Đánh giá kết quả điều trị u lympho ác tính không hodgkin độ ác tính cao tế bào b bằng phác đồ hoá xạ trị kết hợp tại bệnh viện k

ULAKH là một trong những bệnh ung thư có đáp ứng tốt với điều trị,nhờ sự tiến bộ của các phương pháp điều trị như hoá trị, xạ trị, miễn dịch,ghép tuỷ xương...Một số dạng bệnh có thể chữa

ĐẶT VẤN ĐỀ

U lympho ác tính không Hodgkin là nhóm bệnh tăng sinh ác tính dòng

tế bào lympho với biểu hiện phức tạp về lâm sàng, mô bệnh học và tiên lượngbệnh Bệnh phát sinh và phát triển chủ yếu ở hệ thống hạch bạch huyết.Tuynhiờn,vỡ tế bào lympho còn phân bố ở khắp nơi trong cơ thể nên ULAKH cóthể phát sinh ở ngoài hệ thống hạch và ngoài tổ chức bạch huyết như ở dạdày, ruột, phổi, xương, vú, da

ULAKH là một trong mười bệnh ung thư phổ biến ở nhiều nước trênthế giới Theo thống kê của tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế 1988, tỷ lệbệnh trong tổng số ung thư ở nam là 4,3%, ở nữ là 2,8% [5]

Ở Mỹ ước tính trong năm 2005 có 56.390 trường hợp mới mắc và cókhoảng 19.200 trường hợp tử vong về bệnh này, đứng hàng thứ 5 trong cácloại ung thư

Ở Việt Nam,theo ghi nhận ung thư Hà Nội bệnh có tỷ lệ mắc ULAKHchuẩn theo tuổi là 5,2/100.000 dân, đứng hàng thứ 7 trong các loại ung thưvới xu hướng mắc ngày càng tăng Bệnh có tỷ lệ mắc cao ở các nhóm tuổi 35-

40 và 50-55, u lympho ác tính không Hodgkin loại tế bào B chiếm khoảng 2/3các trường hợp [7]

ULAKH là một trong những bệnh ung thư có đáp ứng tốt với điều trị,nhờ sự tiến bộ của các phương pháp điều trị như hoá trị, xạ trị, miễn dịch,ghép tuỷ xương Một số dạng bệnh có thể chữa khỏi với tỷ lệ cao Tỷ lệ sốngsau 5 năm đạt từ 30-51% [3], [9] ULAKH chia làm 2 nhóm dựa vào phânloại mô bệnh học của WHO năm 2001 đó là nhóm độ ác tính thấp và nhóm dộ

ác tính cao

Bên cạnh những bệnh nhân có đáp ứng tốt với điều trị, vẫn còn một tỷ

lệ đáng kể bệnh nhân đáp ứng kém hoặc tái phát sau điều trị lần đầu Theomột số nghiên cứu, đối với ULAKH độ ác tính thấp có khoảng 10 - 15% bệnhnhân tái phát hàng năm, 5 - 10% bệnh nhân ULAKH độ ác tính cao không đápứng với điều trị, 5 - 15% chỉ đạt được đáp ứng một phần, 20 - 40% tái phát sauđáp ứng hoàn toàn với điều trị ban đầu [19], [29] Vì vậy chọn phác đồ điều trịphối hợp là rất quan trọng

Từ lâu tia xạ đã được coi là vũ khí có hiệu quả trong điều trị u lympho

Có thể điều trị khỏi ULAKH tế bào lớn giai đoạn sớm bằng xạ trị đơn thuần,song một số trường hợp không đánh giá được hết tiên lượng, trường chiếu xạkhông đủ khống chế hết nên việc tiến triển xa trong lúc đang xạ trị đã xảy ra

Việc dựng hoỏ chất trước rồi xạ trị sau đã cho kết quả tốt hơn, đối vớicác trường hợp lui bệnh không hoàn toàn sau điều trị hoá chất, xạ trị là biệnpháp dự trữ cần thiết cho tất cả các giai đoạn bệnh [5]

Ở Việt Nam ULAKH được điều trị chủ yếu tại bệnh viện K, bệnh việnung bướu thành phố Hồ Chí Minh và ở một số trung tâm khác Việc điều trịhoá chất kết hợp tia xạ cho bệnh này mới được thực hiện trong thời gian gầnđây, do vậy chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá kết quả điều trị phối hợp cănbệnh này nói chung và thể ULAKH độ ác tính cao nói riêng, vì vậy chúng tôithực hiện đề tài này tại bệnh viện K nhằm 2 mục tiêu:

