Những xử trí lâm sàng chủ yếu trong điều trị viêm gan ppsx

I.Điều trị bệnh nhân viêm gan C genotype 2 hay 3 Khoảng 70 đến 90% các bệnh nhân bị nhiễm virus viêm gan C genotype 2 hay 3 đạt SVR khi được điều trị trong 24 tuần với peginterferon và

Những xử trí lâm sàng chủ yếu trong

điều trị viêm gan

Để gia tăng số lượng những bệnh nhân đạt được một đáp ứng virus kéo dài (SVR: sustained viral response) với những điều trị có khả năng hiện nay, những phương pháp mới tập trung vào các hướng điều trị để đạt được đáp ứng tối đa của điều trị peginterferon và ribavirin Quá trình điều trị của mỗi cá thể dựa vào việc đáp ứng virus, liều tối đa dùng ribavirin, đặc biệt có sự khác nhau về hiệu quả điều trị ở những chủng tộc khác nhau, chẳng hạn như ở người da đen thì khó điều trị Những phương pháp mới nhằm đạt SVR ở những bệnh nhân xơ gan đã được tập trung trong những công bố gần đây Ưu điểm của việc đạt được SVR ở những bệnh nhân xơ gan tiến triển là rất đáng kể, và hiện nay có thêm bằng chứng chứng minh những kết quả này Những phương pháp điều trị mới đã xuất hiện trong việc điều trị viêm gan virus B, cung cấp một loạt các phương pháp điều trị để đáp ứng nhu cầu điều trị thích hợp cho từng tình huống bệnh nhân của chúng ta Cuối cùng, thông tin mới nhấn mạnh sự quan trọng của việc lựa chọn cẩn thận những thuốc chống virus, đặc biệt đối với những người đồng nhiễm HIV

Bài này tóm tắt một vài những thay đổi gần đây và có liên quan đến lâm sàng trong việc điều trị viêm gan virus B và C, nhấn mạnh những phương pháp điều trị

mới mà có thể bổ sung ngay lập tức với những phương cách điều trị có khả thi hiện nay Thêm vào đó, bài này sẽ nêu những phát hiện chủ yếu khác trong việc nhiễm viêm gan virus E (HEV) và những phương cách mới đối với việc điều trị các bệnh nhân có bệnh não gan liên quan đến giai đoạn cuối của bệnh gan

I.Điều trị bệnh nhân viêm gan C genotype 2 hay 3

Khoảng 70 đến 90% các bệnh nhân bị nhiễm virus viêm gan C genotype 2 hay 3 đạt SVR khi được điều trị trong 24 tuần với peginterferon và một liều phối hợp ribavirin 800 mg/ ngày.Hiệu quả điều trị không tăng đáng kể khi điều trị kéo dài đến 48 tuần hay khi nhận liều ribavirin dựa vào cân nặng Những nghiên cứu ban đầu cho thấy rằng quá trình điều trị có thể giảm xuống 16, 14, hay 12 tuần mà không ảnh hưởng lớn đến tỉ lệ SVR trong những bệnh nhân có được một sự âm tính virus ở tuần thứ tư điều trị (đáp ứng virus nhanh- RVR: rapid virologic response) Bởi vì hầu hết (> 65%) các bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 2 hay 3 đạt được RVR thì những nghiên cứu ban đầu này cho thấy rằng quá trình điều trị ngắn hơn có thể tốt cho một số lượng lớn các bệnh nhân

Tuy nhiên, trái ngược với những nghiên cứu định hướng đầu tiên, nghiên cứu gần đây hơn bao gồm một số lượng lớn bệnh nhân đã cho thấy một cách rõ ràng rằng kết quả của việc điều trị ngắn đối với những người bị nhiễm genotype 2 hay 3 là việc giảm tỉ lệ SVR thậm chí là ở cả những bệnh nhân đạt được RVR Shiffman và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu lớn, ngẫu nhiên (N= 1469), so sánh việc điều trị peginterferon alfa-2a và ribavirin liều cố định ở những bệnh nhân bị nhiễm

