

vi, đồng thời nó cũng kích thích enzym ACAT gây este hoá chính bản thân nó Khi receptor của LDL ở màng tế bào bị thiếu hụt về số lượng hoặc bị biến đổi về chất lượng, nồng độ LDL-C trong máu tăng cao và bị biến đổi như bị oxy hoá hoặc glycosyl hoá Khi đó đại thực bào có thể bắt giữ LDL-C biến đổi này thông qua các receptor đặc hiệu Sự lấy đi LDL-C ở thành động mạch của đại thực bào đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của xơ vữa động mạch Khi đại thực bào đã chứa đầy các cholesterol este, chúng sẽ trở thành những "tế bào bọt" (foam cell) - một thành phần của mảng xơ vữa [18], [109], [130]

dạng những phân tử tiền chất, HDL-C có hai vai trò quan trọng: là nguồn cung cấp apoprotein cho CM, VLDL-C và tham gia vận chuyển cholesterol

"trở về" gan (cholesterol revers) [18], [109], [130]

Bình thường quá trình tổng hợp và thoái hóa lipoprotein là cân bằng nhau, khi có sự bất thường trong quá trình tổng hợp và thoái hóa sẽ gây nên rối loạn lipid máu

1.2 RỐI LOẠN LIPID MÁU:

Tăng lipid máu được chia làm hai loại là tăng lipid máu tiên phát và tăng lipid máu thứ phát Tăng lipid máu tiên phát thường gặp hơn tăng lipid máu thứ phát [10], [18], [109], [126], [130]

1.2.1 Rối loạn lipid máu thứ phát:

Bảng 1.2: Rối loạn lipid máu thứ phát [10], [18]

Bệnh lý Rối loạn lipid huyết Rối loạn lipoprotein huyết

tiểu, chẹn beta, glucocorticoid, các gốc acid retinoic, [1], [62]

1.2.2 Rối loạn lipid máu tiên phát:

Năm 1965 Fredrickson căn cứ vào kỹ thuật điện di và siêu ly tâm các thành phần lipoprotein xếp hội chứng rối loạn lipid máu thành 5 typ trong đó týp II được chia thành 2 kiểu IIa và IIb Từ năm 1970 cách phân loại này đã trở thành phân loại quốc tế [10], [102], [128]

Bảng 1.3: Phân loại rối loạn lipid và lipoprotein máu theo Fredrickson [11], [128]

Typ Rối loạn

LP

Rối loạn lipid huyết

Độ trong huyết tương

Tần số xuất hiện

Mức độ nguy hiểm với XVĐM

* Týp I: Tăng chylomicron máu

* Týp II: Tăng lipoprotein beta máu, týp này được phân làm 2 týp nhỏ là:

IIa và IIb

- Týp IIa: Tăng cholesterol máu nguyên phát (chỉ tăng cholesterol và LDL),

gồm có 2 thể: thể đa gen và thể đơn gen Thể đa gen: do khuyết tật của thụ thể LDL; có 2 hình thái đồng hợp tử và dị hợp tử Nguyên nhân của bệnh là do đột biến gen mã hóa thụ thể của LDL nằm trên nhiễm sắc thể số 19 [49], [130] Thể đơn gen: Tăng cholesterol máu đơn gen gồm tăng cholesterol máu thể gia đình di truyền trội nhiễm sắc thể thường, tăng cholesterol máu thể gia đình di truyền lặn [49], [130]

- Tăng cholesterol máu týp IIb (Tăng lipid máu hỗn hợp gia đình): Tăng

lipid máu hỗn hợp (cholesterol và LDL-C tăng rất cao, triglycerid và VLDL-C cũng tăng ) [49] Thể này thường kèm theo rối loạn chuyển hóa glucid, tăng acid uric máu, tăng huyết áp Đây là di sản kép của 2 thể rối loạn lipid máu týp IIa và týp IV, người bệnh có cha hoặc mẹ bị bệnh tăng cholesterol đơn thuần týp IIa và tăng triglycerid đơn thuần Di truyền học của tăng lipid máu hỗn hợp gia đình gần đây đã cho thấy những đột biến đồng hợp tử (Q148X và Q139X) trong gen apolipoprotein AV [49], [71], [130]

- Tăng cholesterol máu týp III: Rối loạn lipoprotein máu (tăng IDL-C)

Thể bệnh lý này hiếm gặp (1/10.000 người); cholesterol toàn phần tăng, triglycerid máu tăng và tăng IDL-C điểm này là đặc trưng cho týp III, bệnh thường được phát hiện sau tuổi 20, những thể ở trẻ em thì rất nặng [49], [130]

- Tăng triglycerid máu týp IV: thường không có triệu chứng lâm sàng,

được phát hiện trong điều tra về di truyền; nhạy cảm với rượu, các loại glucid, các chất béo và tình trạng béo phì; mức tăng của cholesterol luôn thấp hơn rõ rệt so với mức tăng triglycerid máu, IDL-C thấp tương ứng với mức tăng triglycerid máu Tăng triglycerid máu nội sinh týp IV có đặc tính sinh vữa xơ yếu Điều này được giải thích rằng, có sự phối hợp của triglycerid máu tăng cao với HDL-C thấp (hướng sinh vữa xơ) và LDL-C thấp (hướng bảo vệ

chống vữa xơ) [49], [130]

