Nghiên cứu điều trị sacôm tạo xương giai đoạn II bằng phẫu thuật và hóa chất phác đồ doxorubicin, cisplatin

Theo cách phân loại của Tổ chức Y tế thế giới WHO năm 2002 về bệnh học và gen của các khối u phần mềm và xương, mô bệnh học sacôm tạo xương gồm có 8 loại sacôm tạo xương: quy ước, dạng d

NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ SACÔM TẠO XƯƠNG GIAI ĐOẠN II BẰNG PHẪU THUẬT VÀ HÓA CHẤT PHÁC ĐỒ DOXORUBICIN, CISPLATIN

Hà n ội - 2011

1.1.1 Một số đặc điểm về giải phẫu 4

1.1.2 Phôi thai 5

1.1.3 Mô học của xương 5

1.1.4 Khái quát về các dòng tế bào gốc sinh máu 8

1.2 Dịch tễ học và nguyên nhân bệnh sinh của sacôm tạo xương 9

1.3 Phân loại mô bệnh học các khối u tạo xương 10

1.3.1 Tỷ lệ các khối u tạo xương: 10

1.3.2 Mô bệnh học sacôm tạo xương quy ước 12

1.4 Các phương pháp chẩn đoán sacôm tạo xương 13

1.4.1 Chẩn đoán lâm sàng 13

1.4.2 Phương pháp chẩn đoán hình ảnh 16

1.4.3 Chẩn đoán mô bệnh học 19

1.4.4 Chẩn đoán giai đoạn sacôm tạo xương 22

1.5 Xét nghiệm đánh giá trước và trong điều trị 25

1.5.1 Tủy đồ 25

1.5.2 Huyết đồ 25

1.5.3 Phosphatase kiềm 26

1.5.4 Men gan: (SGOT, SGPT) 26

1.5.5 Créatinin huyết và Urê huyết 27

1.6 Các phương pháp điều trị sacôm tạo xương 27

1.6.1 Phương pháp điều trị phẫu thuật 27

1.6.2 Phương pháp điều trị hoá chất: 30

1.6.3 Phương pháp xạ trị và sinh học 35

1.7 Kết quả điều trị sacôm tạo xương 38

1.7.1 Kết quả nghiên cứu trong nước 38

1.7.2 Kết quả nghiên cứu về tỷ lệ sống thêm ở nước ngoài 39

1.7.3 Một số yếu tố tiên lượng trong bệnh sacôm tạo xương: 41

Chương 2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 44

2.1 Đối tượng nghiên cứu 44

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 44

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 45

2.1.3 Tính cỡ mẫu 45

2.2 Phương pháp nghiên cứu 45

2.2.1 Nghiên cứu lâm sàng 46

2.2.2 Nghiên cứu cận lâm sàng 46

2.2.3 Chẩn đoán mô bệnh học 47

2.2.4 Các xét nghiệm đánh giá trước điều trị: 47

2.4 Mô hình nghiên cứu: 59

Chương 3 Kết quả nghiên cứu 60

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 60

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 60

3.1.2 Các dấu hiệu cận lâm sàng 62

3.1.3 Phân tích liên quan mức độ xâm lấn với một số yếu tố 67

3.1.4 Định lượng phosphatase kiềm 68

3.2 Phương pháp điều trị và kết quả 70

3.2.1 Phương pháp điều trị 70

3.2.2 Đánh giá độ độc tính của phác đồ Doxorubicin, Cisplatin 74

3.2.3 Đánh giá kết quả điều trị 84

Chương 4 Bàn luận 99

4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh sacôm tạo xương 99

4.1.1 Tuổi và giới: 99

4.1.2 Thời gian diễn biến bệnh và dấu hiệu lâm sàng 100

4.1.3 Vị trí tổn thương xương và hình ảnh X quang 101

4.1.4 Mức độ xâm lấn phần mềm 102

4.1.5 Kết quả mô bệnh học sinh thiết và sau phẫu thuật 103

4.1.6 Các xét nghiệm đánh giá trước điều trị 105

4.2 Phương pháp điều trị và kết quả 109

4.2.1 Phương pháp điều trị 109

4.2.2 Đánh giá kết quả sống thêm: 121

4.2.3 Phân tích đơn biến các yếu tố tiên lượng 123

4.2.4 Các yếu tố có ý nghĩa tiên lượng độc lập 131

Kết luận 136

Kiến nghị 138

Các bài báo liên quan luận án được công bố 139 Tài liệu tham khảo

Phụ lục

Bảng 3.1: Phân bố theo độ tuổi và giới 60

Bảng 3.2: Triệu chứng lâm sàng đầu tiên 60

Bảng 3.3: Thời gian từ xuất hiện triệu chứng đầu đến chẩn đoán 61

Bảng 3.4: Các vị trí xương bị tổn thương 61

Bảng 3.5: Phân chia kích thước u trên phim X quang 62

Bảng 3.6: Hình ảnh tổn thương trên phim X quang 62

Bảng 3.7 Phân chia mức độ xâm lấn và giai đoạn bệnh……….63

Bảng 3.8: Kết quả mô bệnh học sinh thiết và sau phẫu thuật 64

Bảng 3.9: Các chỉ số huyết học trong máu ngoại vi 64

Bảng 3.10: Tình trạng phát triển tủy 65

Bảng 3.11: Các chỉ số sinh hoá máu 66

Bảng 3.12: Kết quả điện tim trước điều trị 66

Bảng 3.13: Mức độ xâm lấn và một số yếu tố liên quan 67

Bảng 3.14: Lượng phosphatase kiềm và các thời điểm 68

Bảng 3.15: Lượng phosphatase kiềm trung bình trước sau điều trị 69

Bảng 3.16: Liên quan một số yếu tố với phosphatase kiềm 70

Bảng 3.17: Liên qua phương pháp phẫu thuật và giai đoạn bệnh 71

Bảng 3.18: Phương pháp phẫu thuật bảo tồn liên quan u, mô bệnh học 71

Bảng 3.19: Biến chứng sau phẫu thuật 72

Bảng 3.20: Phương pháp phẫu thuật và thời điểm điều trị hóa chất 72

Bảng 3.21: Liều hóa chất trung bình 73

Bảng 3.22: Các mức độ độc tính trên huyết sắc tố 74

Bảng 3.23: Giảm bạch cầu qua 6 đợt hóa trị 74

Bảng 3.24: Giảm bạch cầu đa nhân trung tính qua 6 đợt hóa trị 76

Bảng 3.25: Giảm tiểu cầu qua 6 đợt hóa trị 76

Bảng 3.26: Các mức độ độc tính trung bình trên hệ tạo máu 77

Bảng 3.30: Diễn biến men gan SGPT qua 6 đợt hóa trị 79

Bảng 3.31: Các mức độ chung trên hệ tiêu hóa 79

Bảng 3.32: Các mức độ độc tính trên tim, thận, thần kinh qua 6 đợt 80

Bảng 3.33 Biểu hiện nôn và mối liên quan độ tuổi, giới qua 6 đợt 80

Bảng 3.34: Liên quan triệu chứng nôn và liều hóa chất 81

Bảng 3.35: Liên quan giảm bạch cầu đa nhân trung tính giữa các đợt 82

Bảng 3.36: Giảm huyết sắc tố và tuổi, giới, phẫu thuật 83

Bảng 3.37 Tỷ lệ sống thêm toàn bộ và không bệnh ……… 84

Bảng 3.38 Mức độ xâm lấn với sống thêm……….86

Bảng 3.39 Kích thước u nguyên phát và sống thêm……… 87

Bảng 3.40 Hình ảnh tổn thương xương và sống thêm……… 89

Bảng 3.41 Phosphatase kiềm trước phẫu thuật và sống thêm……….91

Bảng 3.42 Di căn và một số yếu tố liên quan……….95

Bảng 3.43 Sống thêm và các yếu tố tiên lượng 96

Bảng 4.1 So sánh kết quả nghiên cứu về tuổi, giới sacôm tạo xương 99

Bảng 4.2 So sánh các vị trí tổn thương xương 101

Bảng 4.3 So sánh kết quả phosphatase kiềm trước phẫu thuật 107

Bảng 4.4 Kết quả sống thêm sau phẫu thuật, kết hợp phẫu thuật và h.chất 122

Mục lục biểu đồ

Biểu đồ 3.1 Mức độ xâm lấn phần mềm 63

Biểu đồ 3.2 Các mức liều hóa chất điều trị .73

Biểu đồ 3.3 Sống thêm toàn bộ 85

Biểu đồ 3.4 Sống thêm không bệnh 85

Biểu đồ 3.5 Mức độ xâm lấn và sống thêm toàn bộ 86

Biểu đồ 3.6 Mức độ xâm lấn và sống thêm không bệnh 87

Biểu đồ 3.7 Kích thước u và sống thêm toàn bộ 88

Biểu đồ 3.8 Kích thước u và sống thêm không bệnh 88

Biểu đồ 3.9 Hình ảnh X quang và sống thêm toàn bộ 90

Biểu đồ 3.10 Hình ảnh X quang và sống thêm không bệnh 90

Biểu đồ 3.11 Phosphatase kiềm trước mổ và sống thêm toàn bộ 91

Biểu đồ 3.12 Phosphatase kiềm trước mổ và sống thêm không bệnh 92

Biểu đồ 3.13 Liều hóa chất và sống thêm toàn bộ .92

Biểu đồ 3.14 Liều hóa chất và sống thêm không bệnh 93

Biểu đồ 3.15 Phẫu thuật bảo tồn và sống thêm toàn bộ .93

Biểu đồ 3.16 Sống thêm toàn bộ và thời điểm di căn sau điều trị…… 94

Lời cảm ơn

Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Phạm Duy Hiển, người thầy khoa học

đã hướng dẫn tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, đã

đào tạo, góp ý, giúp đỡ tôi hoàn thành luận án

Tôi xin trân trọng cảm ơn GS.TS Nguyễn Bá Đức, PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu, TS Nguyễn Đại Bình cùng Các thầy trong bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội đã đào tạo, tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận án

Tôi xin trân trọng cảm ơn các cơ quan, đơn vị:

- Ban Giám Đốc Bệnh viện K

- Phòng Đào tạo sau đại học -Trường Đại học Y Hà Nội

- Khoa Ngoại Tổng hợp Tam Hiệp Bệnh viện K

- Khoa Nhi Bệnh viện K

- Khoa Giải phẫu bệnh tế bào Bệnh viện K

[7], [8], [100], [147] Tại Việt Nam, ung thư xương nguyên phát có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 1,7/100.000, đứng hàng thứ 16 và chiếm 1,6% trong tổng số các ung thư cả hai giới, loại sacôm tạo xương chiếm 5% trong tổng số các ung thư trẻ em [1], [17] Theo cách phân loại của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2002 về bệnh học và gen của các khối u phần mềm và xương, mô bệnh học sacôm tạo xương gồm có 8 loại sacôm tạo xương: quy ước, dạng dãn mạch, tế bào nhỏ, trung tâm ác tính thấp, thứ phát, cận màng xương, màng xương, bề mặt có độ ác tính cao Trong đó loại sacôm tạo xương quy ước chiếm chủ yếu 70%-75%, có độ ác tính cao, mức độ di căn xa sớm và nhanh, thường di căn đến phổi [104], [118], [144] Các loại khác hiếm gặp chiếm 1,4% đến 5% mỗi loại [7] Trong nghiên cứu này sacôm tạo xương là gọi tắt tên bệnh loại sacôm tạo xương quy ước Chẩn đoán bệnh sacôm tạo xương cần

sự kết hợp rất chặt chẽ giữa các triệu chứng lâm sàng, X quang và mô bệnh học, trong đó mô bệnh học quyết định chẩn đoán [3], [61], [92], [126], [138] Những nghiên cứu về siêu cấu trúc, hoá mô miễn dịch, gen MDR1, gen ccn3 giúp cho việc điều trị bệnh đạt kết quả cao hơn [51], [57], [75], [101], [137] Với mức độ di căn xa sớm và nhanh, thậm chí di căn ngay vào thời

