Nghiên cứu mối tương quan giữa tổn thương mô bệnh học với lâm sàng, hóa sinh, HBV DNA ở bệnh nhân viêm gan virut b mạn hoạt động

Sự chuyển đổi huyết thanh với HBeAg là dấu hiệu tốt với sự giảm quátrình nhân lên của virut, giảm phản ứng viêm và tổn thương mô bệnh học, làmchậm quá trình xơ hóa... Cácbệnh nhân nhiễm

và khoảng 400 triệu người đang nhiễm HBV mạn tính trên toàn thế giới, trong

đó riờng vựng Chõu Á-Thỏi Bỡnh Dương tới 75% số trường hợp [39],[51] Hầu hết những người trong vùng Chõu Á-Thỏi Bỡnh Dương bị nhiễmHBV trong thời kỳ chu sinh hay còn nhỏ làm cho khả năng trở thành mạn tínhcao

Việt Nam là một nước có mức nhiễm HBV vào loại cao với tỷ lệ ngườimang HBsAg trung bình từ 15 - 20% (Hoàng Thủy Nguyên, Nguyễn Thu Vân và

cs 1991) [43], 10 - 14% (Phạm Song, Đào Đình Đức, Nguyễn Quang Vinh) [40]

Tỷ lệ nhiễm HBV cấp tính có thể chuyển thành mạn tính từ 5-10%, trường hợpnhiễm HBV mạn tính nguy cơ phát triển thành xơ gan và ung thư gan rất cao cóthể gấp 15 -100 lần so với người không bị nhiễm [4] Mỗi năm có khoảng 1 triệungười tử vong vì viêm gan mạn thể hoạt động, xơ gan mất bù hoặc ung thư tế bào

gan nguyờn phỏt [6],[59],[63]

Việc nghiên cứu cấu trúc bộ gen HBV đã góp phần quan trọng trongviệc chẩn đoán, điều trị và phòng bệnh viêm gan virut B Sự hiểu biết ngaycàng rõ nhờ việc phân lập trình tự chuỗi DNA (DNA sequencing) cùng với sựphát triển kỹ thuật PCR đã phát hiện được các biến đổi trình tự chuỗi DNAcủa bộ gen HBV

Kháng nguyên HBeAg (+) là dấu ấn biểu hiện sự nhân lên của virut vàliên quan đến khả năng lây nhiễm của HBV.

Tải lượng HBV cũn liên quan tới sự xuất hiện của HBeAg: tải lượngHBV cao ở nhóm HBeAg dương tính so với nhóm HBeAg âm tính Để chẩnđoán, điều trị và tiên lượng bệnh cần phải dựa vào các thông số về virut và vềtổn thương gan như: HBsAg, HBeAg, HBV DNA, transaminase, mô bệnhhọc Trong thực tế các thông số này phối hợp với nhau như thế nào, nhất làcác thông số về virut viêm gan B cú giỳp cho chẩn đoán, điều trị, tiên lượngbệnh, cho tổn thương gan hay không chưa thống nhất Do đó chúng tôi tiếnhành nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu:

1) Nghiên cứu mối tương quan giữa các thể lâm sàng với HBeAg, tải lượng HBV và một số chỉ số xét nghiệm máu ở bệnh nhân nhiễm HBV.

2) Nghiên cứu mối tương quan giữa HBeAg và tải lượng HBV với các thể lâm sàng của nhiễm HBV.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tình hình nhiễm HBV thế giới và ở Việt Nam

1.1.1 Trên thế giới:

Hiện nay theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (Worl HealthOrganization: WHO), ước tính có hơn 2 tỷ người đã từng nhiễm HBV,khoảng 400 triệu người đang mang mầm bệnh, hàng năm có xấp xỉ 50 triệungười nhiễm HBV mới và khoảng 1triệu người chết vì hậu quả của bệnh này(xơ gan, ung thư gan ) [39],[51] Sự phân bố tình trạng nhiễm HBV thườngđược xác định bằng 3 mức độ dịch lưu hành rõ rệt Tần suất của bệnh và tỷ lệmang HBV thay đổi tùy theo vùng địa lý và chủng tộc Dựa vào mức độngười mang HBsAg, Tổ chức Y tế Thế giới đã chia làm 3 khu vực chính:

- Vùng dịch lưu hành cao: Có tỷ lệ > 8% người nhiễm HBV mạn Gặpchủ yếu ở Trung Quốc, Đông Nam Á, Châu Phi, hầu hết vùng Trung Đôngvv Đa số nhiễm virut xảy ra ở thời kỳ chu sinh và trẻ nhỏ, một tỷ lệ thấp bịnhiễm ở tuổi lớn hơn

- Vùng dịch lưu hành trung bình: Với tỷ lệ từ 2 - 8% người nhiễm HBVmạn Gồm có Ấn Độ, Tây Á, Nhật Bản, Đông Âu, một phần Nam và Trung

Mỹ vv Cỏch truyền bệnh phức tạp hơn và lây truyền xảy ra ở các nhóm tuổi(trẻ sơ sinh, trẻ em, người lớn)

- Vùng dịch lưu hành thấp: Tỷ lệ người mang HBV mạn < 2%.Vùngdịch lưu hành thấp thuộc các nước ở Tây Âu, Bắc Mỹ, Châu Úc, Nhiễmbệnh chủ yếu ở người lớn liên quan đến lứa tuổi hoạt động tình dục [39]

Hình 1.1 Bản đồ dịch tễ viêm gan virut B [33]

1.1.2 Ở Việt Nam :

Theo thống kê của WHO, Việt nam xếp vào vựng có dịch lưu hành cao củanhiễm HBV Đã có nhiều công trình nghiên cứu tỷ lệ người mang HBsAg ở ViệtNam trên đối tượng người khỏe mạnh, phụ nữ có thai và các đối tượng có nguy

cơ cao Đa số các tác giả nhận thấy tỷ lệ này >10% [12],[36],[38]và [39]

- Tại Hà Nội theo Hoàng Thủy Nguyên và cs, Trần Thị Chính và cs,Phan Thị Phi Phi và cs, tỷ lệ nhiễm HBsAg của người lớn lần lượt là 15,26%;14,4% và 13,9% [38],[39]

- Tại Thành phố Hồ Chí Minh theo Trần Văn Bé và Bửu Mật thì tỷ lệnày là 9.3% , Trương Thị Xuõn Liờn với tỷ lệ 11.3% [12]

- Tỷ lệ mang HbsAg ở một số địa phương khác như Tiền Giang là21,28%, Lâm Đồng 16,74%, Nha Trang 30,25% [8] Theo Cao Văn Viên và

Vùng dịch lưu hành cao (> 8%) Vùng dịch lưu hành trung bình (2 – 8%) Vùng dịch lưu hành thấp (< 2%)

của Công ty xi măng Hoàng Thạch –Hải Dương [44]

1.2 Cấu trúc HBV:

HBV thuộc họ Hepadnaviridae, là một loại virut hướng gan

(Hepatotropic) có cấu trúc DNA được cấu tạo bởi 3.200 đôi acid nucleic, cótrọng lượng phân tử 2.106 dalton [34],[37] Khi quan sát huyết thanh của bệnhnhõn nhiễm virut viêm gan B ở giai đoạn hoạt động nhân đôi của HBV, dướikính hiển vi điện tử người ta thấy có 3 loại hình thể: Tiểu thể hình cầu, tiểuthể hình trụ nhỏ và hạt siêu vi hoàn chỉnh [6],[61],[90]

