Liệu pháp điều trị HCV hiện thời và vai trò của nó với chiến lược điều trị ban đầu – Phần 2 pdf

Mặc dù cần có các nghiên cứu tiếp theo, một vài chuyên gia nhấn mạnh rằng những bệnh nhân không có đáp ứng với peginterferon/ribavirin giảm < 2log-10 sau 12 tuần điều trị có thể có nguy

Liệu pháp điều trị HCV hiện thời và vai trò của

nó với chiến lược điều trị ban đầu – Phần 2

III.Những yếu tố trong điều trị có thể thay đổi

Bổ xung ribavirin vào liệu pháp interferon gần 10 năm về trước đã thu được hiệu quả điều trị cực kỳ ấn tượng; tỷ lệ SVR thu được tăng gấp đôi từ khoảng 20% lên hơn 40% Từ thời điểm đó, chiến lược điều trị nhằm tăng SVR được tập trung chú trọng phát triển, như việc gắn thêm peg vào interferon nhằm tăng cường đặc tính dược động học và dược lực học của nó Kết quả của sự thay đổi này làm tăng SVR

có ý nghĩa, mặc dù còn khiêm tốn, tỷ lệ SVR tăng lên khoảng 55% Những nghiên cứu tiếp theo tập trung vào chế độ sử dụng peginterferon/ribavirin trong điều trị bằng cách

1 Thiết kế độ dài đợt điều trị dựa vào động học virus theo từng cá thể (vd, đáp ứng siêu vi nhanh [RVR], Đáp ứng siêu vi sớm [EVR], Đáp ứng siêu vi sớm hoàn toàn [ complete EVR])

2 Tăng liều peginterferon và/hoặc ribavirin

3 Lựa chọn chế độ liều theo cân nặng hoặc chế độ liều peginterferon cố định

1.Mối quan hệ giữa đáp ứng siêu vi trong quá trình điều trị và SVR

Mặc dù HCV genotype và lượng HCV RNA là các chỉ số trước điều trị quan trọng dự báo về đáp ứng điều trị, công cụ dự đoán có hiệu lực cao nhất về kết quả điều trị HCV chính là các đáp ứng siêu vi trong quá trình điều trị Các kiểu đáp ứng và không đáp ứng khác nhau đã được chỉ ra trong Bảng 4 Những bệnh nhân thu được RVR (HCV RNA<50 UI/ml vào tuần thứ 4 của liệu trình) có khả năng cao đạt SVR (xấp xỉ 80% đến 90%), bất kể các đặc tính ban đầu (vd, genotype, lượng HCV RNA, nhiễm đồng thời HIV, xơ gan, và chủng tộc) Mặt khác những bệnh nhân không giảm lượng HCV RNA 1log10 so với ban đầu ở tuần thứ 4 của liệu trình thì xác suất diệt sạch virus là ít hơn 5% Thêm vào đó, quy tắc tuần 12 dừng được sử dụng trên lâm sàng, khi xác suất thu được SVR thấp ở những bệnh nhân không có sự giảm HCV RNA so với ban đầu a≥2 log10

Đáng lưu ý, dữ liệu thu được từ nhiều nghiên cứu lâm sàng cho thấy những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 hoặc 3 dường như được điều trị hoàn toàn, phần lớn

là do nhận thức của người bệnh và người điều trị về lợi ích của trị liệu Ví dụ, trong nghiên cứu do trên những người bị lâu năm do Kanwal và cộng sự thực hiện, bệnh nhân nhiễm genotype 1 HCV, đặc biệt người da đen, ít được điều trị liệu pháp diệt kháng virus hơn có ý nghĩa khi so sánh với nhóm nhiễm HCV genotype

2 hoặc 3 (nguy cơ tương đối: 0.78; 95% CI: 0.71 – 0.86) Những dữ liệu lâm sàng này chỉ ra rằng những bệnh nhân và người điều trị được lựa chọn làm chậm liệu trình điều trị HCV là những người có dự đoán ban đầu sẽ thu được tỷ lệ SVR thấp