điểm chẩn đoán, điều trị phẫu thuật đơn thuần cho sacôm tạo xương kết quả của các tác giả nước ngoài cho thấy tỷ lệ sống thêm sau 5 năm chỉ đạt từ 5%

đến 20% Tại bệnh viện K kết quả nghiên cứu của Võ Tiến Minh(2000) sacôm tạo xương sau phẫu thuật sống thêm sau 5 năm chỉ đạt 19,9%[21], thậm chí trong nghiên cứu của Phan Văn Hạnh và cộng sự kết quả sống thêm của sacôm tạo xương còn thấp hơn nữa chỉ đạt 10% sau 2 năm khi điều trị bằng phẫu thuật đơn thuần[13] Bệnh nhân sacôm tạo xương chết chủ yếu do di căn phổi

Các kết quả nghiên cứu từ năm 1972 đến nay, hoá chất kết hợp với phẫu thuật

đã cải thiện đáng kể kết quả sống thêm cho bệnh nhân sacôm tạo xương, hoá trị liệu bổ trợ và tiến bộ của ngoại khoa góp phần cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân [12], [59] Điều trị phối hợp phẫu thuật và hóa chất như thế nào phụ thuộc vào vị trí, kích thước khối u và bệnh nhân, để lựa chọn hoá trị liệu trước

và sau phẫu thuật hoặc hoá trị liệu bổ trợ sau phẫu thuật [21], [83], [121], [141] Phác đồ hoá chất nào hiện nay tỏ ra có hiệu quả và dễ áp dụng? Điểm lại cho thấy các công trình nghiên cứu về phối hợp phẫu thuật và hóa chất cho bệnh sacôm tạo xương: phác đồ phối hợp Ifosfamide và Etoposide có hiệu quả

rõ ràng khi bệnh đã có di căn phổi, tuy nhiên mức độ độc tính rất cao, trong đó

tỷ lệ độc tính hạ bạch cầu đa nhân trung tính độ IV chiếm đến 84%, thậm chí xảy ra tử vong ngay trong điều trị do độc tính hệ tạo máu [73] Phác đồ T10

gồm Methotrexate, Acide folinic, Bleomycine, Cyclophosphamide, Actinomycine D và kết hợp với Adriablastin (Doxorubicin) hiệu quả tốt trong các trường hợp sacôm tạo xương có di căn, không mổ được Phác đồ T10 này

có tỷ lệ xảy ra độc tính cao trên hệ tiêu hóa và hệ tạo máu Phác đồ kết hợp hai thuốc Doxorubicin và Cisplatin đã được nhóm hợp tác nghiên cứu sacôm xương châu Âu (EOI) so sánh với phác đồ có Doxorubicin, Cisplatin xen kẽ Methotrexate liều cao trước, sau mổ sacôm xương Kết quả độc tính ở phác đồ

có Methotrexate cao hơn đáng kể so với phác đồ chỉ có Doxorubicin kết hợp Cisplatin trong khi đó tỷ lệ sống thêm hai nhóm không khác nhau Picci và CS (1997) đã tiến hành điều trị kết hợp phẫu thuật, hóa chất phác đồ Doxorubicin

và Cisplatin cho bệnh nhân sacôm tạo xương và u xơ mô bào ác tính tại xương chi cho kết quả sống thêm 5 năm của cả hai nhóm đạt được trên 60% [117] Phác đồ Doxorubicine và Cisplatin cũng đã được Bramwell và CS (1999) nghiên cứu điều trị trước mổ bằng cho 42 bệnh nhân ung thư xương nguyên phát có mô bệnh học là sacôm xơ mô bào ác tính tại xương cho thấy mức độ

độc tính vừa phải [52]

Các phác đồ Ifosfamide với Etoposide và phác đồ T10 có hiệu quả như vậy nhưng điều trị bổ trợ sau phẫu thuật vẫn còn nhiều tranh cãi do độc tính cao Phác đồ Doxorubicin, Cisplatin theo cách dùng của nhóm hợp tác nghiên cứu sacôm tạo xương châu Âu, mang lại hiệu quả, độc tính ở mức độ thấp hơn

so với các phác đồ phối hợp nhiều thuốc Phác đồ Doxorubicin và Cisplatin bắt đầu được điều trị tại Bệnh viện K từ năm 2000 bước đầu cho thấy có sự ổn

định bệnh tốt hơn sau mổ, bởi vì nếu chỉ phẫu thuật đơn thuần sacôm tạo xương có thể xuất hiện với tỷ lệ cao ngay sau phẫu thuật 3 tháng Phác đồ Doxorubicin, Cisplatin có hiệu quả đạt được đến đâu, mức độ độc tính như thế nào, có góp phần làm tăng kết quả sống thêm khi kết hợp điều trị phối hợp phẫu thuật với phác đồ Doxorubicin, Cisplatin loại sacôm tạo xương quy ước

hay không? Để giải đáp vấn đề này tôi tiến hành: ((Nghiên cứu điều trị

sacôm tạo xương giai đoạn II bằng phẫu thuật và hóa chất phác đồ Doxorubicin, Cisplatin)) với hai mục tiêu sau đây:

1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh sacôm tạo xương giai đoạn II của xương dài tại Bệnh viện K

2 Đánh giá kết quả điều trị sacôm tạo xương bằng phẫu thuật phối hợp với hóa chất phác đồ Doxorubicin, Cisplatin và nhận xét một số yếu

tố tiên lượng

Chương 1 Tổng quan tμi liệu

1.1 Một số đặc điểm về giải phẫu, phôi thai và mô học của xương

1.1.1 Một số đặc điểm về giải phẫu

Xương được chia làm hai nhóm chính gồm xương dẹt (xương sọ, xương bả vai, xương đòn, xương sườn, xương chậu, xương sống và xương hàm), các xương dài (xương tứ chi) Hai nhóm này được hình thành theo hai con đường khác nhau trong quá trình phát triển xương của bào thai

Cấu tạo chung của các loại xương: gồm màng ngoài xương là màng mô liên kết dai giàu mạch máu bọc quanh mặt xương trừ sụn khớp, xương đặc

đóng vai trò quan trọng trong chức năng bảo vệ, nâng đỡ và kháng lại lực nén của trọng lực hay sự vận động, xương xốp do nhiều bè xương bắt chéo nhau chằng chịt tạo lên mạng lưới vây quanh các khoang nhỏ, ổ tủy chứa tủy vàng

có nhiều tế bào mỡ

Xương dài (còn gọi là xương ống nhỏ) được chia làm 3 phần: Đầu xương, đầu thân xương (hành xương) và thân xương Đầu xương nằm ngay dưới sụn khớp và trên sụn tiếp hợp (ở trẻ em) hoặc trên sẹo sụn tiếp hợp (ở người trưởng thành) Đầu xương ở hai đầu thân xương cấu tạo bởi xương xốp,

đầu xương cũng có màng xương bọc ngoài, trừ mặt khớp (có sụn khớp) Vùng chuyển tiếp giữa đầu xương và thân xương gọi là hành xương Thân xương là một ống hình trụ có màng xương bọc bên ngoài cùng, bên trong là ống xương

đặc, tuỷ được chứa trong ống thân xương Cổ các xương dài trong thời kỳ phát triển đầu xương và hành xương được phân cách nhau bởi một lớp đầu xương

được gọi là “đĩa phát triển” Đĩa sụn này được cốt hoá hoàn toàn khi quá trình phát triển kết thúc Vỏ xương chiếm gần 80% trọng lượng của xương và tạo sự

ổn định về cấu trúc của xương Trong vỏ xương có các ống Have, trong đó các mạch máu phân bố theo trục dọc của xương, các nhánh mạch ngang nhỏ hơn

nằm trong các ống Volkmann Mỗi ống Have được tạo thành từ các lá xương

đồng tâm và được gọi là một osteon, là đơn vị cấu trúc và tái tạo của vỏ xương

Xương ngắn có cấu tạo tương tự đầu xương dài và xương dẹt cấu tạo chủ yếu là xương xốp, có vỏ xương bọc ngoài [9], [28]

1.1.2 Phôi thai

Nguồn gốc mô xương: hệ xương có nguồn gốc trung mô, có các tế bào xương và chất gian bào xương Sự cốt hoá nội màng diễn ra bên trong một lớp mô màng do trung mô cô đặc lại, có thêm nhiều mạch máu thì một số tế bào trung mô biệt hoá thành các nguyên bào xương (Osteoblast) còn gọi là tạo cốt bào Bắt đầu tích tụ các chất gian bào xương tạo nên chất nền xương (Prebone) hay mô dạng xương (Osteoid tissue)

Các nguyên bào xương vùi trong chất gian bào xương gọi là các cốt bào Các mảnh xương mới tạo lúc đầu chưa có hình dạng cấu trúc hoàn chỉnh, được sắp xếp lại thành hình những lá xương đồng tâm, nằm quanh các mạch máu tạo nên các hệ Havers Một số nguyên bào xương vẫn còn ở ngoại vi của xương đang được tạo tiếp tục cung cấp thêm các lá xương mới, tạo nên lớp đặc quanh xương

Xương dài ra nhờ vùng nối thân - đầu xương, do nhận máu từ ống tủy

đến, các tế bào sụn ở vùng nối gia tăng phân bào hướng về phía thân xương, các tế bào sụn phình to, ngấm can xi rời vỡ ra thành những mảnh nhỏ Chất tiền xương tích tụ lên những mảnh sụn ngấm can xi Mô xương mới tạo cũng

bị tiêu hủy khiến cho hốc tủy ngày một to thêm và mô xương trở nên xốp Đa

số ở tuổi 20 các xương có đầu xương liền với thân xương Trong thời gian tăng trưởng, mỗi ngày xương dài ra 1 mm Xương tăng đường kính nhờ sự tạo thêm xương từ màng xương và hủy thêm xương ở bề mặt hốc tủy [10]

1.1.3 Mô học của xương

1.1.3.1 Bản chất của mô xương

Mô xương là loại mô đặc biệt của mô liên kết, chất căn bản của mô xương có nhiễm ossein và can xi do đó trở nên rất cứng rắn phù hợp với chức năng chống đỡ cho cơ thể Các nguyên bào để tạo nên mô xương, mô sụn, mô sợi, màng khớp, mạch máu và mô tuỷ, phân biệt nhờ chất căn bản do chúng tạo ra, có nhiều yếu tố kiểm soát hướng biệt hoá của tế bào trung mô [11]

1.1.3.2 Các lá phôi

Lá phôi giữa do một số tế bào của lá phôi ngoài và lá phôi trong hợp nên Các lá phôi giữa tăng sản, di chuyển gọi là tế bào trung mô và tạo thành 3 phần gồm:

Lá phôi giữa trục tạo “khoanh thân”, biệt hoá tạo nên 3 lớp “khoanh xương” bao quanh tuỷ sống và nguyên sống tạo thành đốt sống, “khoanh cơ” tạo nên cơ vân và “khoanh da” tạo thành mô liên kết của lớp da tương ứng

Lá phôi giữa ngoại biên hình thành nên lá thành, lá tạng của màng tim, màng phổi, màng bụng Lá thành của lá phôi giữa ngoại biên có thể tạo nên xương, khớp và cơ của tứ chi Lá tạng còn tạo nên cơ tim và cơ trơn của ống tiêu hoá và lá phôi giữa trung gian tạo nên hệ tiết niệu, sinh dục

1.1.3.3 Cấu trúc và thành phần của xương

Xương đặc (bên ngoài) tạo nên sự vững chắc của xương Xương xốp hay còn gọi xương tuỷ (bên trong) giúp cho chức năng chuyển hoá chất khoáng, truyền lực đến vỏ thân xương Màng xương bao bọc bên ngoài xương

là màng xương ngoài, lớp ngoài là mô sợi, lớp trong gồm các tế bào trung mô

có khả năng tạo xương còn gọi là tế bào gốc tạo xương Màng xương trong có khả năng tạo xương được lót bởi một mạng lưới gồm một lớp tế bào trung mô

Mạch máu nuôi xương gồm: mạch máu màng xương xuyên qua màng xương và mạch máu nuôi xuyên qua vỏ xương ở đoạn giữa thân, đầu thân và

đầu xương để chảy vào ống tuỷ, xương có rất ít mạch bạch huyết

Cấu trúc vi thể

Xương lúc đầu gồm các bè xương non, khi các bè xương non trưởng

thành và chịu tác dụng của lực thì các bè xương được sắp xếp theo đường sức dưới tác động của nguyên bào xương và đại bào huỷ xương, xương trưởng thành gọi là xương phiến Vỏ xương đặc cấu tạo bởi các phiến xương đồng tâm tạo nên một “đơn vị xương” bao quanh, được nuôi dưỡng bởi kênh Havers chạy dọc theo trục xương, bởi các kênh Volkmann thẳng góc với trục xương, các kênh thông với nhau có chứa mạch máu thần kinh, mô liên kết [11], [50].

Các loại tế bào xương (gồm 4 loại tế bào)

Tế bào gốc tạo xương là một loại tế bào trung mô có nhân bầu dục, bào

tương nhuộm màu bazơ nhẹ, hoạt động trong suốt quá trình phát triển bình thường của xương, sửa chữa làm lành xương khi bị thương tổn Chúng biệt hoá thành nguyên bào xương hoặc hợp lại thành đại bào huỷ xương, có thể trở lại

tế bào gốc tạo xương khi quá trình tạo xương giảm xuống

Nguyên bào xương là loại tế bào có 1 nhân với hạt nhân rõ, lưới võng

nội bào phong phú chứa nhiều photphatase kiềm làm bào tương nó ưa kiềm có hạt Hoạt động của nguyên bào xương phụ thuộc vào các chất nội tiết cận giáp,

calcitonin, chất nội tiết tăng trưởng, sinh tố C và một số tác động cơ học

Tế bào xương là nguyên bào xương đã “già” nằm trong ổ xương, bị bao

quanh bởi chất căn bản, nối thông với nhau bằng các nhánh bào tương mảnh, kéo dài nằm trong các ống xương nhỏ Đặc tính của nhân và bào tương tế bào xương giống của nguyên bào xương ngoại trừ bộ Golgi ít hơn Tế bào xương

có vai trò trong việc điều hoà calci máu Khi rời khỏi ổ của nó, tế bào xương

có thể trở lại thành tế bào gốc tạo xương và nguyên bào xương

Đại bào huỷ xương thuộc hệ thống thực bào có từ 2- 50 nhân, kích

thước từ 20-200 μm nằm trong ổ khuyết Howship do chúng hấp thụ xương

Đại thực bào xương do nhiều nguyên bào xương tự do tập hợp thành hoặc biệt hoá từ tế bào gốc Nhân tụ họp ở phần không tiếp xúc với xương, màng tế bào tiếp xúc với xương có bờ bàn chải để gắn vào xương Hoạt động của tế bào phụ thuộc chủ yếu vào chất nội tiết cận giáp và calcitonin [11], [101]

1.1.3.4 Sự tạo xương

Các tế bào trung mô biệt hoá thành các nguyên bào xương Quá trình tuyển chọn, tăng sinh, biệt hoá này còn được gọi là “cảm ứng xương” và được khởi động bởi các đại phân tử là chất đạm tạo hình xương, chịu trách nhiệm về việc khởi đầu sự tạo xương trong bào thai cũng như sự tạo xương sinh lý, bệnh

lý hoặc trong trường hợp gãy xương Tạo xương bằng hai cách tạo màng xương (trực tiếp) và tạo xương nội sụn (gián tiếp) gồm 2 giai đoạn:

Nguyên bào xương tạo chất dạng xương gồm các sợi collagen (sợi keo)

và các chất hữu cơ khác như proteoglycan, glycoprotein và protein Các phân

tử collagen xếp nối đuôi và chồng lên nhau, tập hợp thành các vi sợi collagen Nhiều vi sợi collagen hợp thành sợi collagen có đường kính từ 1-3 μm Đại phân tử proteoglycan có đặc tính hút và nhả nước, chạy đan chéo, luồn lách giữa các sợi collagen, tạo ra chất dạng xương có tính chất đàn hồi và mềm dẻo

Chất dạng xương ngấm chất khoáng là các tinh thể Hydroxyapatite tạo thành chất xương (xương non rồi xương trưởng thành) quá trình này được điều khiển bởi men alkaline phosphatase do nguyên bào xương tiết ra làm tăng nồng độ ion phosphat gây lắng đọng tinh thể hydroxyapatite trên phân tử collagen bên trong bó sợi và sau đó trên bề mặt sợi collagen, trên bề mặt các xương đã hình thành trước đó [10], [11], [37], [111]

1.1.4 Khái quát về các dòng tế bào gốc sinh máu

Tế bào gốc trong tuỷ là tế bào tạo máu của tất cả các dòng tế bào máu Tuỷ xương là cơ quan sinh máu của cơ thể người trưởng thành, mỗi ngày tuỷ xương có thể sản sinh và đưa ra máu khoảng 2,5 tỷ hồng cầu, 1 tỷ bạch cầu hạt, 0,2 tỷ bạch cầu lym phô và 1,5 tỷ tiểu cầu trên một kg trọng lượng cơ thể Tuỷ xương chịu trách nhiệm sản sinh ra tất cả các tế bào đầu dòng của tất cả các dòng tế bào máu kể cả lym phô, đồng thời là nơi biệt hoá của đa số các dòng tế bào máu đến trưởng thành để cung cấp cho máu ngoại vi Tế gốc sinh máu chiếm khoảng 1-3% tế bào tuỷ xương và có rất ít ở máu ngoại vi Trong quá trình phát triển tế bào gốc sinh máu biệt hoá thành các tế bào máu trưởng thành có chức năng riêng biệt Tế bào gốc sinh máu gồm có các loại: Tế bào

gốc sinh máu vạn năng (Pluripotential stem cells) tế bào gốc non nhất Tế bào gốc sinh máu đa năng (Multipotential stem cells) phát triển từ tế bào gốc sinh máu vạn năng, tế bào gốc sinh máu đa năng sinh ra tế bào gốc cho từng nhóm

tế bào gốc sinh máu định hướng như nhóm định hướng dòng tuỷ, nhóm định hướng dòng lym phô Tế bào gốc có khả năng sinh hai dòng tế bào như đơn vị tạo cụm hồng cầu và bạch cầu mô nô, đơn vị tạo cụm bạch cầu hạt và bạch cầu mô nô Tế bào gốc chỉ sinh ra một dòng tế bào và biệt hoá thành tế bào trưởng thành như là các tế bào mẹ của dòng hồng cầu, dòng bạch cầu hạt, bạch cầu ưa

a xít, ưa ba zơ, dòng tiểu cầu Quá trình phân chia, phát triển của các tế bào gốc cũng như sự phân chia và biệt hoá của các dòng tế bào máu tuỷ xương diễn ra liên tục để đảm bảo cân bằng số lượng các tế bào trưởng thành một cách bình thường, hoá chất điều trị ung thư tác động đến quá trình phân chia của các tế bào ung thư đồng thời cũng làm giảm các tế bào máu ngoại vi [6], [11], [29]

1.2 Dịch tễ học và nguyên nhân bệnh sinh của sacôm tạo xương

Sacôm tạo xương xảy ra có liên quan đến tăng trưởng xương dài Hiếm gặp ở trẻ em trước dậy thì, nhưng tăng lên sau dậy thì và đỉnh cao ở giữa 15-19 tuổi Trước 13 tuổi, trẻ em trai và trẻ em gái có tỷ lệ mắc sacôm tạo xương ngang nhau Sau tuổi dậy thì tỷ lệ giữa nam/nữ = 1,5/1 Mối liên quan giữa sự tăng trưởng tuổi vị thành niên và phát triển u gợi ý rằng tỷ lệ tăng trưởng cao làm tăng nguy cơ đột biến nhiễm sắc thể, dẫn tới hình thành u tân sinh Hay xảy ra ở những xương dài tại những đầu các hành xương, những vùng xương

có tăng trưởng mạnh nhất, vị trí tổn thương 50% sacôm tạo xương thường xảy

ra quanh chỗ nối với khớp gối (xa xương đùi gần xương chày xương mác) Sacôm tạo xương quy ước xuất hiện khoảng 91% ở hành xương và có 9 % ở thân xương Khoảng 50% ở xương đùi, 30% ở xương chày, 10% ở xương quay [16], [118] Sacôm tạo xương ngoài xương là dạng loạn sản trung mô ác tính tại phần mềm có sản sinh chất dạng xương và tế bào xương ác tính, có điều trị

phác đồ hóa chất như sacôm tạo xương tại xương [32]

Nguyên nhân chưa được biết rõ, có giả thiết do vi rút, người ta đã phát hiện ra trên các tiêu bản xương người có phần rất nhỏ của vi rút có bản chất ARN đã được phát hiện trong các sacôm xương của chuột Hiện nay nhiều nghiên cứu chỉ ra sự có mặt của những đoạn ADN của vi rút khỉ có tên là SV40 trong một số u ác tính Jaurand và CS đã khẳng định sự có mặt của những đoạn ADN của SV40 trong sacôm tạo xương [149] Trẻ em mắc bệnh u nguyên bào võng mạc di truyền thì nguy cơ sacôm tạo xương tăng lên gấp 500 lần so với quần thể nói chung Những trường hợp u nguyên bào võng mạc có tính chất gia đình 50% có thể xuất hiện ung thư thứ hai là sacôm xương [116] Các ung thư đều có khiếm khuyết ở nhiễm sắc thể thứ 13 có tác dụng làm bất hoạt gen RB (Retinoblastoma) là loại Anti-oncogen ở bệnh nhân bị bệnh di truyền gia đình 1 gen RB hoạt động và một gen không hoạt động thì chỉ cần bất hoạt một gen cũng đủ để phát triển ung thư Các trường hợp khác cần bất hoạt cả hai gen RB, ung thư mới phát triển [7] Sacôm tạo xương có sự sắp xếp lại của gen p53, những liên quan khác đến sacôm tạo xương ở người trên 40 tuổi, gồm bệnh chồi xương di truyền, viêm sụn xương đa ổ (bệnh Ollier), loạn sản sợi đa chồi, bệnh Paget của xương và tiếp xúc bức xạ ion hoá [30]

