Nghiên cứu đặc điểm của hội chứng thiếu máu và một số yếu tố liên quan trong bệnh viêm khớp dạng thấp

Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: " Nghiên cứu đặc điểm của hội chứng thiếu máu và một số yếu tố liên quan trong bệnh viêm khớp dạng thấp" với hai mục tiêu: 1.. Cơ chế bệnh sinh VKDT

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn, diễn biến mạn tínhxen kẽ các đợt viêm cấp tính, thường gặp nhất trong các bệnh về khớp Trênthế giới VKDT chiếm khoảng 0,5-3% dân số Ở Việt Nam, theo Trần Ngọc

Ân bệnh có tỷ lệ 0,5% trong nhân dân, chủ yếu gặp ở nữ giới tuổi trung niên[1] Mặc dù bệnh không gây chết người nhưng lại dẫn đến tàn phế nặng nềnếu không được chẩn đoán sớm, điều trị đúng và kịp thời Chính sự tàn phếnày để lại gánh nặng cho gia đình, xã hội và bản thân người bệnh Tổn thương

cơ bản và sớm nhất của bệnh là viêm màng hoạt dịch của nhiều khớp, thườngbiểu hiện ở các khớp nhỏ và nhỡ, đặc biệt là khớp cổ tay Ở giai đoạn đầuviêm màng hoạt dịch chỉ là sự phù nề xung huyết sau đó là quá trình tăng sinh

và phì đại màng hoạt dịch dẫn đến tình trạng phá huỷ sụn khớp và đầu xươngdưới sụn Dần dần tổ chức xơ phát triển thay thế tổ chức viêm đưa đến dớnh

và biến dạng khớp Hậu quả này làm cho bệnh nhõn tàn phế, thậm chí không

tự phục vụ được chớnh bản thõn mình Hiện nay VKDT được chẩn đoán theotiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Mỹ (ACR 1987) Trong đó viêm khớp cổtay, bàn ngún tay, ngún gần chiếm vị trí quan trọng, được tớnh hai trong bảyyếu tố chẩn đoán trong khi chỉ cần 4 yếu tố là chẩn đoán xác định X quangquy ước là một yếu tố trong tiêu chuẩn chẩn đoán Tuy nhiên chỉ phát hiệnđược những tổn thương trong giai đoạn muộn của bệnh

Thiếu mỏu là một hội chứng rất thường gặp trên lõm sàng, có thể thấytrong nhiều tình trạng bệnh lý Thiếu mỏu ảnh hưởng nghiêm trọng đến pháttriển thể lực, tõm lý, trí tuệ và khả năng lao động của con người Nó cũng gópphần làm tăng tỷ lệ tử vong chung khi thiếu mỏu nặng và kéo dài Thiếu máuthường gặp trong các bệnh mạn tính, trong đó có bệnh VKDT: xảy ra khoảng

30% - 70% bệnh nhõn bị VKDT, cao hơn 3 lần so với tỷ lệ thiếu mỏu chung,

có thể xuất hiện sớm ở những tháng đầu của bệnh [37], [57], [59]

Hiện nay, có nhiều cách phõn loại thiếu mỏu, đặc biệt việc phõn loạithiếu mỏu theo hình thái, đơn giản dễ thực hiện đồng thời giúp định hướngnguyên nhõn của thiếu mỏu theo đặc tớnh là hồng cầu nhỏ, hồng cầu bìnhthường hay hồng cầu to Chẩn đoán nguyên nhõn thiếu mỏu cần dựa trên cơchế bệnh sinh, để cho phép tiến hành những bước đi cơ bản, sử dụng một sốtối thiểu xét nghiệm mà vẫn có thể đáp ứng được yêu cầu chẩn đoán Trongbệnh lý viêm khớp mạn tớnh như VKDT xét nghiệm ferritin mỏu có giá trịtrong chẩn đoán căn nguyên thiếu mỏu (ferritin là kho dự trữ sắt của cơ thể).Trước đõy thiếu máu trong viêm mạn tớnh được cho là do thiếu sắt Ngàynay, nhiều nghiên cứu chỉ ra có hai loại thiếu mỏu chớnh: thiếu mỏu củanhững rối loạn mạn tớnh (chiếm 77%) và thiếu mỏu do thiếu sắt (chiếm 23%)

Để chẩn đoán đôi khi rất khó khăn, trong thiếu mỏu do thiếu sắt feritin mỏuthường giảm, thiếu mỏu do những rối loạn mạn tớnh thì ferritin tăng rất cao[35], [39], [43], [51]

Nhằm để hạn chế tàn phế và nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnhnhân, ngoài điều trị bệnh chính chúng ta còn đồng thời điều trị các bệnh liênquan Ở Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu về VKDT nhưng chưa

có cụng trỡnh nào đề cập đến hội chứng thiếu máu trong bệnh VKDT

Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: " Nghiên cứu đặc điểm của hội chứng thiếu máu và một số yếu tố liên quan trong bệnh viêm khớp dạng thấp" với hai mục tiêu:

1 Nghiên cứu đặc điểm thiếu máu ở bệnh nhõn viêm khớp dạng thấp.

2 Tỡm hiểu một số yếu tố liên quan đến thiếu mỏu trong bệnh VKDT

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương bệnh VKDT

1.1.1 Lịch sử bệnh VKDT

Bệnh VKDT đã được biết từ thời Hyppocrate Sau đó SydenhamT(1683) có những mô tả đầu tiên Chacot J.M (1853) gọi là “viêm khớp teođét Charcot” để phân biệt với những di chứng tổn thương thần kinh Năm

1854 Garrot A.B mô tả chi tiết bệnh cảnh lâm sàng và gọi là “viờm khớp dạngthấp” [1], [2], [3]

Năm 1896, Bannatyne lần đầu tiên mô tả đặc điểm hình ảnh X quangcác khớp trong VKDT, sau này Steinbrocker mô tả chi tiết hơn Năm 1909,Nichols và Richardson đã phân biệt viêm khớp tăng sinh (khởi đầu là viêmmàng hoạt dịch sau đó ảnh hưởng tới sụn khớp) với viêm khớp do thoái khớp(tổn thương cơ bản ban đầu là sụn khớp) Sự phát hiện yếu tố dạng thấp bắtđầu từ giả thiết Bilings năm 1912 coi bệnh VKDT là do đáp ứng của cơ thểvới những tình trạng nhiễm trùng mạn tính tại chỗ Năm 1940, Waaler và sau

đó là năm 1947 Rose đã chứng minh giả thiết này khi phát hiện ra yếu tố dạngthấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu [45] Năm 1958, Hội Thấp khớphọc Mỹ (American Collegue of Rheumatology-ACR) đề ra chẩn đoán bệnhVKDT gồm 11 tiêu chuẩn dựa vào lâm sàng, hình ảnh X quang, mô bệnh họccủa màng hoạt dịch, yếu tố miễn dịch trong huyết thanh Đến năm 1987, hộinày đề xuất một bảng chẩn đoán bệnh VKDT đơn giản gồm 7 tiêu chuẩn

(ACR 1987) mà ngày nay được áp dụng rộng rãi [20], [45] Điều hạn chế củatiêu chuẩn này là không thể áp dụng với thể một khớp.

