Khảo sát nồng độ và giá trị tiên lượng của hs CRP huyết tương ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp

Sự giatăng của HCMVC nói riêng và bệnh lý mạch vành nói chung được lý giải bởi sựgia tăng các yếu tố nguy cơ của xơ vữa động mạch XVĐM như: hút thuốc láHTL, đái tháo đường ĐTĐ, béo phì,

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng động mạch vành cấp (HCMVC) là một thuật ngữ bao gồm: đauthắt ngực không ổn định (ĐTNKÔĐ), nhồi máu cơ tim có đoạn ST chênh lên vànhồi máu cơ tim không có đoạn ST chênh lên HCMVC là nguyên nhân hay gặpnhất trong các trường hợp đến khám tại phòng khám cấp cứu vì đau ngực, chiếmđến 20%

Tại Mỹ, hàng năm có khoảng 1,7 triệu bệnh nhân nhập viện vì HCMVC ỞViệt Nam cho đến nay chưa có thông kê tỉ lệ mắc, tỉ lệ tử vong của HCMVCmột cách toàn diện Nhưng trên thực tế, số bệnh nhân nhập viện vì HCMVC vàcác biến chứng của nó ngày càng gia tăng Ngoài ảnh hưởng đến chất lượngcuộc sống bệnh nhân, HCMVC là gánh nặng lớn cho nền kinh tế toàn xã hội

Xơ vữa động mạch vành là nguyên nhân chính dẫn đến HCMVC Sự giatăng của HCMVC nói riêng và bệnh lý mạch vành nói chung được lý giải bởi sựgia tăng các yếu tố nguy cơ của xơ vữa động mạch (XVĐM) như: hút thuốc lá(HTL), đái tháo đường (ĐTĐ), béo phì, tăng huyết áp (THA), rối loạn lipid máu(RLLP)….Hiện nay nhiều tác giả có quan điểm xem XVĐM là một bệnh viêm.Theo các tác giả này XVĐM là một bệnh đa yếu tố, có nhiều giai đoạn mà phảnứng viêm hiện diện ở tất cả các giai đoạn từ giai đoạn khởi đầu cho đến tiến triển

về sau và cả khi có nứt vỡ mảng xơ vữa

Một trong những dấu ấn viêm là protein C phản ứng (C - Reactive Protein,CRP), ngày nay các nhà nghiên cứu cho rằng CRP không chỉ đơn thuần là mộtdấu ấn viêm mà còn có vai trò bệnh sinh quan trọng trong bệnh ĐMV Nhiềunghiên cứu cho thấy sự tương quan giữa nồng độ CRP và kích thước vùng nhồimáu cơ tim (NMCT), mức độ tử vong trong HCMVC và có giá trị tiên lượng các

biến chứng Do đó việc xác định nồng độ CRP, đặc biêt qua xét nghiệm CRPsiêu nhạy (high sensitivity CRP, hs-CRP) còn có thể góp phần trong việc tiênlượng mức độ nặng của bệnh và qua đó có thể quyết định hướng điều trị sớm vàtích cực hơn nhằm cải thiện chất lượng cuộc sống và góp phần làm giảm tỉ lệ tửvong do các biến chứng sau HCMVC.

Ở Việt Nam, đã có một số nghiên cứu về nồng độ hs-CRP ở bệnh nhân bịbệnh động mạch vành và bước đầu đã có những ứng dụng trong điều trị và theodõi bệnh nhân bị bệnh ĐMV Với mong muốn tìm hiểu thêm về sự biến đổi của

hs-CRP ở bệnh nhân HCMVC, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Khảo sát nồng độ và giá trị tiên lượng của hs-CRP huyết tương ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp” với hai mục tiêu sau:

1 Khảo sát nồng độ hs-CRP ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp.

2 Tìm hiếu giá trị tiên lượng của hs-CRP và một số chỉ số sinh học ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương về hội chứng mạch vành cấp

1.1.1 Lịch sử bệnh động mạch vành, hội chứng mạch vành cấp

Năm 1768, lần đầu tiên thuật ngữ "đau thắt ngực" được William Heberdenđưa ra để mô tả những trường hợp đau ngực nghi do co thắt và loét Những nhậnxét kinh điển của Heberden được xem như là khởi đầu của việc nghiên cứu vềbệnh mạch vành Năm 1793, Edward Jenner và Caleb Parry đã nghi ngờ triệuchứng đau thắt ngực có nguồn gốc từ động mạch vành Điều này được ủng hộmạnh mẽ qua kết quả mô tả của một người bạn bị mắc bệnh đau thắt ngực: độngmạch vành của người này bị vôi hoá nhiều

Năm 1809 Allan Burns đã so sánh cơn đau thắt ngực với cảm giác khó chịukhi đi lại với cái chân bị bó chặt, một quan điểm vẫn có giá trị đến ngày nay.Tuy nhiên, nguyên nhân mạch vành của đau thắt ngực vẫn không đượcchấp nhận cho đến tận cuối thế kỷ 19 Adam Hammer là người đầu tiên đưa rachẩn đoán nhồi máu cơ tim trước tử vong (1878)

Giả thuyết về mảng xơ vữa dễ tổn thương của Micheal Davier và những

mô tả của Erling Falk về sự nứt vỡ của mảng xơ vữa dẫn đến hình thành huyếtkhối đã được ủng hộ mạnh mẽ

Đây là tiền để cho sự xuất hiện các thuật ngữ khác nhau để mô tả cơn đaungực với tính chất bất ổn và mức độ nguy hiểm khác nhau: đau thắt ngực không