1 Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH độ ác tính cao điều trị tại bệnh viện K từ tháng 01/2005 – 10/2011

2 Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn của phác đồ hoá xạ trị kết hợp trong bệnh ULAKH độ ác tính cao tế bào B (hoá chất phác đồ R-CHOP và xạ trị) tại bệnh viện K Trên cơ sở này, đề xuất một số kiến nghị trong điều trị ULAKH tại bệnh viện K

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Những khái niệm chung

1.1.1 Cơ sở tế bào

Các tế bào lympho đều có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng của tuỷxương, tuỳ theo sự biệt hoá của tế bào và theo chức năng, người ta chia các tếbào lympho làm 3 dũng: Dũng tế bào lympho B (có đời sống ngắn nờn luụnđổi mới, có vai trò trong miễn dịch dịch thể), dòng tế bào lympho T (có đờisống dài, có vai trò trong miễn dịch tế bào), tế bào NK (Natural Killer Cell- tếbào diệt tự nhiên)

Mô lympho của cơ thể được chia thành 2 loại:

- Mô lympho nguyên thuỷ ở tuỷ xương và tuyến ức,

- Mô lympho thứ phát bao gồm hạch bạch huyết, lách và những môkhông có vỏ bọc (mô lympho ở niêm mạc)

Tế bào lympho B được biệt hoá ở tuỷ xương, các lympho T được biệthoá ở tuyến ức Các tế bào biệt hoá và trưởng thành được di chuyển đến các

tổ chức lympho thứ phát hay máu ngoại vi, nơi đó cùng tồn tại có lympho B

và lympho T là trung tâm của phản ứng miễn dịch Tuỷ xương vẫn là cơ quanlympho nguyờn phỏt và thứ phỏt vỡ chứa cả lympho B và lympho T trưởngthành, tế bào lympho này được đưa đến theo hệ tuần hoàn, hạch bạch huyết làđơn vị chức năng của mô lympho có vai trò chủ yếu trong nhiều cơ chế bảo

vệ của cơ thể

1.1.2 Bệnh sinh của ULAKH :

Người ta cho rằng ULAKH xuất phát từ quần thể dòng tế bào B và T, bịkích thích ở giai đoạn trung gian của quá trình biệt hoá Đa số trường hợp thuộcdòng tế bào B [5] Nguyên nhân sinh bệnh chưa được chứng minh một cách rõràng Tuy nhiên dựa trên những quan sát dịch tễ người ta có thể đưa ra các giảthiết sau:

- Những người bệnh bị suy giảm miễn dịch: Có nguy cơ cao mắcULAKH

- Yếu tố di truyền: Những rối loạn bất thường của nhiễm sắc thể, đặcbiệt là nhiễm sắc thể 14, 17,18

- Yếu tố nhiễm khuẩn:

Virus Epstein - Barr (EBV): EBV liên quan đến u lympho Burkitt ở trẻ

em Châu phi

Virus HTLV-1 là tác nhân liên quan đến u lympho T ở da

Nhiễm vi khuẩn Helico barter pylori (HP): Nhiễm HP làm tăng nguy cơmắc ULAKH tế bào B độ ác tính thấp ở dạ dày (MALT)

- Yếu tố phóng xạ: Tỷ lệ ULAKH và bạch cầu cấp tăng cao sau vụ némbon nguyên tử ở Hiroshima

- Một số tác nhân môi trường như: Hoá chất Dioxin và các thuốc độc tếbào, thuốc trừ sâu

1.1.3 Xếp loại giai đoạn ULAKH theo hệ thống Ann Arbor (1971):

Giai đoạn I: Tổn thương một vùng hạch hoặc tổn thương khu trú ở một

vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch

Giai đoạn II: Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía với cơhoành hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch và

hạch lympho vùng của nó, kèm theo học không tổn thương vùng lympho khác

ở một phía của cơ hoành

Giai đọan III: Tổn thương nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơhoành, có kèm theo tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc cơ quan ngoài hạchhoặc kèm theo tổn thương lách

Giai đoạn IV: Tổn thương lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quanngoài hạch kèm theo hoặc không tổn thương hạch lympho phối hợp, hoặc tổnthương một cơ quan ngoài hạch kèm với tổn thương hạch ở xa

A Không có triệu chứng toàn thân

B Có ít nhất một trong các triệu chứng toàn thân kèm theo:

Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 thángSốt cao > 380 không rõ nguyên nhân