Điều mấu chốt chính là việc nhận ra yếu tố dự đoán kết quả điều trị thành công (vd, SVR) có hiệu lực cao nhất, kể cả các trường hợp khó điều trị, chính là đáp ứng điều trị sau 4 hoặc 12 tuần bằng peginterferon và ribavirin

Bảng 4 Xác định loại đáp ứng điều trị ở bệnh nhân

Loại đáp ứng Tuần điều trị Đáp ứng siêu vi

RVR 4 HCV RNA < 50 IU/ml (Không phát hiện được)

EVR một phần 12

HCV RNA giảm > 2 log10 so với ban đầu nhưng vẫn phát hiện được

EVR hoàn

toàn

12

HCV RNA < 50 IU/ml (Không phát hiện được)

Không đáp ứng 12

HCV RNA giảm ít hơn

< 2log10 so với ban đầu

Đáp ứng siêu

vi chậm

24

HCV RNA giảm > 2log10 ở tuần điều trị 12 và HCV RNA < 50 IU/ml (Không phát hiện được ở tuần 24)

Không có đáp

ứng siêu vi

24

HCV RNA phát hiện được ở tuần 24

Tái phát virus

Sau điều trị (ở bất kỳ thời điểm nào)

HCV RNA không phát hiện được ở cuối đợt điều trị nhưng phát hiện được ở lần tiếp theo

Nói cách khác, các nhà lâm sàng không thể dự đoán liệu những bệnh nhân có đáp ứng kém trước đây sẽ đáp ứng tốt với đợt điều trị mới hay không và những đáp ứng tốt với liệu pháp trước đây có sử dụng được cho các đợt điều trị tiếp theo

Căn cứ theo nguyên lý cơ bản này, phương pháp hiệu quả nhất để lựa chọn bệnh nhân nhiễm HCV tham gia vào liệu pháp diệt virus được thành công có thể chuyển thành liệu pháp thử của liệu pháp peginterferon/ribavirin, xác định khả năng dung nạp cơ bản của từng cá nhân và đáp ứng với peginterferon/ribavirin Nếu liệu pháp điều trị kém dung nạp hoặc HCV RNA không đáp ứng đủ (lượng HCV RNA giảm

<1 log10 so với ban đầu ở tuần thứ 4), bệnh nhân và người điều trị có thể chọn dừng điều trị liệu pháp diệt virus Mặt khác, nếu dung nạp ổn và thu được đáp ứng một phần (lượng HCV RNA giảm >1 log10 nhưng vẫn phát hiện được), hoặc tốt hơn, thì bệnh nhân và người bệnh có thể tiếp tục điều trị tới tuần 12 và đánh giá lại đáp ứng siêu vi tại thời điểm đó Cuối cùng, nếu liệu pháp điều trị dung nạp tốt và

không phát hiện được HCV RNA ở tuần thứ 4 thì bệnh nhân có tới 90% thu được SVR và trong một vài trường hợp có thể rút ngắn được thời gian điều trị

Một lợi ích tiềm ẩn nữa đối với bệnh nhân là “liệu pháp thử” có thể xác định đáp ứng của từng bệnh nhân với interferon/ribavirin Điều này giúp chỉ dẫn cho việc thêm HCV protease và chất ức chế polymerase như một phần của chế độ điều trị tương lai Mặc dù cần có các nghiên cứu tiếp theo, một vài chuyên gia nhấn mạnh rằng những bệnh nhân không có đáp ứng với peginterferon/ribavirin (giảm <

2log-10 sau 12 tuần điều trị) có thể có nguy cơ thất bại điều trị cao bởi tính kháng của HCV, đặc biệt với liệu pháp điều trị dùng các thuốc kháng virus HCV tại đích (STAT-C), khi không kết hợp tác dụng của liệu pháp peginterferon/ribavirin vào cùng với một STAT-C đơn độc Những bệnh nhân như vậy có thể bắt buộc phải dùng nhiều hơn 1 STAT-C để thu được SVR