ổn định (ĐTNOĐ), nhồi máu cơ tim (NMCT) có sóng Q và không có sóng Q…

Trong thực tế lâm sàng, có những bệnh nhân đau ngực khi mới vào việnchưa có chẩn đoán xác định là NMCT cấp hay ĐTNKOĐ thì người thầy thuốcchưa có danh từ chung để chỉ những bệnh nhân như vậy Dẫn đến sự vấp váptrong xử trí, hoặc quá tích cực, hoặc quá lơ là Do vậy cần thiết phải có một danh

từ chung để chỉ những bệnh nhân như vậy

Thuật ngữ Hội chứng mạch vành cấp (là một danh từ chung để chỉ mộttrạng thái thiếu máu cơ tim cấp tính) ra đời đáp ứng được đòi hỏi trên [58] Danh từ này nói lên được bản chất thiếu máu cơ tim cấp tính xảy ta mộtcách cấp tính và bao gồm được cả ba bệnh cảnh chính của tình trạng thiếu máu

cơ tim cấp tính này: ĐTNKOĐ, NMCT có đoạn ST chênh lên, và NMCT không

có đoạn ST chênh lên

1.1.2 Dịch tễ và tầm quan trọng của hội chứng mạch vành cấp

Trên thế giới, trong năm 2001, bệnh mạch gây ra 7,2 triệu trường hợp tửvong và 52 triệu-năm đời sống tàn phế Mỗi năm có khoảng 5,8 triệu bệnhmạch vành mới Hiện có khoảng 40 triệu người đang mắc bệnh mạch vànhcòn sống [25]

Tỷ lệ biến cố mạch vành (tử vong do bệnh mạch vành và NMCT) là khácnhau giữa các quốc gia

Ở Mỹ, Năm 2006 có 7,3 triệu người mắc bệnh tim mạch, trong đó có hơn 1triệu người bị bệnh mạch vành Theo thống kê của Hội Tim mạch Mỹ (AHA),mỗi năm có 600.000 ca nhồi máu cơ tim mới, và hơn 500.000 nhồi máu cơ timtái phát [61]

Bệnh mạch vành là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở người trưởngthành, chiếm tỷ lệ 1/5 trường hợp tử vong 29 giây lại có một người bị biến cố

mạch vành, khoảng 1 phút lại có một người bị tử vong vì biến cố mạch vành.Khoảng 515.000 trường hợp tử vong do bệnh mạch vành mỗi năm [75]

Ở Phần Lan, trong 100.000 đàn ông thì có 835 người bị NMCT, ở TrungQuốc, tỷ lệ này là 81 người trên 100.000

Ở Anh, trong 100.000 người phụ nữ có 265 người bị NMCT, ở Tây BanNha tỷ lệ này là 35 trên 100.000 Theo dõi trong 10 năm 35 nước trên thế giớitrong dự án "Khuynh hướng theo dõi và các yếu tố quyết định bệnh mạch vành"(MONICA), cho thấy, biến cố mạch vành và tử vong do bệnh mạch vành đang

có khuynh hướng giảm ở cá nước Bắc Âu Nhưng lại có xu hướng tăng ở cácnước Trung Âu, Đông ÂU, và châu Á, đặc biệt là tại các nước đang phát triển

Từ năm 1990 đến năm 2020, dự đoán tỷ lệ tử vong ở các nước đang pháttriển là 120% đối với nữ là 135% đối với nam [56]

Tại Việt Nam, trước năm 1954 chỉ thấy 1 trường hợp NMCT ở bệnh việnBạch Mai, cho đến năm 1965 chỉ mới thấy 22 trường hợp NMCT, trong đó 10trường hợp gặp ở Bệnh viện Bạch Mai, 9 trường hợp ở Bệnh viên Hữu Nghị, 3trường hợp ở Bệnh viện Việt Tiệp Hải Phòng [8]

Tại Bệnh viên Bạch Mai, theo thống kê từ năm 1984 - 1989, mỗi năm có

30 trường hợp NMCT, từ năm 1989 - 1993, mỗi năm có tới 91 trường hợpNMCT [8]

Từ 02/1999 đến 04/2000 tại Viện Tim mạch Việt Nam có 49 bệnh nhânđược chẩn đoán NMCT cấp và điều trị nội trú Tỷ lệ tử vong tại viện là 12/49(24,5%), tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày từ khi vào viện 14/49 (28,6%) [10] Theo Đỗ Kim Bảng thống kê ở Viện Tim mạch Việt Nam trong 1 năm(8/2001 - 8/2002) có 86 bệnh nhân chẩn đoán NMCT cấp, tỷ lệ tử vong là10,84% [2]

Theo thống kê của Nguyễn Quang Tuấn - Viện Tim mạch Việt Nam từ1/2002 - 6/2003 có 149 bệnh nhân được chẩn đoán xác định NMCT cấp nằmđiều trị nội trú tại Viện Tim mạch Việt Nam [13]

Theo Nguyễn Thị Dung và cộng sự tại Bệnh viện Việt Tiệp Hải Phòngtrong khoảng thời gian từ 01/1997 - 12/2000 có 150 bệnh nhân được chẩn đoánNMCT cấp, tử vong tại bệnh viên là 45/150 (30%) [6]

Tại Bệnh viên đa khoa Đà Nẵng, theo nghiên cứu của Nguyễn Thị KimChung, Mai Quốc Thông, trong thời gian 3 năm 2000 - 2002 đã có 132 bệnhnhân NMCT nhập viện, tuổi đời nhỏ nhất là 39 tuổi, cao nhất là 92 tuổi [3] Nhìn vào những thống kê trên, chúng ta có thể dễ dàng nhận thấy sốlượng bệnh nhân bị HCMVC ngày càng gia tăng nhanh và tỷ lệ tử vong còncao do đó HCMVC không chỉ là vẫn đề y tế mà còn là một vấn đề xã hội cầnđược quan tâm

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh của hội chứng mạch vành cấp [58]