- Tiểu thể hình cầu và tiểu thể hình trụ nhỏ: Các tiểu thể này là thànhphần bao ngoài của virut được sản xuất dư thừa trong quá trình nhân lên củavirut (chỉ có kháng nguyên bề mặt)

- Hạt siêu vi hoàn chỉnh: Được Dane mô tả vào năm 1970 nờn cũn gọi

là tiểu thể Dane Hạt có dạng hình cầu, đường kính khoảng 27-28nm, gồm 3lớp bao ngoài, vỏ capsid và lớp lõi chứa bộ gen

1.2.1 Lớp bao ngoài:

Dày khoảng 7 nm, gồm 2 lớp lipoprotein:

- Lớp ngoài: Có 3 loại protein SHBS, MHBS, LHBS, mỗi loại đều cóchung một quyết định kháng nguyên là HBsAg

+ Protein nhỏ bề mặt (SHBS): Gồm 226 acid amin, mã hóa bởi gen S.SHBS có 5 quyết định kháng nguyên khác nhau: a đặc hiệu chung cho cảnhóm, d hoặc y, w hoặc r Sự kết hợp của 5 quyết định kháng nguyên tạothanh nhiều phụ typ khác nhau: adw, adr, ayw, ayr Sản xuất được vacxinphòng bệnh viêm gan virus B chính là nhờ các typ huyết thanh đều có chungphần quyết định kháng nguyên a

+ Protein trung bình bề mặt (MHBS): Gồm 281 acid amin, được mã hóabởi gen tiền S2 và gen S Protein này chứa đựng một điểm cảm thụ với

albumin trùng hợp hóa giữ vai trò quan trọng trong sự xâm nhập của virus vào

tế bào gan

+ Protein lớn bề mặt (LHBS): Gồm 389-400 acid amin tùy thuộc vào typhuyết thanh, được mã hóa bởi gen tiền S1, tiền S2 và gen S Protein đóng vaitrò quan trọng trong việc kết hợp HBV với tế bào gan qua trung gian cảm thụđặc hiệu

Hình 1.2 Cấu trúc virut viêm gan B 1.2.2 Vỏ capsid

Dày khoảng 27-28 nm được hình thành bởi nhiều protein, chứa 183 acidamin, mã hóa bởi gen C (core: lõi) mang quyết định kháng nguyên HBc(HBcAg) Kháng nguyên e của HBV (HBeAg) có mặt trong huyết tương hìnhthành do quá trình phân tách của một protein lớn hơn mã hóa bởi các gen tiền

C (pre – core) và gen C (core)

Lớp trong cùng chứa genome của HBV (DNA), men DNA polymerase

có khả năng phiờn mó ngược, men proteinkinase có khả năng phospho húacác protein của nucleocapsit, các loại protein nhỏ khác bám vào DNA

Genome của HBV là một phân tử DNA vũng cú cấu trúc mạch kộpkhụng hoàn toàn, dài khoảng 3200 nucleotit Gồm 2 sợi có chiều dài khácnhau: Sợi ngắn mang điện tích dương và bằng 50% - 80% sợi dài mang điệntích âm Genome của HBV gồm 4 loại: S, C, P và X

Gen S gồm tiền S và S mã hóa để tổng hợp các protein bề mặt Vùng tiền

S phân thành hai vùng tiền S1 và tiền S2

Gen C mã hóa các protein capsid và vùng tiền C mã hóa protein mangquyết định kháng nguyên e có liên quan đến tính lây nhiễm và phản ánh tìnhtrạng nhân đôi của virut Một số trường hợp xảy ra đột biến ở vùng pre-core,

sự tổng hợp HBeAg khi đó không thực hiện được mặc dù quá trình nhân đôicủa virus vẫn tiếp diễn

Gen P mã hóa DNA polymerase cho phép HBV nhân lên DNApolymerase có cả hai hoạt tính của DNA polymerase phụ thuộc DNA và phụthuộc RNA

Gen mã hóa protein X đóng vai trò điều hòa quá trình nhân lên của virut

là HBxAg Protein còn liên quan đến sự điều hòa quá trình tăng trưởng của tếbào do đó có vai trò trong quá trình sinh ung thư của tế bào gan bị nhiễm

1.3 Chu trình nhân lên của HBV:

HBV xâm nhập vào tế bào gan nhờ có thụ thể trên bề mặt tế bào gan

Có thể tóm tắt chu trình nhân lên của HBV qua 4 giai đoạn:

+ Giai đoạn 1: Giai đoạn tạo ra 1 DNA vòng bị xoắn cuộn

Sau khi xâm nhập vào tế bào gan HBV giải phóng ra lớp vỏ ngoài chỉcòn phần lõi chứa phân tử DNA để tiếp tục xâm nhập vào nhân tế bào Lúcđầu cấu trúc DNA có chuỗi trong ngắn hơn chuỗi ngoài, nhờ DNApolymerase chuỗi trong được bổ xung để tạo nên một vòng khép kín(Covalently closed circular DNA – cccDNA) và bị xoắn cuộn lại nhờ các liênkết đồng hóa trị.

Sự hiện diện của cccDNA này trong tế bào gan bị nhiễm giữ vai tròquan trọng trong việc duy trì tình trạng mạn tính của nhiễm HBV

+ Giai đoạn 2: Giai đoạn tổng hợp sợi RNA

Sợi RNA này được tổng hợp từ sợi âm của cccDNA dưới tác dụng củaRNA polymerase ở tế bào Sợi RNA này có chứa toàn bộ thông tin di truyềncủa HBV và nó sẽ là khuôn mẫu để tổng hợp nên sợi DNA âm của bộ genvirut sau này

Ngoài ra các protein của capsid và polymerase được tổng hợp từ sợiRNA thông tin thứ 2

+ Giai đoạn 3: Giai đoạn tổng hơp sợi DNA chuỗi dài có cực tớnh õm.Đây là giai đoạn tổng hợp sợi DNA từ khuôn mẫu là RNA nên đượcgọi là quá trình sao chép ngược Quá trình này diễn ra trong bào tương của tếbào gan

+ Giai đoạn 4: Giai đoạn tổng hợp sợi DNA chuỗi ngắn, cực tính dương

Sự tổng hợp DNA chuỗi ngắn cực tính dương thông qua hiện tượng laighép giữa chuỗi dài với chuỗi ngắn

Trong lúc này phần lõi của virut sẽ được lắp ghép thêm phần vỏ bọc rồiđược bài tiết qua hệ thống lưới nội bào tương để phóng thích ra khỏi tế bàogan dưới dạng 1 virion hoàn chỉnh

1.4.1 HBsAg:

HBsAg là kháng nguyên bề mặt (kháng nguyên vỏ) của HBV Xuấthiện trong huyết thanh rất sớm trước khi có triệu chứng lâm sàng từ 2 – 6 tuần

và từ 2 – 12 tuần sau khi tiếp xúc Sự hiện diện của HBsAg trong huyết thanh

có ý nghĩa nhất cho biết trình trạng đang nhiễm HBV, chứng tỏ có ADN củavirut trong tế bào gan Chính vì vậy mà nhiều bệnh nhân nhiễm HBV tuykhông có biểu hiện triệu chứng lõm sàng nhưng xét nghiệm có HBsAg dươngtính [4],[61]