Hiện nay đa số các nước đều gọi là VKDT, riêng một số tác giả Pháp vẫn giữtờn viờm đa khớp dạng thấp Ở Việt Nam, tại Hội nghị toàn quốc lần thứ ba

về các bệnh thấp khớp họp tại Đà Lạt tháng 3-1996, đã thống nhất tên gọiVKDT trên toàn quốc và chính thức sử dụng trong mọi y văn

1.1.2 Dịch tễ bệnh VKDT

VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số [1], [6],[24], [32], [45] Ở Việt Nam tỷ lệ mắc là 0,5% trong nhân dân [1] Trongmột nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh việnBạch Mai từ 1991-2000, bệnh VKDT chiếm tỷ lệ 21,94% trong các bệnhkhớp, trong đó gặp chủ yếu là nữ giới (92,3%), tuổi trung bình 49,2 và lứatuổi chiếm đa số là từ 36-65 (72,6%) [6] Bệnh có tính chất gia đình trong một

số trường hợp [1], [2], [46]

1.1.3 Nguyên nhân bệnh VKDT

Nguyên nhân của bệnh chưa được biết rõ Gần đây, người ta coi VKDT

là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố Có giả thuyết chorằng một số virus hay vi khuẩn phổ biến có thể đã tác động vào yếu tố cơ địathuận lợi hoặc yếu tố môi trường (nhiễm trùng hoặc không nhiễm trùng) làmkhởi phát bệnh [1], [45], [46]

nêu lên mối liên quan giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chứcHLA – DR4 Khoảng 60-70% bệnh nhân VKDT có yếu tố này trong khi ởngười bình thường chỉ 15% có HLA – DR4.

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh VKDT

Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởiphát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T đóngvai trò then chốt Các tế bào lympho T sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽtiếp xúc nhiều với các yếu tố bị ảnh hưởng (lúc đầu là các khớp nhỏ, khớpnhỡ sau đó ở khớp lớn) và giải phóng ra các cytokin Vai trò của các cytokinnày là tác động lờn cỏc tế bào khác, trong đó có ba loại tế bào chủ yếu:lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch Dưới tácđộng của cytokin các tế bào lympho B sẽ sản xuất ra các yếu tố dạng thấp cóbản chất là các Immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắngđọng trong khớp và gây tổn thương khớp Các cytokin cũng hoạt hóa đại thựcbào sản xuất ra các cytokin khỏc gõy kớch thớch các tế bào màng hoạt dịch,

tế bào sụn, nguyên bào xơ tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng mỏu.Cỏc tế bào trên đến lượt mình giải phóng ra một loạt các enzym nhưCollagenase, Stromelysin, Elastase gây hủy hoại sụn khớp, xương CácCytokin do tế bào lympho T tiết ra còn hoạt hóa các tế bào nội mô mao mạchmàng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêmđến khoang khớp Các tế bào này đến lượt mình lại giải phóng ra các cytokinkhác Hậu quả của quá trình này là hình thành màng máu, hủy hoại sụn khớp,đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ húa, dớnh và biến dạng khớp

Sơ đồ 1.1 Cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT

(MHD: màng hoạt dịch PHMD: phức hợp miễn dịch)

1.1.5 Triệu chứng lâm sàng

- Các biểu hiện ở khớp

+ Vị trí viêm khớp: thường gặp ở các khớp nhỏ, nhỡ Trong đó có khớp

cổ tay, bàn ngón tay và ngón gần, có tính chất đối xứng

TÕ bµo MHD Nguyªn bµo x¬

TÕ bµo sôn

YÕu tè d¹ng thÊp

H×nh thµnh mµng m¸u Huû x ¬ng, sôn X¬ ho¸, dÝnh khíp

Ph©n tö kÕt dÝnh

T¨ng sinh

TËp trung

tÕ bµo viªm

§¹i thùc bµo ho¹t ho¸

+ Tính chất viêm: sưng đau và hạn chế vận động là chủ yếu, ít nóng đỏ.Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều về đêm (gần sáng).

+ Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng (90%), khi thời gian cứng khớpbuổi sáng trên 1 giờ đạt tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Tùy theo mức độ viêm,thời gian cứng khớp có thể kéo dài một đến vài giờ

+ Diễn biến: các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thờm cỏckhớp khác Sau nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp bị dính và biến dạng

- Triệu chứng toàn thân và ngoài khớp

+ Toàn thân: gầy sút, mệt mỏi, ăn ngủ kém, da xanh

+ Hạt dưới da: được coi như dấu hiệu đặc hiệu

+ Tổn thương cơ, gân, dây chằng, bao khớp có thể thành kén màng hoạt dịch.+ Nội tạng: hiếm, thường gặp trong các đợt tiến triển (tràn dịch màngphổi, màng tim)

+ Rối loạn dinh dưỡng và vận mạch, có thể gõy loột vô khuẩn ở chõn,phự một đoạn chi

+ Gan bàn tay và chân giãn mạch đỏ hồng

+ Viêm mống mắt thể mi, viêm giác mạc Giảm tiết nước mắt, nước bọtgây khô mắt và khô miệng (hội chứng GOUGEROT – SJOGREN) [11]

+ Thần kinh: viờm và xơ cứng phần mềm quanh khớp có thể chèn épvào thần kinh ngoại biên

+ Thiếu máu nhược sắc, rối loạn thần kinh thực vật

1.1.6 Triệu chứng xét nghiệm [10], [15], [16].

- Xét nghiệm chung biểu hiện phản ứng viêm: tốc độ máu lắng tăng,protein C phản ứng (CRP-C riactive protein) tăng, điện di protein: γ globulinetăng, tỷ lệ A/G đảo ngược

- Các xét nghiệm miễn dịch

+ Phát hiện yếu tố dạng thấp (RF- Rheumatoid factor) bằng phản ứngWaaler-Rose hoặc latex dương tính 70-80% trường hợp Hiện nay có thể địnhlượng nồng độ RF.

+ Anti CCP được xác định bằng kỹ thuật hấp thụ miễn dịch liên kếtEnzym

- Các xét nghiệm khỏc ớt sử dụng: điện di miễn dịch, định lượng bổ thểgiảm, tế bào Hagraves, kháng thể khỏng nhõn, kháng thể kháng ADN

- Các xét nghiệm dịch khớp

+ Hội chứng viêm: dịch khớp tăng khối lượng, màu vàng nhạt, giảm độnhớt, lượng muxin giảm rõ rệt (test muxin dương tính), số lượng bạch cầutrong dịch khớp tăng cao (có thể tới 15.000 - 30.000/mm³) chủ yếu là bạchcầu đa nhân trung tính

+ Hội chứng miễn dịch: có tế bào hình nho (Ragocytes) ≥ 10% [3] Yếu tốdạng thấp trong dịch khớp dương tính với tỷ lệ cao và sớm hơn trong huyết thanh

- Sinh thiết màng hoạt dịch

Dưới kính hiển vi điện tử người ta thấy tổn thương màng hoạt dịchbao gồm:

+ Tăng sinh hỡnh lụng màng hoạt dịch

+ Thâm nhập nhiều lympho bào và tương bào, đôi khi kết đặc thànhnang thực sự gọi là nang thấp.

+ Tăng sinh mạch máu tân tạo

Phần màng hoạt dịch bám ở chỗ ranh giới sụn và đầu xương được gọi

là màng máu (Pannus) Pannus được cấu tạo bởi màng hoạt dịch tăng sinh,chứa một u hạt rất giàu tế bào, đầu tiờn khu trú ở ranh giới giữa sụn-màngxương-màng hoạt dịch Màng máu này hủy hoại xương gây nên các bào mònkhởi đầu ở vựng rỡa khớp, tổ chức hoạt dịch tăng sinh đã ăn sâu vào đầuxương gây nên hủy bề mặt khớp và các bào mòn áp lực ở vùng xương xốp tạothành các giả nang do sự tích lũy dịch rỉ viêm Hanerman (1969) đã kết luận:các enzym tiêu thể được giải phóng từ màng hoạt dịch tăng sinh tiếp xúc trựctiếp với sụn sẽ gây hủy sụn và khuôn sụn được thay thế bằng pannus, pannuslại tiếp tục phát triển ra rìa khớp gây nên các bào mũn vựng rỡa khớp và cứnhư vậy phát triển liên tục và nặng lên [3]

- Khe khớp hẹp là tình trạng khoảng cách giữa các khe khớp bị hẹp lại.Đây là triệu chứng phổ biến, gây nên sự phá hủy sụn khớp Hẹp khe khớptrong VKDT có dấu hiệu đặc trưng là hẹp đồng đều, mép vỏ xương dưới sụncòn nguyên vẹn, điều này giúp phân biệt với viêm khớp nhiễm khuẩn

- Dính và biến dạng khớp

Tổn thương X quang được chia làm 4 giai đoạn theo Steinbrocker [2],[34], [47].