Hội chứng mạch vành cấp xảy ra khi mất cân đối giữa cung và cầu về oxycho cơ tim Các biến cố xảy ra trong đau thắt ngực không ổn định bao gồm giảm

độ bão hoà oxy ở xoang vành, đoạn ST chênh xuống, đau ngực Năm quá trìnhsinh lý bệnh dẫn đến hội chứng mạch vành cấp đã đựơc nêu ra:

- Bào mòn, rạn nứt và vỡ mảng xơ vữa

- Tắc mạch

- Quá trình viêm hoặc nhiễm trùng

- Tắc nghẽn cơ học tiến triển

- Thiếu máu cơ tim cấp tính thứ phát do tăng nhu cầu oxy của cơ tim ởnhững bệnh nhân bệnh động mạch vành mạn tính

Nguyên nhân thường gặp nhất khiến bệnh mạch vành đang ổn định tiếntriển là do mảng xơ vữa của mạch vành không ổn định, nứt và vỡ ra (nhữngmảng xơ vữa dễ bị tổn thương)

Khi mảng cơ vữa vỡ ra, lớp duới nội mạc sẽ bị lộ ra và tiếp xúc với tiểucầu, dẫn đến hoạt hoá các thụ thể Glucoprotein IIb/IIIa trên bề mặt các tiểu cầu,hoạt hoá quá trình ngưng kết tiểu cầu và hình thành cục máu đông

Nếu cục huyết khối này được hình thành ồ ạt, lớn, gây tắc hoàn toàn độngmạch vành sẽ gây nhồi máu cơ tim cấp Thực nghiệm trên lợn và các nghiên cứutrên lâm sàng cũng cho thấy làm tắc hẳn động mạch vành sẽ gây nhồi máu cơtim cấp Chụp động mạch vành trong những giờ đầu ở bệnh nhân nhồi máu cơtim cấp cũng cho thấy tình trạng tắc hẳn lòng động mạch vành [58] [12]

Nếu mảng vỡ nhỏ và cục huyết khối không làm tắc hẳn động mạch vành,làm giảm dòng máu tới vùng cơ tim do động mạch đó nuôi dưỡng, biểu hiệntrên lâm sàng là ĐTNKÔĐ hoặc NMCT không có đoạn ST chênh lên Nội soiđộng mạch vành cho thấy, 73,7% bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định cóhuyết khối trong lòng động mạch vành, trong khi đó chỉ có 14,8 bệnh nhân đauthắt ngực ổn định là có huyết khối trong lòng động mạch vành [58][13]

Cơ chế làm suy yếu mảng xơ vữa, tạo ra mảng xơ vữa dễ bị tổn thương [75][57]

Nguy cơ vỡ mảng xơ vữa phụ thuộc vào kiểu mảng vữa xơ hơn là phụthuộc vào kích thước Các mảng xơ vữa mềm và giàu lớp lipid dễ bị tổn thương

và nhạy cảm với sự vỡ hơn so với mảng xơ vữa cứng, giàu collagen

Các nghiên cứu về giải phẫu bệnh đã xác định có 3 yếu tố chính của khảnăng dễ bị vỡ của mảng xơ vữa;; (1) kích thước của lõi giàu lipid, (2) tình trạngviêm làm phá huỷ mảng xơ vữa, (3) thiếu các tế bào cơ trơn làm lành các chỗ

vỡ

Sự tích tụ lipid, thâm nhiễm đại thưc bào và thiếu các tế bào cơ trơn làmgiảm tính bền vững của mảng xơ vữa, làm cho nó dễ bị vỡ Ngược lại, sự lànhqua trung gian các tế bào cơ trơn và tiến trình sửa chữa làm ổn định các mảng xơvữa, bảo vệ các mảng xơ vữa, chống lại sự vỡ Kích thước của mảng xơ vữa và

độ trầm trọng của hẹp động mạch vành do nó gây ra không nói lên tính dễ bị tổnthương của mảng xơ vữa Nhiều mảng xơ vữa dễ bị tổn thương không nhìn thấyđược qua hình ảnh chụp mạch vành do chúng có kích thước nhỏ và sự tái cấutrúc bù trừ của mạch máu

Sự tích trữ lipid

Lõi vữa của mảng xơ vữa là thành phần không có mạch máu, nghèo tế bào,giàu lipid, mềm nhão và hoàn toàn không có collagen nâng đỡ Kích thước củalõi mềm này quyết định tính ổn định của mảng xơ vữa Trong lúc tử thiết, Gertz

và Roberts thấy lõi vữa của những mảng xơ vữa bị vỡ lớn hơn so với các mảngkhông vỡ Davies và cộng sự cũng tìm thấy mối tương quan chặt chẽ giữa kíchthước lõi vừa và tình trạng vỡ mảng xơ vữa ở động mạch chủ Các nghiên cứumiễn dịch đã chỉ ra rằng, các lipid và những thành phần tế bào khác được phòngthích từ các tế bào bọt chết có thể góp phần làm tăng trưởng lõi vữa

Sự bào mòn mảng xơ vữa

Các quan sát giải phẫu bệnh nhân thấy, các bao nang của mảng xơ vữa vỡ

bị thâm nhiễm nặng nề các tế bào bọt đại thực bào, và các tế bào lumpho T hoạthoá, chứng tỏ rằng quá tình viêm đang tiến triển tại chỗ vỡ của các mảng xơ vữa(Hình 1.1.)