- Tăng lipid máu týp IV: có thể là bệnh di truyền đơn gen trội (khoảng 10 %

số bệnh nhân) hoặc thiếu gen Trong thể bệnh này, người ta đã hiểu rõ vai trò của các yếu tố môi trường nhưng vai trò của gen vẫn chưa được sáng tỏ [49], [130]

VLDL-C), typ V tiên phát rất hiếm gặp, týp V thứ phát hay gặp trong cơn tăng lipid máu của týp IV (gây ra do rượu, điều trị corticoid, đái tháo đường nặng…).Tăng triglycerid máu týp I rất nhạy cảm với mỡ ngoại sinh, bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường [49], [130]

Tăng lipid máu tiên phát có dấu hiệu chính và triệu chứng lâm sàng là ứ đọng lipid ở các vị trí khác nhau của cơ thể [1], [18]

Bảng 1.4: Tăng lipid máu tiên phát [1]

Nguy cơ

CT (mg/ dl)

TG (mg/dl)

LDL-C (mg/dl)

VLDL-C (mg/dl) HDL-C

(mg/dl)

Typ rối loạn LP Tần số ĐMV Viêm

Thường là

< 40 III 1/5000 +++ Tăng L

1.2.3 Các rối loạn lipid máu khác:

1.2.3.1 Tăng alpha - lipoprotein huyết tương: có thể do tắc nghẽn quá

trình thoái hóa của HDL-C, gây tăng HDL-C huyết tương

1.2.3.2 Giảm lipid huyết nguyên phát:

a) Hạ alphalipoprotein máu (FHA) gia đình:

Giảm alphalipoprotein máu (FHA) gia đình do 3 gen chính điều khiển chuyển hoá lipoprotein trọng lượng phân tử cao (HDL), đột biến gây FHA là:

apolipoprotein AI (apo AI), ATP gắn hộp A1 (ABCA1), và Lecithin

cholesterol acyltransferase (LCAT) [130]

Có trên 50 biến thể cấu trúc đã được nhận biết, thiếu hụt đồng hợp tử dẫn đến bệnh Tangier có đặc trưng là tích tụ những đại thực bào chất đầy lipid

ở hệ thống lưới nội mô hình thái lâm sàng gồm: gân màu vàng, lớn; gan lách phì đại, bệnh thần kinh ngoại vi, CHD sớm và cholesterol LDL thấp ( 5 mg/

dl ở những bệnh nhân đồng hợp tử và 25 mg/ dl ở những người mang dị hợp tử), CT < 100 mg/ dl, siêu li tâm hoàn toàn không có HDL Giảm alphalipoprotein máu (FHA) gia đình do giảm tổng hợp hoặc tăng thoái hóa HDL, vì vậy những người có nồng độ HDL < 25 mg/ dl cần khám các thành viên trong gia đình [130]

b) Không có bêtalipoprotein huyết: Dấu hiệu lâm sàng là đi cầu phân

mỡ, rung giật nhãn cầu, viêm võng mạc sắc tố Xét nghiệm thấy nồng độ cholesterol rất thấp < 020mg/ dl,điện di không có LP và siêu li tâm hoàn toàn không có LDL, phết máu ngoại biên thấy 50- 70 % hồng cầu có gai Nguyên nhân không có LDL là do cơ thể không tổng hợp được LDL apo B48

và apo B100 [130]

c) Giảm lipid huyết thứ phát:

Giảm lipid máu thứ phát thường gặp trong một số bệnh sau [130]:

- Rối loạn tiêu hóa và hấp thu lipid thức ăn gặp trong các bệnh về tụy, viêm ruột, loét miệng, tiêu chảy phân mỡ Ở các bệnh này giảm lipid huyết thường kèm theo giảm natri và calci

- Bệnh mất protein theo đường tiêu hóa

- Cường năng tuyến giáp: giảm cholesterol huyết do tăng thoái hóa LDL

- Suy gan: giảm tổng hợp cholesterol đặc biệt là cholesterol este do rối loạn tổng hợp enzym LCAT

- Nhiễm trùng, ung thư, nhiều vết thương hoặc sau phẫu thuật lớn, mất máu nhiều hoặc máu bị hòa loãng do truyền dịch

1.2.4 Rối loạn lipid máu (RLLPM) và các bệnh tim mạch:

Nghiên cứu điều tra dịch tễ về cholesterol máu trong bệnh VXĐM tiến hành ở Framingham cho thấy có mối tương quan thuận giữa nồng độ cholesterol máu và tỷ lệ tử vong do VXĐM [14], [64], [104] VXĐM là sự phối hợp những biến đổi của lớp nội mạc động mạch bao gồm sự tích tụ tại chỗ các lipid phức hợp các glucid, máu và các sản phẩm của máu, tổ chức xơ

và canxi, kèm theo những biến đổi ở lớp trung mạc [53], [61] VXĐM là một bệnh của động mạch lớn và vừa, được thể hiện bằng 2 loại tổn thương cơ bản, đặc trưng là mảng vữa rất giàu cholesterol và tổ chức xơ, xảy ra ở lớp nội mạc và một phần trung mạc Nó làm hẹp dần lòng động mạch và cản trở dòng máu đến nuôi dưỡng các tổ chức” [18], [30], [130]