- Giai đoạn I: X quang chưa có thay đổi, chỉ có hình ảnh loãng xương

- Giai đoan II: hình bào mòn xương, hình hốc trong xương, khe khớp hẹp

- Giai đoạn III: khe khớp hẹp, nham nhở, dính khớp một phần

- Giai đoạn IV: dính, biến dạng trầm trọng, bán trật khớp, lệch trục khớp

1.1.8 Chẩn đoán xác định bệnh VKDT

+ Tiêu chuẩn ACR 1987 gồm 7 yếu tố sau [1], [8], [20], [32], [49]:

- Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ

- Viêm (sưng, đau) ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngóntay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên

- Sưng, đau ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay

- Sưng, đau có tính chất đối xứng

- Có hạt dưới da

- Yếu tố dạng thấp huyết thanh dương tính

- X quang điển hình ở khối xương cổ tay

+ Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 yếu tố trong tiêu chuẩn và thờigian diễn biến của bệnh từ 6 tuần trở lên

1.1.9 Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Steinbrocker dựa vào chức năng vận động, tổn thương X quang chiathành 4 giai đoạn [1], [2], [47]:

- Giai đoạn I: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đauchỉ ở phần mềm, X quang chưa có thay đổi, bệnh nhân còn vận động gầnnhư bình thường.

- Giai đoạn II: tổn thương đã ảnh hưởng đến một phần xương, sụn khớp.Trên X quang có hình bào mòn, khe khớp hẹp Khả năng vận động bị hạn chế ít

- Giai đoạn III: tổn thương nhiều ở sụn khớp, đầu xương, dính khớpmột phần Khả năng vận động cũn ớt, bệnh nhân còn tự phục vụ được mìnhtrong sinh hoạt

- Giai đoạn IV: dính khớp và biến dạng trầm trọng, mất hết chức năngvận động, tàn phế hoàn toàn

1.1.10 Chẩn đoán đợt tiến triển của bệnh

Có nhiều yếu tố để đánh giá mức độ tiến triển của bệnh bao gồm:

- Thời gian cứng khớp buổi sáng: thời gian càng dài thì mức độ hoạtđộng của bệnh càng nặng Một số tác giả cho rằng thời gian cứng khớp buổisáng trong đợt tiến triển ít nhất là 45 phút [44]

- Số khớp sưng, số khớp đau: càng nhiều khớp sưng đau thì mức độhoạt động của bệnh càng nặng Trong đợt tiến triển của bệnh có ít nhất 3 khớpsưng [40], [55]

- Chỉ số Ritchie: được đánh giá ấn đầu ngón tay cái lên trên diện khớpvới áp lực vừa phải, tổng cộng có 26 vị trí bao gồm:

+ Khớp vai, khớp khuỷu, khớp cổ tay, khớp bàn ngón tay, khớp ngóngần, khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân, khớp sờn gút, khớp bàn cổ chân(khớp sên - hộp), khớp bàn ngón chân lấy cả hai bên có 22 vị trí

+ Khớp thái dương hàm, khớp ức đòn, khớp mỏm cùng vai (cả hai bênđều tính là một vị trí), cột sống cổ

Mỗi vị trí khớp tính điểm như sau:

0 điểm- Không đau

1 điểm- Đau ít, bệnh nhân nói là thao tác gây đau

2 điểm- Đau vừa, bệnh nhân kêu đau và nhăn mặt

3 điểm- Đau nhiều, bệnh nhân rút tay lại khi ấn

Kết quả đau tối đa là 78 điểm, hoàn toàn không đau là 0 điểm, đợt tiếntriển của bệnh là trên 9 điểm

- Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động của bệnh (DAS 28- Diseaseactivity score 28) [9], [40], [50]

Năm 1983 Van Riel sử dụng công thức DAS cổ điển gồm 3 hoặc 4 biến(số khớp sưng, số khớp đau, tốc độ máu lắng giờ đầu, điểm VAS, chỉ sốRitchie) với tổng số 44 khớp (chi trên và chi dưới) [50] Năm 1995 Prevoo vàcộng sự đã cải tiến, chỉ sử dụng 28 khớp Nhiều nghiên cứu tiếp đó cho thấyDAS 28 có giá trị dự báo mức độ tàn tật và tổn thương X quang tốt hơn so vớiDAS cổ điển Việc sử dụng DAS 28 để đánh giá mức độ hoạt động bệnh làphương pháp đơn giản, dễ thực hiện và đáng tin cậy Công thức tính :

DAS 28 = [0,56√ (số khớp đau)+ 0,28√ (số khớp sưng)

+ 0,70ln (máu lắng giờ đầu)]1,08 + 0,16

Trong đó số: số khớp sưng, số khớp đau được đánh giá trên 28 khớpbao gồm: khớp mỏm cùng vai, khớp khuỷu tay, cổ tay, bàn ngón tay 1 đến 5,khớp ngón gần bàn tay 1 đến 5, khớp gối (tính cả hai bên) Đánh giá:

DAS 28 < 2,9 điểm : bệnh không hoạt động

2,9≤DAS 28≤ 3,2 điểm : bệnh hoạt động ở mức độ nhẹ

3,2<DAS 28≤5,1 điểm : bệnh hoạt động mức độ trung bình

- Hiện nay, điều trị theo cơ chế bệnh sinh bằng các tác nhân sinh học(thuốc chống tác nhân TNFα đang được nghiên cứu và áp dụng).

- Điều trị tại chỗ:

+ Tiêm corticoid tại khớp

+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng cách dựng hoỏ chất: tiêm acid osmic nội khớp.+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng phương pháp ngoại khoa: mổ mở hoặccắt dưới nội soi khớp

- Dự phòng, chỉnh hình, phẫu thuật, phục hồi chức năng

- Giải quyết các vấn đề kinh tế, xã hội cho bệnh nhân

1.2 Thiếu máu và phân loại thiếu máu

1.2.1 Quá trình tạo hồng cầu bình thường ở người trưởng thành

Đó là một quá trình tiếp diễn thường xuyên vì cứ mỗi ngày thỡ cú1/120 toàn bộ số lượng hồng cầu trong cơ thể bị già cỗi và bị phá hủy Tủyxương sinh sản hồng cầu bù trừ lại cho sự phá hủy sinh lý đó, bằng cách mỗi

ngày sẽ phóng thích vào máu một số lượng hồng cầu tương đương với sốlượng hồng cầu có trong 25-50 ml máu của người trưởng thành bình thường.Khi nhu cầu của cơ thể tăng lên thì tủy xương sẽ phóng thích ra máu ngoại vimột số lượng hồng cầu có thể gấp 7-8 lần bình thường, đó là hiện tượng thíchnghi của cơ thể [60] Sự điều hòa quá trình sản sinh hồng cầu thực hiện chủyếu nhờ hormon Erythropoietin (EPO) EPO là một glycoprotein được sảnxuất chủ yếu bởi tế bào thận, một phần nhỏ được sản xuất bởi tế bào gan [18].