Các đại thực bào có khả năng thoái hoá chất nền ngoại bào bằng cách thựcbào hoặc bằng cách tiết ra các enzym tiêu protein như: metalloproteinase,cystein proteonasines Các chất này làm yếu bao xơ của mảng xơ vữa, tạo điềukiện cho mảng xơ vữa vỡ

Tương bào đã đựơc hoạt hoá cũng tiết ra những enzym tiêu protein mạnh

mẽ như tryptase, chymase Người ta tìm thấy các tương bào này ở chỗ nhồi caocủa mảng xơ vữa (vai mảng xơ vữa) và ở chỗ các mảng xơ vữa bị vỡ

Các phân tích bệnh học còn cho thấy, có sự thiếu các tế bào cơ trơn tại cácmảng xơ vữa dễ vỡ Các chất trung gian trong quá trình viêm có thể làm cho tếbào cơ trơn chết theo chương trình, hoặc ức chế sự tổng hợp các chất collagen từthể bào cơ trơn Sự tổng hợp collagen bị giảm sút sẽ làm hỏng khả năng sửachữa và duy trì bao nang xơ-sợi của mảng xơ vữa

Sự giảm tổng hợp sợi collagen và sự tăng giáng hoá sợi này là cơ chế chínhlàm cho bao nang bị mỏng đi, và trở nên dễ bị nứt vỡ

Những yếu tố thúc đẩy hội chứng mạch vành cấp

Có nhiều bằng chứng gián tiếp cho thấy những yếu tố bên ngoai thúc đẩyđáp ứng viêm động mạch

Có sự kết hợp hội chứng mạch vành cấp và hội chứng hô hấp nhẹ trước đó

Có thể tình trạng nhiễm trùng đã kích thích hoặc hoạt hoá các tổn thương xơ vữayên lặng

Có bằng chứng cho thấy có sự kết hợp giữa nhồi máu cơ tim cấp và cácstress về xúc cảm và môi trường Các stress này hoạt hoá hệ thần kinh giao cảmlàm tăng giải phóng các catecholamine tại chỗ và trong hệ tuần hoàn Từ đó làmtăng nhu cầu oxy cơ tim, do làm tăng co bóp cơ tim, và cũng làm tăng lực xé,sức căng lên các tổn thương xơ vữa dẫn đến với mảng vữa xơ

Hình 1.1 Viêm và tiến triển của mảng xơ vữa.

1.2 Một số yếu tố nguy cơ của bệnh mạch vành

Nghiên cứu Framingham Heart Study theo dõi 7733 người, tuổi từ 40 đến

94 lúc đầu không mắc bệnh tim mạch, để đánh giá nguy cơ mắc bệnh tim mạchtrong cả đời [2] Đối với một người 40 tuổi, nguy cơ mắc bệnh tim mạch trongphần đời còn lại là 49% ở nam và 32% ở nữ Ngay cả với những người không cóbiểu hiện bệnh tim mạch ở tuổi 70 thì nguy cơ mắc bệnh tim mạch trong phầnđời còn lại vẫn là 35% với nam và 24% với nữ Nhũng nguy cơ này biến độngrất nhiều, phụ thuộc phần lớn vào gánh nặng chồng chất của các yếu tố nguy cơ

1.2.1 Các yếu tố nguy cơ chính không thay đổi được:

- Tuổi (Lớn tuổi): Khoảng 82% người tử vong vì bệnh mạch vành tim là

từ 65 trở lên Nam > 45 tuổi, nữ > 55 tuổi được coi là nguy cơ mắc tim mạch

- Giới tính (nam): Nam giới có nguy cơ bị bệnh ĐMV cao hơn phụ nữ và

bị sớm hơn Ngay cả sau giai đoạn mãn kinh, khi tỉ lệ tử vong phụ nữ do bệnhtim tăng lên thì cũng không bằng nam giới

- Yếu tố di truyền (kể cả chủng tộc): Trẻ có cha mẹ bệnh tim thì dễ bị mắc

bệnh này Người Mỹ gốc Phi bị cao huyết áp nặng hơn người gốc châu Âu và cónguy cơ mắc bệnh tim lớn hơn Nguy cơ mắc bệnh tim cũng cao hơn trong sốcác sắc dân người Mỹ gốc Mexico, người Mỹ gốc Da đỏ, người Hawai bản địa

và một số sắc dân Mỹ gốc Á Điều này có liên quan một phần do tần suất béophì và tiểu đường cao hơn Phần lớn người có tiền sử gia đình rõ rệt là có người

bị bệnh tim có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ khác nữa Chỉ vì bạn không thểkiểm soát tuổi tác, giới tính hay sắc tộc, bạn không thể kiểm soát tiền sử sứckhỏe gia đình Do đó, điều trị và kiểm soát bất cứ yếu tố nguy cơ nào bạn códường như là điều quan trọng hơn cả

1.2.2 Các yếu tố nguy cơ chủ yếu có thể thay đổi, điều trị hay kiểm soát bằng cách thay đổi lối sống hay thuốc:

- Hút thuốc lá: Tất cả các bằng chứng nghiên cứu đều cho thấy hút thuốc

lá làm tăng tỷ lệ mới mắc và tử vong do các bệnh tim mạch [20], [24], [31], [45],[48], [49], [55], [56], [57] Tổng kết năm 1990 qua 10 nghiên cứu thuần tập theodõi 20 triệu lượt người - năm, cho thấy nguy cơ mắc bệnh ĐMV ở người hútthuốc lá cao hơn rõ rệt so với người không hút, nguy cơ tương đối tử vong dobệnh ĐMV cao gấp 1,7 lần [56] Tất cả những người hút thuốc lá phải được tưvấn và khuyến khích để ngừng hút thuốc vĩnh viễn Ngừng hút thuốc ở bất kỳlứa tuổi nào cũng đem lại lợi ích đáng kể và tức thời cho sức khỏe Nguy cơ nhồimáu cơ tim (NMCT) đã giảm xuống ngay trong ngày bỏ hút thuốc Phần vượttrội về nguy cơ tim mạch do hút thuốc lá sẽ giảm xuống một nửa sau khi ngừngthuốc được một năm và trở về mức tương đương người bình thường không hút

thuốc sau khi ngừng thuốc 5 năm, cho dù đó là NMCT, tử vong do bệnh ĐMVhay do đột quỵ[56], [44], [32], [66] Với những bệnh nhân tim mạch, ngừng hútthuốc làm giảm một nửa nguy cơ NMCT tái diễn và tử vong.