HBsAg xuất hiện rất sớm, tăng cao dần và biến mất sau 4 – 8 tuần kể từkhi có triệu chứng Tuy nhiên có một số trường hợp HBsAg mất rất sớm trướckhi có triệu chứng lâm sàng và cú liờn quan đến tuổi nhiễm HBV Nếu nhiễmHBV từ khi tuổi còn nhỏ thì tỷ lệ HBsAg chuyển thành âm tính càng thấp [4]

Nếu sau 6 tháng mà HBsAg vẫn còn, dẫn đến nguy cơ chuyển thànhngười nhiễm HBV mạn tính Định lượng HBsAg có giá trị tiên lượng, nếuhàm lượng HBsAg lớn hơn 1/4 so với trị số ban đầu trong giai đoạn bình phụcthỡ cú nguy cơ trở thành người mang trùng mạn tính [14]

Có một số trường hợp VGVR B nhưng HBsAg âm tính, có thể là nồng

độ thấp mà các kỹ thuật hiện đại chưa phát hiện được hay bị trung hòa bởilượng anti HBs trội hơn [4]

Ngoài ra cũng có một tỷ lệ bệnh nhân có HBsAg âm tớnh nhưng vẫn cóanti HBc dương tớnh hay HBV DNA dương tớnh trong máu ngoại vi haytrong tổ chức nhu mô gan [4]

1.4.2 Anti HBs:

Là kháng thể của cơ thể tạo ra kháng lại HBsAg Anti HBs có thể đượctạo thành một cách tự nhiên sau nhiễm HBV hoặc do tiêm chủng vacxinphòng HBV Sự chuyển đổi huyết thanh anti HBs có thể xảy ra một thời gian

ngắn ngay sau khi mất HBsAg nhưng cũng có thể kéo dài sau 2 đến 16 tuầnsau khi HBsAg biến mất Khi xuất hiện anti HBs là dấu hiệu bệnh đã được cảithiện, nó có khả năng tạo miễn dịch suốt đời, chống tái nhiễm [4].

Ở những bệnh nhân tiêm phòng vacxin, đáp ứng miễn dịch thườngkhông mạnh như trong nhiễm virut tự nhiên và kháng thể do virut tạo rakhông tồn tại lâu mà giảm dần Tuy nhiên hiệu quả của vacxin cho thấy đápứng của anti HBs thể dịch đối với các kháng nguyên bề mặt có khả năng bảo

vệ chống lại nhiễm HBV [4]

Thông thường thì HBsAg và anti HBs là hai dấu ấn huyết thanh loại trừlẫn nhau, tức là khi cái này dương tính thì cái kia âm tính và ngược lại Tuynhiên trong một số trường hợp có thể cùng tồn tại cả hai hoặc không có mặt

cả hai Trong giai đoạn cửa sổ cả hai dấu ấn chưa xuất hiện Khi đã có triệuchứng lâm sàng có HBsAg, cơ thể tạo ra kháng thể anti HBs nhưng chưa đủmạnh để trung hòa HbsAg hay HBsAg âm tính do tác động của đột biến trờnvựng S và cơ thể không tạo ra được anti HBs [4],[14],[63]

Tuần

Hàm lượng

Hàm lượng

HBcAg là kháng nguyên nhân của virut viêm gan B Nó chỉ xuất hiện ởtrong tế bào gan và chỉ có thể phát hiện được khi làm sinh thiết gan Khi cómặt HBcAg trong gan thì bao giờ cũng có mặt HBsAg trong màng tế bào gan[4],[14],[63].

1.4.4 Anti HBc:

Khi nhiễm virut tự nhiên, kháng thể đối với kháng nguyên lõi của virutviêm gan B (Anti HBc) được sản xuất Anti HBc được phát hiện trong giaiđoạn nhiễm virut cấp cùng với HBsAg và tiếp tục tồn tại sau khi bệnh thuyêngiảm Ở những người có miễn dịch tự nhiên, anti HBc thường hiện diện cùngvới anti HBs Những người đã tiêm chủng, chưa từng nhiễm HBV, sẽ chỉ cóanti HBs dương tớnh [4],[14],[63]

1.4.5 HBeAg:

HBeAg xuất hiện sớm: đồng thời hoặc ngay sau khi có HBsAg Sự hiệndiện của nó thể hiện quỏ trình nhân đôi mạnh cựa virut viêm gan và liên quanđến sự hiện diện của các hạt virut hoàn chỉnh Lúc này tính lây nhiễm rất cao[4],[26], [63]

Trong nhiễm HBV mạn tính có HBeAg dương tính, một số lượng lớnvirut được lưu hành trong hệ tuần hoàn Mất HBeAg thường đi kèm với viờmgan bựng phỏt qua trung gian miễn dịch, biểu hiện với ALT tăng cao và hoại

tử tế bào gan Với sự phát triển anti HBe sau đó, thường có sự sụt giảm đáng

kể sao chép virut và giảm HBV DNA trong máu xuống mức thấp hơn [4]

Sự chuyển đổi huyết thanh với HBeAg là dấu hiệu tốt với sự giảm quátrình nhân lên của virut, giảm phản ứng viêm và tổn thương mô bệnh học, làmchậm quá trình xơ hóa Chuyển đổi huyết thanh tự nhiên với nhiều tỷ lệ khácnhau với khoảng từ 15 – 23% mỗi năm, với tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh caohơn trong lứa tuổi 20 – 35 [4]

Tuy nhiên ở một số trường hợp HBeAg mất đi nhưng tải lượng HBV vàmen ALT vẫn tăng cao, nguyên nhân là do phát triển của HBV đột biếnkhông có khả năng tổng hợp kháng nguyên e Bệnh nhân thường có một độtbiến trong vùng tiền lõi (precore) của bộ gen, chủ yếu tại nucleotit 1896 Cácbệnh nhân nhiễm virut đột biến tiền lõi thường có tiên lượng xấu hơn vớinguy cơ phát triển viêm gan mạn tấn công, xơ gan, ung thư gan nguyờn phỏt.Nguy cơ đột biến xảy ra khi có sự mất đi của HBeAg nhưng tải lượng HBV ởbệnh gan mạn tính tăng trên 105 bản sao/ ml, còn ở bệnh nhân xơ gan là trờn

104 bản sao/ ml [28],[63]

Nhiễm HBV mạn tính có HBeAg dương tính thì bệnh thường có mức

độ tiến triển cao và tải lượng HBV dương tớnh cao và khả năng lây nhiễmcũng cao hơn so với HBeAg âm tính [4],[61] Kháng nguyên HBeAg không cóvai trò trực tiếp trong lây truyền, chỉ phản ánh nguy cơ lây truyền mẹ con Nếu

mẹ mang HBsAg có HBeAg dương tính thì tỷ lệ truyền cho con rất cao: 70 –90% trẻ có HBsAg trong 3 tháng đầu và khoảng 85 – 90% số này sẽ trở thànhngười mang HBsAg mạn tính Nếu mẹ mang HBsAg nhưng HBeAg âm tính vàanti HBe dương tính thì nguy cơ truyền cho con thấp hơn nhiều, chỉ khoảng 5 –20% [95]