1.2.1.1 Nguồn gốc của dòng hồng cầu [12]

Dòng hồng cầu bắt nguồn từ tế bào tiền thân định hướng dòng hồngcầu, các tế bào này lại bắt nguồn từ các tế bào gốc tạo máu toàn năng và đanăng ở trong tủy xương Quá trình tăng trưởng và biệt hóa của các tế bào này

là do sự kích thích của các yếu tố tăng trưởng

a Các tế bào tiền thân dòng hồng cầu ở tủy xương

+ Tế bào gốc tạo máu toàn năng (Pluripotential stem cells)

Đây là tế bào gốc non nhất, phát triển sớm nhất, chúng có thể phát triểnthành mọi tế bào máu biệt hóa bao gồm có cả hồng cầu, có khả năng sống dàingày và tái sinh sản tốt Tế bào này lần đầu tiên được xác định ở clon tế bàolách chuột thực nghiệm, khi chuột bị chiếu xạ giết chết tế bào gốc, rồi tiêm tếbào đồng gen vào tĩnh mạch đuôi, sau một thời gian lách tạo ra các clon tếbào gọi là clon tế bào gốc (Colony forming units- spleen: CFU-S) Hiện nay,người ta phát hiện thấy một loại tế bào tương tự như tế bào này không chỉ có

ở tủy xương mà cả ở máu ngoại vi và máu cuống rốn, chỳng cú nhúm quyếtđịnh kháng nguyên CD34

+ Tế bào gốc tạo máu đa năng (Multiprotential stem cells)

Tế bào này phát triển từ tế bào gốc tạo máu toàn năng, chúng có khảnăng tạo tế bào gốc cho từng nhóm tế bào, còn gọi là tế bào gốc đa năng địnhhướng như: nhóm định hướng dòng tủy (CFU-GEMM), nhóm định hướngdòng lympho (CFU-L).

+ Tế bào tiền thân định hướng dòng hồng cầu

Những tế bào này phát triển từ tế bào gốc đa năng định hướng dòng tủy(CFU-GEMM), gồm có:

- Early BFU-E: đơn vị tạo quầng dòng hồng cầu sớm

- Late BFU-E: đơn vị tạo quầng dòng hồng cầu muộn

- CFU-F: đơn vị tạo cụm hồng cầu

b Các yếu tố tăng trưởng [18]

Các yếu tố tăng trưởng sinh máu là các glycoprotein tham gia vào quátrình tự nhân lên của tế bào gốc, vào quá trình tăng trưởng và biệt hóa của các

tế bào tiền thân định hướng khác nhau của hệ tạo mỏu Cỏc yếu tố tăngtrưởng sau đây có vai trò quan trọng trong sinh hồng cầu:

- Interleukin 3 (IL-3): có vai trò quan trọng trong việc sản xuất mọi tếbào tạo mỏu, nú cần cho nhiều giai đoạn tạo máu khác nhau, tác động trờncỏc tế bào gốc tạo máu toàn năng đối với quá trình tự nhân lên, cũng như tăngcường sự biệt hóa của các tế bào này thành tế bào gốc định hướng

- EPO: kớch thích sự sinh hồng cầu do tác động trên tế bào gốc tại tủy.Thiếu EPO, việc sinh hồng cầu bị giảm EPO được tổng hợp ở thận và gan,sau đó được phóng thích vào máu trong đáp ứng với tình trạng thiếu oxy máu

1.2.1.2 Dòng hồng cầu trong tủy xương

Đó là tất cả cỏc nguyờn hồng cầu biệt hóa dần dần theo hướng tổnghợp Hb dẫn đến sự hình thành hồng cầu trưởng thành Trong tủy xươngdòng hồng cầu chiếm khoảng 10-30% tế bào tủy Người ta phân biệt cácgiai đoạn biệt hóa của dòng hồng cầu theo thứ tự mức độ trưởng thành tăngdần như sau: tiền nguyên hồng cầu (NHC), NHC ưa bazơ, NHC đa sắc,NHC ưa acid, hồng cầu lưới (HCL), hồng cầu trưởng thành Mỗi giai đoạnbiệt hóa của dòng hồng cầu được nhận biết bởi những đặc tính của nhân vànguyên sinh chất (NSC).

Sơ đồ 1.2 Các giai đoạn phát triển của dòng hồng cầu

1.2.1.3 Quá trình biệt húa dũng hồng cầu

Quá trình biệt húa dũng hồng cầu diễn ra trên hai hiện tượng: sự thayđổi hình thái và dấu ấn bề mặt

a Sự thay đổi về hình thái

Mỗi giai đoạn biệt hóa nhất định của dòng hồng cầu được xác định bởinhững đặc tính của nhân và NSC

Những tế bào càng trưởng thành thì kích thước của chúng càng nhỏ đi.Những tế bào ở giai đoạn non thì NSC giàu RNA, rất ưa bazơ, sau đó chúngdần dần trở nên giàu Hb, ưa acid Tế bào càng trưởng thành thỡ nhõn càngnhỏ và cô đặc lại, khi trở thành hồng cầu lưới thì không còn nhân

Sở dĩ có sự thay đổi hình thái của nhân và NSC của các NHC trong quátrình biệt hóa của dòng hồng cầu là do hai hiện tượng đồng thời xảy ra trongnhân và NSC:

+ Sự tổng hợp DNA của nhân: tiếp theo sau sự tổng hợp DNA là sựphân bào khi DNA đã được nhân đôi Trong dòng hồng cầu thỡ cú 4 lần phânbào giữa tiền NHC và NHC ưa acid Đến giai đoạn NHC ưa acid thì khôngcòn phân bào nữa, sau giai đoạn này, nhân trở nên teo lại, không hữu ích nữa

và bị tiêu đi tạo thành HCL không có nhân

+ Sự tổng hợp protein trong NSC: là sự tổng hợp rất chuyên biệt, Hb làprotein chủ yếu được tổng hợp trong các NHC Sự tăng dần của nồng độ Hbtrong NSC giải thích mức độ ưa acid tăng dần của NSC cùng với sự trưởngthành của các NHC Dần dần tất cả những bào quan trong NSC biến mất vàđến giai đoạn HCL chỉ còn những vết tích của các bào quan đó, tạo thành cácchất dạng hạt và lưới khi nhuộm bằng Blue Creyl (vài ribosom, vài ty lạp thể,RNA khác) Tuy nhiên, số ít bào quan còn lại vẫn đủ để tổng hợp Hb tiếp diễn.Tất cả các bào quan biến mất trong hồng cầu trưởng thành khi nồng độ Hb đạtbão hòa

Hai hiện tượng: sự tổng hợp DNA và sự biệt hóa NSC xảy ra đồng bộsao cho mỗi giai đoạn biệt hóa nhất định của nhân tương ứng về hình thái với

mỗi giai đoạn biệt hóa NSC Khi có sự phá bỏ hiện tượng đồng bộ này làbệnh lý Cơ chế sự đồng bộ hai hiện tượng phân bào ở nhân và biệt hóa củaNSC còn chưa biết rõ nhưng dường như sự phân bào dừng lại khi mà nồng độ

Hb trong NSC gần bão hòa (320 g/l) Điều này giải thích sự đồng bộ củaMCV và MCHC trong tình trạng sinh lý Thực tế, MVC phụ thuộc vào số lầnphân bào Nếu số lần phân bào tăng lên (trên 4 lần) thì MCV giảm; còn nếu sốlần phân bào giảm (dưới 4) thì MCV tăng Hậu quả là nếu MCHC đạt đến320g/l chậm hơn bình thường (trong trường hợp bất thường sự tổng hợp Hb)thì sẽ cú thêm sự phân bào bổ sung và kết quả là kích thước hồng cầu nhỏ đi

b Sự hình thành các dấu ấn bề mặt (surface marker) đặc hiệu

Trong quá trình biệt húa, cỏc tế bào dòng hồng cầu xuất hiện các dấu

ấn bề mặt, là các hệ kháng nguyên trên hồng cầu (ABO, Rh,…)

