các đặc điểm sinh học trong giai đoạn phát triển dậy thì và vai trò của các hormon trong tiến trình dậy thì của trẻ em

CÁC ðẶC ðIỂM PHÁT TRIỂN VỀ HÌNH THỂ VÀ SINH HỌC CỦA DẬY THÌ 2.1.Các giai ñoạn dậy thì Các giai ñoạn phát triển của cơ quan sinh dục và các ñặc tính sinh dục phụ trong dậy thì ñã ñược Ta

BỘ GIÁO DỤC VÀ ðÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ðẠI HỌC Y KHOA HÀ NỘI



       
        

HỒNG THỊ THỦY YÊN

CÁC ðẶC ðIỂM SINH HỌC TRONG GIAI ðOẠN PHÁT TRIỂN DẬY THÌ VÀ VAI TRỊ CỦA CÁC HORMON TRONG TIẾN TRÌNH DẬY THÌ CỦA TRẺ EM

CHUYÊN ðỀ TIẾN SĨ

Chuyên ngành : NHI KHOA

Mã số : 3.01.43

Người hướng dẫn: PGS.TS LÊ NGỌC HƯNG

ðề tài nghiên cứu : Nghiên cứu các giá trị của niệu bào đồ trong chẩn đốn

và theo dõi tiến trình dậy thì của trẻ gái

HÀ NỘI - 2008

MỤC LỤC

1 ðẶT VẤN ðỀ 1

2.CÁC ðẶC ðIỂM PHÁT TRIỂN VỀ HÌNH THỂ VÀ SINH HỌC 2

2.1 Các giai ñoạn dậy thì 3

2.1.1.Các giai ñoạn dậy thì của trẻ gái 3

2.1.1.1.Các giai ñoạn dậy thì theo Tanner .3

2.1.1.2.Phát triển của buồng trứng trong dậy thì 4

2.1.1.3.Các biến ñổi của tử cung - âm ñạo 5

2.1.2.Các giai ñoạn dậy thì của trẻ trai .6

2.1.2.1.Các giai ñoạn dậy thì theo Tanner .6

2.1.2.2.Phát triển của tinh hoàn trong thời kỳ dậy thì ……… 7

2.1.2.3.Hiện tượng vú lớn ( gynecomastia) ……… 9

2.2.Tăng trưởng trong giai ñoạn dậy thì 9

2.3.Dậy thì không ñồng bộ (phân ly) 11

2.4 Các giới hạn bình thường của tuổi phát triển dậy thì ……… .11

2.5 Các nghiên cứu lâm sàng về phát triển dậy thì 12

3 CÁC BIẾN ðỔI CỦA HORMON TRONG GIAI ðOẠN DẬY THÌ 13 3.1 Vai trò kiểm soát của vùng dưới ñồi ……… 13

3.1.1 Sự tiết theo nhịp tiết có xung (pulsatilite ) của GnRH ………… 13

3.1.2 Hormon hướng sinh dục ( FSH và LH) ……… ….15

3.2 Hormone steroide sinh dục ……… …18

3.2.1.Các androgen ……… 18

3.2.2 Estrogen .20

3.2.3 Progesteron .21

3.2.4 Vai trò của hormone thượng thận trong khởi phát dậy thì .21

3.3 Hormon tăng trưởng GH 22

3.4 Hệ thống IGF – IGF BP .23

3.5 Sex- hormone- binding globulin- SHBG .26

3.6 Prolactin – PRL 27

3.7 Inhibin 27

3.8 Anti – Mullerian hormon – AMH 28

3.9 Leptine và phát triển dậy thì .29

4 VAI TRÒ KIỂM SOÁT CỦA TRỤC DƯỚI ðỒI - TUYẾN YÊN - TUYẾN SINH DỤC 31

5 CÁC GIẢ THIÊT VỀ CÁC YẾU TỐ KHỞI PHÁT DẬY THÌ .31

5.1 Yếu tố di truyền 31

5.2 Sự tiết có xung của GnRH 32

5.3 Vai trò của não bộ và hệ thần kinh trung ương trong dậy thì 34

6 KẾT LUẬN 35

1 ðẶ T VẤN ðỀ

Dậy thì ( puberty - nguồn gốc tiếng latin có nghĩa là phủ lông vũ ), là một giai ñoạn của cuộc ñời chuyển từ thời kỳ trẻ em sang tuổi trưởng thành, diễn ra theo nhiều giai ñoạn dưới sự kiểm soát chặt chẽ của hệ thống thần kinh - nội tiết

Về phương diện lâm sàng, dậy thì là giai ñoạn phát triển của cơ quan sinh dục với các ñặc tính sinh dục phụ và khả năng sinh sản Về phương diện sinh học là sự trưởng thành, chín muồi của của trục vùng dưới ñồi – tuyến yên – tuyến sinh dục Tuổi dậy thì có sự dao ñộng lớn, trung bình là 10-11 tuổi ở trẻ gái , 12-13 tuổi ở trẻ trai Các dấu hiệu dậy thì ñầu tiên thường quan sát thấy khoảng từ 9 – 12 tuổi ở trẻ gái và 10- 13 tuổi ở trẻ trai Tuổi xuất hiện kinh nguyệt cũng thay ñổi, từ 10

ñến 16 tuổi, tuổi có kinh ñầu tiên trung bình khoảng 12 tuổi rưỡi ñến 13 tuổi ðỉnh tăng trưởng chiều cao trong giai ñoạn dậy thì từ 11 ñến 14 tuổi ở trẻ gái và từ

12 tuổi ñến 17 tuổi ở trẻ trai Giai ñoạn phát triển hoàn thiện ñầy ñủ các ñặc tính sinh dục kéo dài 3- 4 năm Ở trẻ gái chiều cao chính thức ñạt ñược, sau khi cốt hóa gần như hoàn toàn các sụn ñầu xương, khoảng 2 năm sau chu kỳ kinh nguyệt ñầu tiên Các yếu tố ảnh hưởng ñến tuổi dậy thì: Các yếu tố nội sinh như thể tạng , yếu

tố di truyền Các yếu tố ngoại sinh như khí hậu, tình trạng dinh dưỡng, yếu tố tâm

lý như stress Các bệnh tật có thể làm chậm quá trình dậy thì hay ngược lại gây dậy thì sớm [1],[2],[4],[7],[20]

Nghiên cứu về dậy thì, nhiều công trình cho thấy có khuynh hướng thế tục của phát triển dậy thì Tuổi dậy thì ngày càng sớm theo từng thập kỷ, các nghiên cứu về tuổi kinh nguyệt của của trẻ gái ở các nước công nghiệp châu Âu và nước