Cơ chế gây vữa xơ động mạch của LDL-C còn chưa được rõ ràng, đầy đủ; nhưng sự oxy hóa LDL-C trong thành động mạch rất quan trọng trong bệnh sinh của xơ vữa Bình thường LDL-C được lấy ra khỏi huyết tương nhờ các thụ thể LDL-C, khi LDL-C tăng quá mức: Các đại thực bào, các tế bào cơ trơn có các thụ thể tiếp nhận LDL-C nhưng lại không có khả năng tự điều hòa cholesterol nên thu nhận tất cả LDL-C oxy hóa và bị biến đổi thành các tế bào bọt Đây là tổn thương sớm của vữa xơ động mạch và là điểm báo trước những tổn thương cấp diễn hơn Cholesterol tích tụ trong tế bào đến mức quá tải sẽ làm căng vỡ tế bào Tiếp theo sự chết của các tế bào là sự thanh toán dọn dẹp chúng của các đại thực bào Các tế bào này cũng bị chết để lại sự nham nhở trong lòng động mạch, từ đó làm tăng sự kết tụ tiểu cầu dẫn đến sự dày lên và xơ cứng làm hẹp lòng động mạch [18], [30], [130] Cholesterol là thành phần quan trọng nhất trong các lipid ứ đọng ở mảng vữa Cholesterol máu càng cao thì tần xuất mắc các bệnh vữa xơ động mạch càng lớn, nhất là ở những người cao tuổi [18], [130] Trong bệnh VXĐM hay gặp do tăng LDL-

C, tăng cholesterol, tăng triglycerid, nhất là khi có giảm đồng thời HDL-C,

tăng lipoprotein (a) [18], [61], [82]

Hình 1.3: Sự hình thành mảng xơ vữa động mạch

- Ngoài ra Lp(a) khi gắn mạnh vào chất ngoại nền tế bào lại làm lắng đọng LDL-C ở lớp nội mạc cũng có thể tạo nên vữa xơ động mạch.Vì vậy khi vữa xơ động mạch mà không tăng lipoprotein hoặc hạ HDL-C thì nên kiểm tra Lp(a) [130]

- Tăng huyết áp, hút thuốc lá nhiều, đái tháo đường…cũng gây nên tổn

thương tế bào nội mô làm cho các lipoprotein dễ thâm nhập vào thành động mạch Đây cũng là các yếu tố nguy cơ gây vữa xơ động mạch [56], [75], [109], [130]

Nghiên cứu của các tác giả còn cho thấy RLLPM có mối tương quan với bệnh mạch vành, mạch não, huyết áp, [13],[75], [104], [130]

- Cholesterol và tử vong do bệnh mạch vành (BMV) có mối tương quan thuận [54], [82], [113] Nghiên cứu của Kannel và cộng sự đã cho thấy: Khi

CT tăng trên 2,5 g/l thì nguy cơ BMV tăng 2,25 - 3,25 lần; khi CT từ 5,2 - 6,5 mmol/l thì tử vong do BMV tăng gấp đôi, CT từ 5,2 - 7,8 mmol/l thì tử vong

1.2.5 Điều trị hội chứng rối loạn lipid máu:

1.2.5.1 Nguyên tắc điều trị:

a) Việc điều trị tuỳ thuộc vào từng cá thể bệnh nhân trên cơ sở đánh giá tình

trạng và mức độ rối loạn lipid máu là chính [14], [15], [47], [109]:

* Phân loại nồng độ cholesterol máu: Dưới đây là việc đánh giá tình

trạng tăng cholesterol máu [47], [109]:

Bảng 1.5: Phân loại nồng độ cholesterol máu [47], [109]

Bình thường < 5,2 mmol/l

(< 200 mg/dl)

< 2,26 mmol/l (< 200 mg/dl)

< 3,4 mmol/l (< 130mg/dl)

Tăng > 6,2 mmol/l

(> 240 mg/dl)

4,5 - 11,3 mmol/l (400 - 1000 mg/dl)

> 4,1 - 4,9 mmol/l (160 - 189mg/dl)

(> 1000 mg/dl)

> 4,9 mmol/l (> 190 mg/dl)

(Ghi chú: HDL-C bình thường: > 0,9 mmol/l Rối loạn lipid máu kiểu hỗn hợp khi

cholesterol > 6,2 mmol/l và TG trong khoảng 2,26 - 4,5 mmol/l) [47], [109]

Bảng 1.5 cho biết nồng độ cholesterol toàn phần trong máu: mức bình

thường và mức cần theo dõi Việc đánh giá mức cholesterol thích hợp với

từng cá thể phải tính đến sự có mặt của các yếu tố nguy cơ khác Các yếu tố

nguy cơ đã được xác định là góp phần gây bệnh động mạch vành, nhưng phần

lớn các bệnh nhân bị bệnh động mạch vành có cholesterol toàn phần và LDL -

C ở mức giới hạn Vì vậy nhiều chuyên gia coi cholesterol huyết tương >

160mg/dl là mức giá trị lý tưởng cao [109]