1.2.2 Các yếu tố ngoại sinh cần thiết cho sự tạo hồng cầu [28], [60], [61]

Sự tạo hồng cầu đòi hỏi đồng thời sự tổng hợp DNA và sự tổng hợp

Hb Để tổng hợp DNA cơ thể cần có một lượng đủ vitamin B12 và acid folic.Đối với sự tổng hợp Hb cơ thể phải có một lượng sắt cần thiết Ngoài ra,vitamin B6 cũng đóng vai trò trong sự tổng hợp HEM

Sắt và sự tổng hợp Hb: Hb có trọng lượng phõn tử 64500 gồm 4 chuỗiglobin và 4 phân tử HEM HEM là một porphyrin gồm có 4 nhân pyrol kếthợp với 1 nguyên tử sắt ở giữa

1.2.2.1 Sự phân bố sắt trong cơ thể

Khối lượng sắt toàn bộ trong cơ thể 3-4 gam ở người lớn Sắt đượcphân bố trong nhiều khu vực, không đều nhau về mặt số lượng và chất lượng:

- Khu vực chức năng: chiếm 70% lượng sắt của cơ thể Nó được cấutạo chủ yếu là sắt trong Hb 1 gam Hb chứa 3,3 mg sắt và một người trưởng

thành có khoảng 770 gam Hb thì chứa 2,6 gam sắt Ngoài ra có một lượng sắtnhỏ (gần 10% lượng sắt của cơ thể) có trong myoglobin, một vài enzym của

tế bào (peroxydase, catalase)

- Khu vực vận chuyển: chỉ tương đương khoảng 0,1% lượng sắt củatoàn bộ cơ thể Trong huyết tương hầu hết sắt liên kết với transferin (trf),không có sắt tự do Ferritin trong tuần hoàn thì không mang sắt Mỗi phân tửtrf có thể kết hợp với 2 nguyên tử sắt hóa trị 3 Về mặt thực hành người tađánh giá khả năng gắn sắt toàn phần của trf và hệ số bão hòa của nó

- Khu vực dự trữ: chiếm khoảng 25% lượng sắt toàn bộ cơ thể Nhữngdạng dự trữ này chủ yếu nằm trong những tế bào của hệ thống thực bào đơnnhân và trong tế bào gan dưới dạng ferritin và Hemosiderin:

+ Ferritin: Là một protein tan trong nước, được tạo thành từApoferritin và sắt, một phân tử Ferritin chứa 4000-5000 Fe(3+) Ferritinchủ yếu ở trong tế bào và có thể huy động một cách dễ dàng Sự tăng sắttrong tuần hoàn sẽ làm tăng sự tổng hợp ferritin Những dự trữ của sắt liênkết với ferritin chiếm 15% lượng sắt toàn bộ cơ thể và tương đương 50%lượng sắt dự trữ Ferritin tìm thấy trong huyết thanh với lượng ít và khôngmang sắt Ferritin máu tăng trong một số bệnh như: bệnh lý nhiễm trùng,giai đoạn cấp của viêm mạn tính (các bệnh lý viêm khớp), u lympho,Leucemia, ung thư biểu mô, thiếu máu tan máu, hủy hoại tế bào gan…vàgiảm trong thiếu máu thiếu sắt

Trong bệnh lý viêm khớp mạn tớnh: VKDT, lupus ban đỏ hệ thống,bệnh Still…ferritin có giá trị trong chẩn đoán căn nguyên thiếu mỏu Trướcđõy, thiếu mỏu trong viêm mạn tớnh được cho là do thiếu sắt Ngày nay nhiềunghiên cứu chỉ ra có hai loại thiếu mỏu chớnh: thiếu mỏu do những rối loạn

mạn tớnh (chiếm 77%) thì ferritin thường tăng rất cao, trong thiếu mỏu dothiếu sắt ferritin mỏu thường giảm.

Hơn thế nữa, ferritin mỏu cũn cú vai trò trong đánh giá mức độ bệnh

và theo dõi quá trình điều trị: ferritin được coi như một marker đánh giámức độ hoạt động bệnh vì ferritin tăng lên trong giai đoạn cấp và giảm đikhi lui bệnh Có mối tương quan chặt chẽ giữa CRP và ferritin trong giaiđoạn cấp Vì vậy, trong thực hành lâm sàng xét nghiệm ferritin máu hỗ trợcho chẩn đoán, đánh giá mức độ hoạt động của bệnh và theo dõi diễn biếncủa bệnh [35], [39], [43], [51]

+ Hemosiderin: là một dạng đồng phõn của ferritin, không tan trongnước có chứa những đoạn sắt Hemosiderin chứa 50% lượng sắt dự trữ cơ thể.Những dự trữ sắt liên kết với Hemosiderin thì khó huy động hơn, sắt chỉ đượcgiải phóng rất chậm khi sắt trong ferritin đã được huy động hết

1.2.2.2 Chuyển hoá và động học sắt trong cơ thể [28], [60]

Ở người trưởng thành, 95% nhu cầu sắt để tái tạo hồng cầu được lấy từsắt do phá hủy hồng cầu già, chỉ có 5% lượng sắt để tái tạo hồng cầu lấy từhấp thu sắt ở thức ăn Tuy sự cung cấp sắt bởi thức ăn và sự mất sắt chỉ mộtphần nhỏ trong toàn bộ lượng sắt cơ thể nhưng rất quan trọng về mặt bệnh lý

+ Mất sắt và hấp thu sắt: mất sắt hàng ngày là rất ít, khoảng vàimg/ngày Phụ nữ thời kỳ hoạt động sinh sản sự mất sắt qua kinh nguyệt trungbình 30 mg trong một chu kỳ, tương ứng với lượng sắt được hấp thu trongmột tháng Tất cả những chảy mỏu bệnh lý đều là những nguyên nhõn của sựmất sắt Thậm chí, chảy mỏu với số lượng rất ít nhưng tái diễn nhiều lần cũnggõy cạn kiệt nguồn dự trữ sắt cơ thể Thực tế nếu có sự chảy mỏu 10ml/ ngàythì cơ thể mất 5 mg sắt

Để bù trừ lại cho sự mất sắt sinh lý hoặc bệnh lý do chảy máu, cơ thể cầnphải lấy sắt từ thức ăn Ở những nước phát triển, chế độ ăn bình thường củangười trưởng thành cần 10-25 mg sắt / ngày Tuy nhiên chỉ có khoảng 10- 20%lượng sắt cung cấp này được hấp thu Sự hấp thu sắt được thực hiện ở ruộtnon, đặc biệt ở tá tràng Sắt được hấp thu chủ yếu dưới dạng hoá trị 2 Đểđược hấp thu thì đòi hỏi sắt phải được giải phóng ra khỏi hợp chất hữu cơchứa nó Điều này giải thích tại sao nếu sự tiết dịch dạ dày mà giảm nhiều thì

có giảm hấp thu sắt Sắt được hấp thu và trf sẽ vận chuyển đến nơi sử dụng,một phõn tử trf kết hợp với 2 nguyên tử sắt