Mỹ cho thấy sớm hơn 2-3 năm theo từng thập kỷ từ 100-150 năm trở lại Có nhiều yếu tố tạo nên hiện tượng này, do sự cải thiện vượt bậc ñiều kiện xã hội- kinh tế

và dinh dưỡng

Tuy nhiên khuynh hướng này ñã ñạt ñộ ổn ñịnh cân bằng ở nhiều nước Ở

Mỹ, khuynh hướng thế tục của dậy thì ñã ngừng lại ở mức ñỉnh ñiểm từ năm 1940,

và ñược giải thích là do sự phát triển ổn ñịnh của ñiều kiện xã hội – kinh tế văn hóa cũng như ñiều kiện chăm sóc sức khỏe Hiện nay, tuổi có kinh nguyệt của trẻ gái ở Mỹ là 12,8 [30]

Mối liên hệ giữa tình trạng dinh dưỡng và dậy thì ñã ñược xác ñịnh bằng nhiều nghiên cứu [33],[34] Frisch và cộng sự ñã nhận thấy các chu kỳ kinh nguyệt ñầu tiên xuất hiện khi cân nặng cơ thể ñạt ñược giá trị tới hạn trung bình là 47,8 ± 0,5kg [37] Các trẻ gái có cùng chiều cao thì kinh nguyệt thường xuất hiện

ở trẻ có cân nặng lớn hơn Trẻ béo phì mức ñộ trung bình ( > 30% cân nặng bình

thường theo tuổi) thường có kinh nguyệt sớm, mặc dù béo phì bệnh lý thường làm giảm dậy thì [26] Dậy thì muộn hay gặp trong các bệnh mãn tính, suy dinh dưỡng hoặc ở các trẻ gái có cơ thể gầy gò do hoạt ñộng thể lực quá mức [35], [37]

Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong khởi phát dậy thì Các chị em gái trong cùng gia ñình và cùng một mẹ thường có tuổi kinh nguyệt tương ñương nhau Các ñặc tính sinh dục phụ xuất hiện ở trẻ gái da ñen sớm hơn ở trẻ gái da trắng, tuy nhiên ở ñây không có cùng tương quan với ñiều kiện kinh tế- xã hội Khi

mà các ñiều kiện xã hội - kinh tế và môi trường ñảm bảo cho mọi trẻ có ñiều kiện chăm sóc tốt về dinh dưỡng và sức khỏe thì tuổi dậy thì ở trẻ mạnh khỏe ñược xác

ñịnh chủ yếu do yếu tố di truyền , tương quan (r )giữa yếu tố di truyền và dậy thì

khoảng 0,8 [46]

Chính vì những vấn ñề trên, trong chuyên ñề này chúng tôi tập hợp lại một cách có hệ thống những kết quả nghiên cứu, những thông tin cập nhật về ñặc ñiểm sinh học và vai trò của các hormon trong quá trình dậy thì ở trẻ em

2 CÁC ðẶC ðIỂM PHÁT TRIỂN VỀ HÌNH THỂ VÀ SINH HỌC CỦA DẬY THÌ

2.1.Các giai ñoạn dậy thì

Các giai ñoạn phát triển của cơ quan sinh dục và các ñặc tính sinh dục phụ trong dậy thì ñã ñược Tanner và cộng sự mô tả theo 5 giai ñoạn khác nhau (từ giai

ñoạn 1 dến giai ñoạn 5 ) phản ảnh quá trình phát triển tuần tự của các cơ quan

sinh dục ngoài, phát triển lông mu [20], [21]

Giai ñoạn 1 trong phân loại này là giai ñoạn tiền dậy thì không bao gồm sự trưởng thành của tuyến thượng thận

2.1.1.Các giai ñoạn dậy thì của trẻ gái

2.1.1.1.Các giai ñoạn dậy thì theo Tanner

Các biến ñổi về hình thể trong các giai ñoạn dậy thì của trẻ gái ñược mô tả trong bảng 1 Dấu hiệu dậy thì ñầu tiên là tuyến vú xuất hiện có liên hệ chặt chẽ với sự bắt ñầu ñỉnh tăng trưởng dậy thì (giai ñoạn 2), khoảng 6 tháng sau lông mu xuất hiện, và muộn hơn nữa là lông nách Tuyến vú tiếp tục phát triển, môi lớn rồi môi bé phát triển, niêm mạc âm ñạo ngày càng có màu hồng , ẩm ướt và tiết dịch Lông mu và lông nách tiếp tục phát triển (giai ñoạn 3)

Thể tích tử cung lớn dần, có thể nhận thấy khi thăm khám trực tràng, cho

ñến giai ñoạn 4- có các chu kỳ kinh nguyệt ñầu tiên Xuất hiện kinh nguyệt là dấu

hiệu dậy thì hoàn toàn

Phát triển thể lực ñạt mức tăng trưởng tối ña ở khoảng 13 tuổi [20]

Bảng 1 Các giai ñoạn phát triển dậy thì của trẻ gái

( Theo Marshall & Tanner) [20]

Giai

ñ oạn

Tuổi trung bình

Phát triển tuyến vú (S/B) Phát triển lông mu (P)

(12-18)

Vú có hình thể của người trưởng thành

Lông dày kiểu người lớn, che phủ ñến mặt trong ñùi

S (Sein); B (Breast) - tuyến vú; P (Pilosite- Pubic hair) - lông mu

2.1.1.2.Phát triển của buồng trứng trong dậy thì

Vào tuần thai thứ 8, buồng trứng bắt ñầu phát triển, ñường sinh dục nữ biệt hoá Những dây sinh dục tiên phát thoái hoá từ vùng vỏ vào vùng tuỷ, trong khi

ñó ở vùng vỏ các tế bào sinh dục nguyên thuỷ tăng sinh nhanh chóng và biệt hoá

thành noãn nguyên bào Noãn nguyên bào hoạt ñộng gián phân tích cực ñể tăng

số lượng tối ña khoảng 6-7 triệu noãn Sau ñó nhiều noãn nguyên bào bị thoái hoá,

số còn lại bắt ñầu chia ñôi gián phân và biệt hoá thành noãn bào 1 có các tế bào

biểu mô vây quanh tạo thành nang trứng nguyên thủy vào tháng thứ 4 Cũng vào thời gian này, noãn bào 1 bắt ñầu giảm phân và dừng lại ở cuối kỳ ñầu lần phân chia thứ 1 cho ñến thời kỳ dậy thì Như vậy, khi ra ñời buồng trứng bé gái ñã có các noãn bào 1 ñược bao quanh bởi một lớp tế bào biểu mô Trong suốt thời kỳ tiền dậy thì, một số nang trứng phát triển lớn dần thành nang de Graaf nhưng chưa bao giờ trưởng thành hoàn toàn và không có sự rụng trứng Trong giai ñoạn sắp dậy thì, các nang trứng chín dần dưới ảnh hưởng của FSH tuyến yên và các tế bào hạt bắt ñầu tiết Estrogen [3], [7], [8], [32], [36]