2.Thời gian điều trị tùy theo động học virus của từng bệnh nhân

Mặc dù liệu trình điều trị peginterferon/ribavirin rút gọn được khuyến cáo cho những bệnh nhân có một RVR song lại chưa đạt được đồng thuận trong thực hành điều trị chuẩn của nhiều nhà lâm sàng, bởi một vài nghiên cứu lại cho rằng liệu trình kéo dài hơn có thể có nhiều lợi ích hơn đối với bệnh nhân có dung nạp và đáp ứng chậm với liệu pháp điều trị Đặc biệt, nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng thời gian HCV RNA âm tính là chìa khóa quyết định thành công điều trị Thí dụ, một nghiên cứu của Frenci và cộng sự đã chỉ ra rằng 91% bệnh nhân có RVR và

hoàn thành đủ quá trình điều trị (vd, 20 tuần HCV RNA âm tính với bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 – 3, 44 tuần HCV RNA âm tính với bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1) thu được SVR Ngược lại, 45% bệnh nhân có HCV RNA dương tính tới tuần điều trị thứ 24 âm tính sau đó vẫn thu được SVR( bảng 5) Trong số những bệnh nhân nhiễm HCV RNA genotype 1 thất bại trong việc thiết lập một EVR hoàn toàn ( HCV RNA âm tính ở tuần thứ 12), liệu trình điều trị dài hơn có liên quan với tỷ lệ tái bản virus thấp hơn và tỷ lệ SVR cao hơn; theo đó liệu trình kéo dài tới 72 tuần cho những bệnh nhân nhỉễm HCV genotype1 có đáp ứng chậm được xem là chiến lược điều trị tốt nhất (Bảng 6) Ngoài ra, những bằng chứng mới ghi nhận cho thấy với những bệnh nhân khó điều trị thì liệu trình 72 tuần có thể hữu ích Trong nghiên cứu của Pearl và cộng sự, tỷ lệ SVR ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1, đáp ứng chậm là 21% cao khi kéo dài thời gian điều trị lên 72 tuần cao gần gấp đôi so với BN dừng điều trị sau 48 tuần( 12%, P=0.2)

Bảng 5 Mối quan hệ giữa thời gian HCV RNA âm tính-Đáp ứng cuối điều trị

và SVR

Lượng HCV RNA

Tại tuần 4 Âm

tính

>2 log drop

<2 log drop

>2 log drop

<2 log drop

Bất kỳ

Tại tuần 12 Âm

tính

Âm tính Âm tính

>2 log drop

>2 log drop

Bất kỳ

Tại tuần 24 Âm

tính

Âm tính Âm tính Âm tính Âm tính

Âm tính

Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng

tương ứng, %

(n=33) (n=93) (n=20) (n=21) (n=30) (n=63)

Đáp ứng EOT 91 94 90 86 90 13

EOT: Kết thúc điều trị

Bảng 6 Những nghiên cứu ủng hộ việc sử dụng liệu trình điều trị kéo dài ở người có đáp ứng siêu vi chậm

Nghiên cứu

Xác định đáp ứng chậm

Điều trị

Thời gian điều trị, tính theo tuần

SVR,

%

24 23 Jensen et al

HCV RNA +

ở tuần 4

Peginterferon alfa – 2a + ribavirin 1000 – 1200/ngày

Sanchez-Tapias et al

HCV RNA +

ở tuần 4

Peginterferon alfa – 2a + ribavirin 800/ngày

Berg et al

HCV RNA +

ở tuần 12

Peginterferon alfa – 2a + ribavirin 800/ngày

Pearlman et

al

HCV RNA +

ở tuần 12

Peginterferon alfa – 2b + ribavirin 800-1400 mg/ngày

Shiffman et

al

HCV RNA +

ở tuần 4

Peginterferon alfa – 2a + ribavirin 800/ngày

Mangia et al

HCV RNA + Peginterferon alfa – 2a hoặc 2b 48 37

ở tuần 12 + ribavirin 1000 -1200 mg/ngày

Còn nhiều tranh cãi trong việc xác định một đáp ứng chậm, một vài nghiên cứu định nghĩa “đáp ứng chậm” là thất bại trong việc đạt được một RVR (HCV RNA <