1.3 Phân loại mô bệnh học các khối u tạo xương

U nguyên bào xương: là loại tăng sinh xương lành tính sản sinh các bè

xương nhỏ, được bao quanh rõ bởi nguyên bào xương Gặp khoảng 1% trong tổng số các khối u xương, tỷ lệ nam trên nữ là 2,5/1, chủ yếu độ tuổi từ 10- 30

đó là bệnh của nam thanh niên và người trẻ

Sacôm tạo xương quy ước: là khối u ác tính cao nguyên phát trong tủy,

các tế bào ung thư sản xuất chất dạng xương Loại này chiếm 70-75% các

sacôm tạo xương

Sacôm tạo xương dạng d∙n mạch: Là khối u tạo xương đặc trưng bởi

những khoảng rộng tràn ngập hồng cầu, X quang có hình huỷ xương đơn thuần, tỷ lệ của bệnh chiếm khoảng 4% trong tổng số sacôm tạo xương

Sacôm tạo xương tế bào nhỏ : là loại sacôm tạo xương trong tuỷ độ ác

tính cao, cấu tạo bởi các tế bào ung thư nhỏ giống như của sacôm Ewing hoặc

u lym phô, luôn luôn thấy chất dạng xương Chiếm khoảng 1% - 4% các sacôm tạo xương

Sacôm tạo xương trung tâm ác tính thấp là loại sacôm tạo xương phát

triển trong khoang tuỷ và cấu tạo chủ yếu bởi mô xương, mô sợi với rất ít dị dạng tế bào Chiếm 1-2% các sacôm tạo xương

Sacôm tạo xương thứ phát là sacôm có hình dáng của xương, gặp ở

xương trước đó có những biểu hiện bất thường, hay gặp bệnh Paget, thay đổi sau tia xạ và những rối loạn hiếm khác Sacôm tạo xương Paget: Tần xuất gặp biến đổi sacôm hoá từ bệnh Paget khoảng 0,7%- 0,95% Sacôm tạo xương sau xạ trị chiếm khoảng 3,4%-5,5% tổng số các sacôm tạo xương

Sacôm tạo xương cận vỏ là loại sacôm tạo xương độ ác tính thấp, phát

triển từ mặt ngoài của xương, chiếm 4% trong tổng số các sacôm tạo xương

Sacôm tạo xương màng xương là loại sacôm xương ở bề mặt chủ yếu

xảy ra ở thân xương dài U có thể ăn mòn vỏ xương, nhưng hầu hết không xâm lấn tuỷ Gặp khoảng 2% các sacôm xương

Sacôm tạo xương bề mặt ác tính cao là loại sacôm tạo xương độ ác

tính cao phát triển từ vỏ xương, chiếm 1% tổng số các sacôm tạo xương

Nhìn chung loại sacôm tạo xương quy ước chiếm chủ yếu trong các sacôm tạo xương, có độ ác tính cao, tiến triển tại vùng to nhanh và lan toả nhanh theo đường máu Di căn vào phổi là chủ yếu, có khoảng 80%-90% bệnh

nhân sacôm tạo xương chết là do di căn phổi Đánh giá lúc chẩn đoán chụp

điện quang phổi bình thường nhưng di căn vi thể có thể lan toả trong nhiều trường hợp [118]

1.3.2 Mô bệnh học sacôm tạo xương quy ước

Sacôm tạo xương quy ước là khối u ác tính cao nguyên phát trong tủy, các tế bào ung thư sản xuất chất dạng xương Sacôm tạo xương quy ước chiếm 70-75% các sacôm tạo xương, thường xảy ra ở độ tuổi 10-25 tuổi, dưới 25 tuổi chiếm 60%, vị trí tổn thương hay gặp gần gối chiếm 79,6% các xương dài tương ứng với các đĩa sụn tiếp hợp phát triển mạnh nhất [112], [120]

Hình ảnh đại thể: U phát triển từ tuỷ xương, huỷ vỏ xương và xâm nhập tạo

thành khối u thường lớn trên 5 cm trong mô mềm, có giới hạn không rõ, giàu mạch máu, xuất huyết và hoại tử nhiều, những gai xương hoặc các phiến xương song song ở bên ngoài và xâm lấn vào mô bao khớp [7], [61], [118]

Hình ảnh vi thể: Sacôm tạo xương quy ước có hình ảnh vi thể hay gặp dễ

hướng tới loại u tế bào sợi Khuynh hướng loạn sản cao, đa hình thái tế bào: dạng biểu bì, tương bào, hình thoi, hình trứng, tế bào tròn nhỏ, tế bào sáng, đại bào đơn hoặc đa nhân, tế bào sợi Mặc dù hình thái nào đó có thể trội lên, chẩn

đoán sacôm tạo xương được xác định chắc chắn nếu có sự hình thành chất dạng xương từng ổ bởi các tế bào u thì tổn thương được xếp loại là sacôm tạo xương Các tế bào u trong thể sacôm tạo xương có độ ác tính cao, có đa hình thái nhân rõ rệt, bất thường của chất nhiễm sắc, hạt nhân trội, nhiều hình nhân chia không điển hình Những đặc điểm ác tính của tế bào này dễ nhận ra ở

những vùng có nhiều tế bào và những chỗ hình thành chất dạng xương

Một số trường hợp sacôm tạo xương có các ổ nguyên bào sụn ác tính vừa và cao chiếm ưu thế hoặc hầu hết mô u Do đó u dễ bị chẩn đoán nhầm là sacôm sụn Tuy vậy khi xem xét kỹ những vùng xen kẽ giữa các ổ sụn này sẽ phát hiện thấy những vùng có chất dạng xương do tế bào u sản xuất ra

Trong thể sacôm xơ của sacôm tạo xương, mô đệm giữa các tế bào hình

thoi sắp xếp theo hình “xương cá chích” một số trường hợp sacôm tạo xương

có những vùng lớn có hình ảnh giống với u mô bào xơ ác tính, có hình xoáy lốc Có thể có hỗn hợp các tế bào thoi đa hình thái và các tế bào hình đa diện lớn, quái dị Sự có mặt của các ổ chất dạng xương giúp phân biệt biến thể sacôm xương này với u mô bào xơ ác tính của xương

Một dạng đặc biệt của sacôm tạo xương là có số lượng lớn tế bào khổng

lồ, phản ứng lành tính về tế bào học của mô đệm, làm che khuất mô đệm sacôm bên dưới

Chất dạng xương hình thành thưa thớt, xem xét cẩn thận các u này sẽ thấy sự không biệt hoá rõ của mô đêm và sự hình thành chất dạng xương phân

bó quanh các mạch máu một cách bất thường Chất dạng xương trong mô u cũng có nhiều dạng và mức độ ngấm chất khoáng khác nhau Những đảo lớn của chất dạng xương có thể không bao giờ ngấm khoáng, nhưng trái lại những

bè mảng của chất dạng xương có thể ngấm chất khoáng mạnh Khi những bè xương hẹp đan xen với nhau của chất dạng xương ngấm khoáng, xương nổi rõ với hình chạm khảm là đặc hiệu cho sacôm tạo xương, chính mức độ ngấm khoáng quyết định u có hình ảnh huỷ xương hay xơ hoá trên phim x quang

Bờ của các dải chất dạng xương này không có lớp nguyên bào xương bao quanh rõ rệt như ở u nguyên bào xương, u xương dạng xương và tăng sinh xương phản ứng [24], [118], [127]

1.4 Các phương pháp chẩn đoán sacôm tạo xương

sacôm tạo xương triệu chứng đau chiếm 85% tổng số các bệnh nhân, đau tăng lên khi vận động, có 21% bệnh nhân có triệu chứng đau về đêm [23], [71], [126] Triệu chứng đau chiếm 87,5% các ung thư xương nguyên phát [21] Chức năng vận động giảm thường thấy ở giai đoạn muộn hoặc tổn thương nhiều vị trí

Triệu chứng thực thể

Khối u ở sâu, hình thoi hoặc hình cầu, cứng chắc, có ranh giới rõ, u

được che phủ một lớp da nóng hơn phần da lành, đôi khi kèm những nhánh tĩnh mạch bàng hệ kèm theo với đau Vị trí hay gặp tại xương dài, ở hành xương, thường gặp ở vị trí đầu trên xương chày, đầu dưới xương đùi, vị trí ít gặp hơn là đầu trên xương cánh tay và đầu trên xương đùi Ngoài ra còn gặp ở xương chậu, xương bả vai [2], [5], [23], [71], [85], [128]

Teo cơ do phản ứng hay gặp và xuất hiện sớm, sưng nề ở phần mềm có thể nghĩ đến những tổn thương xương tiến triển xâm lấn ra ngoài xương, hình dát cà phê kiểu giầy thể thao hoặc u máu ngoài da đôi khi giúp ích cho chẩn

đoán Những khối u ở vùng điểm thần kinh hông hoặc xương cùng có thể phát hiện được sự suy giảm chức năng thần kinh

Gãy xương tự nhiên thường là biến cố do tiến triển của bệnh, gặp từ 1,1% đến 5% các trường hợp [16] Đôi khi là triệu chứng xảy ra tình cờ mà có thể phát hiện được bệnh ung thư xương

1.4.1.2 Tuổi

Tuổi của bệnh nhân cũng là thông tin lâm sàng quan trọng sử dụng làm sáng tỏ khối u xương, ung thư xương nguyên phát có thể gặp các độ tuổi nhưng chủ yếu là dưới 20 [30], [130] Đặc biệt độ tuổi từ 10-20 là tuổi thường gặp của sacôm tạo xương [62] Những bệnh nhân có tổn thương thể huỷ xương

ở độ tuổi 40 thường là do di căn vào xương, ngược lại ở độ tuổi nhỏ hơn 10 mà tổn thương thể huỷ xương ở bàn tay có thể chẩn đoán u tổ chức bào [147] Tuổi thanh thiếu niên là lứa tuổi xương đang phát triển mạnh, loại sacôm tạo

xương chiếm 45,3% [16]

1.4.1.3 Giới và chủng tộc

U tế bào khổng lồ hay gặp ở nữ ngược lại sacôm tạo xương thường xuyên gặp ở nam Tuy nhiên, chủng tộc không phân định rõ, ngoại trừ trường hợp sacôm Ewing hiếm gặp ở người da đen [126]

1.4.1.4 Chẩn đoán phân biệt

Viêm tuỷ xương cấp do vi khuẩn sinh mủ

Nguyên nhân do tụ cầu chiếm 75%, sau là liên cầu tan huyết nhóm A, khởi phát bệnh ở người lớn ít rầm rộ như ở trẻ em Tăng cảm giác đau tại chỗ Triệu chứng X quang giai đoạn sớm không có gì đặc biệt, sau đó có thể sưng

đau phần mềm, mất ranh giới các mô, mất chất khoáng xương, thay đổi cấu trúc màng xương và viêm màng xương Chụp đồng vị phóng xạ đặc biệt dương tính trong vòng 1-2 ngày sau khởi phát viêm tuỷ xương cấp Xét nghiệm chọc hút tuỷ xương và màng xương để cấy vi khuẩn cần thiết cho chẩn đoán