Khi buồng trúng có ≥ 6 nang trứng với ñường kính > 4mm ñược coi là chỉ

ñiểm cho sự bài tiết theo nhịp có xung của hormon hướng sinh dục ở trẻ gái bắt ñầu dậy thì [36], [43] Hình ảnh buồng trứng có nhiều nang trứng ñược ñánh giá

như là giai ñoạn bài tiết theo nhịp có xung của hormon hướng sinh dục ñược ñiều hòa bởi cơ chế feedback dương tính Nồng ñộ Estrogen huyết tương tăng dần liên quan chặt chẽ với các giai ñoạn dậy thì của Tanner

Quá trình phát triển và chín của nang trứng từ giai ñoạn nguyên bào phụ thuộc vào các hormon hướng sinh dục, tuy nhiên yếu tố chịu trách nhiệm cho lần rụng trứng ñầu tiên chưa ñược biết rõ Quá trình rụng trứng có thể xảy ra trước khi các ñặc tính sinh dục phụ biểu hiện hoàn toàn ở trẻ gái [3], [4], [7], [8], [20]

2.1.1.3.Các biến ñổi của tử cung - âm ñạo

Âm ñạo dài hơn rất sớm khi dậy thì, và ngày càng dài và mỏng hơn cho ñến khi có kinh nguyệt Lớp nhầy âm ñạo trở nên dày và mịn

Về mặt tế bào học, các tế bào bề mặt âm ñạo ưa axit có kích thước lớn và nhân dạng chấm tụ ñặc, thay thế cho lớp tế bào nhỏ ở ñáy và các tế bào hình ña giác ở lớp trung gian của trẻ tiền dậy thì Xét nghiệm dịch tiết âm ñạo ñược xem có

giá trị chẩn đốn lâm sàng sớm Tuy nhiên, do gây tổn thương thực thể và tâm sinh lý cho trẻ khi lấy mẫu nghiệm nên xét nghiệm này ít được chỉ định

Phân tích niệu bào đồ là một phương pháp dễ thực hiện hơn so với lấy mẫu nghiệm từ bề mặt âm đạo Trước dậy thì cĩ khoảng 10% tế bào bề mặt ngấm oEstrogen, lớp bề mặt trở nên dày hơn với các tế bào ưa axit Ngay trước khi cĩ chu kỳ kinh nguyệt, các tế bào thường cĩ dạng trưởng thành với nhân tụ đặc [30], [37], [44], [46] Dịch âm đạo trong giai đoạn tiền dậy thì cĩ tính trung tính hay kiềm nhẹ trở nên axit dần theo giai đoạn dậy thì

Từ hơn 20 năm nay, kỹ thuật siêu âm tử cung buồng trứng cho phép nghiên cứu các chỉ số sinh học của cơ quan tử cung buồng trứng Giai đoạn tiền dậy thì ,

tử cung cĩ dạng “ hình giọt nước ”, thân tử cung mỏng, phần cổ tử cung phát triển hơn và chiếm 2/3 thể tích tồn bộ Cơ nội mạc phát triển sớm trong giai đoạn dậy thì, thân tử cung lớn dần Tử cung cĩ dạng hình “ quả lê ” tỷ lệ thân / cổ > 1 như người trưởng thành Chiều cao trung bình của tử cung từ 30 – 35 mm trước dậy thì tăng nhanh lên đến 60 mm sau dậy thì Lớp nội mạc dày lên nhanh chĩng nhất là giai đoạn trước khi cĩ kinh Do tác dụng của Estrogen, lớp biểu mơ niêm mạc tử cung tiết ra chất dịch trong suốt và dai tạo nên một lớp màng mỏng màu trắng ngà khi khơ tương tự như của người nữ trưởng thành ở giữa chu kỳ kinh nguyệt [32], [36]

2.1.1 Các giai đoạn dậy thì của trẻ trai

2.1.1.1 Các giai đoạn dậy thì theo Tanner

Các thay đổi hình thể cơ quan sinh dục khi dậy thì của trẻ trai được mơ tả trong bảng 2 Mặc dù tốc độ phát triển chiều cao tăng ngay khi cĩ dấu hiệu dậy thì

đầu tiên, nhưng chỉ đạt mức tối đa ở giai đoạn 4, tức là khoảng 15 tuổi

Tăng thể tích tinh hoàn, ban ñầu rất kín ñáo, là dấu hiệu ñầu tiên của dậy thì

ở trẻ trai và thường xuất hiện muộn hơn tuổi dậy thì trung bình của trẻ gái là 6

tháng Khi chỉ số thể tích tinh hoàn lớn hơn 4 ml, hay kích thước chiều dọc của tinh hoàn dài hơn 2,5cm tức là sự phát triển của tinh hoàn dậy thì ñã bắt ñầu Sự phát triển của tinh hoàn thời gian ñầu là do sự phát triển của tế bào Sertoli và muộn hơn là do sự phát triển của tế bào Leydig Da bìu trở nên sẫm màu ( giai ñoạn 2) Sau 11 tuổi, dương vật tăng nhanh kích thước (giai ñoạn 3), lông mu xuất hiện khoảng 6 tháng sau

Giai ñoạn 4 lông mu và kích thước tinh hoàn, dương vật tăng nhanh ở ñộ tuổi 15, cơ quan sinh dục ngoài gần như người trưởng thành, lông mu phát triển lan ñến tận thành bụng và rốn Lông nách xuất hiện muộn hơn, lông xuất hiện ở ngực và mặt vào giai ñoạn 4, 5 Mồ hôi nách có mùi ñặc trưng, giọng trầm và mụn trứng cá hay gặp Mặc dù tiền liệt tuyến phát triển khá sớm, nhưng xuất tinh xuất hiện muộn ở giai ñoạn 4 Xuất tinh là dấu hiệu dậy thì hoàn toàn Nhưng khả năng sinh tinh chỉ hoàn thiện 1 ñến 2 năm sau ñó ñể ñảm bảo chức năng sinh sản [21]

2.1.1.2 Phát triển của tinh hoàn trong thời kỳ dậy thì

Quá trình phát triển tinh hoàn bao gồm nhiều giai ñoạn ñể chuẩn bị cho vai trò bài tiết hormon và sản sinh tinh trùng Các tế bào kẽ Leydig tổng hợp và bài tiết Testosteron, chịu trách nhiệm cho các thay ñổi hình thể ñặc trưng cho dậy thì, trong khi các tế bào mầm của ống sinh tinh chịu trách nhiệm sản sinh tinh trùng