* Mức LDL-C cần trị liệu bằng thay đổi lối sống và trị liệu bằng thuốc

ở các loại nguy cơ khác nhau [14], [15], [47]

- Khuyến cáo ATP III - NCEP Hoa Kỳ năm 2004 (US Aldult Treatment Panel

III- National Cholesterol Education Program):

Bảng 1.6: Khuyến cáo ATP III-NCEP Hoa Kỳ năm 2004 (sửa đổi) về

mức LDL-C cần đạt [14], [15]

Đích khuyên Đích hợp lí Ngưỡng LDL-C điều trị thuốc Phân loại nguy cơ

Mức LDL-C cần đạt LDL-C Khuyên Hợp lí

Nguy cơ cao: BMV hoặc

nguy cơ tưong đương

BMV và nguy cơ BMV

sau 10 năm > 20%

< 100 mg/dl (2,59 mmol/l) < 70 mg/dl

≥ 100 mg/dl (2,59 mmol/l)

< 100 mg/dl (2,59mmol/l)

Nguy cơ cao trung bình: ≥ 2

YTNC và nguy cơ BMV sau

10 năm: 10 - 20%

< 130 mg/dl (3,4 mmol/l) (2,59mmol/l) < 100 mg/dl (3,4 mmol/l) ≥ 130 mg/dl 100 - 129 mg/dl Nguy cơ trung bình: 2

YTNC và nguy cơ BMV sau

Ghi chú: YTNC = Yếu tố nguy cơ

(HPS) và nghiên cứu PROVE IT - TIMI 22, hướng dẫn ATP III được cập nhật

2004 đã đưa ra đích cholesterol LDL hợp lí là < 70 mg/dl (1,8 mmol/L) cho những bệnh nhân nguy cơ rất cao BMV và khuyên điều trị bằng thuốc cho những bệnh nhân này thậm chí khi mức cholesterol LDL nền < 100 mg/dl (2,6 mmol/L) Những bệnh nhân như vậy bao gồm BMV có kèm nhiều yếu tố nguy cơ lớn đa dạng, nhiều yếu tố nguy cơ được kiểm soát kém hoặc nặng, nhiều yếu tố nguy cơ đa dạng của hội chứng chuyển hoá, hội chứng động mạch vành cấp [15], [49], [52], [125]

Hướng dẫn gần đây tại Mỹ có chương trình giáo dục cholesterol quốc

gia của Panel III (ATP III) về điều trị cholesterol máu cao đã đưa ra:

Cholesterol LDL là đích điều trị quan trọng nhất; nồng độ triglyceride huyết thanh và non-HDL-C (chứa cả cholesterol LDL và VLDL-C) là đích điều trị tiếp theo Phương pháp điều trị của NCEP ATP III đã dựa trên tính toán nguy cơ BMV trên từng bệnh nhân: cần phải thay đổi cách sống cho mọi bệnh nhân kể cả các bệnh nhân có nguy cơ cao, nguy cơ cao vừa; việc điều trị bằng thuốc cần phải giảm được ít nhất 30 - 40% LDL-C, nhưng hầu hết các bệnh nhân đã không đạt được mục tiêu của NCEP ATP III đưa ra [15], [49], [125]

- Khuyến cáo của hội tim mạch Việt Nam 2006:

Bảng 1.7: Khuyến cáo điều trị RLLPM theo mức độ LDL-C [14], [15]

LDL-C (mg%)

Mục tiêu cho loại

“không HDL-C” * (mg%)

- Nguy cơ cao: Bệnh mạch vành (BMV) và

Tối ưu < 70

< 130 (3,4 mmol/l)

- Nguy cơ cao - trung bình

≥ 2 YTNC + nguy cơ 10 năm từ 10 - 20 % (3,4 mmol/l) < 130

Tối ưu < 100

< 160 (4,1 mmol/l)

- Nguy cơ trung bình

≥ 2 YTNC + nguy cơ 10 năm < 10% (3,4 mmol/l) < 130 (4,1 mmol/l) < 160

Mục tiêu HDL-C : > 1,04 mmol/l

* Xác định sự hiện diện của bệnh vữa xơ động mạch trên lâm sàng, đây

là yếu tố nguy cơ cao gây các biến cố của bệnh mạch vành (BMV) (các yếu tố nguy cơ tương đương bệnh mạch vành) [14], [15]: BMV có triệu chứng lâm

sàng, bệnh động mạch cảnh có triệu chứng, bệnh động mạch ngoại biên, phình tách động mạch chủ bụng, đái tháo đường

* Các yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành (ngoài LDL-C) được thể hiện ở

bảng 1.8 dưới đây:

Bảng 1.8 : Các yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành [14], [15], [47]

Yếu tố nguy cơ dương tính:

Khi HDL-C > 1,6 mmol/l ( > 60 mg/dl ) được coi như một yếu tố nguy

cơ âm tính, giúp làm giảm bớt một yếu tố nguy cơ

* Nếu có từ 2 yếu tố cơ trở lên (ngoài LDL-C tăng) mà không có biểu hiện của BMV hoặc nguy cơ tương đương của BMV thì phải đánh giá nguy cơ BMV trong 10 năm theo bảng Framingham với 3 mức, cụ thể như sau [14], [15], [47]:

- Nguy cơ BMV sau 10 năm > 20%: là nguy cơ tương đương BMV

- Nguy cơ BMV sau 10 năm từ 10 - 20%

- Nguy cơ BMV < 10%

1.2.5.2 Điều trị cụ thể:

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy hạ thấp nồng độ cholesterol máu vẫn là phương

pháp chủ yếu để phòng và điều trị bệnh tim mạch [15], [49], [71], [111], [129]

a) Điều chỉnh chế độ ăn uống, sinh hoạt: điều chỉnh chế độ ăn uống và sinh

hoạt ít nhất trong 3 tháng [47],[72], [109]

- Chế độ ăn uống: thành phần chất dinh dưỡng ăn hàng ngày có lượng acid béo bão hoà < 7 - 10%, tổng số các chất béo không quá 30% và lượng cholesterol phải < 300 mg/ngày Như vậy là cần tránh hoặc giảm các thịt mỡ động vật, trứng, sữa toàn phần, phủ tạng động vật, các loại phomat, kem, Tăng cường ăn dầu thực vật, cá có nhiều acid béo không bão hoà, hoa quả tươi, rau, các loại ngũ cốc với lượng tinh bột chiếm khoảng 55 - 60% khẩu phần Chế

độ ăn sẽ phải duy trì lâu dài cho dù có dùng thuốc hay không dùng thuốc Ở những bệnh nhân có béo phì thì cần phải giảm cân nặng (nên bắt đầu giảm dần dần lượng calo hàng ngày, thường hạn chế ở mức 1600 calo/ngày) Ở những bệnh nhân tăng triglycerid: cần hạn chế mỡ động vật, đường và rượu [47], [109]

- Chế độ sinh hoạt: làm việc điều độ, tránh các stress, tránh các chấn thương tình cảm, nghỉ ngơi, giải trí, giảm hoặc bỏ thuốc lá, cần tăng cường vận động, không hút thuốc lá Tập thể dục, dưỡng sinh, xoa bóp, tăng cường đi bộ [47], [109]

Điều trị phải bắt đầu bằng điều chỉnh chế độ ăn và luyện tập Dùng thuốc khi

đã điều chỉnh chế độ ăn một thời gian mà thất bại hoặc phải bắt đầu ngay khi: (1) có quá nhiều yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành và lượng LDL-C trong máu cao ( > 4,1 mmol/l); hoặc (2) khi lượng LDL-C trong máu quá cao ( > 5 mmol/l) [47], [109]

b) Điều trị bằng thuốc:

Khi bệnh nhân đã có biểu hiện bệnh mạch vành hoặc có nguy cơ tương đương BMV cần điều chỉnh chế độ ăn thật nghiêm ngặt cho mọi bệnh nhân, đồng thời dùng thuốc.Mục đích điều trị chủ yếu là phải làm giảm được LDL-

Sơ đồ 1.1: Phân loại thuốc điều trị rối loạn lipid máu

b1) Thuốc làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipoprotein: các nhựa

resin kết hợp với acid mật hiện nay có hai loại là Cholestyramine và Colestipol Cả hai đều là nhựa trao đổi anion [6], [37], [45], [81] Các nhựa này mang điện tích dương sẽ gắn vào các acid mật mang điện tích âm làm tăng bộc lộ các thụ thể LDL ở mặt tế bào gan để tăng cường thu nạp LDL-C

từ huyết tương và làm tăng hoạt tính của HMG-CoA reductase, là enzym kiểm soát tổng hợp cholesterol Số lượng LDL receptor ở gan tăng làm tăng việc gắn LDL-C từ huyết tương nên làm hạ cholesterol huyết tương Chỉ định: Điều trị chứng tăng cholesterol máu gia đình ở người trẻ [6], [81]

Tác dụng không mong muốn: những tác dụng không mong muốn của

thuốc là đầy chướng bụng, táo bón; tăng phosphatase kiềm và tăng enzyme transaminase trong gan; nhiễm toan huyết, hiếm gặp tăng triglycerid huyết [81]

b2) Nhóm thuốc ức chế sinh tổng hợp lipoprotein: (gồm các nhóm

thuốc dẫn xuất của Acid fibric, nhóm Statin, Probucol và D - Thyroxin)

