Tuy nhiên, theo các kết quả điều tra, mặc dù không phải là bệnhnhiễm trùng cơ hội, nhưng vi rút viêm gan B VGB và viêm gan C VGCđang là những nguyên nhân hàng đầu về nhập viện và tử vong
Trang 1ĐẶT VẤN ĐỀ
Đại dịch HIV/AIDS đang là vấn đề y tế xã hội mang tính toàn cầu.Theo báo cáo của chương trình phối hợp Liên Hợp Quốc và Tổ chức Y tế Thếgiới (TCYTTG) về HIV/AIDS, số người đang sống với HIV trên thế giới tínhđến tháng 12 năm 2009 là 33,4 triệu người [35] Tính đến hết năm 2007 đã cótrên 30 triệu người tử vong vì AIDS Ước tính trên toàn cầu, mỗi ngày cóthêm 15000 người nhiễm mới HIV trong đó hơn 95% số nhiễm mới ở cácnước nghèo và các nước đang phát triển [32] Tại Châu Á, một châu lục có sốlượng người nhiễm HIV đông thứ 2 trên thế giới [32], ước tính có 4,7 triệungười đang sống chung với HIV và trong năm 2008 có 350.000 người mắc
mới [62] Tại Việt Nam, tình hình nhiễm HIV cũng không khả quan hơn, số
người nhiễm HIV không chỉ tiếp tục gia tăng, mà còn xu hướng trẻ hóa, xuấthiện cả ở nhóm người có nguy cơ thấp như phụ nữ có thai, thanh niên tuổinghĩa vụ quân sự và đường lây nhiễm chủ yếu vẫn là đường tiêm chích [1]
Nhiễm HIV không trực tiệp làm tử vong , nhưng các bệnh nhiễm trùng
cơ hội và các bệnh liên quan với HIV/AIDS làm suy yếu cơ thể và là nguyênnhân chính dẫn đến tử vong Trong những năm gần đây, nhờ có thuốc khángHIV cuộc sống của người nhiễm đã được cải thiện, tỷ lệ người sống số tăng lên
rõ rệt [61] Tuy nhiên, theo các kết quả điều tra, mặc dù không phải là bệnhnhiễm trùng cơ hội, nhưng vi rút viêm gan B (VGB) và viêm gan C (VGC)đang là những nguyên nhân hàng đầu về nhập viện và tử vong ở người nhiễmHIV trong giai đoạn hiện nay [38] Ở những người có tình trạng đồng nhiễmVGB hoặc VGC với HIV sẽ dẫn đến tình trạng phá hủy tế bào gan nhanhchóng hơn, bao gồm cả ung thư gan và dẫn đến tử vong nhanh hơn [46]
Trang 2Theo các kết quả điều tra, trong số người nhiễm HIV ước tính có khoản
2 - 4 triệu người đồng nhiễm VGB, và 4 - 5 triệu là đồng nhiễm với VGC[44], [48] Các kết quả nghiên cứu cũng cho thấy tỷ lệ đồng nhiễm VGB vàVGC ở những bệnh nhân HIV không chỉ khác nhau giữa các khu vực địa lý,các quốc gia, mà còn có sự khác nhau giũa các vùng, các địa phương củacùng một quốc gia [56] Ở Châu Âu và Châu Mỹ, đồng nhiễm HIV - VGBchiếm 6% - 14% tổng số các bệnh nhân HIV [45], trong khi đồng nhiễm HIV
- VGC giao động từ 25% đến 50% tổng số bệnh nhân HIV [41], [59] Tuynhiên ở Thái Lan tỉ lệ này là 8,7% và 7,8% [56]
Tại Việt Nam, các điều tra gần đây cho thấy 88% các trường hợp nhiễmHIV có liên quan với nghiện chích ma túy (NCMT) [65] Đây là đường lâyquan trọng dẫn đến tình trạng đồng nhiễm vi rút viêm gan B và C ở nhómngười nhiễm HIV Tuy nhiên, cho đến nay vẫn còn ít công trình nghiên cứu
về tình trạng đồng nhiễm VGB và VGC ở người HIV, vì vậy chúng tôi tiến
hành đề tài “Nghiên cứu tình trạng đồng nhiễm viêm gan B, viêm gan C ở người nhiễm HIV/AIDS tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương” với các
mục tiêu sau :
1 Tìm hiểu tình trạng đồng nhiễm VGB, VGC trên bệnh nhân HIV.
2 Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng đồng nhiễm VGB, VGC trên bệnh nhân HIV.
Trang 3CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN
1.1 Dịch tễ, tổn thương bệnh học, lâm sàng và điều trị HIV/AIDS
1.1.1 Dịch tễ HIV/AIDS.
a/ Căn nguyên gây bệnh HIV là RNA virus, thuộc họ Retroviridae.
HIV gồm hai typ: HIV - 1 và HIV – 2 HIV – 1 có 3 nhóm là M,O,N và là cănnguyên phổ biến nhất Nhóm M có 10 phân typ, được đặt tên từ A đến J.Nhóm O cũng có nhiều phân typ Phân typ A phân bố tại Nam Phi và Ấn độ,phân typ B,C,E phân bố tại Đông Nam Á và Nam Á
Hình dạng và cấu trúc HIV: HIV hình cầu, đường kính 80 – 120nm, gồm
3 lớp:
Hình 1.1: Hình dạng và cấu trúc HIV [3]
Vỏ ngoài: là lớp lipid kép, có 72 gai nhú, bản chất là Glycoprotein,
trọng lượng 160 kilodalton (kDA), gồm phân tử gp 120 và gp 41 nằm xuyênqua lớp vỏ
Trang 4Vở trong (capside): gồm lớp hình cầu là protein trọng lượng phân tử
18 kDA và lớp trong hình trụ là protein trọng lượng phân tử 24 kDA
Nhân của virut: chứa 2 sợi RNA (mỗi sợi có 9 gen) và men sao chép
ngược
Tương tự như các retrovirus khác, gen của HIV - 1 sẽ mã hoá cácprotein gồm có:
– Nhóm gen cấu trúc: gồm ba gen gag, pol và env
– Nhóm gen không-cấu-trúc: là các gen điều hoà tat, rev, nef và các gen
khác
– HIV 1 có 3 men sao chép: bản chất enzyme để mã hoá RNA vi rút thànhDNA Men Protease để cắt các polyprotein thành các protein cấu trúc và chứcnăng Men Integrase tích hợp DNA mới tạo thành vào DNA của vật chủ
b/ Đường lây bệnh: có 3 đường lây bệnh chính
– Lây truyền qua đường tình dục: HIV được tìm thấy trong dịch tiết
sinh dục Các yếu tố tăng nguy cơ nhiễm HIV như bệnh STDs gâyviêm loét sinh dục, một số hành vi tăng nguy cơ nhiễm như nghiệnrượu, chích ma tuý…
– Lây truyền qua đường máu và các chế phẩm của máu: người
nghiện chích ma tuý dùng chung bơm kim tiêm là nguyên nhân haygặp, ngoài ra truyền máu và hiến ghép các phủ tạng nhiễm HIV có thểlây truyền sang người tiếp nhân
– Lây truyền mẹ - con: HIV lây truyền từ người mẹ sang con trong giai
đoạn mang thai, chuyển dạ và khi cho bú
c/ Tình hình dịch HIV/AIDS
Dịch HIV/AIDS tuy mới xuất hiện từ đầu thập niên 80 của thế kỷ 20,nhưng đã nhanh chóng lan rộng cả về không gian và thời gian và được Tổchức Y tế Thế giới (TCYTTG) xác định là một đại dịch nguy hiểm trên toàn
Trang 5cầu và thống nhất gọi là bệnh do nhiễm HIV với mã số phân loại quốc tếICD-10 là B20B24 [66] Theo báo cáo của chương trình phối hợp Liên HợpQuốc về HIV/AIDS,[61] kể từ khi bắt đầu của dịch đến năm 2009 đã có gần
60 triệu người đã bị nhiễm HIV và 25 triệu người đã chết vì nguyên nhân liênquan đến HIV Trong năm 2008, số người sống với HIV là 33.4 triệu người,
số mới mắc là 2,7 triệu người và 2 triệu người tử vong liên quan với AIDS.Ngoài ra có khoảng 430.000 trẻ em sinh ra đã nhiễm HIV, và 2.1 triệu trẻ emdưới 15 sống chung với HIV.[61]
Tình hình nhiễm HIV tại Việt Nam.