50 IU/mL ở tuần thứ 4) trong khi các nghiên cứu khác lại định nghĩa “đáp ứng chậm” là thất bại trong việc đạt được một EVR hoàn toàn (HCV RNA < 50 IU/mL

ở tuần thứ 12) Tuy nhiên, một sự đồng thuận đang được nhiều ủng hộ cho rằng thất bại trong việc đạt được một complete EVR được xem như là dấu hiệu xác định đáp ứng chậm ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1, còn thất bại trong việc đạt được một RVR được xem là dấu hiệu xác định đáp ứng chậm ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 hoặc 3 Theo đó, những người có đáp ứng chậm bởi tiêu chuẩn này nên cân nhắc mở rộng thời gian điều trị lên 72 tuần với HCV genotype 1 và 48 tuần với HCV genotype 2 hoặc 3

3.Thay đổi liều điều trị của Peginterferon hoặc Ribavirin

Liều cao Interferon được mở rộng nghiên cứu như một bước cảm ứng hoặc hướng điều trị tiếp theo Liều cao peginterferon được ghi nhận có mối tương quan với tỷ

lệ đạt HCV RNA âm tính cao trong quá trình điều trị Trong nghiên cứu của Chariot trên những bệnh nhân được điều trị bằng giai đoạn cảm ứng với peginterferon alfa – 2a 360 µg/tuần và ribavirin 1000 – 1200 mg/ngày trong 12 tuần, sau đó điều trị tiếp tục bằng peginterferon liều chuẩn trong 36 tuần vs

peginterferon liều chuẩn trong 48 tuần, kết quả sơ bộ cho thấy rằng sử dụng liều cao peginterferon và ribavirin thu được tỷ lệ EVR hoàn toàn (HCV RNA < 15 IU/mL ở tuần thứ 4) cao hơn ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype1 so với những bệnh nhân được điều trị bằng peginterferon liều chuẩn (tỷ lệ tương ứng là 74% vs 60%; P<0.001) Mặc dù những phát hiện này rất khả quan, song những nghiên cứu khác lại cho thấy việc sử dụng peginterferon liều cao trên những bệnh nhân không dùng ribavirin liều cao có thể làm tăng tỷ lệ tái phát sau dừng điều trị

Ví dụ, Fried và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu liều dùng trên những bệnh nhân nhiễm HCV genotype1 có HCV RNA ban đầu cao (HCV RNA > 800,000 IU/mL)

và cân nặng trên 85 kg điều trị bằng peginterferon alfa – 2a 180 hoặc 270 µg cùng với ribavirin liều 1200 hoặc 1600 mg/ngày Trong 4 nhóm điều trị, nhóm bệnh nhân được điều trị bằng peginterferon liều cao và ribavirin liều cao có tỷ lệ SVR cao nhất (46,8%) so với những nhóm còn lại được điều trị bằng peginterferon, ribavirin liều chuẩn (28,3%) Mặc dù tỷ lệ đáp ứng kết thúc điều trị là tương tự nhau ở nhóm điều trị bằng peginterferon liều cao cùng ribavirin liều cao và nhóm điều trị bằng peginterferon liều cao kết hợp ribavirin chuẩn (đều là 55,3%), tuy nhiên tỷ lệ tái phát ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng ribavirin chuẩn cao hơn so với nhóm bệnh nhân điều trị bằng ribavirin liều cao (46% vs 19% tương ứng) Trong một nghiên cứu độc lập khác, Shiffman và cộng sự nhận thấy bệnh nhân nhiễm HCV genotype1 điều trị bằng peginterferon alfa – 2b với ribavirin liều cao 15,2 mg/kg/ngày (1000 – 1600 mg/ngày) có bổ sung Epoetin alfa dường như thu được

tỷ lệ SVR cao hơn những bệnh nhân điều trị bằng ribavirin liều chuẩn (13,3

mg/kg/ngày [800 – 1400 mg/ngày]) có bổ xung Epoetin alfa (49% vs 29%, tương ứng; P < 0,05)