* Dẫn chất của Acid fibric: làm giảm nồng độ lipoprotein, hay tăng

nồng độ HDL-C của nhóm thuốc này vẫn còn chưa rõ ràng Những nghiên cứu gần đây đã chứng minh có sự tương tác giữa thuốc với các receptor hoạt hoá chất tăng sinh peroxisome PPARs là chất kiểm soát sự sao chép gen điều hoà chuyển hoá glucid, lipid Đã xác định được có 3 dưới nhóm PPARs (α, γ

và δ) [81], [94] Thuốc gắn vào PPARα ở gan, mô mỡ xám là chủ yếu; và một phần gắn vào thận, tim, cơ vân dẫn đến: Kích thích oxy hóa acid béo, giảm tổng hợp LPL dẫn đến làm tăng thanh lọc LP giàu TG; làm giảm sản xuất apo CIII ở gan giống như 1 chất ức chế quá trình hủy lipid và sự thanh lọc thông qua receptor, có thể làm tăng thanh lọc VLDL-C; kích thích sự hiện diện apo A-I và apo A-II dẫn đến làm tăng HDL-C Thuốc có tác dụng kháng huyết khối do ức chế đông máu và làm tăng tiêu sợi huyết Chất đồng vận PPAR γ

có khả năng ức chế hoạt hóa tiểu cầu Ở một số bệnh nhân tăng LDL receptor

ở gan là do ức chế sinh tổng hợp cholesterol Thêm vào đó, Gemfibrozil có thể kích thích tổng hợp apoA-I [81], [94] Các thuốc Fibrat đều hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá (> 90%) khi dùng thuốc vào bữa ăn Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 1-4 giờ uống thuốc Trên 95% thuốc được gắn vào protein trong huyết tương (chủ yếu là albumin) Thời gian bán huỷ từ 1,1 giờ (Gemfibrozil) đến 20 giờ (fenofibrat) Thuốc Gemfibrozil có thể qua được hàng rào rau thai…Các Fibrat được bài tiết qua nước tiểu, chỉ một lượng nhỏ theo phân [57], [81], [94]

Tác dụng không mong muốn của thuốc: các tác dụng không mong

muốn xảy ra khoảng 5% đến 10%: thường gặp nhất (khoảng 5%) có rối loạn tiêu hóa; hiếm khi gặp như phát ban, nổi mề đay, rụng tóc, đau cơ, mệt mỏi, đau đầu, bất lực, và thiếu máu; Thuốc làm tăng các transaminase ở gan và giảm alkalin phosphatase kiềm; tăng tạo sỏi mật; tác động lên các chất chống đông [81], [87]

Suy thận cũng như rối loạn chức năng gan là những chống chỉ định của các thuốc acid fibric Riêng gemfibrozil được sử dụng để điều trị bệnh tăng lipid huyết

ở những bệnh nhân bị suy thận, nhưng nó nên được sử dụng với sự thận trọng và ở liều thấp Trẻ em và phụ nữ có thai không nên sử dụng thuốc này [81], [87]

* Dẫn xuất Statin: thuốc ức chế enzym HMG-CoA reductase (tên

chung quốc tế HMG-CoA reductase inhibitors), gồm có 6 loại sau: Simvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin [6], [84], [85], [115] Sự phát triển của các thuốc ức chế HMG-CoA reductase là một tiến bộ lớn trong trong điều trị tăng cholesterol huyết và tăng lipoprotein huyết [6], [47], [81], [87], [122], [123] Các thuốc nhóm Statin là những chất ức chế cạnh tranh với hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG-CoA), làm ngăn cản chuyển HMG-CoA thành mevalonat, tiền chất của cholesterol Các Statin ức chế sinh tổng hợp cholesterol, làm giảm cholesterol trong tế bào gan nên làm tăng gen tổng hợp receptor LDL ở màng tế bào gan, sự thoái biến receptor LDL cũng giảm đi, kết quả là tăng số lượng receptor LDL trên bề mặt tế bào gan làm tăng gắn bắt LDL-C từ huyết tương dẫn đến làm giảm lượng LDL-C trong máu., kích thích tổng hợp thụ thể LDL và qua đó làm tăng vận chuyển LDL-C từ máu Thêm nữa, Statin làm giảm LDL-C trong máu do tăng loại trừ các tiền thân của LDL-C (VLDL-C và IDL-C) và giảm sản xuất VLDL-C của gan Kết quả cuối cùng của quá trình hóa sinh này là giảm nồng độ cholesterol trong huyết tương Bình thường HMG-CoA reductase không bị ức chế hoàn toàn, do đó vẫn có đủ acid mevalonic cho quá trình chuyển hóa [6], [47], [81], [87]

Các Statin đều hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa đạt 30-85%, nồng độ

đỉnh trong huyết thanh đạt được sau 1 đến 4 giờ đối với mọi Statin, thời gian bán hủy của các thuốc thay đổi từ 1 đến 4 giờ ngoại trừ Atorvastatin và Rosuvastatin là 20 giờ Lovastatin, Simvastatin và Atorvastatin ưa mỡ nên đi qua được hàng rào máu - não; Fluvastatin, Pravastatin ưa nước hơn nên không đi qua hàng rào máu - não Pravastatin là thuốc ít độc tính nhất trong nhóm Statin

vì nó khó xuyên qua màng các tế bào ngoài gan và có thể bị giữ chặt trong gan sau khi uống [6], [47], [81], [87]

Tất cả các Statin chuyển hóa chủ yếu ở gan (>70%) thành các chất chuyển hóa có hoặc không có hoạt tính, sau đó đào thải nhiều ra phân Đào

thải qua thận (thải trừ trong nước tiểu) của Fluvastatin là 5%, Lovastatin 10%, Simvastatin 13%, Pravastatin 20%, Atorvastatin < 2% [6], [47], [81], [87]