HCV genotype 2 hay 3 trong 16 tuần và 24 tuần Trong phân tích của họ thì tỉ lệ SVR ở nhóm 24 tuần là 70%, cao hơn có ý nghĩa thống kê đối với 62% ở nhóm điều trị 16 tuần (P < 001) Việc tốt hơn của nhóm điều trị 24 tuần đã được duy trì thậm chí trong những bệnh nhân đạt được RVR- 85% những bệnh nhân điều trị trong nhóm 24 tuần đạt được RVR đã chứng minh là SVR so với 79% ở nhóm điều trị 16 tuần (P = 02) (bảng 1) Trái lại, những bệnh nhân với một nồng độ HCV RNA ban đầu ≤ 400,000 IU/mL thì tốt tương đương nhau ở nhóm điều trị 16

so với nhóm điều trị 24 tuần (82% so với 81% SVR ở từng nhóm) Việc giảm tỉ lệ SVR ở nhóm điều trị 16 tuần hầu hết là bởi vì tỉ lệ tái phát gia tăng so với chế độ điều trị 24 tuần (P < 001) Nghiên cứu này cũng ghi nhận tỉ lệ SVR thấp hơn điều mong đợi ở những người bị nhiễm HCV genotype 2 hay 3 không đạt được RVR, với tỉ lệ SVR là 45% ở những người được điều trị trong 24 tuần và chỉ 26% nếu được điều trị 16 tuần Nghiên cứu này đã kết luận rằng chế độ điều trị 16 tuần với việc dùng peginterferon và ribavirin liều cố định thì kém hơn so với chế độ điều trị

24 tuần, thậm chí ở cả những bệnh nhân đạt được RVR

Dalgard và cộng sự đã quản lý một nghiên cứu nhỏ hơn (N= 428) để đánh giá hiệu quả của việc điều trị 14 tuần so với 24 tuần peginterferon alfa-2b và ribavirin ở những người bị nhiễm HCV genotype 2 hay 3 mà đạt được RVR Một trong những điều quan trọng là trái ngược với nghiên cứu của Shiffman và cộng sự, nghiên cứu của Dalgard và cộng sự đã dùng liều ribavirin dựa vào cân nặng (800- 1400 mg/ngày), điều này có thể giảm số lượng bệnh nhân tái phát sau điều trị bất kể thời gian điều trị là bao lâu Trong 428 bệnh nhân ngẫu nhiên, 302 (70.6%) đạt được RVR Tỉ lệ SVR thì cao hơn ở nhóm điều trị 24 tuần (90.7%) so với nhóm điều trị

14 tuần (81.1%) Tuy nhiên, sự khác biệt giữa hai nhóm thì nhỏ hơn nếu chỉ những bệnh nhân có kiểm tra HCV RNA tại tuần 24 sau điều trị (93.2% với điều trị 24 tuần so với 86.3% với điều trị 14 tuần) hay chỉ những bệnh nhân dùng 100% thuốc được kê toa được phân tích (94.1% so với 90.5% ở từng nhóm) Các tác giả đã kết luận rằng mặc dù chế độ điều trị 14 tuần không thể khẳng định là tốt so với chế độ điều trị 24 tuần, nhưng tỉ lệ SVR sau 14 tuần thì cũng đủ cao , và quá trình điều trì ngắn này có thể dùng đối với những bệnh nhân được lựa chọn- đó là những người đạt RVR Nghiên cứu này đã xác định rằng những cá nhân không đạt được RVR thì có tỉ lệ SVR thấp hơn nhiều là 54% khi điều trị trong 24 tuần so sánh với những cá nhân đạt được HCV RNA âm tính ở tuần thứ 4 điều trị

Hai nghiên cứu bước ngoặc này cung cấp những thông tin hữu ích về lâm sàng trong việc điều trị những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 hay 3, và việc này có thể tóm tắt như sau:

 Chế độ điều trị 24 tuần giảm tối thiểu sự tái phát, đạt tối đa SVR, và tiếp tục được là tiêu chuẩn về điều trị đối với những bệnh nhân này

 Việc điều trị ngắn hơn là 14 hay 16 tuần thì liên quan với tỉ lệ bỏ điều trị thấp hơn, đạt được tỉ lệ SVR chấp nhận được mặc dù thấp hơn, và nên được cân nhắc ở những bệnh nhân có HCV RNA âm tính ở tuần thứ 4 điều trị và những bệnh nhân phải cân nhắc việc điều trị bởi những ảnh hưởng bất lợi hay áp lực về kinh tế

có thể thực hiện việc điều trị ngắn mà kết quả điều trị cũng tốt như quá trình điều trị tiêu chuẩn, đặc biệt nếu những bệnh nhân này đạt được RVR

và không có sự xơ hóa tiến triển

 Việc đánh giá đáp ứng virus tại tuần thứ 4 của điều trị thì quan trọng trong việc tiên đoán SVR Những bệnh nhân vẫn phát hiện được virus ở tuần thứ

tư có một khả năng thấp hơn có ý nghĩa thống kê trong việc đạt được SVR Những kế hoạch mới là cần thiết để gia tăng tỉ lệ SVR trong những bệnh nhân nhóm này

II.Thời gian điều trị ở những bệnh nhân viêm gan C genotype 1

Nhiễm HCV genotype 1 là loại thường gặp nhất ở Mỹ và vẫn là khó khăn nhất để tiêu diệt Tỉ lệ SVR từ 35 đến 50% là bình quân, và thậm chí tỉ lệ SVR thấp hơn đã được ghi nhận ở những dân số điều trị khó khăn như người da đen, người béo phì,

và những người đồng nhiễm HIV Có bằng chứng cho rằng tỉ lệ mất virus trong

quá trình điều trị thì ước đóa SVR Việc điều trị dài ở những bệnh nhân biểu hiện đáp ứng virus chậm có thể gia tăng khả năng đạt SVR Hồi cứu những thử nghiệm lâm sàng lớn ở những bệnh nhân đươc điều trị 48 tuần cho thấy rằng thời gian điều trị này có thể là quá ngắn cho nhiều bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 và việc điều trị tiếp tục sau khi virus không còn được phát hiện thì giảm tỉ lệ tái phát Nhiều nghiên cứu hồi cứu dùng liều ribavirin dưới mức tối ưu thì củng cố ý niệm này

Sự chính xác của quan niệm này trong quá khứ đã được chứng minh bởi hai công

bố gần đây kiểm tra quá trình điều trị peinterferon và ribavirin ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 Pearlman và cộng sự đã phân chia ngẫu nhiên 101 người đáp ứng chậm (HCV RNA giảm ≥ 2 log những vẫn được phát hiện ở tuần thứ 12

và sau đó HCV RNA < 10 IU/mL ở tuần 24) để hoàn thành quá trình điều trị tiêu chuẩn 48 tuần hoặc 72 tuần Những đáp ứng điều trị cuối cùng thì giống nhau giữa hai nhóm (45% ở nhóm 48 tuần so với 48% ở nhóm 72 tuần), nhưng tì lệ SVR thì cao hơn ở nhóm 72 tuần (38% so với 18% ở nhóm 48 tuần; P= 026), điều này chỉ

ra rằng việc điều trị kéo dài ở những người đáp ứng chậm giảm tỉ lệ tái phát Trong đó chú ý rằng những bệnh nhân da đen thì việc điều trị kéo dài 72 tuần ở những người đáp ứng chậm đem lại tỉ lệ SVR là 21% so với 12% với thời gian điều trị tiêu chuẩn 48 tuần (P= 02)