+ Sử dụng sắt để tạo hồng cầu

Mỗi ngày có khoảng 1/120 toàn bộ số lượng hồng cầu bị phá hủy vàđược thay thế bởi một số lượng tương đương các hồng cầu mới Sự ly giảihồng cầu sinh lý mỗi ngày giải phóng lượng sắt khoảng 15-30 mg, thì cũng cómột lượng sắt như thế được tái sử dụng để tổng hợp Hb cho những hồng cầumới và đưa vào mỏu Như vậy, tồn tại một vòng chuyển hoá sắt gần như khépkín cho sự tạo hồng cầu Sự phá huỷ hồng cầu bình thường xảy ra trong bàotương của những đại thực bào của tuỷ xương và rất ít ở gan và lách, sắt đượccác đại thực bào này vận chuyển trở lại cho các NHC bằng hai con đường:

- Phần lớn sắt được vận chuyển từ các đại thực bào đến các NHC quatrung gian trf Trf đến dớnh vào màng của các NHC thông qua các receptorcủa trf trên màng NHC Ở đó trf sẽ giải phóng 2 nguyên tử sắt cho NHC vàtrở lại thành dạng không bóo hòa

- Phần còn lại sắt được vận chuyển trực tiếp từ các đại thực bào đến các NHC

1.2.3 Khái niệm thiếu mỏu và phõn loại thiếu mỏu

1.2.3.1 Thiếu mỏu:

Cần khẳng định sự hiện diện của thiếu mỏu Điều này dựa trên sự xácđịnh chớnh xác những thông số chủ yếu của hồng cầu và sự so sánh những kếtquả đó với những giá trị bình thường trong cùng lứa tuổi và cùng giới

- Theo định nghĩa chung đã được thừa nhận, thiếu máu xảy ra khi lượng

Hb trong một đơn vị thể tích máu thấp hơn giới hạn dưới của giá trị bình thườngtrong cùng một giới, cùng lứa tuổi và cùng trong một môi trường sống [7], [17]

- Theo giá trị sinh học người Việt Nam bình thường ở thập kỷ 90-thế kỷ

XX [13] thì chỉ số Hb ở người trưởng thành như sau:

- Ngoài ra có 4 tình huống mà nồng độ Hb giảm là do tình trạng loóngmỏu chứ không phải do thiếu mỏu thực sự [62]:

+ Thai nghén từ 3 tháng giữa trở đi, khi có thể tích toàn bộ hồng cầu vàhuyết tương đều tăng, nhưng thể tích huyết tương tăng nhanh hơn so với thểtích toàn bộ hồng cầu, do đó xuất hiện thiếu mỏu trên huyết đồ.

+ Trường hợp lách quá to, khi đó thể tích huyết tương thỉnh thoảngtăng một cách đáng kể vì sự tăng tiết Aldosteron

+ Vài trường hợp tăng Ig đơn dòng, đặc biệt là tăng IgM trong bệnhWaldenstrom có thể dẫn đến sự tăng của thể tích huyết tương

+ Các trường hợp ứ nước trong cơ thể: suy tim, hội chứng thận hư,…

1.2.3.2 Phõn loại thiếu mỏu theo hình thái học [4], [14], [58], [63]

Trong trường hợp thiếu mỏu, không phải luôn luôn có sự giảm tươngứng giữa số lượng hồng cầu, chỉ số Hb và Hct Khi số lượng hồng cầu, chỉ số

Hb và Hct biến đổi không đồng nhất thì đi kốm theo thiếu mỏu là có sự thayđổi của những chỉ số hồng cầu, đồng thời những biến đổi này của hồng cầucũng theo dừi được trên tiêu bản mỏu

a Thiếu máu hồng cầu nhỏ (TMHCN) và/ hoặc nhược sắc

Khi sự giảm của chỉ số Hb và của Hct quan trọng hơn sự giảm của số lượnghồng cầu, khi đó phần lớn số lượng hồng cầu sản xuất ra có kích thước nhỏ hơnbình thường gọi là TMHCN (được đặc trưng bởi MCV<80 fl hoặc đường kínhhồng cầu <7 àm) và hoặc nhược sắc (được đặc trưng bởi MCHC <320 g/l).Những thiếu mỏu hồng cầu nhỏ và/hoặc nhược sắc đều có chung một cơ chế

là do bất thường của sự tổng hợp Hb Trong những trường hợp này, nồng độ

Hb của các NHC không đạt đến mức bình thường (320g/l) sau số lần phõnbào bình thường của các NHC (4 lần) Vì vậy xảy ra tiếp những lần phõn bào

bổ sung để cho các NHC có thể đạt nồng độ Hb bình thường, điều này dẫnđến triệu chứng hồng cầu nhỏ mà vẫn không luôn ngăn chặn được triệu chứng

nhược sắc Vì vậy triệu chứng hồng cầu nhỏ luôn luôn là dấu hiệu đầu tiêncủa sự bất thường tổng hợp Hb Tiếp đến triệu chứng thiếu mỏu sẽ xuất hiệnkhi sự thiếu tổng hợp Hb đến một mức nào đó mặc dù số lượng hồng cầu cóthể bình thường thậm chí tăng nhưng lượng Hb trong mỗi hồng cầu giảm.

Triệu chứng hồng cầu nhỏ và/ hoặc nhược sắc ngoài sự thể hiện quacác chỉ số hồng cầu, còn có thể quan sát được trờn cỏc tiêu bản mỏu Trờntiêu bản sẽ quan sát thấy những hồng cầu có đường kính nhỏ hơn bình thường(hồng cầu nhỏ); còn triệu chứng nhược sắc thể hiện: là sự có mặt những hồngcầu nhuộm màu nhạt hơn bình thường, có thể có những hồng cầu với vựngsỏng trung tâm rộng hơn, chỉ có viền mỏng ngoại vi được nhuộm màu (còngọi là hồng cầu hình nhẫn)

Về mặt thực hành thì sự phân loại theo hình thái rất hữu ích trongnhóm thiếu máu hồng cầu nhỏ, vì loại thiếu máu này hay gặp và chỉ có một

số ít nhóm nguyên nhân, nên khi chẩn đoán thiếu máu hồng cầu nhỏ thì cóthể giới hạn ngay những khả năng chẩn đoán có thể xảy ra và làm tiếp một

số xét nghiệm thì có thể chẩn đoán được nguyên nhân thiếu máu tương đốichính xác

b Thiếu máu hồng cầu bình thường, đẳng sắc

Được xác định khi 80 fl < MCH < 100 fl (hoặc đường kính hồngcầu 7-7,9 àm) và MCHC > 320 g/l, thiếu mỏu loại này có 2 nhúm (dựa vàochỉ số hồng cầu lưới):

- Có hồi phục (nguyên nhõn ngoại vi): khi hồng cầu lưới ≥ 120000/mm³

- Không hồi phục (nguyên nhân tuỷ xương): khi hồng cầu lưới < 120000/mm³

c Thiếu máu hồng cầu to

Được xác định khi MCV >100 fl hoặc đường kớnh hồng cầu >8 àm

1.3 Đặc điểm của thiếu mỏu trong bệnh VKDT

Viêm khớp dạng thấp là bệnh tự miễn, diễn biến mạn tính xen kẽ cácđợt viêm cấp tính, thường gặp nhất trong các bệnh về khớp Thiếu máu trongVKDT xảy ra rất phổ biến, nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thiếu máu trongbệnh này từ 30-70% Thiếu máu xuất hiện và phát triển chậm từ những thángđầu tiên của bệnh, thường là thiếu máu nhẹ và vừa, vì vậy nó không đượcxem là vấn đề chính trong bệnh VKDT nhưng lại có thể ảnh hưởng đến chấtlượng cuộc sống của người bệnh [37], [48], [57], [59]