Viêm tuỷ xương bán cấp

Hình ảnh giống như ung thư xương nguyên phát trên điện quang và tăng hoạt tính phóng xạ trên xạ hình xương Tuy nhiên lâm sàng thường kèm theo sốt, tốc độ máu lắng tăng Chọc hút khối u có thể có dịch mủ, cần thiết phải nuôi cấy tìm vi khuẩn [126]

Sacôm phần mềm

Đặc biệt những khối u phần mềm ở chi phát triển mạnh, kích thước lớn gây biến dạng tại chỗ, làm lệch sự đối xứng của chi Khi khối u hoại tử, xâm lấn vào xương có thể gây đau nhiều, thậm chí gãy xương bệnh lý

Chụp X quang thường có dày màng xương, tiêu xương hoặc gãy xương bệnh lý Chụp cộng hưởng từ hạt nhân cho thấy khối u từ phần mềm xâm lấn vào xương Chẩn đoán quyết định bằng mô bệnh học [109], [120]

Di căn xương thứ phát

Các triệu chứng thường gặp đó là đau, tổn thương thần kinh, gãy xương

bệnh lý, khối u xương, đôi khi phát hiện có tăng can xi máu Các ung thư thường di căn đến xương đó là ung thư phổi, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư

vú, ung thư đường tiêu hóa trên, ung thư thận Kết hợp các triệu chứng lâm sàng, X quang, xét nghiệm chỉ điểm u, mô bệnh học có thể giúp ích cho chẩn

đoán phân biệt [145]

1.4.2 Phương pháp chẩn đoán hình ảnh

1.4.2.1 Chụp X quang quy ước

Chụp X quang quy ước là xét nghiệm quan trọng trong chẩn đoán các u xương Hình ảnh X quang bình thường của xương xốp là các thớ xương đậm xen kẽ các phần tổ chức tuỷ không cản quang, xương đặc là phần cản quang

đồng đều [26] Phim X quang cung cấp nhiều thông tin quan trọng cho chẩn

đoán như số lượng, vị trí, ranh giới tổn thương, sự xâm lấn phần mềm, phản ứng màng xương, tiên lượng bệnh trong 77% các trường hợp [10], [58]

Hình ảnh đặc xương (tạo xương) biểu hiện: đậm độ xương tăng, khu trú hoặc lan toả, vỏ xương dày, xương xốp đặc lại làm mất các thớ xương Chất dạng xương ngấm chất khoáng ít nhiều, tạo hình ảnh màu cản quang trắng ngà, khối đặc hoặc như đám mây, hình ảnh ngấm can xi lấm tấm nhỏ đồng đều ranh giới không rõ [5], [26], [126]

Hình ảnh tiêu xương hoặc hủy xương: xương bị tiêu hủy tạo nên các hình khuyết ở giữa xương hoặc gần bờ xương có thể làm thay đổi hình thể ngoài của xương, dạng hang hoặc kén trong xương, bờ viền không liên tục, giới hạn mờ (kiểu mối ăn) thường gặp ở khối u có độ ác tính cao, xâm lấn phần mềm mạnh

Một số hình ảnh phản ứng màng xương:

- Hình ảnh vỏ hành (onion skin) hay củ hành: Những lá mỏng xếp song song

với vỏ xương, các lá này hợp với nhau ở hai đầu tạo nên hình ảnh vỏ hành

- Hình ảnh cựa gà hay góc Codman: Đó là hình một tam giác hay một góc mở

về phía khối u gọi là hình ảnh góc Codman [26], [71], [126]

- Hình ảnh “gai” màng xương: Hình những gai xương nhỏ thẳng góc với vỏ

xương, đôi khi toả tròn ra như tia loé mặt trời tạp nên hình ảnh “gai” màng xương [7], [144]

Hình ảnh X quang của sacôm tạo xương quy ước đặc trưng là tổn thương phá huỷ hành thân xương dài, tổn thương huỷ xương, tạo xương hoặc tạo xương xen lẫn với huỷ xương Hình ảnh “đám cỏ cháy” không có đường viền đặc xương Phản ứng màng xương có dạng hình vỏ hành, tam giác Codman, tia loé mặt trời [7], [108]

1.4.2.2 Chụp cắt lớp vi tính

Máy chụp cắt lớp vi tính CTscan (Computer tomography scanner) với nguyên lý tái tạo lại hình theo “ma trận”, đơn vị tính là Hounsfield (H) Dựa vào hệ số suy giảm tuyến tính của chùm tia X khi đi qua cấu trúc, người ta có thể tính ra tỷ trọng của cấu trúc đó theo đơn vị H, nước tinh khiết có đơn vị H bằng không, không khí là -1000 đơn vị H, xương đặc là +1000 đơn vị H Máy chụp cắt lớp vi tính cho phép phân biệt được những sự khác biệt rất nhỏ của những tổ chức có tỷ trọng khác nhau Chụp cắt lớp vi tính cho phép đánh giá mức độ lan rộng của tổn thương trong xương, trong tuỷ xương và ngoài xương Kết quả cho thấy sự huỷ xương dưới vỏ, các gãy xương khó thấy, sự liên quan với mô mềm xung quanh Có giá trị hơn cộng hưởng từ hạt nhân khi đánh giá tổn thương vỏ xương và màng xương vôi hoá [7], [20], [71], [85], [126], [145]

1.4.2.3 Chụp cộng hưởng từ (MRI- Magnetic resonance imaging)

Nguyên lý của chụp cộng hưởng từ trong thực hành lâm sàng, lấy hạt nhân của nguyên tố hydro làm cơ sở Hydro là nguyên tố tham gia nhiều nhất trong mô cơ thể người, hạt nhân của nguyên tử này chỉ có một proton, độ tập trung hydro ở mô cũng cao nhất (100 mmol/kg) và mô men từ của hạt nhân cũng mạnh nhất Do tín hiệu hạt nhân hydro mạnh gấp 1000 lần tín hiệu các nguyên tố khác, chụp cộng hưởng từ cho phép phát hiện sự khác biệt tín hiệu giữa mô lành và mô bệnh nhờ thành phần nước trong mô không giống nhau [20] Kết quả chụp cộng hưởng từ cho phép thấy rõ hoặc khám phá sự lan rộng

của khối u trong xương, trong tuỷ xương, vào mô mềm, xâm lấn thần kinh, mạch máu vào khớp dọc theo các dây chằng, các di căn nhảy cóc Tuy nhiên xác định các đường gãy xương hoặc huỷ vỏ xương ngấm chất khoáng không chính xác như trong chụp cắt lớp điện toán Chụp cộng hưởng từ giúp đánh giá

độ hoại tử u với hoá trị [7], [39], [71], [94]

1.4.2.4 Chụp xạ hình xương

Là phương pháp sử dụng chất đồng vị phóng xạ đời ngắn gắn với hợp chất như disphosphonate có ái lực cao với hydroxyapatite là tinh thể căn bản của xương Các phức hợp phosphate Tc-99m (technetium 99 m), liên kết với các gian bào hữu cơ, đặc biệt vào các tế bào xương non và trên bề mặt tinh thể xương Các đầu mối khớp đều tăng hoạt tính phóng xạ, tăng hoạt tính ở cổ, vai, bả vai [27] Xạ hình xương là phương pháp nhạy nhưng không đặc hiệu để chẩn đoán và xếp giai đoạn của ung thư xương nguyên phát Kết quả ghi nhận

“điểm nóng” tăng hấp thu chất phóng xạ ở vùng u cũng như các ổ di căn nhảy cóc hoặc di căn xa ở bộ xương [61]

Lợi ích của chụp xạ hình xương: giúp xác định rõ hơn những giới hạn của tổn thương mà giới hạn này thường rộng hơn là ta tưởng Chụp xạ hình xương cho phép theo dõi tiến triển của các tổn thương và hiệu quả của điều trị hoá chất Giúp tìm ra các ổ di căn, đặc biệt di căn xương [116]

1.4.2.5 Chụp PET scan

PET viết tắt từ chữ Positron emision computed tomography, có nghĩa là ghi hình cắt lớp vi tính bức xạ positron Các hạt nhân phát positron thường loại O-15, N-13, F-18 Các hạt nhân phóng xạ này được đánh dấu vào các hợp chất vô cơ như H2O-15, CO2-15,CO-15,O2-15 hoặc đánh dấu vào các hợp chất hữu cơ như Glucose-C-11, methionin-NO-13, FDG-F-18 [26], [53], [118] Folpe và

CS cho thấy FDG-PET được sử dụng ngày càng nhiều để phát hiện và theo dõi sacôm phần mềm và xương phát hiện tái phát tại vùng và di căn xa [66] Lee

và CS đã sử dụng F-18 Fluorodeoxyglucose chụp PET, đánh giá liên quan độ mô học của các khối u sụn, Grade II và III của sacôm sụn có mức độ chuyển

hoá glucose cao Kết quả PET đã chỉ ra độ II và III có tổn thương di căn phổi, tạng khác với giá trị dự báo (+) là 82% và giá trị dự báo âm tính là 96% [93] Các nhóm tác giả Aoki cùng cs và Dimitrakopoulou-Strauss cùng CS đã nghiên cứu vai trò của 18F-FDG đo được để phân biệt tổn thương xương ác tính

và lành tính, hoạt tính tăng cao trong các tổn thương xương ác tính [34], [54]

1.4.3 Chẩn đoán mô bệnh học

1.4.3.1 Sinh thiết chẩn đoán

Chẩn đoán tế bào chỉ hữu ích trong trường hợp sacôm tạo xương điển hình về lâm sàng và hình ảnh điện quang, giúp cho có bằng chứng tế bào để

đặt hướng điều trị Bệnh phẩm tế bào do chọc hút có thể sử dụng làm các xét nghiệm như hoá miễn dịch tế bào, phân tích nhiễm sắc thể Kết quả chọc tế bào dương tính giả 5%, độ chính xác từ 55% đến 89,5% [3], [7]

Sinh thiết, một quyết định lớn nhất khi tiến hành chẩn đoán nhiều tổn thương xương, phần mềm Sinh thiết tổn thương xương và sacôm phần mềm ở chi thường là kỹ thuật đơn giản [115] Sinh thiết đóng vai trò quan trọng nhằm chẩn đoán chính xác mô bệnh học và độ mô học trước khi điều trị và quyết

định cách thức điều trị [97]

Sinh thiết kim

Dùng kim Trocart lấy 2-3 mm đường kính tổ chức sau khi gây tê tại chỗ Phương pháp này hữu ích khi các dữ liệu lâm sàng, X quang tương đối

điển hình, u ở vị trí khó sinh thiết mở như cột sống, khung chậu So với sinh thiết mở nó đơn giản hơn, ít reo rắc tế bào ung thư, thích hợp khi có chỉ định phẫu thuật bảo tồn Sinh thiết kim có độ chính xác khoảng 72%- 85%, chi phí

rẻ hơn so với sinh thiết mở [3], [123] James và CS cho thấy giá trị của hình

ảnh điện quang kết hợp sinh thiết kim giúp nhiều cho phẫu thuật cắt tiết kiệm chi trong điều trị ung thư xương [85] Jelinek và CS cho thấy kết quả chẩn

đoán độ mô học chính xác là 88%, chẩn đoán phân biệt chính xác mô bệnh học u xương lành và ác tính là 98%, biến chứng 1% khi sinh thiết kim dưới sự

hướng dẫn của CTscan [86] Kết quả chẩn đoán chính xác sacôm xương là 94% qua sinh thiết kim dưới sự hướng dẫn của siêu âm theo Ahrar và CS [33] Torriani và CS chứng minh giá trị của sự hướng dẫn điểm sinh thiết kim và phần mềm bằng siêu âm với độ chính xác 95%[131]