Ra mồ hôi ban đêm

1.1.4 Phân loại mô bệnh học ULAKH:

* Phõn loại mô bệnh học ULAKH của WHO năm 2001

- ULAKH thể lan toả tế bào lớn

- ULAKH thể lan toả tế bào lớn nguyờn phỏt ở trung thất

- ULAKH thể nang tế bào lớn

- ULAKH thể bất thục sản tế bào lớn

- ULAKH loại tế bào NK/T ngoài hạch

- ULAKH dạng u hạt

- ULAKH tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch máu

- ULAKH tế bào T ngoại vi

- ULAKH tế bào T type ruột

- ULAKH tế bào lớn nội mạc máu tế bào B

- ULAKH lan toả tế bào nhỏ khụng khớa

- ULAKH loại nguyên bào lympho

- ULAKH loại tế bào T người lớn

- ULAKH tế bào mantle

- Rối loạn tăng sinh dòng lympho sau ghép tuỷ

- ULAKH loại mô bào thực sự

- ULAKH thể tràn dịch nguyờn phỏt

* Phân loại theo bảng công thức thực hành (Working Formulation =

WF) của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ (1982) ưu điểm của phân loại này làđơn giản, dễ sử dụng, có giá trị thực hành lâm sàng nên được áp dụng phổ biến

ULAKH được chia ra 3 nhóm theo mức độ ác tính: thấp, cao và trungbình; trong mỗi nhóm lại chia ra các độ nhỏ, đánh số từ 1 đến 10 Tiên lượngcủa bệnh càng nặng dần kể từ độ 1 đến độ 10

Độ ác tính thấp:

1 Lympho bào nhỏ “WF1”

2 Dạng nang, ưu thế các tế bào nhỏ nhõn khớa “WF2”

3 Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ và to nhõn khớa “WF3”

Độ ác tính trung bình:

4 Dạng nang, ưu thế tế bào lớn “WF4”

5 Dạng lan toả, tế bào nhỏ nhõn khớa “WF5”

6 Dạng lan toả, hỗn hợp tế bào to và nhỏ “WF6”

7 Dạng lan toả, tế bào to có khía hoặc không có khía “WF7”

Độ ác tính cao:

8 Tế bào to, nguyên bào miễn dịch “WF8”

9 Nguyên bào lympho “WF9”

tế bào) hoặc kháng thể đơn dòng (phát hiện kháng nguyên đặc hiệu củamàng tế bào), gọi là cụm biệt hoá (Cluster of differentiation antigen-CD)

dể phân biệt

1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH

1.2.1 Đặc điểm lâm sàng ULAKH:

- Triệu chứng điển hình: Hạch to, rắn không đau, khởi đầu thường làhạch ngoại biên, phổ biển ở vùng cổ, nách, bẹn, một số có hạch trung thất,hạch ổ bụng, có thể có gan to, lách to Khoảng 20 – 30 % các trường hợp

ULAKH có biểu hiện tổn thương ngoài hạch ngay từ đầu: Da, đường tiờuhoỏ, xương, phổi, hệ thống thần kinh, tinh hoàn, vú.

- Triệu chứng toàn thân: 10% trường hợp có hội chứng “B”:

Sốt không rõ nguyên nhân

Vã mồ hôi về đêmSút cân > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 thángĐôi khi có sẩn ngứa ở da

- Bệnh ở giai đoạn tiến triển có thể có một số hội chứng và triệu chứng:Chèn ép tĩnh mạch chủ trên do hạch trung thất, đau xương do xâm lấn, lồi mắt

do u ở hốc mắt

Nói chung ULAKH biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và khó đánhgiá về tiên lượng

1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH:

- Sinh thiết hạch chẩn đoán mô bệnh học: Là xét nghiệm có giá trịquyết định trong chẩn đoán và phân loại bệnh

- Huyết đồ: Đánh giá tình trạng máu ngoại vi

- Tuỷ đồ: Đánh giá tình trạng phát triển của tuỷ xương, sự xâm lấn của

tế bào ung thư trong tuỷ

- Chất chỉ điểm u: B2Microglobulin: giá trị bình thường < 2mg/l

LDH (Lactatdehydrogenase) là xét nghiệm dấu ấn của khối u, dự khụngđặc hiệu nhưng là yếu tố tiên lượng quan trọng không phụ thuộc type GPB.Định lượng men LDH huyết thanh có giá trị tiên lượng bệnh, theo dõi kết quảphát hiện tái phát sớm Giá trị bình thường 207 – 414g/l

- Các chỉ số đánh giá chức năng gan, thận: Định lượng Ure máu,Creatinine máu, men Transaminase.