Quan niệm này đã được thực hiện một bước xa hơn bởi Mangia và cộng sự, những tác giả này đã thay đổi thời gian điều trị dựa theo tỉ lệ đáp ứng virus trong

quá trình điều trị Trong nghiên cứu những người châu Âu này, những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 (N= 696) được điều trị với peginterferon alfa-2a hay -2b

và ribavirin dựa theo cân nặng (1000- 1200 mg/ngày) trong 24, 48 hay 72 tuần dựa vào HCV RNA trở nên âm tính (< 50 IU/mL) hay không ở tuần 4, 8, hay 12 Những bệnh nhân trong những nhóm điều trị khác nhau , được điều trị trong 24 tuần nếu HCV RNA của họ âm tính ở tuần 4, 48 tuần nếu âm tính ở tuần 8, và trong 72 tuần nếu âm tính ở tuần 12 Những bệnh nhân có giảm ≥ 2 log HCV RNA

ở tuần 12 nhưng HCV RNA vẫn dương tính bởi phản ứng chuỗi polymerase được điều trị trong 72 tuần Những kết quả này được so sánh với nhóm điều trị chuẩn 48 tuần không quan tâm khi nào bệnh nhân có âm tính HCV RNA Tất cả bệnh nhân được phát hiện còn virus ở tuần 24 được coi là những người không đáp ứng và việc điều trị được dừng lại

Tại tuần thứ 4, HCV RNA không còn phát hiện được là 26.6% bệnh nhân; ở tuần thứ 8 thì có thêm 27.6% âm tính và ở tuần 12 có thêm 10.5% âm tính Trong nhóm điều trị tiêu chuẩn 48 tuần, SVR đạt được là 87.1% những người có HCV RNA

âm tính ở tuần thứ 4, 70.3% những người âm tính ở tuần thứ 8, và 38.1% ở những người âm tính ở tuần 12 (Hình) Ngược lại, trong nhóm điều trị có thay đổi, SVR đạt được là 77.2% ở những người âm tính ở tuần thứ 4, 71.9% ở những người âm tính ở tuần thứ 8, và 63.5% ở những người âm tính ở tuần 12 Những bệnh nhân HCV RNA âm tính ở tuần thứ 4 nhưng HCV RNA ban đầu cao (> 400,000 IU/mL) đã biểu hiện một khuynh hướng SVR thấp hơn ở tuần 24 điều trị so với 48

tuần điều trị (73.1% so với 86.8%; P= 0.14) mặc dù đạt RVR Các tác giả đã kết luận rằng thời gian điều trị thay đổi để gia tăng tối đa SVR ở những bệnh nhân có đáp ứng chậm và giảm những ảnh hưởng bất lợi và đắt tiền của việc điều trị ở những bệnh nhân đáp ứng nhanh

Những điểm liên quan đến lâm sàng được nhấn mạnh bởi hai nghiên cứu này là:

 Việc đáp ứng chậm với điều trị là một nhóm bệnh nhân có khả năng tái phát nếu không điều trị kéo dài

xấp xỉ 25% bệnh nhân Nếu RVR có thêm HCV RNA ban đầu < 400,000 IU/mL và không có dấu hiệu xơ hóa có ý nghĩa, thì những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 có thể đạt tỉ lệ SVR tốt với 24 tuần điều trị

 Việc thất bại làm sạch virus ở tuần thứ 12, mặc dù HCV RNA giảm ≥ 2 log

ở những bệnh nhân HCV RNA âm tính ở tuần 24, được coi là một nhóm bệnh nhân có tỉ lệ tái phát cao sau khi thời gian điều trị tiêu chuẩn, là những bệnh nhân có khả năng có lợi từ việc điều trị dài hơn đến 72 tuần

 Những bệnh nhân sạch virus ở tuần 12 nhưng sau 8 tuần có tỉ lệ SVR < 40% Việc điều trị dài hơn 48 tuần ở những bệnh nhân này ,đang còn dung nạp điều trị tốt, nên được cân nhắc dựa trên từng trường hợp

 Những điểm tốt của điều trị kéo dài ở những người đáp ứng chậm áp dụng đối với cả những bệnh nhân da đen