Trong nghiên cứu mối liên quan giữa HBeAg và khả năng lây truyềnHBV từ mẹ sang con, Đỗ Trung Phấn và cộng sự thấy rằng 67.1% trẻ sinh ra

từ mẹ có HBsAg và HBeAg dương tính thì sau 12 tháng vẫn có HBsAgdương tính tồn tại trong máu trẻ Nguy cơ mang HBsAg ở nhóm trẻ 12 thángtuổi sinh ra từ mẹ có HBsAg và HBeAg dương tớnh cao gấp 16.6 lần so vớitrẻ sinh ra từ mẹ có HBsAg dương tớnh nhưng HBeAg âm tớnh [18]

1.4.6 Anti HBe:

Sự chuyển đổi huyết thanh xảy ra khi HBeAg dương tính chuyển sang

âm tính và anti HBe từ âm tính chuyển sang dương tính Hiện tượng này phản

lượng HBV (dưới 105 bản sao/ ml) và bình thường hóa men ALT Lúc nàybệnh nhân được coi là người mang virut không triệu chứng Ngày nay người

ta nhận ra sự sao chép của virut vẫn còn tiếp tục diễn ra trong giai đoạn nàymặc dù ở mức độ thấp Bằng kỹ thuật khuyếch đại gen PCR, HBV DNA cóthể được phát hiện trong huyết thanh của hầu hết bệnh nhân mang virut khônghoạt động nhưng hiếm khi tải lượng HBV vượt quá105 bản sao/ ml [63] Mộtnghiên cứu với 85 bệnh nhân mang virut viêm gan B không hoạt động chothấy trung bỡnh nồng tải lượng HBV là 1300 bản sao/ ml, giá trị trung bìnhcủa ALT và AST là 24 ±7 và 23 ±7 IU/L [82] Tuy nhiên khi có đột biến mặc

dù HBeAg âm tính, anti HBe dương tính nhưng tải lượng HBV và ALT tronghuyết thanh vẫn cao Thực ra vẫn có sự nhân lên của virut nhưng phần lớn có

sự che giấu virut do đột biến trờn vựng precore hay core promoter ức chế quátrình tổng hợp HBeAg Các trường hợp này thường liên quan đến virut viờmgan tái hoạt động [64]

Sự chuyển đổi huyết thanh xảy ra một cách tự nhiên và phụ thuộc vàonhiều yếu tố như điều kiện kinh tế xã hội và môi trường sống, tuổi, giới tính,chủng tộc, kiểu gen và nồng độ men ALT

Ngoài ra sự chuyển đổi huyết thanh có thể được thúc đẩy nhanh nhờphương pháp điều trị bằng thuốc kháng virut Trong VGVR B mạn, HBeAgdương tính có chuyển đổi huyết thanh, cùng với sự bỡnh thường hóa ALT vàgiảm tải lượng HBV xuống dưới 105 bản sao/ ml có thể đạt được xấp xỉ 20 –

30 % sau khoảng thời gian điều trị 6 tháng với interferon, 16 – 18 % trongkhoảng 1 năm điều trị với Lamivudin và 12 % trong khoảng 1 năm điều trịvới Adefovir [32] Tác giả Trần Văn Huy theo dõi trên bệnh nhân VGVR Bmạn tớnh có HBeAg dương tính được điều trị bằng Adeforvir dipivoxil thấy

tỷ lệ mất HBeAg là 27.77 % sau 12 tháng và 52.77 % sau 24 tháng Tỷ lệ

chuyển đổi huyết thanh HBeAg thành anti HBe là 11.11 % sau 12 tháng và30.55 % sau 24 tháng [11].

Mặt khác, sự chuyển đổi huyết thanh không phải là quá trình vĩnhviễn, có thể xảy ra hiện tượng đảo chiều từ HBeAg âm tớnh thành HBeAgdương tính và anti HBe dương tính thành anti HBe âm tớnh đặc biệt ở nhómbệnh nhân đồng tính luyến ái, người điều trị hóa chất và corticoit [4]

1.4.7 HBV DNA :

HBV có một DNA vòng nhỏ (32kb) gần như là mạch kép chứa mộtvòng mạch đơn ngắn Nằm trong một vỏ ngoài, gen virut này được tạo vỏgồm kháng nguyên lõi virut HBV và có một DNA polymerase virut có khảnăng lấp đầy phần mạch đơn của DNA trong khi sao chép Trong huyết thanh,lớp capsit bên trong này được phủ bởi một vỏ ngoài HBsAg Các phươngpháp đo lường DNA polymerase hoặc HBV DNA được dùng để định lượngvirut [26], vì vậy xác định tải lượng HBV huyết thanh đã thành một xétnghiệm đánh giá ở bệnh nhân viờm gan virut B mạn tính, nó cho phép ta dựbáo tổn thương gan tiến triển cũng như đáp ứng với điều trị Xác định HBVDNA đã làm sáng tỏ tình trạng lây nhiễm của một người mà các xét nghiệmmiễn dịch của kháng nguyên hoặc kháng thể còn chưa rõ [4] Các tác giả còncho thấy có mối tương quan chặt chẽ giữa tải lượng HBV trong huyết thanh vàtải lượng HBV ở trong tế bào gan (r = 0.717, P = 0.018) [78]

Các xét nghiệm phối hợp HBeAg, anti HBe và HBV DNA cho phépxác định được sự chấm dứt hay tái hoạt sự nhân lên của virut [4],[26],[61]

Sự chấm dứt nhân lên có thể xảy ra tự nhiên hay do điều trị thuốckháng virut Hiện tượng này thường có sự chuyển đổi huyết thanh bằng sựmất đi của HBeAg và xuất hiện anti HBe Trong một số trường hợp, trước khingừng sao chép HBV DNA, transaminase tăng cao [48] Trong trường hợp

HBeAg biến mất muộn hơn và sau đó anti HBe xuất hiện.

Những người HBeAg huyết thanh dương tính thường có quá trình nhânlên mạnh của virut và được chứng minh bằng sự có mặt của HBV DNA tronghuyết thanh và các phần tử trung gian DNA sao chép trong gan với nồng độcao Tuy nhiên một số bệnh nhân không có HBV DNA dù HBeAg dương tính

và không có điều trị Điều này có thể là do mức sao chép HBV DNA thấphoặc do tổng hợp HBeAg từ HBV DNA hòa nhập mà không có hiện tượngtạo vỏ

Trong nhóm bệnh nhân HBeAg âm tính, anti HBe dương tính mà vẫn đođược tải lượng HBV thì hay gặp trong các trường hợp đột biến precore hoặccorepromoter Tải lượng HBV ở nhúm cú đột biến precore/ corepromoter caohơn so với nhóm bệnh nhân không có đột biến

Bảng 1.1.Vị trớ cỏc KN, KT tìm thấy ở người nhiễm HBV [33],[81].

Bảng 1.2 Ý nghĩa của các dấu ấn VGVRB trên lâm sàng [55].