- Tăng huyết áp (THA): là yếu tố nguy cơ đã được chứng minh rõ ràng

của các biến cố tim mạch như bệnh ĐMV, tử vong do bệnh ĐMV, đột quỵ, suytim ứ huyết, đột tử [13], [15], [18], [33], [43] Trong nghiên INTERHEART,THA đóng góp tới 18 % nguy cơ quy thuộc quần thể của nhồi máu cơ tim (lầnđầu tiên)[69] Số đo huyết áp tâm thu cũng như tâm trương đều là những yếu tố

dự báo mạnh các biến cố mạch vành, đặc biệt ở người cao tuổi THA tâm thuđơn độc giờ đây đã được chứng minh như một tác nhân có hại đối với đột quỵ vàbệnh ĐMV [32], [67] Nhiều bằng chứng khác cho thấy chênh lệch số đo huyết

áp tâm thu - tâm trương, vốn chủ yếu thể hiện tình trạng cứng của các mạch máulớn, cũng như một yếu tố dự báo nguy cơ trên

- Rối loạn lipid máu: liên quan chặt chẽ với quá trình xơ vữa mạch máu.

LDL - C có thể coi là yếu tố "chỉ điểm" để dự báo các biến cố bệnh lý tim mạch,

cứ tăng 10% LDL - C thì nguy cơ tim mạch tăng 20% Người ta cũng thừa nhậntriglycerid cao luôn kết hợp với tăng nguy cơ tim mạch HDL - C vốn được xem

là "yếu tố bảo vệ" chống lại việc hình thành các mảng xơ vữa và bệnh lý mạchvành Tỷ lệ thấp của HDL - C là điều kiện thuận tiện cho qua trình tạo xơ vữa vàhình thành các bệnh lý tim mạch, đặc biệt bệnh ĐMV Hầu như các thử nghiệmlâm sàng ngẫu nhiên lớn dùng thuốc hạ mỡ máu statin ở những người không cóbằng chứng lâm sàng của bệnh ĐMV đều cho thấy các tác dụng có lợi của thuốcđối với các biến cố tim mạch

- Hoạt động thể lực: Lối sống ít vận động là một yếu tố nguy cơ mắc bệnh

mạch vành tim Hoạt động thể chất thường xuyên với cường độ vận động từ vừađến nặng giúp phòng ngừa bệnh tim mạch Không ít các nghiên cứu quan sát

mô tả đã cho thấy mối tương quan nghịch khá mạnh giữa mức độ hoạt động lúcnghỉ, mức tiêu thụ năng lượng, thói quen vận động, mức độ chắc gọn với nguy

cơ bệnh ĐMV và tử vong Tác động này theo xu hướng tăng dần, mức độ hoạtđộng thể lực càng nhiều, nguy cơ xuất hiện các biến cố tim mạch càng thấp [40]

Để dự phòng tiên phát, mức độ hoạt động thể lực phù hợp trong suốt đời là đi bộnhanh tối thiểu 20 phút/ ngày và từ 4- 6 ngày/ tuần Vận động ở cường độ vừaphải đã là đủ để có những lợi ích về tim mạch (ví dụ giảm huyết áp, tăng HDL -

C trong máu ) chứ không phải cường độ cao (vốn cần để duy trì thể hình hoặcgiảm cân) [26], [38]

- Béo phì và dư cân: Người có lượng mỡ trong cơ thể quá mức, đặc biệt

nếu tích mỡ quá nhiều vùng mông, dễ bị bệnh tim và đột quỵ ngay cả khi không

có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào khác Béo phì liên quan tới một loạt các yếu tốnguy cơ của xơ vữa động mạch và bệnh tim mạch bao gồm THA, kháng insulin,rối loạn dung nạp glucose, cholesterol tăng cao Tăng triglycerid, giảm HDL - C

và tăng fibrinogen trong huyết tương Hơn thế nữa, kết quả nghiên cứu từFramingham Heart Study, Nurses' Health Study và một số nghiên cứu khác chothấy mối liên quan thuận giữa trọng lượng cơ thể và bệnh ĐMV [28], [37], [68].Phân bố mỡ trong cơ thể cũng là một yếu tố quan trọng khi những người béobụng (béo trung tâm) có nguy cơ cao nhất [41], [52]

- Đái tháo đường và rối loạn dung nạp glucose: Đái tháo đường có hai

nhóm biến chứng là biến chứng vi mạch (tổn thương võng mạc, bệnh thận, tổnthương thần kinh) và biến chứng mạch máu lớn (bệnh động mạch vành, đột quỵ

và bệnh động mạch ngoại vi) Nhiều nghiên cứu dịch tễ chứng minh bệnh nhânĐTĐ có nguy cơ mắc bệnh mạch vành cao hơn bệnh nhân không ĐTĐ Nghiêncứu OASIS trên 6 nước cho thấy, bệnh nhân ĐTĐ có ĐTNKÔĐ hoặc NMCTkhông Q; có nguy cơ cao bị đột quỵ, suy tim và tử vong so với bệnh nhân khôngĐTĐ[70] Nghiên cứu dịch tễ ở Phần Lan [P] cho thấy tần suất NMCT cao hơn