- Xquang phổi, siêu âm ổ bụng, chụp đường tiờu hoỏ, xương, chụp bạchmạch khi có chỉ định

- Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực, ổ bụng đánh giá giai đoạn bệnh

- Hoỏ mô miễn dịch, sinh học tế bào, sinh học phân tử: Giúp phân loại chínhxác nguồn gốc các tế bào B, T và các thể mô bệnh học mới mà trước đây khôngphân loại được

- Chụp PETscan đánh giá giai đoạn rất có giá trị, tuy nhiên đây là xétnghiệm đắt tiền và hiện nay chưa được áp dụng rộng rãi

1.3 Điều trị ULAKH:

Hai tiêu chuẩn chính để xác định chiến lược điều trị ULAKH là căn cứvào kết quả chẩn đoán mô bệnh học và xếp loại giai đoạn bệnh Sự có mặt haykhông của hội chứng B cũng cần được cân nhắc Phương hướng chung trongviệc điều trị ULAKH là kết hợp nhiều phương pháp, chủ yếu là bằng hoá xạ trịkết hợp

1.3.1 Phẫu thuật:

Vai trò của phẫu thuật chỉ được sử dụng để sinh thiết chẩn đoán Trongmột số trường hợp phẫu thuật được chỉ định để cắt bỏ khối u lympho ngoàihạch như ở dạ dày, ruột Ngoài ra u lympho biểu hiện ở dạ dày, ruột có nguy

cơ chảy máu hoặc thủng khi điều trị hoá chất, để phòng ngừa biến chứng nàyngười ta có thể cắt bỏ tổn thương trước khi hoá trị [7]

- Thể mô bệnh học

- Giai đoạn bệnh

- Có hay không có hội chứng B

- Chỉ số toàn trạng và các bệnh phối hợp Phác đồ điều trị thay đổi từ điều trị tối thiểu bằng đơn hoá chất(Chlorambucil, Vincristin) tới cỏc phỏc đồ đa hoá chất vừa và mạnh như R-CHOP, CHOP, CVP, ICE, ESHAP, DHAP Trong cỏc phỏc đồ điều trị, phác

đồ có Adriamycin thường có hiệu quả cao nhất

Việc điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc đạt kết quả caotrong việc kiểm soát bệnh này, đặc biệt u lympho ác tính không Hodgkinkháng với hoá trị hoặc tái phát [7]

Các công trình nghiên cứu trên thế giới gần đây cho thấy việc kết hợpgiữa hóa chất phác đồ CHOP với Rituximab cho bệnh ULAKH loại tế bào Blàm tăng tỉ lệ đáp ứng lên tới 20% kéo dài thời gian sống thờm khụng bệnhcũng như sống thêm toàn bộ và đây là phác đồ chuẩn đang được áp dụng ởcác nước phát triển

Phác đồ CHOP gồm các thuốc: cyclophosphamide, doxorubicine,oncovine và prednisolon vẫn được coi là phác đồ chuẩn trong điều trị lần đầu(first line) đối với bệnh này và mang lại hiệu quả cao

Rituximab là một kháng thể đơn dòng chống kháng nguyên CD20 bộc

lộ trờn cỏc tế bào ác tính và cả các tế bào lành dòng B Có khoảng 2/3 số bệnhnhân ULAKH là loại tế bào B Kháng nguyên CD20 là một protein xuyênmàng, có trọng lượng phân tử khoảng 35 kD, nằm trên bề mặt tế bào tiền-lympho B (pre-B lympho), và tế bào Lympho B trưởng thành Kháng nguyênnày biểu hiện ở 90% tế bào lympho B ở máu bệnh nhân ULAKH [9], nhưngkhông biểu hiện ở tế bào máu gốc, tế bào lympho B (pro-B lympho), tế bào

plasma bình thường và các tế bào bình thường của các tổ chức khác Khángnguyên CD20 có vai trò trong điều hòa giai đoạn đầu của chu kỳ phân chia tếbào, biệt hóa tế bào và hoạt động của kênh bơm canxi CD20 không tách khỏi

bề mặt tế bào và không hấp thụ vào trong tế bào khi gắn với kháng thể CD20không lưu hành trong máu tuần hoàn

Đoạn Fab của Rituximab gắn với kháng nguyên CD20 trên bề mặt tếbào lympho B và đoạn Fc hoạt hóa các hoạt động chức năng của hệ miền dịchgián tiếp phân hủy tế bào lympho B thông qua cơ chế gây độc tế bào nhờ hệthống bổ thể và gây độc tế bào qua trung gian tế bào gắn kháng thể.Rituximab có tác dụng làm tế bào B lympho ác tính chết theo chương trình