Quy luật bùng phát dịch HIV/AIDS ở nước ta khá rõ ràng, đầu tiênHIV xâm nhập vào những quần thể có hành vi nguy cơ cao rồi lan ra khắp cảcộng đồng [10] Theo ước tính của tiểu ban giám sát HIV/AIDS, đến năm
2010 Việt Nam có khoảng 1.200.000 đến 1.500.000 người nhiễm HIV Tóc
độ lây truyền qua đường tình dục và tỷ lệ phụ nữ và trẻ em nhiễm HIV/AIDS
sẽ tăng nhanh [1],[5],[6] Tất cả 64 tỉnh, thành phố trên toàn quốc, 96% trong
số tổng số 659 quận/huyện và hơn 66% trong tổng số 10,732 xã/phường đã cóbáo về các trường hợp nhiễm HIV Trong số các ca nhiễm HIV được báo cáo,78,9% ở độ tuổi từ 20-39, nam giới chiếm 85.2% trong tổng số các trường hợpnhiễm HIV được phát hiện Số người trẻ nhiễm HIV ngày càng gia tăng và sựlây truyền qua đường tình dục khác giới bắt đầu xuất hiện nhiều hơn [2]
Nhóm người nghiện chích ma túy (NCMT) có tỷ lệ nhiễm trung bình là28.6%, nhóm phụ nữ mại dâm là 4,4%, và khác nhau theo từng địa phương.Riêng năm 2006, tỷ lệ nhiễm HIV trong nhóm nam đồng giới (MSM) ở HàNội và TPHCM lần lượt là 9% và 5% [1] Ở nước ta, nhiễm HIV có xu hướngtrẻ hóa, chủ yếu trong độ tuổi từ 20-29 Nam giới có tỷ lệ cao hơn nữ giới(84,69% so với 14,86%) [1]
Trang 61.1.2 Tổn thương bệnh học bệnh HIV/AIDS.
Các bệnh đường hô hấp: Viêm xoang, tai, mũi, họng, và bệnh phổi.
Nguyên nhân do vi trùng, nấm, vi rút
Tim mạch: 25-75% có bệnh tim, thường gặp dãn cơ tim kèm theo suy
tim ứ huyết, có thể gặp tràn dịch màng tim trong giai đoạn muộn Nguyên
nhân do lao, suy tim ứ huyết, nhiễm C neofomans, lymphoma, sarcôm
Kaposi
Bệnh ở đường tiêu hoá: như bạch sản nang long, viêm thực quản,
nhiễm trùng ruột non và ruột già Nguyên nhân do vi trùng, nấm, vi rút và các
đơn bào
Bệnh gan mật: ở người nhiễm HIV thường có tình trạng đồng nhiễm
HIV - VGB, HIV - VGC, ngoài ra còn đồng nhiễm HDV, HEV và các vi rútkhác Tình trạng đồng nhiễm vi rút viêm gan làm bệnh lý HIV tiến triểnnhanh và nặng hơn
Bệnh hệ tạo máu gây rối loạn tạo máu, giảm tiểu cầu, có thể thứ phát
sau nhiễm trùng, do thuốc và các bệnh ác tính
Bệnh da: gặp trên 90% bệnh nhân Tổn thương có thể là sẩn, ban dạng
sởi… do nhiều nguyên nhân khác nhau gây nên
Bệnh thần kinh: như bệnh lý chất trắng đa ổ tiến triển, tổn thương thần
kinh nguyên phát mất myelin hoặc thoái hoá, do nhiều nguyên nhân, hay gặp
Toxoplassmosis, Cryptococcus neoformans,
Bệnh ác tính: gồm sarcôm Kaposi hay gặp trong tổn thương phổi, ống
tiêu hoá Lymphoma gặp khoảng 6% bệnh nhân AIDS, cao gấp 120 lần ngườibình thường Nhiễm trùng do human papilloma virus, gây loạn sản niêm mạc
cổ tử cung, hậu môn có xu hướng chuyển sang ung thư xâm lấn
Ngoài ra còn tổn thương nhiều cơ quan khác như tiết niệu - sinh dục,nội tiết chuyển hóa, xương khớp [3]
Trang 71.1.3 Lâm sàng và tiến triển bệnh HIV/AIDS.
Nhiễm HIV gây suy giảm miễn dịch, hậu quả cuối cùng gây tử vong là
do nhiễm trùng cơ hội (NTCH) và khối u Thời gian trung bình từ khi nhiễmHIV đến khí phát triển thành AIDS khoảng 10 năm Biểu hiện bệnh phụ thuộcvào các bệnh NTCH, biện pháp chăm sóc, dự phòng và điều trị Diễn biến tựnhiên của nhiễm HIV được chia làm 4 giai đoạn [11]
Giai đoạn sơ nhiễm: Khoảng 20 – 50% có biểu hiện lâm sàng với các
triệu chứng rất thô sơ như bệnh cảnh nhiễm các vi rút khác
Hội chứng nhiễm vi rút: người nhiễm có sốt nhẹ, đau đầu, mệt mỏi, hạchsưng ở vài nơi (cổ, nách) và phát ban dạng sởi hoặc sẩn ngứa trên da
Xét nghiệm: Bạch cầu đơn nhân tăng, số lượng tế bào CD4 giảm, trong khitải lượng vi rút tăng cao trong máu và xét nghiệm phát hiện kháng thể âmtính
Giai đoạn nhiễm HIV không triệu chứng.
Bệnh nhân không có biểu hiện lâm sang Giai đoạn này kéo dài từ 5 –
10 năm tùy thuộc vào hành vi nguy cơ của người nhiễm
Xét nghiệm: Số lượng tế bào CD4 hồi phục, tải lượng vi rút trong máugiảm hơn giai đoạn cấp và xét nghiệm phát hiện kháng thể trở nên dương tính
Thời kỳ có triệu chứng lâm sàng bao gồm cả giai đoạn AIDS: Thời
kỳ này bắt đầu xuất hiện các bệnh NTCH, bệnh ác tính và các triệu chứng liên
quan với HIV Trong giai đoạn này tải lượng vi rút trong máu tăng cao và trởthành nguồn lây bệnh cho xã hội [11]
Để theo dõi và tiên lượng bệnh, TCYTTG khuyến cáo cần dựa vàophân độ lâm sàng và xét nghiệm tế bào CD4
Nhiễm HIV ở người lớn được phân thành 4 giai đoạn lâm sàng, tùy
thuộc vào các triệu chứng bệnh liên quan đến HIV ở người nhiễm [7]
Trang 8Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn lâm sàng nhiễm HIV [2]
Giai đoạn lâm sàng 1: Không triệu chứng
- Không có triệu chứng
- Hạch to toàn thân dai dẳng
Giai đoạn lâm sàng 2: Triệu chứng nhẹ
- Sút cân mức độ vừa không rõ nguyên nhân (< 10% trọng lượng cơ thể)
- Nhiễm trùng hô hấp tái diễn (viêm xoang, viêm amidan, viên tai giữa,viêm họng)
- Zona (Herpes zoster)
- Viêm khoé miệng
- Loét miệng tái diễn
- Phát ban dát sẩn, ngứa
- Viêm da bã nhờn
- Nhiễm nấm móng
Giai đoạn lâm sàng 3: Triệu chứng tiến triển
- Sút cân nặng không rõ nguyên nhân (> 10% trọng lượng cơ thể)
- Tiêu chảy không rõ nguyên nhân kéo dài hơn 1 tháng
- Sốt không rõ nguyên nhân từng đợt hoặc liên tục kéo dài hơn 1 tháng
- Nhiễm nấm Candida miệng tái diễn
- Bạch sản dạng lông ở miệng
- Lao phổi
- Nhiễm trùng nặng do vi khuẩn (viêm phổi, viêm mủ màng phổi, viêm
đa cơ mủ, nhiễm trùng xương khớp, viêm màng não, nhiễm khuẩnhuyết)
- Viêm loét miệng hoại tử cấp, viêm lợi hoặc viêm quanh răng
- Thiếu máu (Hb< 80g/L), giảm bạch cầu trung tính (< 0.5x109/L), và/hoặc giảm tiểu cầu mạn tính (< 50x109/L) không rõ nguyên nhân
Giai đoạn lâm sàng 4: Triệu chứng nặng
Trang 9- Hội chứng suy mòn do HIV (sút cân >10% trọng lượng cơ thể, kèmtheo sốt kéo dài trên 1 tháng, hoặc tiêu chảy trên 1 tháng không rõnguyên nhân).
- Viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (PCP).