III.Việc quan trọng của liều Ribavirin trong điều trị viêm gan virus C mạn tính

Mặc dù cơ chế hoạt tính của ribavirin chưa được sáng tỏ, kinh nghiệm lâm sàng cho thấy rằng ribavirin thì quan trọng trong việc gia tăng đáp ứng đối với điều trị interferon, đầu tiên là bởi việc giảm tỉ lệ tái phát Điều quan trọng của liều ribavirin đã được nhấn mạnh ở những kết quả của hai công bố gần đây từ thử nghiệm liều dựa vào cân nặng của Peginterferon alfa-2b và Ribavirin (WIN-R), thử nghiệm cộng đồng Mỹ lớn nhất với sự tham gia hơn 5000 bệnh nhân Nghiên cứu này đã được thiết kế để xác định ảnh hưởng của ribavirin dựa vào cân nặng so với liều ribavirin cố định trong điều trị viêm gan virus C mạn Một trong những điều chú ý là việc dùng ribavirin dựa vào cân nặng là duy nhất ở liều từ 800- 1400 mg/ngày với 800 mg/ngày cho những bệnh nhân dưới 65 kg và 1400 mg/ngày cho những bệnh nhân hơn 105 kg Như mong đợi, ribavirin dựa vào cân nặng đem lại kết quả cải thiện tỉ lệ SVR nhưng không thay đổi đáp ứng cuối cùng của điều trị khi so sánh với liều ribavirin cố định Tỉ lệ SVR ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 là 34% và 28.9% (P= 0008) ở những bệnh nhân nhận ribavirin dựa theo cân nặng và liều ribavirin cố định Tỉ lệ SVR cũng tương tự về ý nghĩa thống

kê ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 và genotype 3 không quan tâm liều ribavirin, nhưng một khuynh hướng đáp ứng thấp hơn sau đó được ghi nhận ở những bệnh nhân cân nặng hơn được nhận liều ribavirin cố định Một trong những điều quan trọng nhất là sự phân tích về tính an toàn đã công nhận rằng mặc dù tình

trạng thiếu máu có ý nghĩa (hemoglobin < 10 g/dL) thì gặp thường hơn ở nhóm ribavirin dựa theo cân nặng (19.2% so với 12.5% ở nhóm liều ribavirin cố định), nhưng không có một khác biệt nào giữa nồng độ hemoglobin trung bình ở những nhóm dựa vào cân nặng khác nhau bao gồm cả nhóm dùng 1400 mg/ngày

Trong một công bố cùng lúc về những thuận lợi của liều ribavirin dựa vào cân nặng ở người da đen tham gia trong nghiên cứu WIN-R đã được phân tích Bài này khẳng định tầm quan trọng của liều ribavirin dựa vào cân nặng, sự an toàn và hiệu quả gia tăng của liều 1400 mg/ngày ở những người da đen cân nặng ≥ 105 kg

Tỉ lệ SVR thì cao hơn với việc dùng ribavirin dựa theo cân nặng so với ribavirin liều cố định với 21% so với 10%, đặc biệt ở những bệnh nhân cân nặng hơn, những người nhận ribavirin 1400 mg/ngày (Bảng 2) Sự an toàn và việc bỏ thuốc thì tương tự giữa các nhóm

Hai nghiên cứu quan trọng này nhấn mạnh những điểm lâm sàng sau đây:

 Đối với nhiễm HCV genotype 1, liều ribavirin dựa vào cân nặng gia tăng tối đa tỉ lệ SVR, mà chủ yếu là bởi việc giảm tỉ lệ tái phát

 Kế hoạch liều ribavirin dựa theo cân nặng mà bao gồm cả liều 1400 mg/ngày cho những bệnh nhân cân nặng ≥ 105 kg thì an toàn và gia tăng tối

đa hiệu quả

 Liều ribavirin tối đa gia tăng tỉ lệ SVR đối với những bệnh nhân da đen

IV.Quản lý những bệnh đi kèm ở những bệnh nhân viêm gan virus C