Sinh thiết mở

Đường sinh thiết mở được hướng dẫn trước bằng lâm sàng và X quang,

dễ thực hiện ở chi, đường rạch phải theo trục dọc của chi Là xét nghiệm cần thiết thực hiện khi mở xương thăm dò, cần lấy một mảng dày vào sâu tới tận ống tuỷ, hoàn toàn có thể thực hiện ở các đoạn của xương [2], [102] Là đường

mổ trực tiếp từ da qua cân cơ vào xương để hạn chế reo rắc tế bào ung thư Mẩu sinh thiết phải đảm bảo đủ cả vùng hoạt động gồm các tế bào còn sống, nhiều vị trí tránh chỗ xuất huyết hoại tử hoặc mô phản ứng quanh u Skrzynski

và CS cho kết quả sinh thiết mở đạt độ chẩn đoán chính xác là 96%, tỷ lệ biến chứng là 6%, tuy nhiên giá thành chi phí cao hơn khoảng 6 lần so với sinh thiết kim [127] Kết quả nghiên cứu của Mankin và CS cho thấy tỷ lệ biến chứng do sinh thiết xương và phần mềm là 17,3% Sinh thiết kim thường chỉ

có biến chứng tụ máu, sinh thiết mở có các biến chứng thường gặp là chảy máu, nhiễm trùng, gãy xương Sinh thiết mở thường chỉ định cho các tổn thương xương ác tính [103], [126]

1.4.3.2 Chẩn đoán mô bệnh học sacôm tạo xương: HE và HMMD

Kết quả nhuộm Hematocylin Eosine (HE)

Hình ảnh vi thể

Chủ yếu xác định thành phần u có thể có ba loại sacôm tạo xương: dạng

tế bào tạo xương, dạng tế bào tạo sụn, dạng tế bào tạo xơ

Sacôm tạo xương dạng tế bào tạo xương: xương và chất dạng xương là chất nền trội trong sacôm loại tế bào tạo xương, mức độ cao của sản phẩm nền mảnh, nhánh chất dạng xương đậm

Sacôm tạo xương dạng tế bào tạo sụn: chất nền dạng sụn trội lên ở trong

thể này, khuynh hướng chất sụn trong độ mô học cao liên quan mật thiết và hỗn hợp ngẫu nhiên yếu tố không tạo sụn Nhầy hoặc hình thái khác của sụn ít gặp, ở hàm và xương chậu Khi sacôm tạo xương có các ổ nguyên bào sụn ác tính cao chiếm ưu thế cần phân biệt sacôm sụn, bằng giữa các ổ sụn này có chất dạng xương

Sacôm tạo xương dạng tế bào tạo xơ: tế bào sợi độ mô học cao ác tính với số lượng ít chất nền xương có hoặc không có sụn là dấu hiệu xác định sacôm tạo xương dạng tế bào tạo xơ Nhìn chung cần phải phân biệt với sacôm xơ hoặc u xơ mô bào ác tính Trong thể này của sacôm tạo xương, mô đệm giữa các tế bào dạng hình thoi sắp xếp theo hình “xương cá chích”, sự có mặt của các ổ chất dạng xương giúp chẩn đoán là loại sacôm tạo xương

Chất dạng xương của sacôm tạo xương điển hình thường đan xen với nhau một cách chặt chẽ, có ít mô đệm xen vào Bờ các dải chất dạng xương không có lớp nguyên bào xương bao quanh rõ rệt [24], [61], [118], [127]

Kết quả nhuộm hoá mô miễn dịch

Trong đa số các trường hợp nhà giải phẫu bệnh chỉ dựa vào kiểm tra mô bệnh học đã giúp cho chẩn đoán chính xác Tuy nhiên một số trường hợp, mô bệnh học cũng chưa phân biệt được rõ, hoá mô miễn dịch, đã áp dụng giới hạn chẩn đoán phân biệt các ung thư xương nguyên phát Phân tích hoá mô miễn dịch giúp cho chứng minh nguồn gốc mô và tìm hiểu nguồn gốc bệnh lý [139]

Xác định phenotyp miễn dịch của sacôm tạo xương quy ước, xét nghiệm hoá mô miễn dịch trong chẩn đoán sacôm tạo xương nhằm: Xác định mức độ biểu lộ Her-2/neu của sacôm tạo xương có giá trị tiên lượng liên quan đến độ mô học, di căn phổi và thời gian sống thêm [90], [140] Chẩn đoán phân biệt sacôm tạo xương với các loại sacôm khác của xương như u sợi mô bào ác tính, sacôm sợi, sacôm Ewing rất quan trọng bởi cách điều trị đặc hiệu Đa số sacôm tạo xương biểu lộ dương tính với Vimentin, âm tính với Cytokerain, S-

100 protein Có vài điểm u biểu lộ với Desmin và Cytokeratins Protein khuôn của xương bao gồm Osteocalcin, Alkalin phosphatase, Osteonectin biểu lộ

trong sacôm tạo xương, đôi khi dương tính mạnh với CD 99 [118] Dù thế nào những cái đó cũng được phát hiện ở sacôm sụn, sacôm Ewing, sacôm sợi và u sợi mô bào ác tính Bởi vậy cần phải làm rõ những vùng biểu lộ các dấu ấn khác nhau S-100, actin, kháng nguyên màng biểu mô thỉnh thoảng xảy ra trong típ khác của sacôm tạo xương Phân nhóm dưới típ nguyên bào sợi của sacôm tạo xương phân biệt với u sợi mô bào ác tính bởi biểu lộ mạnh phosphatase kiềm Dạng nguyên bào sụn trong sacôm tạo xương không thể phân biệt với sacôm sụn bằng hoá mô miễn dịch Sự biểu lộ của CD31 và CD34 có thể giúp chẩn đoán phân biệt sacôm tạo xương dạng giãn mạch với sacôm mạch máu [110]

Her-2/neu là một gen thuộc glycoprotein nằm trên bề mặt tế bào có chức năng như một yếu tố phát triển biểu mô, tham gia vào quá trình biệt hoá kết dính và chết tế bào, có khuyếch đại hoặc bộc lộ quá mức trên sacôm tạo xương có liên quan đến yếu tố tiên lượng xấu của bệnh [60], [75], [85]

1.4.4 Chẩn đoán giai đoạn sacôm tạo xương

Giai đoạn (GĐ) là một tiến trình khi xếp loại khối u đặc biệt là khối u ác tính, với sự liên quan đến mức độ biệt hoá, mức độ xâm lấn tại vùng hay di căn

xa Hệ thống giai đoạn này cho phép so sánh có ý nghĩa giữa các nhóm bệnh nhân [71], [79]

Hệ thống giai đoạn MSTS (Musculoskeletal Tumor Society)

Trong hệ thống giai đoạn MSTS, độ ác tính thấp được xếp GĐ I, độ ác tính cao được xếp GĐ II và có di căn xếp vào GĐ III Xếp loại phụ: A là u còn trong tuỷ, B là u đã xâm lấn phần mềm lân cận Giai đoạn IV chia nhỏ ra trên cơ sở có di căn hạch vùng GĐ IV-A, có di căn xa GĐ IV-B [79], [115] Ưu

điểm của hệ thống này là đơn giản dễ áp dụng Tuy nhiên không thuận lợi cho xếp loại sacôm tạo xương

Hệ thống giai đoạn AJCC với các khối u xương

Hệ thống giai đoạn AJCC (American Joint Committee on Cancer) đầu tiên được ban đầu mô tả cho ung thư cổ tử cung, được phát triển bởi liên minh

quốc gia từ những năm 1940, đã là cơ sở cho hệ thống TNM ra đời năm 1959

Hệ thống phân loại TNM với T (Tumor) liên hệ tới phạm vi khối u nguyên phát N (Nodal) quan đến có hay không di căn hạch vùng M (Metastases) liên quan đến có hay không sự di căn xa Cách thức điều trị dựa trên hệ thống TNM để quyết định bệnh nhân được điều trị bằng phẫu thuật, tia xạ hay hoá chất [61], [79], [115] Năm 2002 hệ thống AJCC đã xếp di căn ở phổi vào GĐ IV-A, di căn vùng khác xếp GĐ IV-B

Hệ thống giai đoạn AJCC dựa kích thước, độ biệt hoá u, vị trí di căn Khối u nguyên phát (Tumor-T):

G1 : Rất biệt hoá - Độ ác tính thấp

G2: Biệt hoá trung bình - Độ ác tính thấp

G3: Kém biệt hoá - Độ ác tính cao

G4: Không biệt hoá - Độ ác tính cao

Theo Heck và CS sự khác nhau có ý nghĩa thống kê ở các nhóm giai

đoạn I,II,IV không có sự khác nhau về sống thêm giữa các nhóm ở GĐ I-A với I-B, II-A với II-B và IV-A với IV-B [61], [79], [86] Hệ thống giai đoạn AJCC đối với ung thư xương nguyên phát, gần như giống với hệ thống MSTS nhưng với di căn xếp GĐ IV, trong khi với GĐ III không rõ ràng, xếp loại này ứng dụng không thuận lợi cho sacôm tạo xương

Xếp giai đoạn của Enneking với sacôm xương

Tác giả Enneking và cộng sự tại trường đại học Florida đã đưa ra phân giai đoạn áp dụng cho u xương ác tính đặc biệt là sacôm tạo xương như sau:

- Grading: độ mô học (G) G0: lành tính, G1: ác tính thấp, G2: ác tính cao

- Khối u nguyên phát (Tumor: T) gồm có T1: u tại chỗ, T2: u phá vỡ vỏ và xâm lấn ra phần mềm, khớp

- Di căn: M0 không có di căn, M1 có di căn tại vùng hoặc di căn xa [115]

Xếp độ mô học khối u là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất với những bệnh nhân ung thư xương nguyên phát Sacôm tạo xương độ mô học thấp tiên lượng tốt hơn sacôm tại xương có độ mô học cao Sacôm sụn kém biệt hoá thường có tiên lượng rất xấu [60], [79], [136]

Bảng 1.1: Hệ thống giai đoạn Enneking với sacôm xương

Giai đoạn Độ mô học U nguyên phát Di căn

nguy cơ tái phát tại vùng và di căn xa

- Phân tầng GĐ mà có liên quan đặc hiệu đến chỉ dẫn phẫu thuật

- Cung cấp những chỉ dẫn cho điều trị hỗ trợ Phù hợp với hệ thống này, khối u

ác tính của xương xếp giai đoạn trên cơ sở độ mô học, khối u trong xương hoặc xâm lấn ra ngoài vỏ xương và có di căn xa

Hiện nay hệ thống giai đoạn Enneking áp dụng với sacôm tạo xương, dễ dàng so sánh kết quả của các liệu pháp điều trị hiện tại, sacôm tạo xương quy

ước là loại sacôm có độ ác tính cao luôn luôn được xếp G2 [112], [115]

1.5 Xét nghiệm đánh giá trước và trong điều trị

1.5.1 Tủy đồ

Là xét nghiệm cần thiết để đánh giá tình trạng tủy xương trước điều trị hoá chất Phương pháp chọc hút tủy ở một trong các vị trí: xương ức, gai chậu trước trên, gai chậu sau trên Với trẻ em có thể chọc ở đầu trên xương chày hoặc xương gót Bệnh phẩm cố định trên phiến kính, nhuộm Giemsa, đọc dưới kính hiển vi quang học Kết quả số lượng tế bào tủy bình thường từ 30 đến 100x109/l Đánh giá tình trạng phát triển và công thức tủy xương [18]