Xạ trị được coi là phương pháp hữu hiệu trong điều trị triệt căn ulympho giai đọan sớm và điều trị phối hợp với hoá chất Xạ trị đơn thuầnđược chỉ định trong các trường hợp chống chỉ định với hoá chất Xạ trị sau

hoá chất mục đích là hoàn thiện phác đồ điều trị; chỉ định chủ yếu trong ungthư hạch hệ thống

Khi bệnh lan tràn rộng ở nhiều ổ, xạ trị phải bao trùm tất cả vùng hạch(trên hoặc dưới cơ hoành hoặc kết hợp cả hai để xạ trị toàn bộ hạch bạchhuyết hoặc bán phần) Đôi khi kết hợp xạ trị vòng bạch huyết Waldayer (vòmhọng, họng miệng)

Liều xạ diệt u thay đổi theo type mô bệnh học Đối với ULAKH độ áctính thấp, liều xạ 30 Gy phân liều trong 15 buổi chiếu trong 3 tuần ULAKH

độ ác tính cao, liều xạ 45 Gy trong 4,5 đến 5 tuần Trải liều 2 Gy/ngày x 5ngày /tuần, phân liều giảm xuống 1,8 Gy hoặc 1,5 Gy khi xạ trị diện lớn ở ổbụng [16] Đối với ULAKH thể nang, khối u lớn, xạ trị là phương pháp hữuhiệu nhất để kiểm soát bệnh tại chỗ Xạ trị có thể làm giảm nhẹ được bệnh ởnhững bệnh nhân có thể GPBL thuộc loại tế bào lớn có u kích thước to mà đókhỏng với điều trị hoá chất Xạ trị có thể chữa khỏi cho 80% bệnh nhân giaiđoạn I, thể tế bào lớn với điều kiện bệnh nhân phải được đánh giá giai đoạnbằng soi ổ bụng Cũng cùng những bệnh nhân ở đối tượng này, nếu dựng hoỏchất phác đồ phối hợp như R-CHOP trong 6 đợt hoặc 3 đợt R-CHOP phối hợpvới xạ trị, tỷ lệ chữa khỏi bệnh lên tới 90%

Máy xạ trị thường được sử dụng là máy Cobalt hoặc máy gia tốc cónăng lượng từ 4 - 10 Mev (Megavoltage) Kích thước trường chiếu được quyđịnh như sau:

- U hạch ở phía trên cơ hoành: Xạ trị theo trường chiếu Mantelet đầy

đủ hoặc Mantelet thu bớt một phần trung thất (giới hạn trên là xương hàmdưới, giới hạn dưới đốt sống D12 - L1, che chì bảo vệ thanh quản, xương

cánh tay, phổi), Trường chiếu bao gồm toàn bộ hệ hạch cổ, hạch nách, trungthất.

- U hạch dưới cơ hoành: Xạ trị toàn ổ bụng, khung chậu và hạch bẹn cóche chì để bảo vệ gan, thận

- Đối với những trường hợp xạ trị bổ xung sau điều trị hoá chất, xạ trịkhu trú vào những vùng hạch lớn ban đầu hoặc trên diện hạch còn sót lại

1.3.4 Kết hợp hoỏ-xạ trị:

Có thể điều trị khỏi ULAKH tế bào lớn bằng xạ trị đơn thuần Nhưngnhiều trường hợp không đánh giá được hết tổn thương, trường hợp chiếu xạkhông đủ khống chế hết nên bệnh tiếp tục tiến triển xa trong lúc đang xạ trị.Việc dựng hoỏ chất trước rồi xạ trị sau đã cho kết quả tốt hơn

Đối với những trường hợp lui bệnh không hoàn toàn sau điều trị hoá chất

xạ trị là biện pháp dự trữ cần thiết cho tất cả các giai đoạn bệnh

 Rituximab 375 mg/m2 truyền TM ngày 1

Xạ trị bổ trợ sau hóa trị đối với ULAKH

Sử dụng máy chiếu xạ gia tốc mức năng lượng 6MeV cho tổn thương nông

và 15-18 MeV cho các tổn thương ở sâu

Chỉ định cho những bệnh nhân có tổn thương hạch lớn > 5 cm và nhữngtrường hợp tổn thương ngoài hạch như amidan, tuyến nước bọt