HBsAg anti

HBs

anti HBc

đoạn muộn, nhiễm khuẩn thấp

+/-HBsAg của 1 typ phụ và khángHBs khác type (thường gặp).Quá trình huyết thanh chuyểnđảo từ HBsAg sang kháng HBs(hiếm)

- Cửa sổ kháng HBc

thấp

- Nhiễm virut trong quá khứ xa

+ Đáp ứng miễn dịch mạnh và nhiều đặc hiệu xảy ra ở các BN thải loạivirut thành công.

+ Những BN trở thành mạn tính sau nhiễm là do đáp ứng miễn dịchkhông đủ mạnh để liên tục phá hủy tế bào gan bị nhiễm virut mà lại gõy viờmmạn tớnh và có thể dẫn đến xơ gan [4]

1.6 Đường lây truyền:

Các đường lây truyền qua đường máu, đường tình dục, mẹ sang con lànguyên nhân chính của lây truyền HBV

* Lây truyền từ mẹ sang con: Lây truyền vào lúc sinh con nhiều hơn làkhi mang thai và sau khi sinh Trẻ sinh ra từ người mẹ mang HBsAg (+) vàHBeAg (+) có 60- 80% nguy cơ nhiễm HBV và khoảng 90% trong số đó trởthành mang HBV mạn tính [21],[24]

* Lây truyền qua máu hoặc dịch cơ thể nhiễm virut: Đặc biệt ở huyếttương BN có HBeAg (+) và HBV DNA (+) có độ lây nhiễm rất cao

- Nhiễm virut do truyền máu và các chế phẩm của mỏu cú virut

- Do tiếp xúc trực tiếp với máu qua kim tiêm bị nhiễm virut, là conđường thường gặp ở người tiờm chích ma túy dùng chung bơm kim tiêm,trong châm cứu, xăm trổ người…

* Lây truyền qua đường tình dục (cùng giới hoặc khác giới): Tỷ lệ lâynhiễm giữa vợ - chồng (một trong hai người bị nhễm HBV) vào khoảng 15 -

30%, lây truyền từ nam sang nữ nhiều hơn 3 làm từ nữ sang nam Nguy cơ bịnhiễm HBV qua 1 lần quan hệ tình dục không bảo vệ khoảng 1 – 3 % [4].

1.7 Diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV

Người nhiễm HBV có thể có các biểu hiện lâm sàng khác nhau: không

có triệu chứng, triệu chứng không rõ ràng, viêm gan bán cấp, viêm gan cấp.Người nhiễm HBV cũng có thể tiến triển thành VGVR B mạn tính, xơ gan,ung thư gan Tỷ lệ chuyển từ viêm gan cấp sang nhiễm mạn tính phụ thuộcvào tuổi nhiễm bệnh: 90 % ở trẻ sơ sinh, 25 – 50% ở trẻ 1 – 5 tuổi, 6 – 10 % ởtrẻ lớn và người lớn 25% trẻ sơ sinh và trẻ lớn nhiễm HBV tiến triển thành

xơ gan, 5% người lớn nhiễm HBV từ lúc còn nhỏ có nguy cơ ung thư gan sau

10 năm, cao gấp 100 – 300 lần so với người không nhiễm bệnh [59]

1.7.1 Viêm gan virut cấp:

Trên 90 % người nhiễm HBV không có triệu chứng, trong khi có biểuhiện rõ triệu chứng viêm gan virut cấp khoảng 5 – 15% ở trẻ 1-5 tuổi và 33 –

50 % ở trẻ lớn và người lớn Nhiễm virut viêm gan cấp không phải là yếu tốnguy cơ tiến triển thành xơ gan và ung thư gan [59]

Khi bị VGVR B cấp trong máu bệnh nhân HBsAg thường xuất hiện

1-20 ngày trước khi aminotransferase đạt tới đỉnh cao, tồn tại khoảng 2 tháng

Đa số bệnh nhân sau nhiễm HBV thường có HBsAg dương tính nhưng cũng

có một tỷ lệ bệnh nhân không bao giờ tìm thấy HBsAg trong máu Ngoài ratrong máu bệnh nhân cũn cú HBeAg và anti HBc IgM [4],[26],[61]

1.7.2 Viờm gan Virut B mạn tính:

Thời gian để kết luận nhiễm HBV mạn tính khi xét nghiệm thấyHBsAg dương tính và kéo dài trên 6 tháng

Diễn tiến tự nhiờn của người nhiễm HBV mạn tính được chia làm 4giai đoạn: [4],[5],[26],[61] và [63]

Hình 1.4 Diễn tiến tự nhiên trong VGVR B mạn tính.

* Giai đoạn dung nạp miễn dịch: Đối với những người đã tiếp xúc với

HBV từ lúc bé, giai đoạn dung nạp miễn dịch có thể kéo dài nhiều thập niên.Trong khi những người bị nhiễm ở tuổi trưởng thành, giai đoạn này thườngkhông có hay rất ngắn Trong giai đoạn dung nạp miễn dịch đáp ứng miễndich yếu bệnh nhân thường không có triệu chứng lâm sàng, men gan bìnhthường hoặc tăng nhẹ và sự viêm hoại tử tế bào gan thường không hoặc ítthấy khi sinh thiết gan Trong khi có sự hiện diện của HBsAg, HBeAg vàHBV nhân lên mạnh (trên 105 bản sao/ ml) [4],[61],[63]

* Giai đoạn thải trừ miễn dịch: Ở giai đoạn này bệnh nhân có ALT

tăng và có sự hoại tử tế bào gan khi sinh thiết gan Bệnh nặng và kéo dàitrong giai đoạn hoạt động miễn dịch quyết định nguy cơ có những biến chứng

ở gan Giai đoạn này vẫn có sự hiện diện của HBsAg, HBV DNA Việc đảongược huyết thanh từ HBeAg thành anti HBe tự nhiên hay do điều trị đều liên

quan đến việc giảm tải lượng HBV (dưới 105 bản sao/ ml) bình thường hóamen gan và giảm hoạt động viêm hoại tử của mô gan [4],[61],[63].

* Giai đoạn không nhân lên hay giai đoạn anti HBe dương tính: Giai

đoạn này xảy ra khi có sự chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg sang anti HBe.ALT trở về bình thường và gan được phục hồi sau quá trình viêm hoại tử Ởnhiều bệnh nhân HBV DNA chỉ có thể được phát hiện bằng phương phápkhuyếch đại di truyền (PCR) [4],[6],[61],[63]

* Giai đoạn tái hoạt động: Giai đoạn anti HBe dương tính và HBeAg

âm tính có thể kéo dài suốt đời mà không có dấu hiệu virut nhân lên, không

có tổn thương tế bào gan Đõy chính là những người mang HBsAg dương tínhkhông triệu chứng Tuy nhiờn có một số bệnh nhân chuyển sang giai đoạn táihoạt động (một cách tự nhiên hay sau suy giảm miễn dịch), lúc này tải lượngHBV tăng cao, men ALT tăng tổn thương tiến triển tế bào gan Những trườnghợp này chính là những trường hợp VGVR B mạn tính có HBeAg âm tính và

có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây [4][6],[16],[61] và [63]

* Bệnh cảnh lâm sàng khi nhiễm HBV sẽ rất khác nhau ở trẻ sơ sinh vàngười lớn:

+ Trẻ sơ sinh:

- Do hệ thống miễn dịch ở trẻ sơ sinh chưa hoàn chỉnh do đó khi HBVvào cơ thể chỉ khoảng < 10% số trẻ có biểu hiện lâm sàng nhẹ hoặc thoángqua không cần điều trị, nhưng tỷ lệ trẻ trở thành mạn tính rất cao > 90%

- Khoảng 25% nhiễm lúc trẻ sơ sinh biến chứng thành xơ gan hay ungthư gan ở tuổi trưởng thành

Sơ đồ 1.1: Diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV ở trẻ sơ sinh [35].