- Nhiễm Herpes simplex mạn tính (ở môi miệng, cơ quan sinh dục, quanh
hậu môn, kéo dài hơn 1 tháng, hoặc bất cứ đâu trong nội tạng)
- Nhiễm Candida thực quản (hoặc candida ở khí quản, phế quản hoặcphổi)
- Lao ngoài phổi
- Sarcoma Kaposi
- Bệnh do Cytomegalovirus (CMV) ở võng mạc hoặc ở các cơ quan khác.
- Bệnh do Toxoplasma ở hệ thần kinh trung ương.
- Bệnh lý não do HIV
- Bệnh do Cryptococcus ngoài phổi bao gồm viêm màng não.
- Bệnh do Mycobacteria avium complex (MAC) lan toả.
- Bệnh lý não chất trắng đa ổ tiến triển
- Tiêu chảy mạn tính do Cryptosporidia.
- Tiêu chảy mạn tính do Isospora
- Bệnh do nấm lan toả (bệnh nấm Penicillium, nấm Histoplasma ngoài phổi).
- Nhiễm trùng huyết tái diễn (gồm nhiễm Sallmonella không phải thương hàn).
- U lympho ở não hoặc u lympho non-Hodgkin tế bào B
- Ung thư cổ tử cung xâm nhập (ung thư biểu mô)
- Bệnh do Leishmania lan toả không điển hình.
- Bệnh lý thận do HIV
- Viêm cơ tim do HIV
Tình trạng miễn dịch của người lớn nhiễm HIV được đánh giá thôngqua chỉ số tế bào CD4
Bảng 1.2: Phân giai đoạn miễn dịch nhiễm HIV/AIDS ở người lớn [2]
Trang 10Bình thường hoặc suy giảm không đáng
- Phục hồi chức năng miễn dịch, giảm nguy cơ mắc các bệnh NTCH
- Cải thiện chất lượng sống người bệnh, tăng tỷ lệ sống sót
Nguyên tắc điều trị ARV:
- Điều trị ARV là một phần của dịch vụ chăm sóc hỗ trợ y tế, tâm lý và
xã hội
- Điều trị ARV được chỉ định khi người bệnh có đủ tiêu chuẩn lâm sàng,
xét nghiệm và đã sẵn sàng điều trị, áp dụng điều trị ngoại trú
- Điều trị ARV là điều trị suốt đời Phác đồ phải có ít nhất 3 loại thuốc và
người bệnh phải tuân thủ điều trị để đảm bảo hiệu quả điều trị, tránh khángthuốc
- Người nhiễm HIV được điều trị ARV vẫn phải áp dụng các biện pháp
dự phòng để ngăn ngừa lây nhiễm virút cho người khác
- Người nhiễm HIV được điều trị ARV khi tình trạng miễn dịch chưa
phục hồi cần phải tiếp tục điều trị dự phòng các bệnh NTCH
Trang 11b/ Các thuốc kháng HIV: Các thuốc ARV được chia thành 3 nhóm
chính [2],[5]
Nhóm ARV ức chế men sao chép ngược, gồm:
- Chất ức chế men sao chép ngược tương tự nucleoside: gồm Zidovudine(AZT), Lamivudine (3TC), Stavudine (D4T), Abacavir (ABC),Didanosine (DDI), Zalcitabine (DDC), Emtricitabine (FTC), Tenofovir
- Chất ức chế men sao chép ngược không tương tự nucleoside gồmNevirapine, Efavirenz và Delavirdine
Nhóm ức chế men protease (Protease Inhibitors - PI): gồm Lopinavir,
Atazanavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir,Saquinavir
Nhóm thuốc ngăn cản sự hoà màng: enfuvirtide đang được nghiên cứu
c/ Các phác đồ điêu trị cụ thể trong giai đoạn hiện nay ở Việt nam
a/ Căn nguyên gây bệnh: Virút viêm gan B thuộc họ Hepadnaviridae,
là virút hướng gan có cấu trúc ADN được cấu tạo bởi 3.200 đôi acid nucleic,trọng lượng phân tử 2 x 106 dalton [16] Đây là virut gây bệnh cho ngườinhưng cũng có thể gây bệnh trên một số loài linh trưởng khác Trong huyếtthanh bệnh nhân ở giai đoạn hoạt động nhân đôi của virút viêm gan B , dướikính hiển vi điện tử người ta tìm thấy 3 kiểu cấu trúc: [22]
Trang 12Hình 1.2 Hình dạng và cấu trúc VGB [22]
Cấu trúc hình cầu có đường kính 20nm
Cấu trúc hình ống hay hình trụ, đường kính 22nm, chiều dài từ 40 – 400
nm, các cấu trúc này có thể do các cấu trúc hình cầu chồng chất lên nhautạo thành
Hai cấu trúc trên chính là phần kháng nguyên bề mặt của VGB được sảnxuất tại bào tương của tế bào gan, cho nên cũng mang đặc tính như HBsAg.Nồng độ của HBsAg trong huyết thanh khoảng 10 – 100 copy/ml (gấp 100 –
1000 lần so với lượng virion) Trong khi đó nồng độ của HBeAg thường > 10copy/ml
Hạt vi rút hoàn chỉnh cấu trúc hình cầu lớn, đường kính 42 nm, bao gồm 3 lớp:– Lớp vỏ bọc bên ngoài (bao ngoài) là KN bề mặt của VGB (HBsAg).– Vỏ capsid là 1 nucleocapsid được cấu tạo từ KN lõi (HBcAg)
– Lớp trong cùng có chứa cấu trúc ADN chuỗi đôi và các men như ADNpolymerase, protein kinase vv [18]
b/ Đường lây truyền của virút viêm gan B Lây truyền qua đường
máu, đường sinh dục, mẹ sang con là nguyên nhân chính của lây truyền virútviêm gan B [14]
Trang 13– Lây truyền từ mẹ sang con: Lây truyền vào lúc sinh cao hơn khi mangthai và sau sinh Trẻ sinh ra từ người mẹ có HBsAg (+) và HBeAg (+)
có 60 – 80% nguy cơ nhiễm VGB và khoảng 90% trong số đó trở thànhngười mang VGB mạn tính
Lây truyền qua máu hoặc dịch cơ thể nhiễm virut: Đặc biệt ở huyếttương BN có HBeAg (+) và HBV - DNA (+) có độ lây nhiễm rất cao
Nhiễm virut do truyền máu hoặc chế phẩm của máu có virút
Do tiếp xúc trực tiếp với máu qua kim tiêm bị nhiễm virut, thường gặp
ở người nghiện ma tuý dùng chung bơm kim tiêm, châm cứu, xămmình
Lây truyền qua quan hệ tình dục (cùng giới hoặc khác giới): Tỷ lệ lâynhiễm giữa vợ - chồng (một trong hai người bị viêm gan B) vào khoảng
15 – 30%, lây nhiễm từ nam sang nữ nhiều hơn 3 lần từ nữ sang nam.Nguy cơ bị nhiễm VGB qua 1 lần quan hệ tình dục không bảo vệ so vớiHIV kém hơn 100 lần [8]
c/ Tình hình nhiêm virút VGB trên thế giới và Viết Nam
Hiện nay theo thống kê của TCYTTG, ước tính có hơn 2 tỷ người đãtừng nhiễm virút VGB, khoảng 400 triệu người đang mang mầm bệnh, hàngnăm có xấp xỉ 50 triệu người nhiễm virút VGB mới và trên 250.000 ngườichết vì hậu quả của bệnh này (xơ gan, ung thư gan ) [17], [22] Sự phân bốtình trạng nhiễm virút thường được xác định bằng 3 mức độ, thể hiện ở tầnsuất nhiễm VGB, tỷ lệ nhiễm virut toàn bộ, độ tuổi nhiễm virut và cách thứctruyền bệnh
Trang 14Hình 1.3 Bản đồ dịch tễ viêm gan virut B [14].