Liều xạ trong phối hơp hóa chất điều trị

Hiện nay, điều trị hóa chất phác đồ R-CHOP sau đó xạ trị bổ trợ đối vớibệnh tích còn sót lại được sử dụng ngày càng rộng rãi Tuy nhiên, vấn đề liều

xạ được bàn luận nhiều và có rất nhiều liều xạ được đề nghị Nhóm nghiêncứu Vancouver báo cáo 308 bệnh nhân NHL giai đoạn I,II điều trị với CHOP

và xạ trị bổ trợ liều 30-35 Gy, phõn liờ̀n 200-300 cGy/ngày Tỷ lệ sụ́ng thờmsau 10 năm đạt 82% Các nhà nghiên cứu tại trung tâm ung thư MD Andersonđánh giá kiểm soát tại vùng đối với 294 bệnh nhân từ giai đoạn I-IV sử dụngphác đồ CHOP Do các phác đụ̀ phõn liờ̀u khác nhau, tính tụ̉ng liờ̀u theo quyđổi liều tương đương sinh học với phõn liờ̀u 1,8Gy/ngày, các bệnh nhân đượcchia nhóm theo tụ̉ng liờ̀u 30-40 Gy và 40-50Gy Các bệnh nhân cũng đượcchia theo kích thước u nguyên phát ban đầu < 3,5cm nhóm 2 kích thước u từ3,5-10 cm, nhóm 3 kích thước > 10cm Qua tổng kết thấy, tỷ lệ kiểm soát tạivùng của nhóm u kích thước nhỏ nhất là 96%, nhóm 2 có tỷ lệ kiểm soát 40%khi sử dụng tụ̉ng liờ̀u thṍp so với 98% khi sử dụng tụ̉ng liờ̀u cao Các bệnhnhân khối u > 10cm thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ và tỷ lệ sống sau 5 năm đạt70% tại tụ̉ng liờ̀u 40Gy Các tác giả cũng đề nghị với các khối u liều cần thiết

là > 40Gy Có hai yếu tố quan trọng nhất các tác giả đề nghị là kích thước mụ ̣tphõn liờ̀u và tổng thời gian điều trị

Trường chiếu và thể tích điều trị

Thể tích điều trị hay kích thước trường chiếu được xác định dựa vàokhối u trước hóa trị và tính chất xâm lấn ra vùng phụ cận đối với cả hai loại

tổn thương tại hạch và ngoài hạch Ngoài ra thể tích điều trị còn phụ thuộcvào vị trí của bệnh tích ví dụ nếu u hạch một bên cổ thì sau hóa trị phải xạtoàn bộ mợ̀t bờn cụ̉ đó Vấn đề xác định các mép trường chiếu, theo quanđiểm nhóm nghiên cứu Vancouver đề nghị nên tính khoảng 5 cm từ mép unguyên phát trước hóa chất để định kích thước trường chiếu Đối với các bệnhtích ngoài hạch nằm tại các vị trí đặc biệt mà khi xạ trị sử dụng trường chiờ́u

rụ ̣ng nguy cơ ảnh hưởng chức năng nghiêm trọng như vòng Waldeyer các tácgiả đề nghị sử dụng kĩ thuật IMRT- xạ trị điờ̀u biờ́n liờ̀u đờ̉ giảm tác dụngphụ của xạ trị lờn mụ lành kế cận

Hiện nay tại Việt Nam hay sử dụng phác đồ: tổng liều chiếu xạ 30-40

Gy, liều chiếu xạ hàng ngày: 200 cGy x 5 buụ̉i/tuõ̀n Kỹ thuật chiếu xạ: DSAkhoảng cách từ nguồn đến tâm tổn thương

1.3.5 Phác đồ điều trị cụ thể:

* ULAKH độ ác tính thấp

+ Giai đoạn I, II (Hạch gần nhau)

- Xạ trị tổn thương liều xạ 2500-4000 cGy

- Hoá trị sau xạ trị đơn hoặc đa hoá chất làm giảm tái phát chưa được kết luận

+ Giai đoạn II (Hạch xa nhau) III, IV

- Không triệu chứng thì theo dõi chặt chẽ

- Rituximab ( R )

Rituximab đơn thuần

R-CVP

R-CHOP

- Thuốc đồng vận nhân purin: Fludarabin

- Thuốc uống nhóm alkylant (có hoặc không có steroid)

+ Giai đoạn I, II (Hạch gần nhau)