ở bệnh nhân ĐTĐ Haffner và cộng sự thực hiện một nghiên cứu đoàn hệ kéodài 7 năm để đánh giá nguy cơ tử vong do bệnh ĐMV của 4 nhóm người: nhómbệnh nhân không có bệnh ĐTĐ và không có tiền sử NMCT (nhóm 1), nhómbệnh nhân ĐTĐ và không có tiền sử NMCT (nhóm 2), nhóm bệnh nhân không

có bệnh ĐTĐ nhưng có tiền sử NMCT (nhóm 3), nhóm bệnh nhân có bệnh ĐTĐ

và đã từng bị NMCT (nhóm 4) Kết quả nhóm 1 có dư hậu tốt nhất, nhóm 4 có

dư hậu tốt nhất, còn nhóm 2 và nhóm 3 có dư hậu như nhau Như vậy, nguy cơ

tử vong do bệnh ĐMV của bệnh nhân ĐTĐ không có tiền sử NMCT tươngđương với bệnh nhân không ĐTĐ đã từng bị NMCT [P] Bệnh nhân ĐTĐ khi bịNMCT có nguy cơ sốc tim và tử vong cao hơn bệnh nhân không ĐTĐ Tác giảCarreiro theo dõi từ năm 1993 đến 1996 với 73 683 bệnh nhân được mổ bắc cầunối chủ - vành ở 32 bệnh viện của New York cho thấy có 27% bệnh nhân bị đáitháo đường Những bệnh nhân đái tháo đường này có tỷ lệ suy tim cao hơn, biếnchứng phẫu thuật cao hơn và đặc biệt tử vong tại bệnh viện cao hơn (3,7 % sovới 2,1 %) [12d]

Tỷ lệ người mắc bệnh ĐMV ở người có rối loạn dung nạp glucose cao hơn

có ý nghĩa so với những người dung nạp glucose bình thường, 16% các trườnghợp bị đột tử ở người ở người rối loạn dung nạp glucose là do nguyên nhân bệnhmạch vành [64] Trong một nghiên cứu trên đối tượng là 3181 bệnh nhân NMCTcấp và không có tiền sử ĐTĐ, 35% được tìm thấy có rối loạn dung nạp glucose

và 40% có tình trạng này sau 3 tháng [35] Một nghiên cứu khác với 6766 đốitượng đã cho thấy nguy cơ sống còn và tử vong do bệnh mạch vành là tương tựnhau giữa nhóm bệnh nhân rối loạn dung nạp glucose và nhóm bệnh nhân ĐTĐmới được chẩn đoán [47]

1.2.3 Nhiều tác nhân dự phần là những tác nhân nào?

- Căng thẳng: Phản ứng của cá nhân đối với căng thẳng có thể là một tác

nhân góp một phần Nhiều nhà khoa học đã lưu tâm đến mối liên hệ giữa nguy

cơ bệnh mạch vành tim và căng thẳng trong cuộc sống, hành vi về sức khỏe vàtrạng thái kinh tế xã hội của con người Căng thẳng có thể có tác động tạo nêncác yếu tố nguy cơ Ví dụ, người bị căng thẳng có thể ăn quá nhiều, bắt đầu hútthuốc và hút nhiều hơn bình thường.

- Rượu: Uống rượu quá nhiều có thể làm tăng huyết áp gây ra suy tim và

dẫn đến đột quỵ Nó có thể góp phần làm tăng chất béo trung tính trong máu,ung thư và các bệnh khác và tạo ra rối loạn nhịp tim Nó đóng góp vào chứngbéo phì, nghiện rượu, tự tử và các tai nạn Tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho thấynhững người uống một lượng nhỏ mỗi ngày sẽ có nguy cơ tim mạch thấp hơn,bao gồm giảm tỷ lệ tử vong do nguyên nhân tim mạch [23], [53], [54], [65].Nguy cơ bệnh tim ở người uống một lượng rượu vừa phải (trung bình 1 ly đốivới phụ nữ và 2 ly đối với nam giới mỗi ngày) thấp hơn người không uống 1 lyđược xác định khoảng 1-1/2 ouxơ chất lỏng (fl oz.) rượu 80 độ cồn (nhưbourbon, Scotch, vodka, gin v.v ) 1 fl oz rượu 100 độ cồn, 4 fl oz rượu vanghay 12 fl oz bia

- Chế độ ăn: nhiều bằng chứng thực tế cho thấy chế độ ăn dùng chất béo

chưa bão hòa, ngũ cốc nguyên hạt, nhiều rau và hoa quả, thêm acid béo omega

-3 (từ cá, dầu cá hoặc dầu thực vật) có thể phòng ngừa hiệu quả bệnh ĐMV vàđột quỵ [25], [29]

1.3 Đại cương về CRP.

1.3.1 Nguồn gốc, cấu tạo của CRP.

Từ những năm 1930, tại viện nghiên cứu Y học Rockerfeller, Tillett vàFrancis đã phát hiện trong huyết thanh bệnh nhân mắc viêm phổi một loạiprotein có khả năng kết tủa với polysacarid lấy từ vỏ phế cầu C, đặt tên làprotein phản ứng C (C – reactive protein, CRP) [7] Năm 1941 Abernethy, phát

hiện CRP là một cấu tạo bất thường trong phân đoạn α-globulin của huyết thanhngười [31] Nếu tiêm protein tiêm cho thỏ, sau một thời gian ở thỏ xuất hiệnkháng thể đặc hiệu, kháng thể đó kết tủa khi tiếp xúc với huyết thanh người cóchứa CRP và không kết tủa khi tiếp xúc với huyết thanh người bình thường Độkết tủa phụ thuộc vào nồng độ CRP trong huyết thanh bệnh nhân [7].