Thiếu mỏu ở bệnh VKDT được phân loại như là một thiếu mỏu doviêm nhiễm mạn tớnh Trước đõy thiếu mỏu trong viêm mạn tớnh được cho là

do thiếu sắt Ngày nay nhiều nghiên cứu chỉ ra có hai loại thiếu mỏu chớnh:thiếu mỏu của những rối loạn mạn tớnh (anemia of chronic disoders - ACD -chiếm 77%) và thiếu mỏu do thiếu sắt (chiếm 23%) [37], nhưng khác nhau ởcác nghiên cứu: theo Borah DJ và cộng sự (2007) tỷ lệ của ACD là 60% và dothiếu sắt là 40% [23] Để chẩn đoán phõn biệt đôi khi rất khó khăn, trongthiếu mỏu do thiếu sắt ferritin mỏu thường giảm (các tác giả lấy chuẩn ferritin

≤50 ng/ml) [19], [22], [23], trong khi đó thiếu mỏu do những rối loạn mạntớnh (ACD) thì ferritin mỏu tăng rất cao [38], [39], [43], [51], [53] TheoBaillie EJ và cộng sự (2003) để phân biệt thiếu máu thiếu sắt (Iron DeficiencyAnemia –IDA) và ACD trong bệnh VKDT hiệu quả là 94% [21] Cả hai loạithiếu mỏu này đều thuộc nhúm thiếu mỏu hồng cầu nhỏ và/ hoặc nhược sắc

do có sự bất thường của sự tổng hợp Hb

Cơ chế: trong những trường hợp này nồng độ Hb của các nguyên hồngcầu (NHC) không đạt đến mức bình thường (320 g/l) sau số lần phõn bào bìnhthường của các NHC (4 lần) Vì vậy xảy ra tiếp những lần phõn bào bổ sung

để cho các NHC có thể đạt được nồng độ Hb bình thường, điều này dẫn đếnhồng cầu nhỏ mà vẫn không luôn ngăn chặn được triệu chứng nhược sắc [5].

Nguyên nhõn: quá trình viêm làm ảnh hưởng đến sự trao đổi chất sắt;cỏc phân bào viêm, đặc biệt yếu tố hoại tử u alpha (TNF- alpha), Interleukin-1(IL-1), và Interleukin-6 (IL-6) được cho là góp phần vào bệnh sinh của ACD,

có thể do ức chế sản xuất Erythropoietin (EPO) [25], [52] Theo Nikolaisen C

và cộng sự (2008) khi nghiên cứu 111 bệnh nhân bị VKDT cho thấy thiếumáu do ACD xảy ra sớm ở 25% bệnh nhân và IL-6 chính là trung gian ức chếtủy xương là cơ chế chính cho sự phát triển thiếu máu do ACD trong bệnhVKDT [36]; viêm làm giảm sản xuất Erythropoietin ở thận do đó ảnh hưởngđến quá trình tạo hồng cầu Ngoài ra sự thiếu hụt sắt do kinh nguyệt, chảymỏu đường tiêu hoá, thuốc dùng điều trị VKDT lâu dài (NSAID, Prednisolon

và thuốc khác) là nguyên nhân gây chảy máu đường tiêu hóa… Những bệnhnhõn viêm khớp dạng thấp và thiếu mỏu có xu hướng viêm khớp và tổnthương khớp nặng hơn so với những bệnh nhõn không kốm thiếu mỏu [26],[33], [57]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm và thời gian tiến hành nghiên cứu

- Địa điểm: khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai

- Thời gian từ tháng 02/2009 - 08/2009

2.2 Đối tượng nghiên cứu

Trong 152 bệnh nhân VKDT nghiên cứu có 112 bệnh nhân bị thiếumáu, 40 bệnh nhân không thiếu mỏu; cú 139 BN nữ và 13 BN nam

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhõn

Bệnh nhõn điều trị nội trú tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện BạchMai, tuổi trên 16, không phân biệt giới đáp ứng tiờu chuẩn chọn bệnh nhânsau đây:

+ Bệnh nhõn đồng ý tham gia nghiên cứu

+ Bệnh nhân được chẩn đoán xác định VKDT theo tiêu chuẩn ACR 1987:

- Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ

- Sưng đau (viêm) ít nhất 3 trên 14 khớp: ngún gần, bàn ngún tay, cổtay, khuỷu, gối, cổ chõn, bàn ngún chõn (hai bên)

- Sưng đau ít nhất 1 trên 3 vị trí khớp: ngún gần, bàn ngún tay, cổ tay

- Sưng đau có tớnh chất đối xứng

- Có hạt dưới da

- Yếu tố dạng thấp huyết thanh dương tớnh

- X quang điển hình

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 yếu tố trong tiêu chuẩn chẩn đoán(với thời gian diễn biến bệnh từ 6 tuần trở lên).

+ Được chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Steinbrocker gồm 4 giai đoạn:

- Giai đoạn I: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau chỉ ở phầnmềm, X quang chưa có thay đổi, bệnh nhân còn vận động gần như bình thường

- Giai đoạn II: Tổn thương đã ảnh hưởng một phần đến đầu xương, sụnkhớp Trên X quang có hình bào mũn, khe khớp hẹp Khả năng vận động bịhạn chế ít, tay cũn nắm được, đi lại được

- Giai đoạn III: tổn thương nhiều ở đầu xương, sụn khớp, dớnh khớpmột phần Khả năng vận động cũn ít, bệnh nhõn chỉ cũn tự phục vụ mìnhtrong sinh hoạt, không đi lại được

- Giai đoạn IV: dớnh khớp và biến dạng trầm trọng, mất hết chức năngvận động, tàn phế hoàn toàn

+ Đánh giá đợt tiến triển của bệnh theo tiêu chuẩn của hội khớp học Châu

Âu, khi bệnh nhân có ít nhất 3 khớp sưng và có một trong các điều kiện sau:

 Cứng khớp buổi sáng ≥ 45 phút

 Chỉ số Richie ≥ 9 điểm

 Tốc độ mỏu lắng giờ đầu ≥ 28mm

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhõn

- Bệnh nhõn kốm theo bệnh lý cầu thận, hội chứng xuất huyết tiêu hoá

- Bệnh nhõn thiếu mỏu tự miễn

- Bệnh nhõn không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.3 Phương pháp nghiên cứu

- Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, mô tả cắt ngang

- Cỡ mẫu nghiên cứu: áp dụng cỡ mẫu tiện lợi, khụng xác suất

- Quy trình nghiên cứu.

Sơ đồ nghiên cứu

- Thu thập số liệu: theo mẫu bệnh án bao gồm các thông tin về tuổi,giới, BMI, thời gian bị bệnh, thời gian cứng khớp buổi sáng, số khớp sưng,

số khớp đau Các bệnh nhân đều được đánh giá qua các thông số sau: tốc

độ máu lắng, CRP, RF, X quang, số lượng hồng cầu, số lượng hồng cầulưới ngoại vi, MCV, MCH, MCHC, RDW, Hb, ferritin và sắt huyết thanh

Bệnh nhân VKDT

Chia 2 nhóm Thiếu máu

và Không thiếu máu

Xét nghiệm: RF máu lắng, CRP, Protein toàn phần, Albumin, Globulin

Đối chiếu, so sánh 2 nhóm về lâm sàng, cận lâm sàng, thời gian bị bệnh…

Đặc điểm và yếu tố liên quan đến thiếu

máu trong bệnh VKDT

+ Thời gian bị bệnh tớnh từ khi có triệu chứng đến khi tiến hành nghiêncứu (tớnh bằng tháng hoặc năm).

b Mức độ hoạt động của bệnh

+ Thời gian cứng khớp buổi sáng (phút)

+ Đếm số khớp sưng, số khớp đau (trong tổng số 28 khớp theo DAS28)+ Điểm mức độ hoạt động của bệnh (tính theo công thức DAS 28 ba biến)