Tác dụng không mong muốn: Statin đang là tiêu chuẩn nổi bật hiện nay

về sự an toàn của bệnh nhân, chỉ khoảng 1% đến 2% trường hợp bị đau cơ và rối loạn chức năng gan Các tác dụng không mong muốn có thể xảy ra, cụ thể như sau [6], [81], [87]:

- Tác dụng không mong muốn quan tâm lưu ý nhất là tăng transaminase

ở gan trong huyết thanh Sự tăng transaminase có thể thấy trong khi bệnh nhân uống rượu

Các tác dụng không mong muốn khác thường gặp là:

- Rối loạn tiêu hóa với các biểu hiện ỉa chảy, táo bón, đầy hơi, đau bụng, buồn nôn; gặp ở khoảng 5% bệnh nhân

- Thần kinh trung ương: Đau đầu (4 - 9%), chóng mặt (3 - 5%), nhìn mờ (1 - 2%), mất ngủ, suy nhược

- Thần kinh - cơ và xương: đau cơ, đau khớp; ít gặp bệnh cơ (yếu cơ và tăng hàm lượng creatin phosphokinase); rất hiếm gặp viêm cơ, tiêu cơ vân, dẫn đến viêm thận cấp thứ phát do myoglobin niệu

cũng phát hiện được tác dụng giảm lipid huyết Probucol đã được sử dụng vì đặc tính giảm lipid huyết của nó, nhưng bởi vì tác dụng làm giảm mức LDL-C không thường, lại có nguy cơ tiềm ẩn làm giảm nồng độ cholesterol HDL-C, nên hiện nay nó chỉ được xem như thuốc lựa chọn trong điều trị hàng thứ hai hay thứ ba Tuy vậy, probucol là thuốc giảm lipid huyết duy nhất ở bệnh nhân bị tăng cholesterol huyết gia đình đồng hợp tử; ngăn cản chứng xơ vữa động mạch do tính chống oxy hóa của nó, vì sự oxy hóa của LDL là nguyên nhân quan trọng và thậm chí là bắt buộc gây ra các mảng xơ vữa [45], [81]

Cơ chế làm giảm nồng độ LDL-C và HDL-C của probucol chưa được

biết rõ Probucol làm giảm nồng độ LDL-C song hành với sự tăng tốc độ thanh thải LDL trong huyết tương Ở những người bình thường, sự thanh thải này xảy ra thông qua con đường receptor LDL-C Probucol cũng làm tăng tốc

độ loại bỏ LDL-C ở những bệnh nhân bị tăng cholesterol gia đình đồng hợp

tử, bởi vì những bệnh nhân này thiếu sự hoạt động của receptor LDL, nên

người ta cho rằng probucol thúc đẩy thanh thải LDL-C thông qua các cơ chế độc lập với receptor LDL [45], [81]

ảnh hưởng đến chuyển acetat thành acid mevalonic, thuốc ngăn cản oxy hóa acid béo trong LP dẫn đến làm giảm khả năng của các tế bào nội mô gắn LDL-C Thuốc làm giảm HDL-C chưa giải thích được, có thể do: thuốc giảm sản xuất apo A-I, làm tăng nồng độ hoạt tính của protein vận chuyển CE [81]

Thuốc hấp thu kém và thất thường, do tính kị nước cao nên hấp thu thuốc

bị ảnh hưởng bởi lượng acid béo trong thức ăn Thuốc hoạt động như một chất chống oxy hóa LDL-C; thuốc phân phối và tích lũy trong mô mỡ nên nồng độ huyết tương không tương quan với liều uống Ngay sau ngừng thuốc, nồng độ thuốc trong huyết tương và tác động của thuốc trên LP đặc biệt trên HDL vẫn kéo dài sáu tháng hay lâu hơn Vì bản chất của nó là kị nước nên: thuốc đào thải qua thận (không đáng kể), đào thải qua mật (chủ yếu) [81]

Tác dụng không mong muốn: các triệu chứng về tiêu hóa (tiêu chảy, đầy

hơi, buồn nôn), đau đầu, chóng mặt có thể xảy ra ở 10% bệnh nhân, và probucol phải ngưng sử dụng ở 3% đến 8% bệnh nhân bởi vì tác dụng phụ của nó Vì khuynh hướng gây đi phân lỏng, nên người ta thường kết hợp probucol và cholestyramine để cho có tác dụng tốt hơn Probucol sẽ làm tăng khoảng QTc, vì vậy không nên dùng cho những người có khỏang QTc kéo dài hay đang sử dụng các thuốc chống loạn nhịp thế hệ I hoặc thế hệ III Không dùng thuốc cho bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim, trẻ em và phụ nữ có thai [45], [81]