- R-CHOP, CHOP + xạ trị 3500-5000 cGy

- Tổn thương ngoài hạch: ống tiờu hoỏ, xương, tuyến giáp

Phẫu thuật để chẩn đoán và điều trị + hoá chất, xạ trị

+ Giai đoạn II (Hạch xa nhau) III, IV

Đa hoá trị liệu cỏc phỏc đồ sau: CHOP, ESHAP, IMVP16,

EPOCH, CHOEP, R-CHOP

1.3.6 Các yếu tố tiên lượng:

Các yếu tiên lượng trong ULAKH bao gồm: Tuổi, tình trạng toàn thân,kích thước u, số vị trí tổn thương ngoài hạch, tình trạng có hay không hộichứng “B”, hàm lượng LDH huyết thanh

Dự án Quốc tế về u lympho đã tìm được 5 yếu tố tiên lượng độc lập:Tuổi, giai đoạn bệnh, nồng độ LDH, toàn trạng, số vị trí liên quan ngoài hạch

Dự án đã chia bệnh nhân thành cỏc nhúm nguy cơ khác nhau:

- Có từ 0 – 1 yếu tố: Nhóm nguy cơ thấp

- Có từ 2 yếu tố: Nhóm nguy cơ vừa

- Có từ 3 yếu tố: Nhóm nguy cơ cao

- Có từ 4 yếu tố: Nhóm nguy cơ rất cao

Cách đánh giá các yếu tố tiên lượng:

số vị trí liên quan ngoài hạch < 1 > 1

Nguy cơ thấp: 0 hoặc 1 điểm

Nguy cơ trung bình: 2 hoặc 3 điểm

Nguy cơ cao: 4 hoặc 5 điểm

Ngoài các yếu tố trên, một yếu tố tiên lượng quan trọng là thể giải phẫubệnh lý, trên thực tế lâm sàng thường chia làm hai loại lớn, thể giải phẫu bệnhthuận lợi (WF1-WF3) thể giải phẫu bệnh không thuận lợi (WF4-WF10)

1.3.7 Theo dõi:

 Theo dõi sau điều trị:

Khám lại định kỳ 2 tháng một lần trong 2 năm đầu 6 tháng một lầntrong năm thứ 3, 4 Một năm một lần sau 5 năm

Khám lâm sàng lại và làm các xét nghiệm: siêu âm ổ bụng, chụp phổi, côngthức máu, chỉ điểm u

 Điều trị tái phát:

+ Tái phát sau điều trị lần đầu trên 1 năm : áp dụng lại phác đồ ban đầu + Tái phát sau điều trị lần đầu dưới 1 năm :

Từ 6-12 thỏng: Hoỏ chất liều cao + ghép tuỷ hoặc truyền tế bào gốcngoại vi.

Đổi phác đồ hoá chất

Dưới 6 tháng: Tái phát sau xạ trị chuyển hoá trị

Tỏi phát sau hoá trị xem xét hoá chất liều cao + truyền

2500-4000cGy

Theo dõi

Giai đoạn II (Hạch xa nhau) III, IV

R-CHOP, CHOP + Xạ trị 3500- 5000cGy

Theo dõi

Giai đoạn II (Hạch xa nhau) III, IV

Đa hoá

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

Gồm các bệnh nhân có chẩn đoán bệnh ULAKH độ ác tính cao tế bào

B được điều trị lần đầu (hoá chất và tia xạ) tại bệnh viện K từ tháng 01/2005– 10/2011

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Có chẩn đoán mô bệnh học là ULAKH độ ác tính cao tế bào B

- Được điều trị triệt căn bằng hoá chất kết hợp xạ trị

- Có đầy đủ hồ sơ bệnh án

- Không có bệnh ung thư khác đồng thời

- Không mắc các bệnh phối hợp (bệnh tim mạch, suy gan, suy thận)

- Có thông tin sau điều trị qua thư thăm dò hoặc khám lại

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Các bệnh nhân không đáp ứng đủ các tiêu chuẩn trên

- Các bệnh nhân bỏ dở điều trị, không tuân theo đầy đủ phác đồ

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

2.2.1 Điạ điểm nghiên cứu: Tại bệnh viện K.

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả và can thiệp

2 /

1  

Z

0 , 05 384,16

5 , 0 5 , 0 96 ,

2.2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu:

Cỡ mẫu được tính theo công thức mô tả tỷ lệ:

: Mức ý nghĩa thống kê, lấy = 0,05

P: Tỷ lệ ULAKH độ ác tính cao tế bào B trong số ULAKH

tại viện K = 0,5 để được cỡ mẫu lớn nhất

d = 0,05

Kết quả: n =

Cỡ mẫu tối thiểu là n = 385

Chọn mẫu hệ thống khoảng cách K = 7 chọn theo bảng số ngẫu nhiên, lấy ra các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn từ 1/2005 cho đến khi đủ n thì dừng lại