1.5.2 Huyết đồ

Lấy máu ngoại vi dàn trên phiến kính cố định nhuộm Giemsa Nhận

định về số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, huyết sắc tố, bạch cầu hạt, bạch cầu lym phô Số lượng hồng cầu bình thường: nam 4,8x1012/l (T/l), nữ 4,3x1012/l Huyết sắc tố: nam từ 130 đến 180g/l, nữ từ 120 đến 160g/l Đời sống trung bình của hồng cầu là 120 ngày Số lượng bạch cầu trung bình 7x109/l từ 4-9 x109/l (G/l) Trong đó bạch cầu hạt chiếm 68 ± 5%, bạch cầu lym phô 17 ± 5% Đời sống trung bình của bạch cầu hạt sau khi giải phóng từ tủy xương sẽ tồn tại từ 4-8 giờ trong máu và khoảng 4-5 ngày trong các mô Số lượng tiểu cầu 150 đến 300x109/l, tiểu cầu là cấu trúc rất hoạt động, thời gian bán hủy của chúng trong máu từ 8 đến 12 ngày [18]

Trước mỗi đợt điều trị hoá chất thường kiểm tra công thức máu Nguyễn

Tuấn Khôi và CS với xét nghiệm công thức máu có thể phát hiện kịp thời mức

độ hạ bạch cầu do hoá trị để xử trí kịp thời [19]

1.5.3 Phosphatase kiềm

Có nguồn gốc chủ yếu ở xương tạo cốt bào, một phần nhỏ ở gan, hoạt

động ở pH thích hợp từ 9,2 đến 9,6 có tác dụng thủy phân Monoesterase của axit Pyrophosphoric Sự hiểu biết về men còn chưa đầy đủ nhưng được biết men có tham gia vào việc tạo ra các protit sợi, vào quá trình tạo xương, tổng hợp các polysarcarit

Số lượng phosphatase kiềm bình thường ở độ tuổi từ 1 đến 5 là: 40-140 UI/l, từ 5-12 tuổi là: 50-140 UI/l, người trưởng thành: 20- 40 UI/l Phosphatase kiềm trong máu tăng lên khi có tăng hoạt động của nguyên bào xương, thường gặp trong sacôm tạo xương, can xương lớn, ung thư di căn có phản ứng tạo xương như vú, tuyến tiền liệt Nó không có giá trị chẩn đoán nhưng có giá trị theo dõi và tiên lượng Phosphatase kiềm giảm về bình thường sau khi cắt bỏ sacôm tạo xương, nếu sau đó gia tăng trở lại thì nghĩ đến u tái phát hoặc có di

căn xa [7], [31] Sử dụng kỹ thuật định lượng bằng máy Hitachi, kit của hãng

Greiner, phosphatase kiềm có giá trị bình thường từ 190 U/l đến 279 U/l trong nhiệt độ 370C

1.5.4 Men gan: (SGOT, SGPT)

Là các enzym có tác dụng vận chuyển nhóm amin từ một acit amin cho một acit ∝cetomic, kết quả của sự chuyển amin sẽ cho các acit amin mới cần thiết đối với cơ thể hoặc giúp cho quá trình khử amin của các acit amin không

có enzym Loại SGOT (Serum Glutamat oxalo axetat transaminase) bình thường 7-20 U/l Loại SGPT (Serum Glutamat pyruvat transaminase) bình thường 4- 30U/l Chỉ số Deritis GOT/GPT = ±1,2 Trong bệnh tim tăng nhiều GOT, chỉ số Deritis > 1 Trong viêm gan vi rút, viêm gan nhiễm độc do thuốc

tăng nhiều GPT, chỉ số Deritis < 1 [31]

1.5.5 Créatinin huyết và Urê huyết

1.5.5.1 Créatinin

Là sản phẩm chuyển hoá cuối cùng, sản phẩm phân hủy của Creatinphosphat phân bố đều ở dịch ngoại bào và đào thải qua thận Bình thường Creatinin huyết 44-106 μmol/l Được sử dụng nhiều để theo dõi chức năng thận, trong khi điều trị hoá chất những thuốc độc với thận như Cisplatin

dưới 6 tuổi 5,5 ± 0,58 mmol/l, trên 6 tuổi 3,6 ± 2,18 mmol/l [31]

1.6 Các phương pháp điều trị sacôm tạo xương

1.6.1 Phương pháp điều trị phẫu thuật

1.6.1.1 Nguyên tắc chung điều trị phẫu thuật sacôm tạo xương

Phẫu thuật là phương pháp kinh điển điều trị sacôm tạo xương để ngăn chặn tái phát tại chỗ cần phải cắt bỏ tất cả về đại thể, vi thể với diện cắt là mô bình thường bao quanh toàn bộ khối u Sacôm tạo xương có thể xâm lấn đầu xương nhưng hiếm khi xâm lấn qua lớp sụn khớp Lựa chọn phương pháp phẫu thuật dựa vào một số yếu tố liên quan như: vị trí u, kích thước hoặc mức độ xâm lấn ngoài tuỷ, có hay không có di căn xa [76], [96] Phẫu thuật cần thiết ngay cả cho các trường hợp đáp ứng tốt với hoá chất, nếu không phẫu thuật chỉ

có 23% sống thêm 5 năm không tái phát bằng hoá chất đơn thuần Trong khi

đó điều trị hoá chất có phẫu thuật thì đạt tỷ lệ sống thêm cao hơn hai đến ba lần [74], [135], [150]

1.6.1.2 Phẫu thuật cắt cụt, tháo khớp

Trước những năm 1970 phẫu thuật là phương pháp truyền thống để kiểm soát tại chỗ sacôm tạo xương, nó cho phép cắt bỏ toàn bộ khối u đại thể và vi thể với diện cắt sạch, có thể kiểm soát tại chỗ trong hầu hết các trường hợp Tuy nhiên phẫu thuật cắt cụt chi thậm chí khi cắt rộng vào mô bình thường, cũng không dự phòng được tái phát tại mỏm cụt là do lan tràn nội tuỷ và do sự phát triển những tổn thương nhảy cóc Tổn thương nhảy cóc trên xương bị bệnh xảy ra khoảng 20% các sacôm tạo xương Chụp cộng hưởng từ hạt nhân

đã giúp cho xác định chính xác mức độ lan rộng của khối u trong ống tuỷ, phát hiện các tổn thương nhảy cóc giúp cho phẫu thuật viên quyết định vị trí cắt cụt chi, tỷ lệ tái phát tại chỗ thấp ở mức chấp nhận được là khoảng 5% [96], [143]

Chỉ định phẫu thuật cắt cụt hoặc tháo khớp cho những trường hợp: tổn thương mạch máu và thần kinh chủ yếu của chi, gãy xương bệnh lý nguy cơ reo rắc tế bào ung thư với phẫu thuật bảo tồn rất dễ tái phát, sinh thiết không

đúng vị trí dẫn tới làm nhiễm bẩn sang tổ chức lành, nhiễm trùng tại u, không

đáp ứng với hoá chất thường chỉ định khi mức độ hoại tử dưới 90% Phẫu thuật cắt cụt cũng chỉ định cho trẻ em dưới 12 tuổi Tổn thương lan quá rộng vào phần mềm, không còn đủ cơ để đảm bảo chức năng của chi sau khi phẫu thuật

[5], [22]

Nguyên tắc phẫu thuật cắt cụt chi, tháo khớp: điều trị cắt cụt chi thực hiện với những khối u ở xa, cắt cụt trên khớp gối nếu u ở xương chày hoặc xương mác gần Cắt cụt dưới khớp gối nếu tổn thương ở đoạn xa của xương chày Tháo khớp vai hoặc cắt cụt ngang cánh tay nếu khối u ở vùng xương cánh tay đoạn xa Tháo bỏ khớp chậu một bên nếu khối u ở vùng cổ xương

đùi Thường có một ranh giới cách u khoảng từ 7-10 cm Sau cắt cụt phải phục hồi chức năng chi bằng lắp chi giả phù hợp và sớm [4], [96], [125]

1.6.1.3 Phẫu thuật bảo tồn chi:

Phẫu thuật bảo tồn chi là phương pháp cắt bỏ khối u, sau đó ghép phục hồi đoạn xương đã mất hay thay xương giả, khớp giả Trong thực tế, tỷ lệ di căn do phẫu thuật bảo tồn chi cao hơn có ý nghĩa với phẫu thuật cắt cụt chi

Những tiến bộ của y học nhất là việc vận dụng điều trị hoá chất tiền phẫu, cho phép thu hẹp chỉ định phẫu thuật cắt cụt chi, tháo khớp Với sự hỗ trợ của hoá chất trị liệu, đạt được tỷ lệ 70-90% sacôm tạo xương ở chi có thể điều trị phẫu thuật bảo tồn Khi dùng hoá chất tiền phẫu, người ta nhận thấy có tác dụng làm giảm phù nề quanh khối u, đôi khi co nhỏ khối u [96]

Chỉ định phẫu thuật bảo tồn chi phải dựa trên mức độ lan rộng của u trong khoang tuỷ, với phần mềm, với thần kinh mạch máu xung quanh, mức

độ xâm lấn cơ, xâm lấn khớp lân cận U còn khu trú, chưa xâm lấn mạch máu thần kinh chủ yếu của chi, còn cơ để di chuyển tạo lại cấu trúc vận động, còn

đủ phần mềm, da che phủ Chụp cộng hưởng từ hạt nhân là phương tiện quan trọng để đánh giá chính xác mức độ xâm lấn dọc ống tuỷ Mức độ đáp ứng với hoá chất tiền phẫu của u nguyên phát độ hoại tử III, IV Tuổi của bệnh nhân,

vị trí u nguyên phát, mong muốn về chức năng của bệnh nhân và những yếu tố cần cân nhắc, khi khối u được cắt bỏ có nhiều kỹ thuật để tái tạo lại chi bị bệnh, trẻ em có yếu tố duy trì tăng trưởng để tái tạo cấu trúc phức tạp hơn ở người lớn [25], [42], [58], [68]

Chi trên, sacôm tạo xương chủ yếu ở xương cánh tay đầu bám cơ, trong hầu hết các trường hợp, cắt bỏ xương cánh tay đoạn bám cơ và một số cơ xung quanh có thể hoặc không giữ lại một phần bao khớp, bảo tồn mạch máu thần kinh chi phối cho cánh tay và cẳng tay (phẫu thuật Tikhoff-Linberg) ở chi dưới sacôm tạo xương thường ở đầu xa xương đùi, đoạn bám cơ xương chày, ít gặp hơn là đoạn bám cơ xương đùi Một số u nguyên phát có thể được cắt bỏ không cần khôi phục lại xương Những đoạn ở xa xương chày được điều trị tốt nhất bằng cắt cụt chi dưới khớp gối [96] Các sacôm tạo xương có độ ác tính cao nếu chỉ điều trị phẫu thuật thời gian sống thêm 6 năm không bệnh là 11%, còn khi kết hợp với hoá chất kết quả tăng lên là 61% theo Link và CS [97]