– Vùng dịch lưu hành cao: có mức độ mang HBsAg mạn tính từ 7-20%
và trên 70 % số người đã từng nhiễm VGB Gồm các nước châu Á (trừNhật Bản và Ấn Độ) và Châu Phi, các nước vùng Trung Cận Đông,vùng lưu vực sông Amazon (Nam Mỹ), các nước thuộc khu vực TâyThái Bình Dương, một số dân tộc vùng Bắc Cực Ở những vùng nàynhiễm cao ngay sau khi ra đời, và đạt đỉnh điểm ở tuổi vị thành niên.Phương thức lây truyền là truyền dọc từ mẹ sang con [14]
– Vùng dịch lưu hành trung bình: có tỷ lệ mang HBsAg mạn tính 2-7%
và số người đã nhiễm virút VGB 20-50% như Ấn Độ, một phần TrungCận Đông, Tây Á, Nhật Bản, Liên Xô cũ, các nước Đông Âu, khu vựcNam và Trung Mỹ Phương thức lây truyền đa dạng ở mọi lứa tuổi,song chủ yếu ở trẻ lớn và thành niên Tình trạng lây truyền dọc chỉchiếm 10-20 % [14]
– Vùng dịch lưu hành thấp: Tần suất người mang HBsAg mạn < 2%.Vùng dịch lưu hành thấp thuộc các nước ở Tây Âu, Bắc Mỹ, Châu Úc,
Trang 15vv Nhiễm bệnh chủ yếu ở người lớn liên quan đến lứa tuổi hoạt độngtình dục [17]
Theo TCYTTG, Việt Nam xếp vào vùng dịch nhiễm virút VGB lưu
hành cao Đã có nhiều công trình nghiên cứu tỷ lệ người mang HBsAg ở ViệtNam trên các đối tượng người khoẻ mạnh, phụ nữ có thai và các đối tượngnguy cơ cao Đa số các tác giả nhận thấy tỷ lệ này dao động từ 10 - 20 % [15]– Điều tra nhân viên bưu điện Hà Nội phát hiện viêm gan B cấp ở một sốbệnh nhân chiếm tỷ lệ 13,6 % Bệnh viện Quân Y 108 với mẫu 1.029
có tỷ lệ nhiễm VGB đạt đến 44,0 % [14]
– Tại Thủ Đô Hà Nội điều tra dân số gân đây phát hiện viêm gan B cấpchiếm tỷ lệ 14,4%[18] Tại Thành Phố Hồ Chí Minh theo tác giả TrầnVăn Bé thì tỷ lệ này là 9,5% [14]
– Tỷ lệ mang HBsAg ở một số địa phương khác như Tiền Giang là21,28%, Lâm Đồng 16,74%, Nha Trang 30,25% [4] Theo Cao VănViên và cs (2003) tỷ lệ HBsAg (+) chiếm 12% số cán bộ công nhânviên chức của Công ty xi măng Hoàng Thạch – Hải Dương [20]
1.2.2 Bệnh sinh viêm gan B.
VGB xâm nhập vào tế bào gan nhờ thụ thể trên bề mặt tế bào gan Cóthể tóm tắt chu trình nhân lên của VGB qua 4 giai đoạn: [18],[23]
Giai đoạn 1: Giai đoạn tạo ra 1 DNA vòng bị xoắn cuộn Sau khi xâmnhập vào tế bào gan VGB giải phóng lớp vỏ ngoài chỉ còn phần lõichứa phân tử DNA để tiếp tục xâm nhập vào nhân tế bào Lúc đầu cấutrúc DNA có chuỗi trong ngắn hơn chuỗi ngoài, nhờ DNA polymerasechuỗi trong được bổ xung để tạo nên một DNA vòng khép kín
Trang 16(Covalently closed circular DNA - cccDNA) và bị xoắn cuộn lại nhờcác liên kết đồng hoá trị
Sự hiện diện của cccDNA này trong tế bào gan bị nhiễm giữ vai tròquan trọng trong việc duy trì tình trạng mạn tính của nhiễm VGB
– Giai đoạn 2: Giai đoạn tổng hợp sợi RNA Sợi RNA này được tổng hợp từsợi âm của cccDNA dưới tác dụng của RNA polymerase ở tế bào Sợi RNAnày có chứa toàn bộ thông tin di truyền của VGB và nó sẽ là khuân mẫu đểtổng hợp nên sợi DNA âm của bộ gen vi rút sau này Ngoài ra các proteincủa capsid và polymerase được tổng hợp từ sợi RNA thông tin thứ 2
– Giai đoạn 3: Giai đoạn tổng hợp sợi DNA chuỗi dài có cực tính âm
Đây là giai đoạn tổng hợp sợi DNA từ khuân mẫu là RNA nên được gọi làquá trình sao chép ngược Quá trình này diễn ra trong bào tương của tế bào gan.– Giai đoạn 4: Giai đoạn tổng hợp sợi DNA chuỗi ngắn, cực tính dương,thông qua hiện tượng lai ghép giữa chuỗi dài với chuỗi ngắn
Trong lúc này phần lõi của virut sẽ được lắp ghép thêm phần vỏ bọc rồiđược bài tiết qua hệ thống lưới nội bào tương để phóng thích ra khỏi tế bàogan dưới dạng virion hoàn chỉnh
Trang 171.2.3 Lâm sàng và tiến triển của bệnh viêm gan B.
Hình 1.4 Sàng lọc viêm gan B [18]
– Nhiễm vi rút viêm gan B cấp tính
Thời kỳ ủ bệnh: Nhiễm VGB cấp có thời gian ủ bệnh từ 6 – 8 tuần (40 –
180 ngày) tuỳ thuộc vào số lượng vi rút và các yếu tố cơ địa BN
Thời kỳ khởi phát (thời kỳ tiền hoàng đản): Các triệu chứng lâm sàng
thường là sốt nhẹ, mệt mỏi, tiểu vàng, chán ăn BN có thể có biểu hiện đaukhớp, nổi ban, sốt vài ngày trước khi vàng da xuất hiện Thời kỳ này kéo dài 2– 16 ngày
Thời kỳ toàn phát (thời kỳ hoàng đản): Vàng da vàng mắt tăng dần, nếu
vàng da đậm có thể ngứa do ứ sắc tố mật, khi vàng da thì hết sốt Nước tiểu ít
và sẫm màu, phân bạc màu BN thấy mệt mỏi, chán ăn, sợ mỡ, đầy bụng khótiêu
Trang 18Khám: gan thường to ít, ấn tức và lách to chiếm 10 – 20% Khi cả gan
và lách to tiên lượng thường xấu
Xét nghiệm:
Hội chứng huỷ hoại tế bào gan: AST, ALT tăng cao
Hội chứng ứ mật: Bilirubin máu tăng cao, chủ yếu là bilirubin trực tiếp
Hội chứng suy tế bào gan: Albumin giảm, tỷ lệ prothrombin giảm, nếugiảm < 40% thường diễn biến nặng
HBsAg (+), IgM anti HBc (+)
Thời kỳ lui bệnh: Viêm gan cấp thường khỏi sau 4 – 6 tuần Bệnh nhân
ăn ngon miệng, tiểu nhiều, vàng da vàng mắt giảm dần là biểu hiện lui bệnh.Các xét nghiệm trở về bình thường Không để lại di chứng
Viêm gan B có thể tự ổn định 90% các trường hợp Tuy nhiên 1% cáctrường hợp xảy ra viêm gan tối cấp 10% bệnh nhân viêm gan B phát triểnthành mãn tính (trong đó 90% là trẻ sơ sinh) Các tổn thương mãn tính có thểdẫn đến xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan [9]
– Nhiễm vi rút viêm gan B mạn tính
Viêm gan vi rút B mạn tính tồn tại: Thường không có triệu chứng, có
thể có mệt mỏi, chán ăn, đau tức nhẹ vùng hạ sườn phải Thăm khám lâmsàng gan bình thường hoặc to nhẹ
Cận lâm sang: ALT không tăng hoặc tăng không quá 2 lần giá trị bìnhthường, Bilirubin, Phosphatase kiềm, Gama globulin bình thường Hình ảnh
tổ chức học có viêm nhẹ tế bào đơn nhân, giới hạn trong khoảng cửa vớinhững tế bào gan bình thường
Tiên lượng nói chung tốt, với những thương tổn không tiến triển Tuynhiên có thể tiến triển thành viêm gan mạn hoạt động, nếu có sự nhân lên củavirut
Trang 19Viêm gan vi rút B mạn tính hoạt động: Thường có mối tương ứng giữa các
biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm và tổ chức học Lâm sàng gồm mệt mỏi, đau
hạ sườn phải, vàng da và ngứa khi có tắc mật Biểu hiện tăng áp lực tĩnh mạchcửa (cổ trướng, xuất huyết tiêu hoá ) xuất hiện ngay cả khi không có xơ gan.Khám thấy gan to vừa, đôi khi đau, có thể có lách to [22]
Xét nghiệm: Enzym AST, ALT tăng nhiều hay ít, nhất là ALT thường ≥ 2lần giá trị bình thường Phosphatase kiềm và Gamma globulin bình thường hoặctăng nhẹ trừ khi trong trường hợp tắc mật thì tăng cao, Bilirubin bình thườnghoặc tăng nhẹ Giảm tỷ lệ Prothrombin phản ánh sự suy gan nặng