CRP là một protein thuộc thành phần nhóm pentaxin, dưới kính hiển viđiện tử, phân tử CRP có cấu trúc dạng đĩa với 5 chuỗi peptid có hình dạngtương tự nhau Chúng được sắp xếp một cách đối xứng chung quanh một lỗtrung tâm Mỗi chuỗi polypeptide có 206 acid amin, với trọng lượng phân tử120.000 daltons [57]

Hình 1.2: Cấu tạo phân tử CRP

Trước đây, các nhà nghiên cứu cho rằng CRP được gan sản xuất ra dưới tácđộng của interleukin-6 khi cơ thể bị nhiễm trùng (cấp tính hay mạn tính), chấnthương hoại tử mô, bệnh lý ác tính hoặc các bệnh lý tự miễn Tuy nhiên gần đây,các nhà khoa học nhân thấy các mô khác như tổn thương xơ vữa ở người, tế bào

cơ trơn mạch vành, tế bào nội mạc động mạch chủ, tế bào mỡ thận, đại thực bàophế nang cũng tham gia tổng hợp CRP.

1.3.2 Vai trò sinh lý của CRP.

Chức năng chính xác của CRP chưa rõ, nhưng người ta đã ghi nhận dường như nó đóng một vai trò quan trọng trong hàng rào bảo vệ đầu tiên của

cơ thể (hệ miễn dịch bẩm sinh) Nó vừa có vai trò của một tiền chất gây viêm,vừa là một chất ức chế viêm CRP tham gia hoạt hóa bổ thể [37]

1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ của CRP.

1.3.4 Động học của CRP trong quá trình viêm.

Trước khi bắt đầu có diễn tiến tăng CRP sau một kích thích, cần ít nhất vài giờ cho sự hoạt hóa neutrophil, tạo IL-6, trình diện cho quá trình sinh tổnghợp tại gan

CRP bắt đầu được tiết ra trong vòng 4-6 giờ sau kích thích viêm và đạt đỉnh trong khoảng 36-48 giờ

Đo hàng loạt CRP tại thời điểm 24 và 48 giờ sau khởi phát bệnh lý đã cải thiện độ nhạy cảm lên tương ứng 82% và 84%

Một điều quan trọng phải lưu ý là: CRP vẫn duy trì sự tăng trong vòng

24-48 giờ sau khởi phát nhiễm trùng.

Thời gian bán hủy sinh học là 19 giờ, giảm 50% nồng độ mỗi ngày sau khi kích thích viêm cấp tính đã được giải quyết, trở về bình thường vào ngày thứ 5-7 sau đợt viêm, bất chấp nó vẫn đang tiếp diễn, trừ phi có một đợt viêm mới

Không tăng trong các bệnh lý mạn tính như: viêm loét đại tràng,

leucemia, bệnh ký chủ chống lại mảnh ghép, cho dù có tình trạng tổn thương

mô trầm trọng

1.3.5 Giá trị bình thường và phương pháp xét nghiệm.

Theo nghiên cứu của một số tác giả cho thấy nồng độ CRP huyết thanhbình thường từ 0 – 0,5 mg/dL [57] Theo Aziz và cộng sự khoảng 95% ngườikhỏe mạnh có nồng độ CRP huyết thanh từ 0 – 0,69mg/dL [20]

Theo kết quả nghiên cứu của Nguyễn Chí Phi và cộng sự khoảng 95%người Việt Nam khỏe mạnh có nồng độ CRP huyết thanh từ 0 – 0,7mg/dL [9] Hiện nay, CRP dương tính: khi trị số đo ≥ 1mg/dL, đây là giá trị ngưỡng

đã được thống nhất quốc tế Tuy nhiên, CRP dương tính không có ý nghĩa tuyệtđối là có nhiễm trùng Ngược lại, không phải mọi trường hợp nhiễm trùng huyếtđều có tăng CRP Có một mối tương quan giữa mức độ tăng CRP và mức độnhiễm trùng

Có thể thực hiện xác định nồng độ hs-CRP lúc đói hoặc hoặc ngẫu nhiên, ở những bệnh nhân ổn định về chuyển hóa Với mẫu huyết thanh 0,10 – 0,15 ml (tương ứng khoảng 0,3-0,5 ml máu toàn phần), CRP được đo bằng phương pháp

đo độ đục (nephelometry)

Ngoài phương pháp trên, người ta đã tìm ra phương pháp đo CRP bằng xét nghiệm miễn dịch đếm phần tử (Particle-counting immunoassay (PACIA), ngưng kết các hạt latex được nhạy cảm hóa kháng thể kháng CRP Phương pháp này cải thiện được khả năng phát hiện và định lượng CRP (gọi là CRP nhạy cảmcao - high sensitivity CRP, hs-CRP)

1.3.6 Cơ chế tác động tiền viêm của CRP trong HCMVC.

Lagrand W.K và cộng sự [37] đã đưa ra mô hình giải thích tác động tiềnviêm của CRP: các lysophospholipid ở mặt ngoài của những tế bào đã bị phân

bố lại (flip - flopped) bởi cPLA2 (cytosolic phospholipase) hoặc sPLA2

(secretory phospholipase), tạo thành ligand cho CRP Trong suốt quá trình thiếumáu, những phospholipid và lysophospholipid ở mặt trong và mặt ngoài của các

tế bào màng đã bị phân bố lại ("flip - flop" Kết quả dẫn đến sự sắp xếp cân đốihơn của các (lyso) phospholipid giữa mỗi mặt của màng, so với vị trí không đốixứng ở tế bào bình thường Ligand gắn với CRP sẽ hoạt hoá bổ thể, dẫn đến pháhuỷ mô và gây rối loạn đông máu Sự liên kết của CRP với các phospholipid có

thể ở các tế bào nhưng cũng ở khoang rỗng hình thành từ những tế bào đã bịphân bố lại Mô hình dưới đây giải thích tác động tiền viêm của CRP

Hình 1.2 Mô hình giải thích tác động tiền viêm của CRP

Điểm then chốt trong việc CRP hoạt hoá bổ thể gián tiếp là sự gắn của CRPvới ligand Ligand của CRP trong mảng vữa xơ động mạch bao gồm cáclipoprotein