Sacôm tạo xương di căn phổi sau hóa trị liệu có thể cắt bỏ tổn thương còn sót trên phổi giúp cải thiện sống thêm cho bệnh nhân [36], [91], [97]

1.6.1.4 Một số biến chứng sau phẫu thuật:

Biến chứng sớm: chảy máu (thường với cắt cụt đùi) áp xe mỏm cụt tạo

đường rò do tắc dẫn lưu đọng dịch nhiễm trùng Loét là do co rút da và rối loạn dinh dưỡng phần mềm (bình thường giảm dần từ ngày thứ tư, nếu thiếu da nhiều hoặc chăm sóc không tốt dẫn đến loét)

Biến chứng muộn: loét mỏm cụt do rối loạn dinh dưỡng không thể sử dụng chi giả Thủng mỏm cụt thường xảy ra với cắt cụt cẳng chân, do kỹ thuật cắt không đúng, bờ trước xương chày tạo thành mũi nhọn chọc thủng da Dính sẹo vào xương do cắt vạt da không đúng Ngoài ra còn có thể bị chồi gai đầu xương, teo cơ, u thần kinh do các trụ thần kinh sau cắt vẫn tiếp tục mọc gây

đau, tạo túi nhầy do tỳ mỏm cụt vào giường ở trẻ em đôi khi xương vẫn tiếp tục phát triển về chiều dài [4], [22]

Điều trị phẫu thuật đơn thuần mang lại kết quả sống thêm rất thấp dưới 20% sống thêm sau 5 năm, mặc dù biện pháp phẫu thuật cắt cụt chi hoặc tháo khớp để lại tàn phế, cũng không làm cải thiện thời gian sống thêm với sacôm tạo xương quy ước Biện pháp điều trị phối hợp hoá chất với phẫu thuật là cần thiết mang lại hiệu quả tăng thời gian sống thêm

1.6.2 Phương pháp điều trị hoá chất:

1.6.2.1 Lịch sử điều trị hoá chất sacôm tạo xương:

Từ những năm 1960 điều trị hoá chất (hoá trị liệu) được sử dụng với mục đích điều trị triệu chứng, làm giảm nhẹ triệu chứng Kết quả nghiên cứu công bố năm 1972 theo dõi sống thêm sau điều trị phẫu thuật đơn thuần của

11 trung tâm ở châu Âu và Mỹ (1946-1971) cho thấy: một nửa số bệnh nhân xuất hiện di căn trong 6 tháng sau điều trị, mặc dù không phát hiện được di căn thời điểm chẩn đoán, với tỷ lệ sống thêm sau 5 năm từ 5%-20%, chủ yếu chết do di căn phổi Người ta ước lượng có khoảng 80% có di căn vi thể vào lúc chẩn đoán khi điều trị bằng phẫu thuật Đó là cơ sở lý luận cho việc sử dụng thuốc hoá chất hỗ trợ trong điều trị ung thư xương [7], [59], [96], [98] Năm 1978, Mayo Clinic đã đưa giả thiết có thể làm thay đổi bệnh sử tự nhiên

của sacôm xương bằng những thử nghiệm phối hợp hoá trị liệu [123]

Đầu những năm 1970, nhiều báo cáo đã chứng minh hiệu quả của hoá chất bổ trợ trong sacôm xương Nghiên cứu đầu tiên năm 1972 từ Bệnh viện M.D Anderson phác đồ mang tên CONPADRI gồm có các thuốc (Cytoxan, Vincristin, Melphalan, Adriamycin) phối hợp nhiều thuốc cho kết quả sống thêm 2 năm là 50% Năm 1974 nhiều báo cáo đồng thời sử dụng Adriamycin sau phẫu thuật cắt cụt chi và sử dụng Methotrexate liều cao, kết quả đều cho tỷ

lệ sống thêm sau 2 năm là trên 60% Năm 1975 những nghiên cứu từ Bệnh viện Memorial Sloan Kettering sử dụng Adriamycin, Methotrexate, Cytoxan, Bleomycin và Actinomycin D với cách thức kế tiếp T-7 và T-10 đã làm tăng tỷ

lệ sống thêm sau 2 năm từ 50% lên 80% [134] Các nghiên cứu ngẫu nhiên lâm sàng đã chứng minh: điều trị hoá chất bổ trợ cải thiện thời gian sống thêm không tái phát cho bệnh nhân hơn so với điều trị phẫu thuật đơn thuần Phần lớn các nghiên cứu cho thấy đa số bệnh nhân sống sót 3 năm không có bằng chứng tái phát, di căn có thể coi là chữa khỏi Link và CS cho thấy kết quả sống thêm 2 năm của sacôm xương là 66% với hoá chất hỗ trợ và 17% nếu chỉ phẫu thuật đơn thuần [96], [98] Picci và CS đã nhận xét nhờ có hoá chất tân

bổ trợ mà đã làm tăng tỷ lệ sống thêm 5 năm từ 10%-15% lên 60%-70% và giảm tỷ lệ phải cắt cụt còn khoảng 30% [117] Theo Bacci và CS (2005) hóa chất bổ trợ hay tân bổ trợ sacôm tạo xương đều mang lại kết quả sống thêm

đáng kể cho bệnh nhân so với chỉ phẫu thuật đơn thuần [46]

1.6.2.2 Hoá trị liệu trước phẫu thuật:

Phương pháp này còn gọi là hoá trị liệu tân bổ trợ (Neoadjuvant Chemotherapy), được áp dụng đầu tiên tại Bệnh viện Memorial Sloan Kettering cùng với việc sản xuất những bộ phận giả đòi hỏi phải có thời gian

ba tháng Khi đó người ta dùng hóa chất để hạn chế sự phát triển của u làm giảm khả năng phải cắt cụt hoặc tháo khớp, [65], [83], [96]

Đánh giá sự thoái lui của mô u dựa vào lâm sàng đo kích thước vùng tổn thương, X quang, phosphatase kiềm (nếu trước điều trị tăng cao) đặc biệt là

đánh giá đáp ứng trên mô bệnh học tế bào và sự hoại tử u trong bệnh phẩm lấy

ra khi mổ Hệ thống Huvos (Memorial Sloan Kettering) được sử dụng rộng rãi

đánh giá sự còn sót lại của khối u, hệ thống Huvos chia độ I hoại tử từ 50%, độ II hoại tử từ 50%-95%, độ III hoại tử > 95% chưa tới 100%, độ IV hoại tử 100% Đáp ứng với hoá chất ở độ III, IV là đáp ứng tốt Những bệnh nhân có tỷ lệ đáp ứng độ III và IV của Huvos sau điều trị hoá chất trước mổ thì tiếp tục có đáp ứng tốt khi tiếp tục điều trị sau mổ [70], [97]

0%-Nghiên cứu của Viện Rizzoli (thử nghiệm của Rizzoli) được tiến hành từ giữa 1986-1990, bệnh nhân được điều trị ban đầu bằng Methotrexat liều cao, Doxorubicin, Cisplatin nội động mạch trước mổ, những bệnh nhân có hiệu quả thuận lợi (dưới 10% tế bào u còn sót lại) điều trị sau mổ 21 tuần những thuốc tương tự, những bệnh nhân có hiệu quả không thuận lợi được điều trị 30 tuần hoá chất gồm Ifosfamide, Etoposide thêm vào Doxorubicin, Cisplatin và Methotrexate liều cao kết quả đạt sống thêm không bệnh sau 5 năm là 71% Thử nghiệm Rizzoli là một trong ít nghiên cứu việc điều trị hoá chất mạnh cho những bệnh nhân đáp ứng kém tỏ ra là khả quan [38]

Điều trị hoá chất trước mổ làm tăng tỷ lệ những bệnh nhân được phẫu thuật tiết kiệm chi và tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật tiết kiệm chi nhờ u

co nhỏ lại [96] Dự đoán sacôm tạo xương có đáp ứng với hóa chất hay không hiện nay vẫn còn là vấn đề khó khăn khi không có điều kiện xác định các yếu

tố liên quan kháng thuốc, chủ yếu chỉ dựa vào đáp ứng lâm sàng và hoại tử trên mô bệnh học của khối u [132]

Nghiên cứu về hiệu quả của điều trị hoá chất trước mổ đối với 789 bệnh nhân sacôm tạo xương ở chi, tác giả Bacci và CS đã cho thấy kết quả sau 5 năm sống thêm không bệnh là 60,1%, sống thêm toàn bộ là 67,5% Tái phát tại vùng là 4,8% liên quan có ý nghĩa thống kê với diện cắt và tỷ lệ sống thêm

5 năm sau tái phát là 17% [43]

1.6.2.3 Hoá trị liệu sau phẫu thuật:

Có khoảng 80% bệnh nhân sacôm tạo xương được điều trị chỉ bằng phẫu

thuật sẽ xuất hiện di căn, di căn được phát hiện trên các xét nghiệm cận lâm sàng biểu hiện lúc chẩn đoán Do tiên lượng xấu của những bệnh nhân sacôm tạo xương nếu chỉ điều trị bằng phẫu thuật cho nên từ 1970 người ta đã áp dụng một cách tích cực đơn hoá trị liệu hoặc đa hoá trị liệu để điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cắt cụt chi hoặc phẫu thuật bảo tồn chi Vai trò của Methotrexate liều cao trong điều trị sacôm tạo xương đã được nghiên cứu ngẫu nhiên do nhóm nghiên cứu Ung thư Nhi khoa tại Los Angeles tiến hành so sánh Methotrexate liều cao và Methotrexate liều trung bình kết hợp với Doxorubicin, kết quả không chứng minh được Methotrexate liều cao đem lại lợi ích hơn cho người bệnh Phác đồ Doxorubicin kết hợp Cisplatin thường

được áp dụng với sacôm tạo xương ngay sau phẫu thuật cắt cụt chi hoặc tháo khớp khoảng 10- 15 ngày Mục tiêu giảm tái phát tại chỗ, hạn chế di căn xa, sau khi phẫu thuật, hoá trị liệu làm tăng đáng kể tỷ lệ sống thêm không bệnh [7], [141] Cơ sở lựa chọn phác đồ hóa chất dựa trên mức độ đáp ứng của mô u khi đơn hoá trị liệu với tỷ lệ đáp ứng trên 15%, nhưng thường sử dụng một số thuốc đạt được tỷ lệ đáp ứng >20% gồm có Adriamycin, Cisplatin hoặc Methotrexat liều cao Tuy nhiên Methotrexat liều cao trong điều trị hoá chất

hỗ trợ bệnh sacôm tạo xương chưa được chấp nhận một cách phổ biến

Ưu điểm của hoá chất sau phẫu thuật là giảm nguy cơ tích tụ của dòng

tế bào kháng thuốc tại u Nhưng có nhược điểm không ngăn chặn được sớm các vi di căn, không đánh giá được đáp ứng với hoá chất của mô u trước khi phẫu thuật, nhất là không có khả năng làm giảm được tỷ lệ phải cắt cụt hoặc tháo khớp ở bệnh nhân Đánh giá hiệu quả của điều trị hoá chất hậu phẫu phải dựa vào theo dõi sống thêm, mức độ tái phát, di căn trong hoặc sau điều trị và

độ độc tính trong quá trình điều trị [2], [52], [59]

Có một số phác đồ điều trị hoá chất với sacôm tạo xương như T-10, phác

đồ Methotrexat liều cao và Doxorubicin (HDMTX-DOX), Ifosfamide, Etoposide Phác đồ Doxorubicin, Cisplatin của EOI (European osteosarcoma