Sinh thiết gan thấy thâm nhiễm khoảng cửa, chủ yếu là lymphocyte,ranh giới khoảng cửa và tiểu thuỳ gan rõ ràng, ở đó cũng có những ổ hoại tử.Trong thể nặng hoại tử nhiều hơn tạo thành các cầu nối (hoại tử cầu nối) giữakhoảng cửa với các vùng trung tâm tiểu thuỳ hoặc giữa các khoảng cửa vớinhau
– Xơ gan: Xơ gan là quá trình đặc trưng bởi xơ hoá đảo lộn cấu trúc bìnhthường của gan dẫn tới hình thành các nốt có cấu trúc không bình thường
Cơ chế do khôi phục lại sự tăng sinh sau hoại tử, phân chia tiểu thuỳ do tổchức xơ phát triển và sự thay đổi cấu trúc do đảo lộn của hệ thống tĩnhmạch và ống mật
Biểu hiện lâm sàng của xơ gan không phân biệt căn nguyên là viêm ganmạn hoạt động hay do nhiễm VGB mạn, tiến triển của xơ gan chia 2 giai đoạn:
Xơ gan còn bù (xơ gan không biến chứng): Kéo dài nhiều tháng đến nhiềunăm, có thể được phát hiện tình cờ trong dịp thăm khám lâm sàng hoặcnhững bất thường về xét nghiệm chức năng gan, siêu âm
Xơ gan mất bù (xơ gan có biến chứng): Có biểu hiện tăng áp lực tĩnh mạchcửa và suy gan nặng khó thuyên giảm Triệu chứng tăng áp lực tĩnh mạchcửa gồm cổ trướng, tuần hoàn bàng hệ, dãn tĩnh mạch thực quản, lách to
Trang 20Triệu chứng suy tế bào gan như vàng da, sao mạch, phù chi, mất kinh nguyệt ở
nữ [23] Hơn nữa trên bệnh nhân có tại lượng DNA vi rút cao kết hợp với kiểugen C của VGB co xu hướng dấn đến ung thư gan sớm hơm [26]
1.2.4 Điều trị bệnh viêm gan B
Điều trị đặc hiệu trong viêm gan B mạn, mục tiêu là để ngăn chặn sựtiến triển đến xơ gan và ung thư Thuốc đang được sử dụng trong thời đại này
có cả thuốc dùng đường tiêm và đường uống
– Điều trị kháng vi rút đường tiêm được lựa chọ có Interferon alfa ,Pegylated Interferon được tìm thấy có hiệu quả trong điều trị viêm gan virút B mạn tính, gồm có alfa-2a và alfa-2b (kết quả biến mất HBeAg ở 20-40% các trường hợp)
– Thuốc kháng vi rút đường uống như Nucleotides Analogues được sử dụng
gồm Lamivudine, Adefovir dipivoxil, Entecavir, Telbivudin, Tenofovir.
a/ Căn nguyên gây bệnh Virút VGC thuộc họ Flaviviridae, virút có
đường kính 55 – 65 nm, trọng lượng phân tử 4.106 daltons Bộ gen là mộtchuỗi RNA đơn, nằm bên trong phần nucleocapsid hình đa diện Vỏ lipidchứa các protein E1 và E2
Genome của virút VGC có khoảng 9.400 nucleotid, được chia làm 3vùng: [13]
Đầu 5’ không mã hoá gồm 341 – 344 nucleotid Vùng này ít bị biến đổinhất giữa các phân týp và có chức năng điều hoà quá trình nhân đôi của vi rút.Tại đây có một số cấu trúc uốn lượn gồm 27 nucleotid giữ vai trò ức chế quá
Trang 21trình giải mã, theo cơ chế điều hoà âm tính Vùng này còn là vị trí gắn kết vớiribosom, được gọi là IRES (internal robosom entry site), để khởi phát quátrình giải mã tổng hợp chuỗi polyprotein tiền chất của vi rút.
Vùng được mã hoá nằm giữa 2 đầu 5’ và 3’ Vùng này chỉ có mộtkhung đọc mở duy nhất, gồm 9.379 – 9.481 nucleotid, được giải mã để tổnghợp một polyproterin tiền chất của vi rút gồm 3.010 – 3.033 axit amin.Polyprotein sẽ được các protease của vi rút và các peptidase tín hiệu của tếbào cắt thành các protein cấu trúc và không cấu trúc Protein cấu trúc đượctạo ra từ các gen C, E1, E2 protein không cấu trúc đựơc tạo ra từ các gen:NS2, NS3 NS4A, NS4B, NS5A, NS5B
Đầu 3’ không mã hoá (3’ UTR hay 3’ NCR) gồm 3 vùng: vùng đầu tiên
có chiều dài thay đổi từ 28-42 nucleotid, tiếp theo là vùng poly (U) hoặc poly(A) để báo hiệu kết thúc quá trình giải mã Tận cùng là đoạn X gồm 98nucleotid, ít biến đổi, có vai trò quan trọng trong sự nhân đôi của vi rút Ngoài
ra vùng này còn có chức năng điều hoà quá trình giải mã, tạo sự ổn định choRNA và quá trình bao bọc genome bằng phần capsid (encapsidation) [24],[27], [30], [43], [51], [55], [57]
b/ Đường lây truyền của viêm gan C: Chủ yếu lây truyền qua đường
quan hệ tình dục và đường máu Người đã quan hệ tình dục cao gấp 23 lầnngười chưa hoặc chỉ có đơn quan hệ (9% so với 0,4%) và người nghiện chíchcao hơn 12 lần so với không nghiện (13% so với 0,1 %) [13]
c/ Tình hình dịch VGC
Theo TCYTTG, hiện nay có khoảng 170 triệu người (khoảng 3% dânsố) trên thế giới nhiễm VGC Tỷ lệ nhiễm VGC khác nhau tuỳ từng quốc gia,điều kiện như kinh tế, xã hội, chủng tộc… trong một quốc gia tỷ lệ nhiễmVGC cũng khác nhau tuỳ từng vùng và từng đối tượng Tỷ lệ nhiễm VGC trênthế giới được chia làm 3 khu vực khác nhau dựa vào kháng thể VGC [13]
Trang 22Bảng 1.3 Phân bố nhiễm VGC trên quy mô toàn cầu [13]
số (triệu )
Tỷ lệ VGC (%) Tổng số nhiễm (triệu)
Các nước vùng Đông Nam châu Âu, Nhật Bản và nhiều nước đang pháttriển khác, trong đó có châu Á và châu Phi có tỉ lệ nhiễm tới 5 %
Ở Việt Nam, đã có những công trình nghiên cứu về tỷ lệ nhiễm VGCtrên một số đối tượng Tỷ lệ nhiễm VGC ở tân binh là 0,71%, ở sỹ quan là0,77% [12] Tỷ lệ nhiễm VGC ở người cho máu là 5,73% Tỷ lệ nhiễm VGC
ở trẻ em 2,82%.[13] Nghiên cứu của Trịnh Thị Ngọc (2001) cho thấy VGCchiếm 3,1% trong viêm gan cấp, 4,4% trong viêm gan mạn và 4,3% trong xơgan Ngoài ra nhiễm VGC còn gặp ở bệnh nhân đồng nhiễm VGB và HIV…[15] Một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nhiễm VGC trong nhóm người cho máu
Trang 23tại Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh rất khác nhau: tại Hà Nội là 0, 8% vàthành phố Hồ Chí Minh là 20, 6% [13],[18]
1.3.2 Bệnh sinh viêm gan C.
Sau khi xâm nhập vào tế bào gan nhờ cơ chế nhập bào (endocytosis) vàcởi bỏ phần nuleocapsid bên ngoài, gen của vi rút như một khuôn mẫu để saochép phân tử RNA bổ xung (cRNA) Tiếp theo, chuỗi RNA (-) này làm khuônmẫu để tổng hợp RNA (+) của vi rút mới Cả 2 giai đoạn này được thực hiệndưới tác dụng của RNA polymerase của vi rút Quá trình này không qua trunggian của DNA nên không có sự hoà nhập của genome vi rút vào chất liệu ditruyền của tế bào vật chủ Quá trình nhân đôi này chịu sự kiểm soát của đầu5’ không mã hoá Đầu 3’ không mã hoá là nơi khởi đầu của quá trình tổnghợp chuỗi RNA (-) dưới tác dụng của enzym RNA polymerase [30], [57]
Do có sự tương đồng với các vi rút khác trong cùng họ Flaviviridae nên
việc nhân đôi và lắp ráp của VGC được thực hiện ở lưới nội bào tương Vìvậy, vi rút được “bảo vệ” và tránh được đáp ứng miễn dịch của vật chủ Mặtkhác trong quá trình lắp ráp trong tế bào, vi rút kết hợp với betalipoprotein tạonên một lớp “nguỵ trang” làm cho hệ miễn dịch của cơ thể khó phát hiện virút [24], [30]