* D- Thyroxin:

của hormon tuyến giáp, nhưng lại có tác dụng hạ lipoprotein máu mạnh do tăng chuyển cholesterol thành acid mật và tăng thanh thải sterol qua phân Chỉ định điều trị cho trẻ em có lipoprotein máu cao Không dùng cho người bệnh tim vì dễ

có cơn nhồi máu cơ tim và đau vùng trước tim Liều khởi đầu 1mg, sau đó tăng dần, tối đa 4-8 mg/24giờ; với liều này không thấy phản ứng có hại [37], [45] Như vậy, các nhóm thuốc trên đều có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu ở những mức độ khác nhau, một số nhóm thuốc chính được tóm tắt cụ thể qua bảng dưới đây [87], [109]:

Bảng 1.9: Hiệu quả điều chỉnh rối loạn lipid máu của một số nhóm thuốc

10 - 80 mg/ngày Pravastatin

10 - 40 mg/ngày Simvastatin(1)

10 - 80 mg/ngày Fluvastatin

20 - 80 mg/ngày

↓ TG 10 - 20%

- Bệnh cơ

- Tăng men gan

Nhựa gắn

acid mật - Cản trở các acid mật đi

vào gan

- ↑ Tổng hợp các acid mật mới và R-LDL

Cholestyramine:

4 -16 g/ ngày Colestipol:

5 - 20 g/ ngày Colesevelam:

- Táo bón

- Giảm hấp thu thuốc khác Acid

Nicotinic

(Niacin)

- ↓ Tổng hợp VLDL-C và LDL-C

Acid nicotinic phóng thích nhanh

0,5-2 g/ ngày Acid nicotinic phóng thích chậm (Niaspal(R) ) 1- 2 g/ ngày

Acid nicotinic phóng thích kéo dài

- ↑ đường huyết, khô

da, nóng bừng mặt

- Bệnh gout , bệnh gan, ngứa

- Rối loạn tiêu hoá

- Loạn nhịp tim

Các

Fibrate(2) - ↓ Tổng hợp VLDL-C

- ↑ Tác dụng LPL

Gemfibrozil

600 mg, 2lần/ngày Fenofibrate

200 mg-300mg/ ngày Clofibrate 1,5-2 g/24h (2lần/ngày)

- Bệnh cơ

Ghi chú: - (1): Các thuốc này tác động vào enzym CYP3A4 làm tăng nguy cơ bệnh về

cơ; và khi phối hợp với các thuốc (Ciclosporin, erythromicin, diltiazem) cũng làm tăng nguy cơ bệnh về cơ

- (2): Ở những bệnh nhân tăng TG rõ: fibrat lại làm tăng LDL-C

Ngày nay chất ức chế enzym HMG-CoA reductase được gọi là các Statin hoặc các Vastatin, chúng là các thuốc hiệu quả nhất và dễ dùng nhất Probucol và các dẫn chất của fibrate đôi khi cũng được dùng trong điều trị phối hợp thuốc Một

số bệnh nhân bị tăng cholesterol máu nhẹ, đặc biệt là ở người lớn tuổi, chất gắn acid mật có thể là rất hiệu quả, có thể hạ LDL-C từ 15 - 30% [81]

Acid nicotinic cũng có thể dùng ở nhiều bệnh nhân và có thể hạ LDL-C từ

10 - 20% Tuy vậy, cả acid nicotinic và chất gắn acid mật đều gây nên nhiều tác dụng phụ nên hạn chế sử dụng Ngược lại chất ức chế enzym HMG-CoA reductase ngày càng được dùng nhiều như một thuốc đầu tay ở người lớn cho mọi nhóm tuổi Chất ức chế enzym HMG-CoA reductase có hiệu quả cao và có thể hạ LDL-C từ 25 - 60% [81]

Ngày nay sự phát triển các thuốc ức chế HMG-CoA reductase đã là một tiến bộ lớn trong điều trị tăng cholesterol và tăng lipoprotein máu Những tiến

bộ trong hiểu biết về: sự lắp ráp và bài tiết VLDL-C; vai trò của các: protein trong vận chuyển lipid nội bào, các gen điều hoà chuyển hoá lipid, chuyển hoá đường; vai trò của thuốc chống oxy hoá, đặc biệt với LDL-C/VXĐM…đã

là mục tiêu tìm ra các thuốc mới, mạnh, an toàn để điều trị và dự phòng rối loạn lipid máu có nguy cơ BMV, có các tai biến của VXĐM như đột quỵ, nhồi máu cơ tim Các thuốc ức chế đặc hiệu Lp(a) hoặc làm tăng HDL-C nhất là các tiểu phần có chứa apo AI cũng là một mục tiêu quan trọng để ngăn ngừa VXĐM [81]

Mặc dù thuốc ức chế HMG-CoA reductase là một tiến bộ lớn trong điều trị rối loạn lipid máu hiện nay; nhưng ngay cả nhóm thuốc Statin-an toàn, hiệu quả nhất vẫn có một tỉ lệ gây tăng men gan, gây quái thai và hậu quả sau 20-30

năm liên tục điều trị chưa được biết rõ, cụ thể như: Dùng Cerivastatin (Baycol)

của công ty Bayer đã có 31 người chết liên quan đến bệnh tiêu cơ vân [6]

sử dụng nguồn dược liệu trong thiên nhiên làm thuốc phòng và chữa bệnh này [33], [65], [117]