Cuối cùng, vai trò của ribavirin trong việc thu được SVR được đánh giá cụ thể hơn trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng, so sánh giữa nhóm điều trị bằng liệu pháp kết hợp peginterferon và ribavirin trong 24 tuần sau đó điều trị bằng Peginterferon đơn độc với nhóm điều trị kết hợp cả hai trong 48 tuần Kết quả thu được đáng chú ý, việc tạm dừng điều trị có mối tương quan với tỷ lệ virus sống sót

và tái phát cao Những dữ liệu trên cho thấy liều dùng ribavirin có thể đóng vai trò quan trọng không kém liều dùng peginterferon nhằm tối đa hóa tỷ lệ SVR thu được trong liệu pháp kết hợp peginterferon/ribavirin

4.Lưạ chọn Peginterferon alfa – 2b liều theo cân nặng hoặc Peginterferon alfa – 2a liều cố định

Nhiều nghiên cứu lâm sàng chỉ ra rằng với những bệnh nhân nhiễm HCV genotype1 được điều trị bằng peginterferon alfa – 2a hay alfa - 2b kết hợp với ribavirin ( liều thay đổi), tỷ lệ SVR dao động trong khoảng 42% - 46% Tuy nhiên

sự khác nhau này một phần ảnh hưởng bởi thiết kế nghiên cứu, chế độ liều và quần thể bệnh nhân nghiên cứu Gần đây, dữ liệu từ nghiên cứu Lợi Ích Của Chế

Độ Liều Cá Nhân và Liều Chung Nhằm Tối Ưu Hóa Liệu Pháp Điều Trị Pegylated Interferon (IDEAL) cung cấp một thử nghiệm so sánh hai chế độ liều này của peginterferon khi dùng cùng ribavirin liều tính theo cân nặng đã cho thấy

tỷ lệ SVR và khả năng dung nạp là tương đương nhau Tổ chức nghiên cứu đa trung tâm này tiến hành song song một thử nghiệm lâm sàng pha IIIb trên 3070 bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 điều trị lần đầu theo một trong 3 cách dùng peginterferon alfa – 2b 1,5 µg/kg/ngày kết hợp ribavirin 800 – 1400 mg/ngày, peginterferon alfa – 2b 1,0 µg/kg/ngày kết hợp ribavirin 800 -1400 mg/ngày hoặc peginterferon alfa – 2a 180 µg/tuần kết hợp ribavirin 1000 – 1200 mg/ngày Ribavirin được phân liều theo 4 nhóm cân nặng Tiêu chuẩn lựa chọn là những bệnh nhân18 – 70 tuổi, trừ những người có cân nặng ≥ 75kg, những người bị trầm cảm nặng hoặc những bệnh nhân xơ gan giai đoạn mất bù

Tỷ lệ SVR khác biệt không có ý nghĩa ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 được điều trị ngẫu nhiên bằng peginterferon alfa – 2b liều theo cân nặng 1.5 hoặc 1.0 µg/kg/tuần kết hợp cùng ribavirin với nhóm điều trị bằng peginterferon alfa-2a liều cố định 180 µg/tuần kết hợp với ribavirin( bảng 7) Mặc dù biểu đồ biểu diễn liều ribavirin có sự khác nhau với các nhóm sử dụng peginterferon, song những bệnh nhân điều trị bằng peginterferon – 2a sử dụng liều ribavirin tính theo milligram trên kilogram cân nặng theo ngày cao hơn độc lập với đáp ứng siêu vi một phần (biểu đồ 2a) và do đó giảm liều ribavirin là cần thiết (biểu đồ 2b)

Tính an toàn và khả năng dung nạp điều trị là giống nhau giữa các nhóm khi đánh giá về các sự cố bất lợi nghiêm trọng và tỷ lệ gián đoạn điều trị Những kết quả trên cho thấy peginterferon alfa – 2a hay 2b đều mang lại hiệu quả giống nhau trên những bệnh nhânnhiễm HCV genotype 1