ñảm bảo chức năng thụ tinh

Thể tích tinh hoàn phản ánh sự phát triển chủ yếu khối các ống sinh tinh Thể tích tinh hoàn ít thay ñổi ở giai ñoạn trước 6 tuổi Thay ñổi chậm từ 6 -11 tuổi (giai ñoạn 1), tinh hoàn phát triển nhanh chóng trong giai ñoạn tiếp theo (giai ñoạn 2) Tốc ñộ phát triển nhanh còn tiếp tục gia tăng trong các giai ñoạn dậy thì tiếp

theo Cuối giai ñoạn tiền dậy thì ( giai ñoạn 1), tinh hoàn có ñường kính khoảng 2,5cm, tương ñương thể tích tinh hoàn 3ml Từ giai ñoạn 2 ñến giai ñoạn 4, ñường kính tinh hoàn trung bình là 5,0 ± 0,5cm, thể tích tinh hoàn trung bình 17,6 ± 4 ml

Về mặt tế bào, tinh hoàn giai ñoạn tiền dậy thì có cấu trúc chủ yếu là các tế bào Sertoli Các ống tinh nguyên bào, ñược cấu tạo bởi một lớp biểu mô một lớp

tế bào Tăng khối tinh hoàn chủ yếu là do sự phát triển của các ống sinh tinh dưới tác dụng của hormon FSH, sau ñó là do ñỉnh tiết của LH tuyến yên ñược bài tiết theo nhịp có xung, một số tế bào kẽ sẽ phân chia thành tế bào Leydig và gia tăng

số lượng nhanh chóng Các ống sinh tinh rộng dần và tăng số lượng tế bào sinh tinh, quá trình sinh tinh trùng ñược phát hiện bằng xét nghiệm tế bào học khi trẻ 11-15 tuổi Tuổi trung bình có xuất tinh là 13,5 tuổi Các trẻ trai có khả năng thụ tinh trước khi các ñặc tính sinh dục phụ phát triển hoàn chỉnh [4], [5], [6], [7], [9] [19], [21], [30], [37]

Bảng 2 Các giai ñoạn dậy thì của trẻ trai

( Theo Marshall &Tanner ) [21]

Giai

ñ oạn

Tuổi trung bình

Phát triển tinh hoàn (G)

( Chiều dài tinh hoàn)

4 14,5

(12-16)

vùng che phủ giới hạn ở vùng mu

G: Organes Gienitaux Externes

2.1.1.3 Hiện tượng vú lớn ( gynecomastia)

Vú lớn thường gặp ở khoảng 75% trẻ trai, gia ñoạn ñầu của dậy thì và thường thoái lui dần sau 2 năm ở trẻ bình thường, nhất là trẻ béo phì Một số trường hợp bệnh lý như hội chứng Klinefelter hay hội chứng không nhạy cảm một phần với anhdrogien, nồng ñộ Testosteron bị giảm ñi, chứng vú to tồn tại kéo dài [37]

2.2 Tăng trưởng trong giai ñoạn dậy thì

Giai ñoạn từ 2 tuổi ñến tiền dậy thì, tốc ñộ tăng trưởng trung bình là 5cm/năm Trong cả 2 giới, phát triển dậy thì luôn ñồng hành với tăng tốc ñộ phát triển chiều cao Ở trẻ gái, tăng tốc ñộ phát triển chiều cao với tốc ñộ trung bình khoảng 7,5cm/năm, xảy ra cùng thời ñiểm hay ngay trước khi thể tích tuyến vú bắt

ñầu tăng, tuổi trung bình khoảng 11 tuổi và ñỉnh tăng trưởng ñạt ñược ở giai ñoạn

4 của dậy thì với tốc ñộ tối ña 9cm/năm, ngay trước khi xuất hiện kinh nguyệt Chiều cao tăng thêm khoảng 20 cm ở trẻ gái từ 10 ñến 14 tuổi Singleton và cộng

sự ñã xác ñịnh 95,5 ± 1,2% chiều cao chính thức ñã ñạt ñược khi có chu kỳ kinh nguyệt ñầu tiên [ 37]

Ở trẻ trai, tăng tốc ñộ phát triển chiều cao xảy ra muộn hơn so với trẻ gái

trung bình là 2 năm, với tốc ñộ tăng trưởng trung bình khoảng 8,5cm/năm Tuổi bắt

ñầu dậy thì của trẻ trai muộn hơn trẻ gái, và do ñó ñỉnh tăng trưởng thường ñạt ñược cũng muộn hơn, tương ñương giai ñoạn 4 của dậy thì với tốc ñộ tăng trưởng

tối ña khoảng 11 cm/năm Ở trẻ trai từ 12 ñến 16 tuổi, chiều cao tăng thêm khoảng 25 cm [4], [5], [6], [8], [34], [35]

Sự khác biệt trung bình về chiều cao của nam và nữ trưởng thành khoảng 12

cm ñến 15 cm Trong ñó 1,5 cm chênh lệch từ giai ñọan sơ sinh, khoảng 6 cm do

ñỉnh tăng trưởng, và 6,5 cm ñược giải thích là do khác biệt về tuổi bắt ñầu dậy thì

Khoảng 50% chiều cao của giới nam ñã ñạt ñược khi bắt ñầu dậy thì (do tuổi dậy thì muộn hơn nữ), và ñỉnh tăng cân nặng tối ña khoảng 50% trong dậy thì cùng thời ñiểm với ñỉnh tăng trưởng chiều cao, ở nữ ñỉnh tăng cân nặng ñạt ñược muộn

hơn khoảng 6 tháng [13], [35]

ðỉnh tăng trưởng dậy thì là kết quả chủ yếu của tác dụng cộng hưởng của

các hormon steroid sinh dục, hormon tăng trưởng GH và sự sản xuất IGF1 Tăng

sự bài tiết có xung ( secretion pulsatile) các hormon hướng sinh dục của vùng dưới

ñồi, lúc ñầu là vào ban ñêm, sau ñó là tăng tiết theo nhịp ngày ñêm Sự tăng nồng

ñộ hormon steroid sinh dục ngoài tác dụng trực tiếp lên sụn tăng trưởng và tăng

sản xuất tại chổ IGF1, còn gây nên hiệu ứng kích thích tuyến yên tăng sản xuất

và tăng bài tiết có xung hormon tăng trưởng GH Hormon GH có vai trò kích thích gan tăng tổng hợp IGF1 ( insulin – like growth factor I), yếu tố IGF1 theo con

ñường nội sinh tác ñộng lên sụn Các tác dụng trực tiếp và gián tiếp của hormon

sinh dục tạo nên tăng tốc ñộ tăng trưởng ñiển hình trong giai ñoạn dậy thì và sớm

ñược ñánh giá là “ các hormon làm biến ñổi sự tăng trưởng chiều cao ” [4], [5], [6],

[8], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [23], [24], [25], [29], [31], [38], [39], [40], [41]