1.3.3 Lâm sàng và tiến triển bệnh viêm gan C.
Bệnh cảnh lâm sàng của VGC rất đa dạng từ không có triệu chứng đếnthể cấp tính, tối cấp và mạn tính Tỷ lệ chuyển sang mạn tính 80% – 85%trường hợp nhiễm VGC, trong đó có 10% – 25% dẫn đến xơ gan và ung thưgan [30] Trong số bệnh nhân viêm gan mạn tính thể hoạt động có 20% -30% tiến triển thành xơ gan và khoảng 30% bệnh nhân xơ gan do VGC tiếntriển thành ung thư gan trong vòng 10 – 20 năm Một số nghiên cứu khác dựđoán tỷ lệ xơ gan liên quan đến VGC sẽ tăng 16% – 32% vào năm 2020 nếukhông được điều trị [30]
Trang 24o Nhiễm vi rút viêm gan C cấp tính
Hình 1.5 Diễn biến các dấu ấn vi rút theo thời gian trong VGC cấp tự giới hạn [27]
Nhiễm vi rút viêm gan C cấp được mô tả chủ yếu ở bệnh nhân sautruyền máu, thời gian ủ bệnh trung bình 6 – 8 tuần (2 – 26 tuần) hiếm khi cótriệu chứng báo trước Nhiễm vi rút VGC cấp thường biểu hiện thầm lặng và
ít rầm rộ như viêm gan A, viêm gan B Vì vậy ít khi chẩn đoán được VGCcấp bằng triệu chứng lâm sàng Trong VGC cấp có 20% trường hợp vàng da,80% không có vàng da mà chỉ có một vài triệu chứng không đặc hiệu như khóchịu, buồn nôn, đau hạ sườn phải, sau đó tiểu vàng Khi có biểu hiện lâm sàngthì triệu chứng thường kéo dài 2 – 12 tuần [23],[30], Bệnh cảnh VGC cấp gầnnhư không thể phân biệt được với viêm gan cấp do các vi rút khác
Dấu ấn đầu tiên của nhiễm VGC là HCV-RNA (+) trong huyết thanh,phát hiện bằng phương pháp PCR HCV-RNA xuất hiện rất sớm, 1 tuần sauphơi nhiễm và tăng nồng độ 106-108 bản sao/ml [30] Trong hầu hết cáctrường hợp, anti – HCV được phát hiện ở giai đoạn cấp của VGC, nhưng một
số trường hợp sự chuyển đảo huyết thanh có thể xảy ra muộn hơn vài tuần.20% bệnh nhân nhiễm VGC không tạo kháng thể với VGC
H×nh 4: DiÔn biÕn c¸c dÊu Ên VR theo thêi gian trong VGVR C cÊp tù giíi h¹n (theo CDC 1998) [21]
HCV RNA
Trang 25Đặc điểm quan trọng về sinh hoá trong VGC là sự dao động của ALTlúc tăng, lúc giảm thậm chí có thể trong giới hạn bình thường ALT bắt đầutăng một thời gian ngắn trước khi có biểu hiện lâm sàng, ALT có thể tăng gấp
10 lần giá trị bình thường, nhưng thường chỉ tăng nhẹ hoặc tăng vừa Bệnhnhân VGC cấp có thể tự giới hạn ALT trở về bình thường Anti HCV (+) kéodài trong nhiều năm Khoảng 15% bệnh nhân VGC cấp có thể khỏi hoàn toàn.[23], [30]
o Nhiễm vi rút viêm gan C mạn tính
* Nhiễm vi rút viêm gan C mạn tính có enzym ALT bình thường
Viêm gan vi rút C mạn tính (có ALT bình thường) là khi có sự hiện diệncủa anti HCV (+), HCV-RNA (+) bằng phương pháp PCR Bệnh nhân đượcphát hiện tình cờ khi khám sức khoẻ, hiến máu chiếm 25% trường hợp VGCmạn (10% – 40%) [23] Biểu hiện lâm sàng của nhóm này không khác vớinhóm VGC mạn tính có ALT tăng [30],[50] Bệnh nhân có ALT bình thường
có tỷ lệ tiến triển thành xơ gan thấp hơn bệnh nhân có ALT tăng Nhiềunghiên cứu về VGC mạn tính cho thấy: ALT bình thường gặp ở nữ nhiều hơnnam Một nghiên cứu về hình ảnh mô học ở 447 trường hợp VGC mạn tínhthì 24% có hình ảnh bình thường hoặc tổn thương rất ít, 54% có hình ảnhviêm gan mạn tính nhẹ, 21% có hình ảnh viêm gan mạn xơ hoá, xơ gan <1%.VGC mạn tính có ALT bình thường tỷ lệ theo genotype: genotype 1 là 3%,genotype 1a là 22%, genotype 1b là 50%, genotype 2a là 10%, genotype 3a là6% và VGC genotype khác là 9% [50]
Trang 26* Nhiễm vi rút viêm gan C mạn tính có enzym ALT tăng
Ước tính có 75% VGC mạn tính thuộc nhóm này, mức độ nặng nhẹ cóthể thay đổi Dựa vào tổn thương mô học ở gan, người ta chia VGC mạn tính
ra 2 loại:
Viêm gan mạn tính nhẹ: được định nghĩa khi sinh thiết gan thấy tổn
thương mô học nhẹ Theo cách tính điểm của Knodell, viêm gan mạn tính nhẹ
là khi số điểm xơ hoá là 0 hoặc 1 và số điểm hoạt tính viêm hoại tử <6 Nhómbệnh nhân này chiếm gần 50% trường hợp VGC mạn tính có ALT tăng
Triệu chứng lâm sàng: buồn nôn, chán ăn, ngứa, sụt cân không cótương quan rõ giữa mức độ triệu chứng, cũng như không có liên quan mức độtăng ALT với tổn thương mô học của gan ALT thường tăng nhẹ gấp 2 – 3 lầnbình thường
Viêm gan mạn tính mức độ từ vừa đến nặng: được định nghĩa khi sinh
thiết gan có tổn thương viêm hoại tử đáng kể và/hoặc xơ hoá lan rộng theo hệthống tính điểm của Knodell, viêm gan mạn tính nhẹ là khi số điểm xơ hoá là
3 hoặc 4 và số điểm hoạt tính viêm hoại tử ≥6, ngoài ra sinh thiết gan còngiúp đánh giá tiên lượng bệnh Nhóm này chiếm khoảng 50% các trường hợpVGC mạn tính có ALT tăng
Hình 1.6 Diễn biến các dấu ấn vi rút theo thời gian trong VGC mạn tính [27]
H×nh 5: DiÔn biÕn c¸c dÊu Ên VR theo thêi gian trong
Adapted from MMWR 1998; 47(No RR19)
Trang 27Lâm sàng khó phân biệt với viêm gan mạn tính nhẹ vì không có triệuchứng, hoặc có triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, buồn nôn, chán ăn, sụtcân ALT tăng từ 2–10 lần bình thường Sinh thiết là cách chính xác nhất đểphân biệt viêm gan mạn tính nhẹ và viêm gan mạn tính từ vừa đến nặng [13]
1.3.4 Điều trị viêm gan C
Hình 1.7: Tiến triển viêm gan C [30]
Vấn đề điều trị viêm gan C đang tiếp tục nghiên cứu Hiên nay điều trịkết hợp interferon với ribavirin Kết hợp Pegylate interferon (alfa 2a và 2b)với Ribavirin đạt hiệu quả 54 -63% trong điều trị VGC mạn tính Nhiên cứucho thấy:
– Genotype 1 nên điều trị 48 tuần peginterferon và ribavirin 1000—1200mg/ngày
– Genotype 2, 3 cần điều trị 24 tuần peginterferon và ribavirin 800mg – Genotyp 3 đáp ứng điều trị kém hơn genotyp 2 Số lượng vi rút thấp ,nhỏ hơn 2 triệu copy /ml máu thì đáp ứng điều trị tốt hơn số lượng virút nhiều
Nếu có đáp ứng vi rút sớm sau 12 tuần điều trị (RNA âm tính, haylượng vi rút C giảm hơn 100 lần so với trước khi điều trị) thì 97 -100% sẽ
Trang 28thành công sau điều trị Nếu không đáp ứng vi rút sớm, phải xem xét: khilượng vi rút giảm hơn 10 lần nên tiếp tục điều trị, khi giảm dưới 10 lầnchuyển sang phương pháp điều trị khác Nếu sau 24 tuần RNA âm tính thìđiều trị đủ liệu trình 1 năm, nếu RNA vẫn dương tính chấm dứt điều trị vìkhông đáp ứng [63]
Trong thực tế sự thay đổi của vi rút có thể không rõ ràng Ở genotype 1
sự giảm vi rút chỉ có thể từ 10 lần - 50 lần, không đạt đến 100 lần ở tuần 12,phải đánh giá ở tuần 24 trước khi quyết định chấm dứt điều trị [18]
1.4 Đồng nhiễm Viêm gan B và viêm gan C trên bệnh nhân HIV.