DAS = [0,56√ (số khớp đau) + 0,28√ (số khớp sưng)

+ 0,70ln ( mỏu lắng 1h)]1,08 + 0,16

Trong đó số khớp sưng, số khớp đau được đánh giá trên 28 khớp baogồm: khớp mỏm cùng vai, khớp khuỷu tay, cổ tay, bàn ngún tay 1 đến 5, khớpngún gần bàn tay từ 1 đến 5, khớp gối (tớnh cả hai bên)

Đánh giá mức độ hoạt động bệnh

 DAS 28 < 2,9 điểm: bệnh không hoạt động

 2,9 ≤ DAS 28 ≤ 3,2 điểm: mức độ hoạt động nhẹ

 3,2 < DAS 28 ≤ 5,1 điểm: mức độ hoạt động trung bình

 DAS 28 > 5,1 điểm: mức độ hoạt động mạnh

+ Chỉ số Ritchie: bác sỹ dùng đầu ngún tay cái ấn lên trên diện khớpbệnh nhõn với áp lực vừa phải, tổng cộng có 26 vị trí bao gồm:

 Khớp vai, khớp khuỷu, khớp cổ tay, khớp bàn ngún tay,khớp ngún gần, khớp háng, khớp gối, khớp cổ chõn, khớp sên - gót,khớp bàn cổ chõn (khớp sên - hộp), khớp bàn ngún chõn; lấy cả haibên có 22 vị trí khớp

Khớp thái dương hàm, khớp ức đòn, khớp mỏm cùng vai (cả hai bênđều tớnh là một vị trí), cột sống cổ

Đánh giá: mỗi vị trí khớp được tớnh điểm như sau:

0 điểm: không đau

1 điểm: đau ít, bệnh nhõn nói là thao tác gõy đau

2 điểm: đau vừa, bệnh nhõn kêu đau và nhăn mặt

3 điểm: đau nhiều đến nỗi bệnh nhõn rút chi lại

Đau tối đa là 78 điểm, hoàn toàn không đau là 0 điểm

c Các xét nghiệm

- Xét nghiệm biểu hiện viêm: tốc độ máu lắng, protein C phản ứng(CRP) Trong đó tốc độ máu lắng đánh giá bằng phương pháp Westergren,được coi là tăng khi giờ đầu trên 15mm ở nam giới và trên 20mm ở nữ giới.CRP tăng khi trên 0,5mg/dl

- Xét nghiệm yếu tố dạng thấp (RF- Rheumatoid Factor) bằng test Latexđịnh tính (âm tính hoặc dương tính) Dựa trên nguyên tắc ngưng kết hạt latexkhi có yếu tố dạng thấp, kết quả dương tính khi có kết tủa ở nồng độ >1/32, âmtính khi không có kết tủa

2.3.2 Đặc điểm lõm sàng, cận lõm sàng của thiếu mỏu trong bệnh VKDT

- Lõm sàng: dấu hiệu chớnh ở da và niêm mạc: da xanh, niêm mạcnhợt tuỳ theo các mức độ Có thể kốm theo đau đầu, hoa mắt, chóng mặt, ùtai, yếu người, mệt cơ…

- Giai đoạn bệnh.

- Mức độ hoạt động bệnh

- Yếu tố liên quan khác:

+ Tiền sử dùng thuốc điều trị bệnh: corticoid, NSAID, DMARD׳s.+ Tiền sử bị bệnh: hội chứng xuất huyết tiờu hoỏ

+ Tiền sử bệnh lý cầu thận

+ Thiếu máu tự miễn (test coombs dương tính)

- Một số liên quan giữa các xét nghiệm

2.3.4.2 Định lượng sắt huyết thanh:

Đo sắt huyết thanh bằng phương pháp so màu, thực hiện tại khoa Sinhhóa Bệnh viện Bạch Mai

- Nguyên lý: Sắt hóa trị III (Fe3+) được giải phóng từ phức hợpTransferin-Fe bằng cách hạ pH Fe3+ được khử bởi dung dịch Sodium sunfitthành Fe2+ Fe2+ được xác định bằng phản ứng màu với Ferrozine

- Kỹ thuật: + Lấy máu xét nghiệm khi đói vào buổi sáng

+ Lấy 2ml máu chống đông bằng EDTA hoặc Heparin

+ Tách huyết tương.

+ Tiến hành đo trên máy sinh hóa tự động Hitachi 912 với

bộ kít của hãng Roche

2.3.4.3 Định lượng Ferritin huyết thanh

Đo ferritin huyết thanh bằng phương pháp miễn dịch độ đục, thực hiệntại khoa Sinh hóa Bệnh viện Bạch Mai

- Nguyên lý: Ferritin + khỏng thể khỏng ferritin (cố định trên hạt Latex)

→ Phức hợp kháng nguyên – kháng thể Tiến hành đo độ đục của phức hợpKháng nguyên – kháng thể

- Kỹ thuật: + Dùng mẫu huyết thanh đo ferritin huyết thanh

+ Tiến hành đo trờn mỏy sinh hóa tự động Hitachi 912 với

bộ kít của hãng Roche

2.3.5 Vật liệu và dụng cụ nghiên cứu

+ Dụng cụ:

- Máy đếm tế bào tự động Celltac α của Nhật

- Mỏy sinh hóa tự động Hitachi 912 của Nhật

- Kính hiển vi quang học

+ Các hóa chất sinh phẩm:

- Thuốc nhuộm Giemsa, EDTAK3, Heparin

- Bộ kít định lượng sắt, Ferritin của hãng Roche

2.4 Xử lý số liệu

Các số liệu thu thập được xử lý theo phương pháp thống kê y học, sửdụng phần mềm SPSS 16.0

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Thời gian mắc bệnh trung bình là 60,5±68,7 tháng (từ 2-360 tháng)

Bảng 3.2 Phân bố theo thời gian mắc bệnh (n=152)

Biểu đồ 3.1 Phân bố giới tính Nhận xét:

Bệnh chủ yếu gặp ở nữ giới (chiếm 91,4%)

3.1.4 Các chỉ số đánh giá giai đoạn tiến triển của bệnh

3.1.4.1 Thời gian cứng khớp buổi sáng (tại thời điểm nghiên cứu)

- Thời gian cứng khớp buổi sáng trung bình 70,9±29,7 phút (từ 5 – 360 phút)

Bảng 3.3 Phân bố thời gian cứng khớp buổi sáng

- Phân bố điểm Ritchie (n=152).

Tỷ lệ yếu tố dạng thấp dương tính cả 2 nhóm là tương đối cao 70,6%

* Xét nghiệm biểu hiện viêm

Bảng 3.5 Xét nghiệm biểu hiện viêm

Xét nghiệm Mỏu lắng giờ đầu (mm) CRP (mg/dl)

X ±SD 77,47±28,24 8,24±8,22

Nhận xét:

Tốc độ máu lắng trung bình giờ đầu là 77,47±28,4 mm (từ 5- 140 mm) Tốc độ máu lắng và CRP tăng cao, bệnh nhân chủ yếu ở đợt tiến triển

3.1.4.4 Đánh giá giai đoạn tiến triển của bệnh theo EULAR

Bảng 3.6 Phân bố bệnh nhân theo tiêu chuẩn đợt tiến triển

Nhận xét:

Đa số bệnh nhân nghiên cứu ở giai đoạn bệnh đang tiến triển (94,1%)

3.1.5 Mức độ hoạt động của bệnh (DAS 28)

- Điểm trung bình DAS 28: 6,8±1,9 điểm (từ 3,9 - 8,7 điểm)

Bảng 3.7 Phân bố điểm theo DAS (n=152)