Insulin cũng có vai trò quan trọng ñối với tăng trưởng bình thường Nồng ñộ Insulin huyết thanh tăng cao trong suốt thời kỳ tuổi trẻ, nhưng ñặc biệt tăng cao trong giai ñoạn dậy thì với sự tương quan thuận chặt chẽ với IGF1 [15], [25]

Các hormon khác như hormon sinh dục tuyến thượng thận, hormon tuyến giáp, glucocorticoide của tuyến thượng thận, phức hợp parathormon – vitamin D – Calcitonine cũng có vai trò cần thiết cho sự phát triển dậy thì hoàn chỉnh [38], [40]

2.3 Dậy thì không ñồng bộ (phân ly)

Một số trường hợp, các dấu hiệu dậy thì không xuất hiện theo tuần tự bình thường, ñược gọi là dậy thì không ñồng bộ hay dậy thì phân ly

Lông mu, hay lông nách xuất hiện trước khi tuyến vú hay tinh hoàn phát triển Hoặc hiếm hơn nữa, kinh nguyệt có thể là dấu hiệu ñầu tiên của dậy thì ở nữ trước khi có các biến ñổi khác về hình thể

Nếu chỉ có một dấu hiệu dậy thì xuất hiện và sớm hơn giới hạn bình thường thì ñược gọi là dậy thì sớm không hoàn toàn Lông sinh dục phát triển sớm ñơn ñộc (Premature pubarche, Premature Andrenarche) Tuyến vú phát triển sớm ñơn ñộc (Premature thelarche) Ngoài ra, sự phát triển không ñồng ñều của tuyến vú thường hay gặp, và của tinh hoàn ít gặp hơn ñều trong giới hạn sinh lý [19], [21], [37], [40]

2.4 Các giới hạn bình thường của tuổi phát triển dậy thì

Theo các nghiên cứu dọc của Marshall và Tanner (bảng 1 và bảng 2), tuy có

sự biến ñổi lớn về tuổi phát triển dậy thì, nhưng các biến ñổi này ñều trong giới hạn sinh lý Tuổi dậy thì ở các nước phát triển hiện tại có xu hướng ổn ñịnh Không có sự khác biệt về tuổi dậy thì của trẻ trai và trẻ gái của các nước Mỹ, Anh , Thụy ðiển Cũng như không có sự khác biệt về tuổi dậy thì của trẻ da trắng và da

ñen

Các dấu hiệu dậy thì xuất hiện từ 8 – 13 tuổi (trung bình 10,5) ở 95% trẻ gái bình thường, và ở trẻ trai bình thường là 9 - 14 tuổi ( trung bình 11,5) ở nước Mỹ Trẻ gái ở nước Anh cũng có cùng tuổi dậy thì, và thời gian trung bình ñể hoàn thiện phát triển các dấu hiệu sinh dục phụ là 4,2 năm, ở trẻ trai là 3,5 năm ( 2 - 4,5 năm) [30], [33], [34], [35], [37]

2.5 Các nghiên cứu lâm sàng về phát triển dậy thì

Liên quan ñến dấu hiệu dậy thì ñầu tiên: M Colle [35] khi phân tích 16

công trình nghiên cứu về dậy thì từ 1989 – 1999 ñã chỉ ra rằng ñể xác ñịnh ñược thời ñiểm bắt ñầu dậy thì với các trị số chiều cao và giai ñoạn dậy thì các tác giả cần phải theo dõi trẻ mỗi 3 tháng một lần ñều ñặn ñể có thể xác ñịnh thời ñiểm nhận biết lần ñầu tiên trẻ gái ở giai ñoạn B2, B3… và trẻ trai có thể tích tinh hoàn

3 ml, 4ml… Nhằm hạn chế tối ña các sai lầm do sự xuất hiện ñơn lẻ hay do sự không tiến triển của dậy thì, các tác giả ñề nghị ñánh giá giai ñoạn bắt ñầu phát triển dậy thì của trẻ gái có thể không phải ở thời ñiểm ñầu tiên nhận thấy giai ñoạn B2, mà trái lại ở thời ñiểm khám quan sát sau cùng giai ñoạn B2 trước khi chuyển sang giai ñoạn B3 Tương tự như vậy, ở trẻ trai giai ñoạn bắt ñầu dậy thì có thể là

ở thời ñiểm cuối cùng ño ñược thể tích tinh hoàn là 3 ml trước khi sang giai ñoạn

thể tích tinh hoàn là 4 ml [9], [18], [21]

Nghiên cứu về giai ñoạn bắt ñầu tăng tốc ñộ phát triển chiều cao: Các công

trình nghiên cứu cho thấy có thể xác ñịnh dựa vào các chỉ số chiều cao ño ñược cứ

3 tháng một lần ñều ñặn Do ñó, giai ñoạn bắt ñầu ñỉnh tăng trưởng sẽ tương

ñương với thời ñiểm sau cùng ño chỉ số chiều cao trước khi có ñỉnh tăng trưởng

Nghiên cứu về chiều cao chính thức: Chiều cao chính thức ñược xem là

chiều cao ño ñược mà không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 lần ño trong một năm Chiều cao tăng thêm trong giai ñoạn dậy thì ñược tính bằng sự

khác biệt giữa chiều cao chính thức và chiều cao tiêu chuẩn ñược lựa chọn thời

ñiểm bắt ñầu dậy thì [42]

3 CÁC BIẾN ðỔI CỦA HORMON TRONG GIAI ðOẠN DẬY THÌ

Các biểu hiện phát triển về hình thể ñược mô tả ở phần trên là biểu hiện tiếp theo sau sự tăng các nồng ñộ lưu hành trong huyết tương của các hormon hướng sinh dục tuyến yên ( FSH – LH) và của các hormon steroid sinh dục (chủ yếu là estradiol ở trẻ gái và Testosteron ở trẻ trai Toàn bộ các ñáp ứng hormon tiến triển theo các giai ñoạn tương ứng với 3 cơ quan liên quan là vùng vùng dưới ñồi, tuyến yên, và cơ quan sinh dục

3.1 Vai trò kiểm soát của vùng vùng dưới ñồi

3.1.1 Sự bài tiết theo nhịp tiết có xung (pulsatilite ) của GnRH

(Gonadotrophin-realising hormon)

GnRH là peptid có 10 axit amin, là hormon thứ hai của vùng dưới ñồi ñược phân lập và tổng hợp (hormon ñầu tiên là TRH - Thyrotronin Realising Hormon) Hormon hướng sinh dục do nhau thai tiết ra GnRH ñược tạo ra từ tiền chất có 69 axit amin