1.4.1 Diễn biến lâm sàng và bệnh sinh của viêm gan C trên HIV.
Diễn biến lâm sàng của viêm gan C khi đồng nhiễm HIV phụ thuộc vàomức độ suy giảm miễn dịch của HIV Suy giảm miễn dịch càng nhanh thúcđẩy quá trình tiến triển nặng của viêm gan C Thời gian tiến triển tới suy ganhay ung thư gan là khoảng 10-20 năm, trong khi ở bệnh nhân nhiễm HCV đơnthuần, thời gian tiến triển đến suy gan hoặc ung thư gan tới 30 - 40 năm Những tiến bộ trong điều trị HIV đã tăng thời gian sống của bệnh nhân do đó
có thể đủ thời gian để diến tiến tới suy gan Tỷ lệ tử vong do HIV giảm đãlàm tăng tương đối biến chứng do viêm gan Ở một số trung tâm, suy gan đãtrở thành nguyên nhân tử vong hàng đầu ở bệnh nhân HIV
Ngược lại, hiện chưa thấy ảnh hưởng rõ rệt của viêm gan C tới diễnbiến của nhiễm HIV (Rockstroh 2005) Diễn biến không thuận lợi của viêmgan C ở bệnh nhân HIV có thể được cải thiện nhờ HAART Ngoài ra, có thểlàm chậm quá trình tiến triển tới suy gan khi chức năng miễn dịch được cảithiện nhờ HAART Điều này rất đúng ở những bệnh nhân đạt được phục hồimiễn dịch tốt
Ngoài ra, viêm gan C có thể làm trầm trọng độc tính gan của một sốphác đồ HAART Tới 10% số bệnh nhân phải dừng HAART vì độc tính gan
Trang 29nặng Nguy cơ này có liên quan đặc biệt tới các “d-nucleoside” (ddI, ddC,d4T) Các thuốc này nên tránh ở những bệnh nhân đồng nhiễm Nevirapine vàtipranavir cũng cần được dùng một cách cẩn trọng.
Ở một số bệnh nhân đồng nhiễm, tăng transaminase tạm thời thườngxuất hiện sau khi bắt đầu điều trị HAART Hiện tượng này tương ứng vớiphản ứng viêm của viêm gan C do tình trạng miễn dịch được cải thiện Tuynhiên, theo dõi lâu dài thấy HAART cải thiện diễn biến của viêm gan C Chỉđịnh điều trị HAART theo những hướng dẫn hiện hành cần được đánh giá cẩnthận ở mọi bệnh nhân đồng nhiễm
1.4.2 Diễn biến lâm sàng và bệnh sinh của viêm gan B trên HIV.
Ở bệnh nhân HIV, viêm gan B mạn tính có một diễn biến không thuậnlợi khi so với bệnh nhân chỉ nhiễm HBV và nguy cơ tử vong do bệnh gan caohơn rõ rệt (khoảng 15 lần) Khi tử vong do HIV giảm thì tử vong do bệnh ganlại tăng lên (Thio 2002, Konopnicki 2005) Ngoài việc làm tăng tỷ lệ tử vong,đồng nhiễm HIV còn thúc đẩy tiến triển của viêm gan B và tangnguy cơ xơgan Mặc dù có bệnh cảnh tồi như vậy, ban đầu diễn biến lâm sàng của viêmgan B ở bệnh nhân HIV(+) lại nhẹ và lành tính hơn cho dù mức độ nhân bảncủa virus tăng Điều này có vẻ vô lý nhưng có thể giải thích được bằng hiệntượng suy giảm miễn dịch tế bào, dẫn tới tăng nhân bản virus đồng thời làmgiảm phá hủy tế bào gan Vì vậy, transaminase ở bệnh nhân đồng nhiễmHBV/HIV thường chỉ tăng nhẹ Ngược lại, HBV DNA lại cao hơn so vớibệnh nhân miễn dịch toàn vẹn Cho dù phản ứng viêm ít hơn, xơ gan lạithường gặp hơn Hiện tượng này cũng đã được mô tả ở quần thể bệnh nhânsuy giảm miễn dịch do các căn nguyên khác (ví dụ ghép tạng…)
Có một tương quan trực tiếp giữa mức độ suy giảm miễn dịch và khảnăng kiểm soát sự nhân bản của HBV: thậm chí ở những ca viêm gan đã khỏi(anti-HBe dương tính, HBV DNA âm tính), hiện tượng suy giảm miễn dịch
Trang 30có thể làm HBV tái hoạt động Một số ca tái hoạt động của viêm gan B đãđược mô tả sau khi có phục hồi miễn dịch do HAART Ngược lại với diễnbiến không thuận lợi của viêm gan B, diễn biến của HIV lại không bị ảnhhưởng bởi đồng nhiễm viêm gan Tuy nhiên, các độc tính gan do HAARTcũng tăng hơn 3 lần ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính Liệu tiên lượng củabệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV có thay đổi do HAART và các biện phápđiều trị HBV hay không thì còn chưa rõ Tỷ lệ tử vong do HBV có vẻ giảm đinếu HBV được kiểm soát tốt (ví dụ French GERMIVIC-cohort).[67]
1.4.3 tình hình nghiên cứu gan B và viêm gan C ở bệnh nhân HIV trên thế giới
Đồng nhiễm viêm gan B và viêm gan C đang là mối quan tâm hàngđầu, vì không chỉ ảnh hưởng tới sự phát triển sức khỏe cộng đồng mà còn làvấn đề lây truyền bệnh trong cộng đồng, đáng chú ý là việc sử dụng chungkim tiêm (chích ma túy) và quan hệ tình dục với các đối tượng đồng nhiễmHIV với viêm gan C, HIV với viêm gan B, hoặc thậm chí cả ba vi rút
Viêm gan do vi rút ngày càng gặp nhiều ở những người nhiễm HIV,theo thời gian có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng bao gồm cả xơ gan và ungthư gan, đây là nguyên nhân chính làm tăng của tỷ lệ tử vong ở bệnh nhânnhiễm HIV[52] Hầu hết các nghiên cứu cho thấy nhiễm HIV tác động tiêucực tới bệnh viêm gan C[51] hoặc bệnh viêm gan B, và làm tăng nguy cơ củatổn thương gan Các nghiên cứu về ảnh hưởng của VGB và VGC đến bệnhHIV cho thấy rằng, đồng nhiễm với HIV trực tiếp làm tăng nguy cơ ung thưgan của vi rút viêm gan.[42]
Đồng nhiễm có thể làm tăng tính phức tạp trong điều trị Những người
bị tổn thương gan do viêm gan mạn tính có khả năng nhiễm độc gan nhiềuhơn, do tác động của các thuốc kháng HIV Ngoài ra, thuốc điều trị HIV cóthể tương tác, gây các tác dụng phụ làm viêm gan trầm trọng hơn.[25] Hầuhết các chuyên gia khuyến cáo rằng, HIV cần được kiểm soát đầu tiên trước
Trang 31khi bắt đầu điều trị VGC Với sự quản lý cẩn thận, hầu hết những ngườinhiễm HIV/VGC hoặc đồng nhiễm HIV/VGB có thể được điều trị thành côngcho cả hai bệnh Trong thực tế, một số nghiên cứu gần đây cho thấy rằngngười đồng nhiễm viêm gan vi rút trên HIV và bệnh HIV kiểm soát tốt với sốlượng tế bào CD4 tương đối cao có thể có đời sống lâu dài như những người
có vi rút viêm gan đơn thuần.[45],[49]
Kết quả nghiên cứu của một quốc gia ở Châu Á như Iran chỉ ra rằng tỷ
lệ đồng nhiễm ở bệnh nhân HIV dương tính với vi rút viêm gan là 94,4% (370trong 391), trong đó có 57 (14,5%) trường hợp đã có kết quả xét nghiệmHBsAg dương tính, 282 (72%) trường hợp có Anti - HCV dương tính, và 31(7,9%) trường hợp có cả HBsAg và anti-HCV dương tính[46] Nghiên cứugần đây ở Ấn Độ cho thấy: trong tổng số 620 bệnh nhân HIV, tỷ lệ bệnh nhânđồng nhiễm VGB là 14/620 (2,25%) và đồng nhiễm VGC là 10/620 (1,61%),trong khi đồng nhiễm cả VGB/VGC/HIV chỉ có 1/620 (0,16%) [60] Trongcùng quốc gia Ấn Độ, nghiên cứu tiến cứu của Swati Gupta (từ năm 2003 đến2005) cho thấy trong 451 bệnh nhân HIV, tỷ lệ đồng nhiễm VGB là 5,3%,đồng nhiễm VGC chỉ gặp 2,43%, và đồng thời nhiễm cả HIV/VGB/VGCchưa phát hiện được ca nào, trong thời gian nghiên cứu [58] Tại Hoa Kỳ, tỷ
lệ đồng nhiễm HIV/VGB, HIV/VGC và HIV/VGB/VGC được phát hiện lầnlượt là 252/5639 (4,47%), 1411/5639 (25,02%) và 89/5639 (1,58%) [34] ỞViệt Nam, theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Tuyết Vân, từ 01/2006cho đến 04/2007, cho thấy trong 369 trường hợp người nghiện chích ma túy, tỷ
lệ nhiễm VGC là 61,5%, nhiễm HIV là 24,6% và nhiễm VGB là 13,3% Ởngười nhiễm VGC, tỷ lệ nhiễm VGC ở giới nam là 93,8%, tuổi trung bình là29,9 ± 7,3, thất nghiệp (70,9%) và trình độ văn hóa thấp (lớp 7,2 ± 3,6), tỷ lệđồng nhiễm với HIV với VGC là 3,2%, genotype HCV phổ biến trên người
Trang 32nghiện chích ma túy là 1b và 6a Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy đồngnhiễm HIV với VGB là 8,9% [19].