- Tỷ lệ người mang HBsAg mạn tính từ 5 -10% và nguy cơ trở thànhviêm gan mạn, xơ gan, ung thư gan thấp

mạn tính 5 - 10%

Tử vong

1.8.1 VGVR B cấp tính

- VGVRB cấp là tình trạng bệnh lý xảy ra khi BN tiếp xúc với virutHBV lần đầu tiên Thông thường, nhiễm HBV thường được giới hạn theo thờigian Khoảng 90% số trường hợp không có biểu hiện lâm sàng và thườngkhông được bệnh nhân biết tới Còn lại 10% có triệu chứng của một VGVRcấp trên lâm sàng [4],[40],[106]

- Bệnh cảnh lân sàng của VGVR B cấp diễn qua 4 thời kỳ:

* Thời kỳ ủ bệnh:

Nhiễm HBV cấp có thời gian ủ bệnh từ 6 - 8 tuần (40 -180 ngày) tùythuộc vào số lượng virut và các yếu tố cơ địa BN

* Thời kỳ khởi phát (thời kỳ tiền hoàng đản):

Các triệu chứng lâm sàng thường là sốt nhẹ, mệt mỏi, tiểu vàng, chán

ăn BN có thể có biểu hiện đau khớp, nổi ban, sốt vài ngày trước khi vàng daxuất hiện Thời kỳ này kéo dài 2 -16 ngày

* Thời kỳ toàn phát (thời kỳ hoàng đản):

BN có biểu hiện vàng da vàng mắt tăng dần, nếu vàng da đậm có thểngứa do ứ sắc tố mật, khi vàng da thì hết sốt Nước tiểu ít và sẫm mầu, phânbạc mầu BN thấy mệt mỏi, chán ăn, sợ mỡ, đầy bụng khó tiêu

Khám thấy gan to, thường to ít và ấn tức, lách to chiếm 10 -20% Khi

cả gan to và lách to thì tiên lượng nặng [4],[40],[41]

Các xét nghiệm hóa sinh biểu hiện với 4 hội chứng chính:

 Hội chứng hủy hoại tế bào gan: AST và ALT tăng cao trong giai đoạntiền hoàng đản trước khi có tăng bilirubin, có thể thay đổi từ 400 -4000UI hoặc hơn nữa và giảm xuống trong giai đoạn hồi phục củaviêm gan cấp

 Hội chứng ứ mật: tăng bilirubin máu, chủ yếu là tăng bilirubin trực tiếp(TT), thường ở giới hạn 85 -430àmol/l Bilirubin > 340àmol/l kéo dài

và tồn tại lâu trong giai đoạn viêm gan cú liờn quan với mức độ bệnh

 Hội chứng suy tế bào gan: Albumin giảm, tỷ lệ prothrombin (PT) giảm,nếu PT giảm < 50% thường diễn biến nặng, có sự hoại tử tế bào ganrộng lớn

 Hội chứng viờm: cú tăng vừa phải mức gama globulin trong giai đoạnviêm gan cấp

Chẩn đoán VGVR B cấp dựa trên sự có mặt của HBsAg và anti HBcIgM trong huyết thanh [4],[40],[41]

* Thời kỳ lui bệnh:

Viêm gan cấp thường khỏi sau 4 -6 tuần BN thấy ăn ngon miệng, tiểunhiều, vàng da vàng mắt giảm dần là biểu hiện lui bệnh

Các xét nghiệm dần trở về bình thường và không để lại di chứng

Khoảng 90% các trường hợp nhiễm HBV cấp ở người lớn có thể khỏibệnh (trong huyết thanh có anti HBs và anti HBc), còn lại 5 -10% chuyển thànhnhiễm HBV mạn, sau 6 tháng vẫn còn HBsAg (+) trong huyết thanh BN

Có khoảng 1% - 1 phần nghìn số trường hợp viêm gan cấp có nguychuyển thành viêm gan nặng kịch phát Một số trường hợp có biểu hiện viêmgan kéo dài với các rối loạn về lâm sàng và / hoặc sinh hóa kéo dài trên 6tuần, các triệu chứng này có thể mất đi sau 3 - 4 tháng [4],[40],[106]

Viêm gan nặng kịch phát được xác định bởi mối liên quan giữa biểuhiện bệnh cảnh não do gan và sự suy tế bào gan nặng ( PT < 50% ) Thời gianxuất hiện bệnh não do gan đươc tớnh từ khi xuất hiện vàng da đến khi có biểuhiện rối loạn tri giác

[41] Cỏch phõn loại của O´Grady năm 1993 chia viêm gan kịch phát làm 3thể:

 Thể tối cấp: Biểu hiện bệnh não do gan trong vòng 1 tuần kể từ khi cótriệu chứng vàng da

 Không cú các triệu chứng của tăng áp lực tĩnh mạch cửa như cổchướng, xuất huyết tiêu hóa.

 Khám thấy gan to và đau, mật độ chắc, có thể lách to

 Xét nghiệm: Các rối loạn rõ ràng hơn trong viêm gan mạn tính tồn tại,nhất là hội chứng viêm và hội chứng hủy hoại tế bào gan [4],[40],[27].Men ALT, AST tăng, nhất là ALT thường ≥ 2 lần giá trị bình thường, cóthể từ 100 – 1000 UI/L, bilirubin bình thường hoặc tăng nhẹ, phosphatasekiềm và gama globulin bình thường hoặc tăng nhẹ, trường hợp tắc mật thìtăng cao Giảm tỷ lệ prothrombin phản ánh mức độ suy gan

 Sinh thiết gan thấy thâm nhiễm khoảng cửa, chủ yếu là lymphocyt,ranh giới giữa khoảng cửa và tiểu thùy gan rõ ràng, ở đó cũng có những

ổ hoại tử (hoại tử mối gặm) Trong thể nặng tổn thương hoại tử nhiềuhơn tạo thành các cầu nối (hoại tử cầu nối) giữa các khoảng cửa với cỏcvựng trung tâm tiểu thùy hoăc giữa các khoảng cửa với nhau

 Theo Knodell chia tổn thương tổ chức học của viêm gan mạn tính thành

3 loại:

+ Hoại tử quanh khoảng cửa (kiểu mối gặm, cầu nối)

+ Hoại tử tiểu thùy

+ Hoại tử ổ và độ xơ hóa

Mỗi dạng tổn thương lại được chia thành các mức độ từ nhẹ đến nặngvới thang điểm từ 0 – 10 Tập hợp điểm của 3 dạng tổn thương đạt từ 4 điểmtrở lên là một tiêu chuẩn quan trọng trong chẩn đoán

mạn tính (thang điểm Knodell) [4],[26].