Gien mã hóa GnRH ñược khư trú trên nhiễm sắc thể số 8 Các neuron sản xuất GnRH có nguồn gốc lúc ñầu từ bản khứu tiên phát, sau ñó di cư ñến vùng ñáy giữa của vùng dưới ñồi GnRH khư trú ở vùng vùng dưới ñồi, hồi hải mã, bó khuy

và củ khứu Hormon này có khả năng tác ñộng ñến hệ thần kinh trung ương, hoạt

ñộng ñộc lập với tuyến yên

Một số chất trung gian dẫn truyền thần kinh làm ảnh hưởng tiết GnRH, như adrenalin, noradrenalin tăng giải phóng GnRH, trong khi Dopamin, Serotonin và dẫn xuất opioid làm giảm GnRH Testosteron, Progesteron ức chế tần suất sự bài

tiết GnRH Các peptid opioid và CRH ( Corticotrophin- Realising Hormon) ức chế giải phĩng GnRH

GnRH gắn với các thụ thể trên bề mặt tế bào ở tuyến yên qua cơ chế kích thích adenylcyclase Hormon GnRH kích thích sự bài tiết LH (Luteinizing Hormon) cũng như FSH (Follicle Stimulating Hormon) [3],[4],[7],[8],[11], [12],[13],[14],[31]

Thời gian nửa đời sống (half – life) của GnRH chỉ 2 - 4 phút và tốc độ chuyển hĩa hàng ngày là 800 l/m2 Tần suất của nhịp bài tiết thay đổi tùy theo độ trưởng thành, giới, và giai đoạn kinh nguyệt Theo lý thuyết, cĩ sự khác biệt của các yếu tố kiểm sốt LH và FSH Tuy nhiên sự thay đổi tần suất bài tiết của GnRH

sẽ thay đổi đỉnh tiết của LH và FSH và nồng độ của chúng trong huyết thanh Theo quan điểm của các nhà sinh lý học, khởi phát dậy thì được đánh giá là thời điểm xác định được sự bài tiết cĩ xung của các hormon hướng sinh dục GnRH nhờ các

định lượng tương đối đặc hiệu LH và FSH trong máu (Boyar và cộng sự - 1972

[12] ) ðịnh nghĩa đỉnh tiết dựa trên sự thay đổi nồng độ đo được của 2 lần đo liên tiếp nhau ðịnh nghĩa này tạo ra một độ lệch cho phép do sự khơng chính xác của phương pháp giữa 2 lần định lượng trên cùng một mẫu nghiệm

Chính từ các khĩ khăn trong chẩn đốn về phương diện sinh lý học, từ năm

1970 Santen và Barden [41] đã tìm ra một thuật tốn đơn giản và hiệu quả để nhận diện các đỉnh tiết Về sau, với những thuật tốn tinh tế hơn, hoạt động trong chương trình đã được máy tính hĩa cho phép xử lý nhanh chĩng một khối lượng lớn các dữ kiện (Merriam và Wachter- 1982) Tuy nhiên tất cả các phương pháp

xử lý chỉ cĩ thể dựa trên sự chính xác của các phương pháp xét nghiệm

Trong những năm 70 của thế kỷ trước, do các sai lầm và do sự không chính xác của các phương pháp xét nghiệm trong giai ñoạn này nên các dữ kiện nghiên cứu ñã chỉ ra không có sự bài tiết có xung của LH ở trẻ em trước dậy thì

Chỉ từ những năm 1985 với sự phát triển của kỹ thuật miễn dịch ñơn dòng, tiếp ñến là sự ra ñời của kỹ thuật huỳnh quang xung ñộng ( kỹ thuật của Delfia, Turku, Phần Lan) do tính chuyên nghiệp ñặc hiệu cho ra các kết quả có chất lượng cao Nhờ ñó mà các nghiên cứu về sự bài tiết có xung của LH ở trẻ em tiền dậy thì

ñã ñược phát triển [44]

3.1.2 Các hormon hướng sinh dục ( FSH và LH)

- Cấu trúc các hormone hướng sinh dục:

FSH và LH là 2 hormon hướng sinh dục của thùy trước tuyến yên, là những glycoprotein gồm có 2 chuỗi polypeptid glycosyl hóa gọi là chuỗi α và chuỗi β Chuỗi α giống nhau ở tất cả các các glycoprotein của tuyến yên, các chuỗi β ñặc trung cho mỗi hormon riêng biệt và làm cho hormon có tính ñặc hiệu Chuỗi β gồm

115 axit amin với hai chuỗi bên carbonhydrat Hormon hướng sinh dục do nhau thai sản xuất ra ( hCG - human Chorionic Gonadotrophin) có cấu trúc và chức năng sinh lý giống như LH ( ngoại trừ 30 axit amin ở nhánh tận C của chuỗi β)

Gien mang mã hóa chuỗi α của các hormon thùy trước tuyến yên ñều nằm trên nhiễm sắc thể số 6 Còn gien mã hóa của chuỗi β LH nằm trên nhiễm sắc thể số

19, tương tự như gien mã hóa β – hCG Gien của FSH ở nhiễm sắc thể 11 [30], [37], [40]

Các hormon glycoprotein FSH, LH lưu hành dưới các dạng phân tử không

ñồng nhất gọi là các ñồng dạng Các ñồng dạng ( isoformes) ñược phân biệt dựa

vào kích thước, khối lượng, tỷ lệ giữa thể miễn dịch ( Formes immunoreactive) và

hoạt ñộng sinh học (Formes bioactive-B) B/ I của chúng Các phương pháp nhận dạng dựa vào ñặc ñiểm sắc ký tìm thấy 20 thể ñồng dạng của FSH, 24 thể ñồng dạng của LH Các thể ñồng dạng thay ñổi tùy theo giai ñoạn sống Ở trẻ tiền dậy thì các thể ñồng dạng của LH và FSH có tính axit hơn Trong giai ñoạn dậy thì, các thể ñồng dạng có tính kiềm tăng cao song song với nồng ñộ Estrogen [13],[14],[41]

- Sự bài tiết có xung hormon hướng sinh dục FSH và LH trong thời kỳ dậy thì

Sự bài tiết hormon hướng sinh dục tiến triển theo tuổi và giới Sự bài tiết có xung hormon hướng sinh dục là dấu hiệu ñầu tiên của thời kỳ tiền dậy thì GnRH kích thích giải phóng các hormon hướng sinh dục trước khi có bất kỳ yếu tố nào khác có thể tác ñộng ñến Tuy nhiên, với sự kích thích của GnRH, các steroid sinh dục và Inhibin có thể thay ñổi tiết hormon hướng sinh dục

Trong thời kỳ dậy thì có sự tăng tiết về biên ñộ và nhịp ñộ LH khi ngủ say, dần dần trong tiến triển dậy thì các ñỉnh tiết LH xảy ra cả ban ngày và tạo ra nhịp bài tiết ngày ñêm Do biên ñộ bài tiết lớn nên rất khó xác ñịnh sự bài tiết có xung này [31]