Việc tìm hiểu các nguy cơ trong đồng nhiễm HIV với VGB và VGCcũng đã được nhiều nghiên cứu quan tâm Tại Thái Lan, theo báo cáo năm
2007, tỷ lệ nhiễm HIV có xu hương giảm xuống 1,4 % so với 1,8 % vào năm
2003 [33], độ tuổi trung bình là 36,7 tuổi và 56,5% nam giới, trong đó 58,8%sống ở thủ đô Bangkok, số còn lại là sống ở các tỉnh xung quanh, không có
sự khác biệt giữa tỷ lệ mắc HIV ở thủ đô và các tuyến tỉnh (p = 0,115).Quan hệ tình dục không an toàn là nguy cơ chính (98,1%) Tiền sử dùngchung bơm kim tiêm dẫn đến đồng nhiễm HBV và HCV khác nh au (p
<0,001) Đồng nhiễm HIV/VGC nhiều trên nam giới so với nữ giới (p =0.002) [56] Một nghiên cứu trong suốt 20 năm, theo dõi 3000 trường hợpnhiễm HIV đã được điều trị tại các cơ sở y tế quân sự Mỹ cho thấy: 39% cóbằng chứng về VGB dương tính , và 11% có xu hương dấn đến viêm VGBmạn tính, nguy cơ cao trong đồng nhiễm VGB trên HIV chủ yếu là tuổi già,nam giới, và có tiền sử mắc bệnh lậu cầu và giang mai Ngoài ra, có một sốnguy cơ như đồng tính luyến ái , tỷ lệ TCD4 thấp và không được điều trị bằngthuốc kháng vi rút VGB [37] Trong số những người nhiễm HIV được nghiêncứu ở Tây Âu và Mỹ, đồng nhiễm VGB đã chiếm 6 - 14% tổng số, các nguy
cơ được báo cáo gồm 4 - 6% là quan hệ tình dục không an toàn , 9 - 17%đồng tính nam, và 7 - 10% sử dụng chung kim tiêm chích ma túy Bên cạnh
đó, đồng nhiễm VGC chiếm tỷ lệ 25 - 30% tổng số; các nguy cơ nguy chính
có tỷ lệ rất cao trong nghiên cứu này là 72 - 95% sử dụng chung kim tiêmchích ma túy, 1 - 12% đồng tính luyến ái và 9 - 27% là quan hệ tình dụckhông an toàn.[21]
Các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị được đề cập tới trongnhiều nghiên cứu trên toàn cầu, như nghiên cứu của Lincoln D cho thấy:
Trang 33trong cơ sở dữ liệu quan sát HIV tại Úc, đồng nhiễm VGB hoặc VGC làtương đối phổ biến giữa các thành viên nhiễm HIV Sau một thời gian theodõi và điều trị bằng thuốc ARV trên bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV, VGB,
và VGC cho kết quả điều trị như nhau, không thấy xuất hiện sự ảnh hưởngbởi đồng nhiễm, trừ trường hợp đồng nhiễm HIV/VGC có số lượng tế bàoTCD4 thấp [36] Tương tự, nghiên cứu tiến cứu của Satin M, theo dõi và điềutrị bằng liệu pháp kháng vi rút, kết quả cho thấy trong 48 tuần đầu bệnh nhânđồng nhiễm VGC/HIV có TCD4 tăng nhẹ so với trường hợp bị nhiễm HIVđơn thuần (p = 0.05) Sau 04 năm theo dõi và điều trị kết quả nghiên cứukhông có sự khác biệt giữa đồng nhiễm VGC/HIV với HIV (trung bình TCD4tăng 291 và 306 tế bào) tương ứng [53]
Trang 34CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng, địa điểm, thời gian nghiên cứu.
2.1.1 Đối tượng nghiên cứu:
Gồm toàn bộ bệnh nhân có chẩn đoán xác định nhiễm HIV, tuổi từ 18tuổi trở lên, đang được chăm sóc và điều trị tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đớiTrung ương Bệnh nhân được chia vào 4 nhóm nghiên cứu:
Bệnh nhân được chia vào 4 nhóm nghiên cứu:
Nhóm 1: Là những bệnh nhân nhiễm HIV, nhưng không nhiễm VGB hoặcVGC
Nhóm 2: Gồm những bệnh nhân đồng nhiễm HIV – VGB
Nhóm 3: Gồm những bệnh nhân đồng nhiễm HIV – VGC
Nhóm 4: Gồm những bệnh nhân đồng nhiễm HIV – VGB – VGC
2.1.2 Địa điểm nghiên cứu:
Tại hai Khoa trực thuộc Bệnh viện bệnh nhiệt đới trung ương:
– Khoa virus ký sinh trùng
– Khoa khám bệnh ngoại trú HIV/AIDS
2.1.3 Thời gian nghiên cứu:
Từ 01- 01-2011 đến 30 – 06 - 2011
2.2 Phương pháp nghiên cứu :
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:
Nghiên cứu mô tả cắt ngang, kết hợp hồi cứu và tiến cứu
– Giai đoạn hồi cứu: Tính từ ngày Khoa khám bệnh ngoại trú HIV/AIDSbắt đầu tiếp nhận điều trị HIV năm 2006
– Giai đoạn tiến cứu: từ 01/01/2011 đến 30/06/2011
Trang 35Cỡ mẫu: Không tính sẵn cỡ mẫu, thu thập toàn bộ bệnh nhân
HIV/AIDS đang được chăm sóc điều trị nội trú và ngoại trú tai Bệnh viện
2.2.2 Phương pháp tiến hành:
a/ Giai đoạn hồi cứu:
Thu thập các dữ liệu nghiên cứu của toàn bộ bệnh án điều trị ngoại trú
và điều trị nội trú của bệnh nhân HIV/AIDS được điều trị tại hai khoa trên, từtháng 6 năm 2004 Tất cả các chỉ số nghiên cứu được hồi cứu lại theo mẫubệnh án chung (phụ lục 1)
b/ Giai đoạn tiến cứu:
SƠ ĐỒ CHỌN BỆNH NHÂN
Cách chọn mẫu thuận tiện