A.Hoại tử quanh khoảng cửa( mối gặm, cầu nối) Điểm

- Không có

- Mối gặm nhẹ (ít)

- Mối gặm vừa ( <1/2 chu vi khoảng cửa)

- Mối gặm nặng (> 1/2 chu vi khoảng cửa)

- Mối gặm vừa + cầu nối

- Mối gặm nặng + cầu nối

- Hoại tử nhiều hiểu thùy

01235610

B.Hoại tử tiểu thùy, hoại tử ổ

- Không có

- Nhẹ(ớt): <1/2 số tiểu thùy bị tổn thương

- Vừa: <2/3 số tiểu thùy bị tổn thương

- Nặng: >2/3 số tiểu thùy bị tổn thương

01234

C.Độ xơ

- Không có

- Xơ khoảng cửa lan tỏa

- Xơ khoảng cửa bắc cầu ( từ khoảng cửa này đến khoảng cửa khác

hoặc khoảng cửa đến trung tâm tiểu thùy )

- Xơ làm đảo lộn cấu trúc bè gan – xơ gan

01

3

4

 Thực tế lâm sàng cho thấy việc sinh thiết gan rất khó thực hiện ở nhiềunơi bởi phải có trình độ kỹ thuật cao và có nhiều biến chứng (chảymáu, nhiễm trựng…), bởi vậy nhiều tác giả đã thống nhất để xác định

BN VGVR B mạn tính, người ta dựa trên các biểu hiện lâm sàng vớicác rối loạn về sinh hóa và các dấu ấn HBV

 Tiến triển: Thường nặng lên, có thể từ từ hoặc nhanh chóng dẫn đến xơgan sau vài năm

 Phân biệt giữa VGVR B cấp và VGVR B mạn người ta có thể sử dụngbảng của Deker RH và cs

Bảng 1.4: Sự hiện diện của các dấu ấn trong VGVRB cấp và mạn tính

 Khôi phục lại sự tăng sinh sau hoại tử

 Sự thay đổi cấu trúc do đảo lộn của hệ thống tĩnh mạch và ống mật.

Về mặt lâm sàng, xơ gan có thể tự tiến triển mà không có triệu chứng,khi các tổn thương tiến triển có hai hậu quả chính là suy gan và TALTMC.Hai hậu quả này có thể gây ra các biến chứng như hôn mê gan, vàng da, cổchướng và xuất huyết tiêu hóa hoặc có thể biến chứng như viêm gan mạn hoạtđộng trở lại hoặc ung thư gan nguyờn phỏt [4],[26],[40]

Theo Benhamou JP [103], Gentilini M [104], tiến triển của xơ gan cóthể chia làm hai giai đoạn: xơ gan không biến chứng (cũn bự) và xơ gan cóbiến chứng (mất bù)

 Xơ gan còn bù: Kéo dài từ nhiều tháng đến nhiều năm, có thể đượctình cờ trong dịp khám lâm sàng hoặc những bất thường về xétnghiệm chức năng gan, siêu âm hoặc dấu ấn chỉ ra ngươi bệnh đãnhiễm HBV

 Xơ gan mất bù: Các biểu hiện của TALTMC và suy gan biểu hiện

rõ, nặng và khó thuyên giảm Triệu chứng của TALTMC: cổchướng, tuần hoàn bàng hệ, lách to, giãn tĩnh mạch thực quản, trĩmới xuất hiện Triệu chứng suy tế bào gan: vàng da, sao mạch, bàntay son, móng tay trắng, khum, vú to, mất kinh nguyệt ở phụ nữ,xuất huyết phù chi [4],[26],[40]

1.8.4 Ung thư gan nguyờn phỏt

Ung thư gan nguyờn phỏt (UTGNP) là khối u nội mô ác tính phát triển

từ các tế bào của nhu mô gan [4],[26],[40] Đây là loại ung thư phổ biến trênthế giới, đứng thứ 8 trong số các ung thư thường găp trên thế giới [4],[40] Córất nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng có mối liờn quan giữa sự tồn tại hoặcnhiễm HBV trong quá khứ với sự phát triển ung thư gan, đặc biệt có nhữngvùng có tỷ lệ nhiễm HBV cao

Ung thư tế bào gan còn là một biến chứng muộn của xơ gan Nguy cơphát triển thành ung thư trên BN xơ gan do HBV ước khoảng 20 – 30% vớithời gian từ 5 – 10 năm Xơ gan xuất hiện trong khoảng 90% số trường hợpUTGNP.

Sự hòa nhập của HBV DNA vào gen của tế bào gan có thể sinh khối utrực tiếp, hoạt hóa các gen tiền ung thư (gen làm tăng phân chia tế bào) hoặcbất hoạt gen ức chế khối u Quá trình viêm mạn tính, sự bất thường về tái tạo

và chuyển hóa do nhiễm virut HBV có thể là yếu tố sinh khối u gián tiếp [4],[26],[40]

Trên lâm sàng, các trệu chứng cơ năng của UTGNP thường không đặchiệu: mệt mỏi toàn thân, sốt và đau hạ sườn phải, có thể vàng da nếu có suygan Khám gan có thể thấy một hoặc nhiều khối u chắc, mặt sần sùi, khôngđau, cũng có trường hợp nắn sâu mới phát hiện thấy Nghe trên khối u có thểthấy tiếng thổi do mạch máu giãn [4],[26]

Phát hiện UTGNP dựa vào việc định lượng AFP huyết thanh, siờu âmgan, chụp cắt lớp CT hoặc MRI Tuy nhiên để chẩn đoán xác định UTGNPphải dựa vào kết quả sinh thiết gan hoặc qua chọc hút tế bào gan

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu, mô tả cắt ngang

2.2 Đối tượng, địa điểm, thời gian nghiên cứu.

Bệnh xuất hiện khi tỷ lệ prothrombin giảm dưới 50% kèm theo có rốiloạn về thần kinh.

Dấu hiệu thần kinh chia 3 độ:

+ Độ I : Bệnh nhân có thể thay đổi tính cách, khó nhận biết được trên lâmsàng nếu thầy thuốc không chú ý

+ Độ II : Bệnh nhân hay quên, lơ mơ, mất trí nhớ

+ Độ III : Biểu hiện hôn mê, kích động, dãy dụa, tăng trương lực cơ

 Xét nghiệm:

Hội chứng ứ mật: Bilirubin máu tăng

Hội chứng hủy hoại tế bào gan: AST và ALT tăng cao

Hội chứng suy tế bào gan: Tỷ lệ prothrombin giảm

Hội chứng viêm: Tăng vừa phải mức gama globulin

 Dấu ấn viêm gan: HBsAg (+), anti HBc IgM (+)

2.3.2 Nhóm BN VGVR B mạn tính

 Lâm sàng:

Các triệu chứng kéo dài trên 6 tháng: Biểu hiện mệt mỏi, chán ăn, tiểuvàng, đau hạ sườn phải, gan to