Ở trẻ gái, FSH tăng dần từ 10 -11 tuổi ( giai ñoạn P2) ñể ñạt nồng ñộ cao

nhất vào khoảng 1 năm trước khi tăng tiết LH- trước giai ñoạn có kinh nguyệt (S4)

LH tăng muộn hơn nhưng nồng ñộ ñạt ñược dần cao hơn FSH ở giai ñoạn cuối dậy thì Sau ñó, các hormon hướng sinh dục tiếp tục tăng trong suốt thời kỳ dậy thì nhưng các ñỉnh bài tiết liên quan với chu kỳ kinh nguyệt [30], [37], [40], [45], [46]

Ở trẻ trai, nồng ñộ FSH và LH tăng có ý nghĩa ngay từ giai ñoạn sớm của dậy thì ( giai ñoạn P2) và liên quan chặt chẽ với tăng kích thước tinh hoàn ñiển hình cho giai ñoạn này của dậy thì, nồng ñộ LH luôn cao hơn FSH Nồng ñộ các

hormon hướng sinh dục tăng cao có ý nghĩa trong suốt giai ựoạn cuối của dậy thì ( giai ựoạn P4 và P5) [30], [36], [40]

đo nồng ựộ LH và FSH sau khi truyền tĩnh mạch GnRH ựược xem là

phương pháp tốt nhất cho phép ựánh giá giai ựoạn phát triển của trục vùng dưới

ựồi Ờ tuyến yên Ờ nghiệm pháp ựộng LHRH đó là các ựặc tắnh của LHRH

(Luteinizing - Realising Hormon) ( Schally và cs- 1970) và ựược sử dụng lần ựầu tiên trong nhi khoa (Job và cs-1972) [40], [44]

Năm 1988, Wenninck và cộng sự [31] với phương pháp miễn dịch phóng xạ

ựã xác ựịnh ựược LH ựược tiết có xung ở trẻ trai tiền dậy thì đỉnh tiết tất nhiên là

khá ngẫu hứng nhưng ựược phát hiện dễ dàng với một phương pháp siêu nhạy Trong 10 năm tiếp theo, rất nhiều nghiên cứu sử dụng phương pháp miễn dịch huỳnh quang Delfia ựã xác ựịnh chắnh xác các ựặc ựiểm ựặc thù của sự bài tiết hormon hướng sinh dục ở trẻ em trước dậy thì

Nhịp bài tiết ngày ựêm của FSH và LH, xuất hiện từ 4-5 tuổi ( Mittamura và

cs Ờ 1990 [43] Nồng ựộ FSH và LH khác biệt có ý nghĩa giữa ngày và ựêm Ở trẻ trai các quan sát cho thấy biên ựộ tiết LH và Testosteron ngắn lại dần theo thời

ựiểm dậy thì: Tần số bài tiết trung bình là 7,3 giờ ở trẻ sẽ dậy thì trong vài ba năm

nữa, rút ngắn còn trung bình là 4,7 giờ ở trẻ bắt ựầu dậy thì ( theo ựịnh nghĩa là khi thể tắch tinh hoàn ựạt ≥ 4 ml ) Như vậy với các phương pháp ựịnh lượng siêu nhạy, nồng ựộ LH chứng tỏ là một phương pháp tốt ựể ựánh giá sự bài tiết có xung của GnRH ngay trước khi có biểu hiện lâm sàng dậy thì

-Tác dụng của các hormone hướng sinh dục FSH và LH

Ở giới nữ, các hormon hướng sinh dục chịu trách nhiệm về sự phát triển và

trưởng thành của các nang trứng, làm xuất hiện chu kỳ kinh nguyệt như là biểu hiện của hoạt ựộng nhịp nhàng của trục vùng dưới ựồi Ờtuyến yên Ờ tuyến sinh dục

FSH tác ñộng trên các tế bào hạt bằng cách gia tăng các thụ thể của chính nó và kích thích hoạt hóa các aromatase cho phép sản xuất Estrogen từ Testosteron Dưới tác dụng của FSH các nang trứng trưởng thành hơn, lớp các tế bào hạt bắt ñầu tiết Estrogen FSH và estradiol có tác dụng tương hỗ làm cho sự phân chia tế bào rất mạnh cần thiết cho sự chín của nang trứng Trong chu kỳ kinh nguyệt, sự trưởng thành các thụ thể của LH xảy ra muộn hơn, và cần có có sự hỗ trợ của Estrogen

LH tác ñộng lên các thụ thể của các tế bào của lớp vỏ nang trứng, kích thích hoạt hóa adenylcyclase ñể sản xuất AMPc kích thích enzyme P450scc chuyển Cholesteron thành Pregnenolon mở ñầu cho sự tổng hợp các steroid sinh dục ñặc biệt là Androstendion và Testosteron Các chất này khuyếch tán trong dịch của nang trứng và ñược arom- hóa tại ñó Sự lựa chọn một nang trội hoàn tất vào ngày thứ 7 của chu kỳ kinh nguyệt , các thay ñổi này dẫn tới tăng tổng hợp ñáng kể estradiol Chính sự ñạt ñược một ñỉnh E2 ñã khởi ñầu cho ñỉnh tiết các hormon hướng sinh dục LH và làm rụng trứng Khi nang trứng ñã vỡ, dưới tác dụng của

LH quá trình hoàng thể hóa ñạt tới hiệu quả tối ña 8 ngày sau khi xuất hiện ñỉnh tiết LH và tương ứng với nồng ñộ tối ña của Progesteron Từ sau 8 - 10 ngày, hoàng thể teo dần và sự ly giải hoàng thể xảy ra khoảng vào ngày thứ 25 của chu

kỳ kinh nguyệt do có feedback (-) ức chế của Progesteron và Estrogen Giảm tiết

ñột ngột Estrogen và Progesteron làm bong lớp nội mạc tử cung và xuất hiện máu

kinh Tiếp ñó là sự tăng các hormon hướng sinh dục cho chu kỳ tiếp theo [3], [4], [10], [11], [30], [37], [44]

Ở giới nam, các hormon hướng sinh dục tác ñộng ñầu tiên lên sự phát triển

của tinh hoàn Các tế bào Leydig ñáp ứng khi LH tác ñộng ñến các thụ thể ở màng của chúng, làm hoạt hóa adenylcyclase và AMPc, tiếp ñến với sự kích thích proteinkinase, tác ñộng ñến chuyển Cholesteron thành Pregnenolon do enzyme P450scc là bước ñầu tiên tổng hợp Testoteron, Dihydrotestosteron và các

Androgen khác FSH tác động lên các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào Sertoli,

cĩ cơ chế tác động giống như tác động của LH trên tế bào Leydig FSH làm tăng khối ống sinh tinh và quá trình sinh tinh trùng [3], [4], [8], [19], [30], [37]