Cỡ mẫu cho nghiên cứu can thiệp

Giá trị Z từ bảng Z tương ứng với giá trị = 10% thì = 10,5P1: Tỷ lệ ULAKH độ ác tính cao được ước lượng trong nhóm nghiên cứu tại viện K = 0,75

P2: Tỷ lệ ULAKH độ ác tính cao tế bào B trong số ULAKH tại viện K =0,6 [13]

Vậy cỡ mẫu tối thiểu là 77

2 ) , (  

d

p.q Z

n α/

2 2 1

2 ) , ( 2 1

) (

2

p p

pq Z

n n





Chọn ngẫu nhiên nhóm can thiệp theo số lẻ, nhóm đối chứng số chẵn nhữngbệnh nhân đến khám tại viện K đủ tiêu chuẩn cho đủ n1 và n2.

2.2.4 Nội dung nghiên cứu:

2.2.4.1 Biến số và chỉ số

Biến số và chỉ số Phương

pháp thu thập

Công cụ thu thập

Các biến số

cơ bản

Vị trí hạch tổn thương Khám lâm

sàng và cận lâm sàng

Bệnh án

ngânMục tiêu 1 Gầy sỳt(kg/thỏng) Đo Cân đồng hồ

nghiệm huyết học

nghiệm huyết học

Thể mô bệnh học ULAKH Xét nghiệm

giải phẫu bệnh

Kính hiển vi

Xét nghiệm huyết tuỷ đồ Đếm và

nhận định tế

Máy Xét nghiệm huyết

bào họcMục tiêu 2 Đáp ứng sau điều trị hóa chất

phác đồ R-CHOP

Khám lâm sàng, cận lõm sỏng

Bệnh án

Đáp ứng sau hóa trị - xạ trị Khám lâm

sàng, cận lõm sỏng

Bệnh án

nghiệm huyết học

kỳ

Phiếu theo dõi

2.2.4.2 Đánh giá kết quả điều trị: Đánh giá đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn

WHO (2000)

Đánh giá kết quả điều trị, đáp ứng hoá trị (Dựa theo tiêu chuẩn của

WHO đối với ung thư hệ tạo huyết)

Nhóm đáp ứng Khám lâm

sàng

Tình trạnghạch Khối hạch Tuỷ xươngĐáp ứng hoàn

toàn Bình thường Bình thường Bình thường Bình thường

lách to

tăng kíchthước/tt mới

tăng kíchthước/tt mới tái phát

a) Phương pháp điều trị:

+ Hoá chất: Phác đồ R-CHOP

- Liều

- Thời gian

- Đánh giá đáp ứng điều trị+ Tia xạ:

- Liều

- Trường chiếu

- Thời gian

- Đánh giá đáp ứng điều trịb) Đánh giá độc tính liên quan đến phác đồ điều trị (theo WHO): Phân

độ độc tính trên hệ tạo huyết, gan thận và trên lâm sàng

c) Đánh giá kết quả sống thêm sau điều trị: Trực tiếp khám định kỳcho bệnh nhân đến khám lại, gửi thư hoặc gọi điện thoại thăm hỏi theo mộtmẫu thống nhất nhằm tìm hiểu các thông tin sau:

- Bệnh nhõn còn sồng hay đã chết ?

- Hiện tại có tái phát, di căn ?

- Nếu tái phát thì sau bao lâu ? tại vị trí nào ?

- Nếu bệnh nhân đã tử vong thì nguyên nhân là gì ? thời gian, ngày,tháng, năm

- Gọi điện thoại cho bệnh nhân và người nhà

+ Phân tích và xử lý số liệu bằng phần mềm Stata 10.0

+ Test X2 để kiểm định ý nghĩa thống kê khi so sánh các tỷ lệ, với mức

ý nghĩa thống kê p < 0,05

+ Đánh giá kết quả và ước lượng thời gian sống thêm theo phươngpháp Kaplan-Meier.[7]

2.4 Các biện pháp khống chế sai số:

- Thống nhất biểu mẫu thông tin cho tất cả các bệnh nhân nghiên cứu

- Thống nhất tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

2.5 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu:

- Mọi thông tin thu thập được đảm bảo bí mật cho bệnh nhân và chỉdùng cho mục đích nghiên cứu

- Nghiên cứu phải được sự đồng ý và phê duyệt của lãnh đạo bệnh viện

K, Bộ y tế

- Kết quả nghiên cứu được phản hồi cho bệnh viện K

- Kết quả nghiên cứu trung thực, khách quan, góp phần chăm sóc điềutrị bệnh ULAKH