 Xét nghiệm: Các rối loạn về xét nghiệm kéo dài trên 6 tháng

Men gan AST và ALT tăng ≥ 2lần

Bilirubin bình thường hoặc tăng

Tăng nhẹ gama globulin

 Dấu ấn viêm gan: HBsAg (+) kộo dài trờn 6 tháng

Hội chứng suy tế bào gan: Tỷ lệ Prothrombin giảm < 70%

Giảm Albumin máu(< 35 g/l), tỷ lệ A/G < 1

Bilirubin máu tăng (> 17 àmol/l)

AST và ALT tăng > 40 U/l

Thay đổi công thức máu (giảm 3 dòng ở máu ngoại vi)

Hội chứng viêm: Tăng gama globulin máu

Xét nghiệm dịch màng bụng: Protein < 30g/l, Phản ứng Rivalta (-) âm tính.Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa:

+ Nội soi thực quản dạ dày: Giãn tĩnh mạch thực quản độ 2, độ 3

Độ 2: Các tĩnh mạch giãn trung bình, ngoằn ngoèo và chiếm dưới 1/3khẩu kính thực quản

Độ 3: Tĩnh mạch có kích thước lớn, và chiếm trên 1/3 khẩu kính thực quản + Siêu âm hoặc CTscanner: Tĩnh mạch cửa gión trờn 12 mm hoặc

tĩnh mạch lỏch gión trờn 9 mm Lách to (>12cm)

Hình ảnh CT scaner, siêu âm: Không có khối u

 Dấu ấn viêm gan: HBsAg (+)

Các BN xơ gan sau khi khám lâm sàng và làm xét nghiệm được phân loại theo Child và Pugh [29].

Hội chứng não gan Không có Lẫn lộn Hôn mê

Bilirubin huyết thanh (μmol/l)mol/l) < 35 35 - 50 > 50

Albumin huyết thanh (g/l) > 35 28 -35 < 28

- Sinh thiết gan: Hình ảnh xơ gan

Trường hợp chống chỉ định sinh thiết gan có thể sử dụng những kỹthuật mới:

- Fibrotest: Đánh giá mức độ xơ

giao động giữa 0,00 và 1,00 dự đoán giai đoạn và mức độ theo phân loại METAVIR.

Fibrotest Giai đoạn xơ hóa (fibrosis) METAVIR

- Actitetst: Đánh giá mức độ viêm và hoại tử.

Actitetst Đánh giá độ hoại tử.

Haptoglobulin dưới 0,3g/l hoặc trên 2,00g/l

Transaminase trên 400 UI/l

Bilirubin trên 17 àmol/l, Gammaglutamin transferase dưới 50UI/l

- Fibroscan: Đánh giá mức độ xơ

Là kỹ thuật không xâm nhập, khụng gõy đau và để định lượng mức độ xơhóa gan.Kỹ thuật được thực hiện bằng máy Fibroscan Kết quả được lượng

hóa bằng đơn vị Kpa (kilo Pascal) tương ứng với kết quả sinh thiết gan xếploại theo tỉ số bán định lượng mô học của phân loại METAVIR.

Độ đàn hồi (Kpa) (Stiffness)

Phân loại METAVIR

2.3.4 Nhóm BN UTGNP

 Lâm sàng: Triệu chứng thường không điển hình, có thể có đau hạ sườn phải, mệt mỏi, tiểu vàng, gan to, gầy sút cân

 Xét nghiệm:

Siêu âm gan hoặc chụp CT Scanner xác định có khối u

Chẩn đoán xác định ung thư tế bào gan qua chọc hút tế bào gan tại vị tríkhối u

Xét nghiệm AFP tăng cao

- Bệnh nhõn dựng cỏc thuốc làm tăng men gan: Clopromazin, INH,rifamycin, sulfamid, aspirin, methyldopa …

- Nghiện rượu: Bệnh nhân uống 40 g rượu trong 1 ngày Uống ít nhất 20ngày trong 1 tháng và uống trên 2 năm liên tục

2.5 Phương pháp nghiên cứu :

BN đủ tiêu chuẩn nghiên cứu được làm bệnh án theo mẫu nghiên cứu

 Tiến cứu:

+ Hỏi bệnh và tiền sử bệnh chi tiết theo một mẫu bệnh án thống nhất.+ Thăm khám lâm sàng: Thăm khám chi tiết theo mẫu bệnh án nghiên cứu

 Hồi cứu: Theo mẫu bệnh án nghiên cứu

 Các chỉ số nghiên cứu và cách đánh giá tại thời điểm BN vào việntrong vòng 24h

+ Xét nghiệm máu ngoại vi: Làm tại khoa Huyết học - Truyền máu Bệnh

- Tiểu cầu : Bình thường TC > 150 G/l

Giảm nhẹ: 100 G/l ≤ TC ≤ 150 G/l Giảm nhiều: TC < 100 G/l

+ Xét nghiệm sinh húa mỏu: Làm tại khoa Sinh hóa Bệnh viện Bạch Mai.

- Điện di Protein

- Bilirubin huyết thanh: Bình thường Bilirubin toàn phần ≤ 17 μmol/l)mol/l

Bilirubin trực tiếp ≤ 4.3 μmol/l)mol/l Bilirubin gián tiếp ≤ 12.7 μmol/l)mol/l

- Men transferase: Bình thường AST ≤ 37 U/L, ALT ≤ 40 U/L

Theo khuyến cáo của thành viên ủy ban ACT-HBV (Advancing theclinical Treatment of Hepatitis B Virut – Thúc tiến điều trị lâm sàng VGVRB) Châu Á – Thái Bình Dương [39]

Tăng nhẹ: Tăng dưới 2 lần

Tăng vừa: Tăng 2 - 5 lần

Tăng cao: Tăng trên 5 lần

* Tỷ lệ Prothrombin: Bình thường: 70% – 140 %

Giảm: Dưới 70 %

* Tải lượng HBV – DNA: Được làm tại khoa Vi sinh - Bệnh viện Bạch

Mai xác định bằng phương pháp Real- time PCR với cặp Primer

Sinh phẩm: COBA TaqMan HBV Test

Máy sử dụng là hệ thống COBAS Ampli Prep/ COBAS TaqMan 48ROCHE, nguỡng phát hiện ≥ 69 bản sao/ ml

* Các dấu ấn virut viêm gan: Làm tại khoa Vi sinh Bệnh viện Bạch Mai.

HBsAg, HBeAg, anti HBe, anti HBc IgG, anti HBc IgM, anti HCV, antiHAV

2.6 Phương pháp xử lý số liệu:

Các thuật toán được sử dụng để xử lý số liệu:

Dùng test c2, Fisher’s exact test, Mann Whiney U test, Student t test

Xử lý số liệu được làm trên máy tính với phần mềm xử lý số liệu SPSS 16.0

và EPIINFO 6.0 của WHO

Giá trị P < 0,05 được xác định là mức khác biệt có ý nghĩa thống kê

Hệ số tương quan r của 2 biến x và y dựa trên n cặp giá trị ( x i , yi )được đánh giá:

 r  ≥ 0,75 : tương quan rất chặt chẽ

0,5 ≤  r  < 0,75 : tương quan chặt chẽ

0,25 ≤  r  < 0,5 : có tương quan lỏng lẻo

 r  < 0,25 : không có tương quan

Nghiên cứu