- Giá trị chẩn đốn của các phương pháp định lượng LH siêu nhạy

Về mặt chẩn đốn, phương pháp định lượng miễn dịch huỳnh quang Delfia mang đến các thơng tin đầy đủ về mức độ trưởng thành của trục hướng sinh dục như nghiệm pháp động LHRH Vấn đề này đã được nghiên cứu hơn 10 năm về nồng độ hormon LH trong huyết tương ( Apter và cs - 1989, Wu và cs – 1991) cũng như nồng độ LH tiết trong nước tiểu ( Demir và cs, 1996)

Thực vậy, nồng độ hormon của các mẫu xét nghiệm huyết thanh lấy một cách tình cờ cũng như nồng độ LH bài tiết trong nước tiểu đều phản ánh nồng độ tiết và chúng ta cĩ thể sử dụng một cách tin cậy để chẩn đốn phân biệt các tình huống lâm sàng mà trước kia chỉ dựa vào nghiệm pháp LHRH để chẩn đốn Như vậy với phương pháp định lượng siêu nhạy nồng độ LH trong huyết thanh hay trong nước tiểu đều phân biệt rõ những trẻ tiền dậy thì và các trẻ đang cĩ biểu hiện lâm sàng dậy thì Cĩ sự tương quan chặt chẽ giữa nồng độ LH nền và nồng

độ LH đỉnh trong nghiệm pháp LH-RH [40], [44]

3.2 Hormon steroid sinh dục

Hormon sinh dục là các hormon steroid, cĩ vai trị chủ yếu trong quá trình sinh sản Bao gồm các Androgen, Estrogen và Progesteron, được sản xuất bởi tuyến thượng thận hay tuyến sinh dục

3.2.1 Các Androgen

Các Androgen hay là hormon sinh dục nam, giữ vai trị kiểm sốt và duy trì

sự phát triển của các đặc tính sinh dục nam Các Androgen tự nhiên mạnh nhất là

Testosteron và ∆5- Androstenediol ∆4- Androstenediol, Dehydroepiandrosteron (DHEA) và nhóm sulfat của nó là DHEA-S, ñược ñánh giá như là các tiền hormon, tức là cần phải ñược chuyển hóa thành một trong các Androgen hoạt ñộng

Vào giai ñoạn tiền dậy thì, khi mà nồng ñộ các hormon hướng sinh dục còn thấp, tuyến thượng thận ñã tăng cường sản xuất các Androgen Trẻ gái 6-7 tuổi và trẻ trai 8-9 tuổi, Dehydroepiandrosteron (DHEA) và nhóm sulfat của nó là DHEA-

S ñã tăng cao, trong khoảng 2 năm tiếp theo ∆4- Androstenediol tăng

Tế bào Leydig của tinh hoàn sản xuất ra hornone steroid nam chủ yếu là Testosteron nhờ có các enzyme ñể tổng hợp Testosteron từ Cholesterone Testosteron ñược vận chuyển trong máu bởi Globulin vận chuyển ( SHBG) và ở dạng tự do Ở tế bào ñích, Testosteron có thể ñược chuyển thành Dihydrotestosteron (DHT) nhờ enzyme 5α – reductase, hay chuyển thành Estrogen

do bị arome hóa (aromase) Testosteron và Dihydrotestosteron tác ñộng lên các thụ thể ñặc hiệu ñã ñược mã hóa bởi các gien nằm trên cánh dài nhiễm sắc thể giới tính

X Các thụ thể này ái lực mạnh gấp 2 lần với DHT hơn là Testosteron [40]

Tác dụng của Testosteron khác với DHT Testosteron duy trì ống Wolf ñể hình thành cơ quan sinh dục nam bên trong và chịu sự tác ñộng của LH, trong khi DHT chịu trách nhiệm về hình thành cơ quan sinh dục nam bên ngoài và các ñặc tính sinh dục phụ thứ phát ở giai ñoạn dậy thì Khi thiếu DHT, cơ thể người nam không ñược nam hóa ñầy ñủ

Các Androgen còn có các tác ñộng khác ñối với cơ thể : Testosteron làm cho

hệ cơ phát triển , kích thích hoạt ñộng hệ thống enzyme ở gan, kích thích tạo hồng cầu Androgen kích thích cốt hóa xương và ñĩa sụn ñầu xương [30], [37]

3.2.2 Estrogen

Estrogen do tế bào nang của buồng trứng tiết ra Sự sản xuất Estrogen có 2 pha: một ñỉnh tiền phóng noãn vào cuối giai ñoạn nang, tiếp theo là một sự sụt giảm xảy ra lúc phóng noãn; sau ñó lại có ñỉnh thứ hai kéo dài hơn trong giai ñoạn hoàng thể Estrogen cũng ñược vận chuyển trong máu bởi SHBG ( Sex Hormon- Binding Globulin) Protein này cũng vận chuyển Testosteron và DHT Sự gắn kết giữa SHBG với Androgen chặt chẽ hơn với Estrogen

Tác dụng sinh học của Estrogen ở tế bào ñích cùng chung cơ chế cho tất cả các hormon steroid Chỉ có thành phần tự do ( khoảng vài % của hormon lưu hành) mới có thể xâm nhập vào tế bào ñích Hormon tác ñộng lên thụ thể ñặc hiệu tạo thành phức hợp hormon – thụ thể Tại ñó nó gây ra một loạt thay ñổi cho phép nó gắn vào vùng ñáp ứng với steroid của geneome AND Tác ñộng qua lại của phức hợp hormon – thụ thể ñối với geneome dẫn tới sự hình thành các ARNm ARNm sao chép và chuyển bản tin do hormon mang lại ñến các hệ thống polyribosome và kiểm soát sự tổng hợp các protein ñặc hiệu ñặc trưng cho hiệu quả sinh học của hormon

Estrogen làm xuất hiện các ñặc tính sinh dục nữ, ñặc biệt ở tuyến vú và tử cung – âm ñạo Estrogen còn tác ñộng ñến sự phân bố mỡ ở các tổ chức và phát triển xương, tạo ra thể hình nữ Sau tuổi dậy thì, Estrogen có tác ñộng làm dày lớp nội mạc tử cung, kích thích tạo thành và làm thay ñổi các chất nhầy ñể cho các tinh trùng có thể vào ñược bên trong, chuẩn bị cho tuyến yên tăng tiết LH ñạt ñỉnh khi rụng trứng [3], [4], [7], [8], [16], [17], [40], [44]

3.2.3 Progesteron

Hormon Progesteron giữ vai trò chủ yếu trong việc duy trì sự thụ thai Các tế bào lớp hạt và vỏ nang sau khi ñã thấm luttein lúc phóng noãn sẽ tiết ra