CRP có thể gắn với khoảng rỗng của phosphatidylcholine gồmlysophosphatidylcholine Những lysophospholipid được phân cắt bởi enzymphospholipase A2 (PLA2) đã được chưúng minh ở tình trạng thiếu máu cơ tim

Do đó lisophospholipid được coi như tạo thành ligand cho CRP trong tình trạngthiếu máu cơ tim

Enzym PLA2 thuỷ phân phospholipid sinh ra lysophospholipid và acid béo

tự do Động vật có vú có các enzym PLA2 khác nhau, gồm cytosolic (c) PLA2 vàsecretory (s) PLA2 Nồng độ của những marker này tăng trong suốt phản ứngpha cấp

Mặt trong và mặt ngoài của màng tế bào bình thường khác nhau ở vị tríphospholipid: sphingomyelin và phosphatidylserin ở mặt ngoài, cònphosphatidylcholin và phosphatidylethanolanin chủ yếu ở mặt trong Trong thờigian thiếu máu, tính không đối xứng này bị mất đi và các phospholipid của mặtngoài và mặt trong màng tế bào được phân bố lại

("flip-dlop" của màng) sPLA2 không thuỷ phân được phospholipid ở ngoàimàng tế bào bình thường, nhưng dễ gây thủy phân những ligand của CRP có thểsinh ra ở những tế bào đã bị phân bố lại nhờ sPLA2 Như một sự lựa chọn, cáclysophospholipid ở mặt ngoài màng tế bào có thể là kết quả từ quá trình thuỷphân các phospholipid phía trong màng theo đường hoạt hoá của cPLA2; tiếptheo bởi phân bố lại (flip-flop) Cuối cùng, sự thiếu máu tế bào có thể sinh rakhoang rỗng nhỏ; ở đó, do sự tương tác với enzym PLA2 cũng có thể tạo nên vịtrí gắn cho CRP Ligand gắn với CRP hoạt hoá bổ thể, sự hoạt hoá này làm tăngphản ứng viêm và góp phần phá huỷ mô cơ tim hoặc cơ quan khác [22]

1.4 Chẩn đoán HCMVC.

1.4.1 Lâm sàng

Cơn đau thắt ngực điển hình

Vị trí: Thường ở sau xương ức và là một vùng (chứ không phửi một điểm),

đau có thể lan lên cổ, vai, tay, hàm, thượng vị, sau lưng

Tình huống hay gặp hơn cả là hướng lan lên vai trái rồi lan xuống mặttrong tay trái, có khi xuống tận các ngón tay 4,5 Một số trường hợp đau có thểlan lên cổ, cằm, vai, sau lưng, tay phải, hoặc vùng thượng vị

Hoàn cảnh xuất hiện: Cơn đau thắt ngực mọi khi vẫn có, nay đột nhiên

thay đổi tính chất Đau với tính chất dữ dội hơn, kéo dài hơn, có thể xảy ra cảtrong khi nghỉ, có thể không hoặc ít đáp ứng với Nitrates

Mức độ đau và các triệu chứng kèm theo: Hầu hết các bệnh nhân mô tả

cơn đau thắt ngực như thắt lại, nghẹt, rát, bị đè nặng trước ngực và đôi khi cảmgiác buốt giá Một số bệnh nhân có khó thở, mệt lả, đau đầu, buồn nôn, vã mồhôi…

Thời gian cơn đau: thường kéo dài trên 20 phút

1.4.2 Khám lâm sàng

Khám lâm sàng ít có giá trị để chẩn đoán HCMVC, nhưng khám lâm sàng

là cực kỳ quan trọng giúp chẩn đoán phân biệt cũng như đánh giá các yếu tốnguy cơ, biến chứng (suy tim, thủng vách liên thất, hở van hai lá cấp…)

Chẩn đoán phân biệt với các bệnh nhân viêm màng ngoài tim, viêm phếquản, viêm khớp ức sườn, các bệnh tim thực tổn kém theo…

Phát hiện các triệu chứng của suy tim, tiếng T3, hở van tim…

1.4.3 Điện tâm đồ

Trong cơn đau có thể thấy sự biến đổi của đoạn ST: ST chênh xuống, Tđảo chiều, ST chênh lên thoáng qua nếu ST chênh lên bền vững hoặc mới cóxuất hiện bloc nhánh trái thì ta cần phải nghĩ đến NMCT có đoạn ST chênh lên

Có 20% bệnh nhân không có thay đổi trên ĐTĐ

Việc phân biệt ĐTNKÔĐ với NMCT cấp không ST chênh lên chủ yếu làxem có sự thay đổi của enzyme của cơ tim hay không

1.4.4 Các enzym và protein cơ tim trong huyết thanh bệnh nhân

Sự biến đổi các biểu hiện điện tâm đồ, enzym và protein cơ tim theothời gian rất quan trọng, do đó ở bệnh nhân nghi ngờ HCMVC cần đođiện tâm đồ và xét nghiệm enzym mỗi 6 giờ

Các enzyme và protein thường được dùng để theo dõi là CK và CK MB; Troponin T hoặc I

-Về nguyên tắc trong ĐTNKÔĐ không có sự thay đổi các enzyme vàprotein này, tuy nhiên trong một số trường hộ có thể thấy tăng đôi chútTroponin T/I và điều này báo hiệu tiên lượng xấu hơn

 Creatine Kinase (CK)

Ba iso - enzyme của men này là CK - MB, CK - MM, CK-BB đại diện cho

cơ tim, cơ vân và não theo thứ tự trên

Bình thường CK - MB chiếm khoảng < 5% lượng CK toàn phần (bìnhthường CK toàn phần trong huyết thanh từ 24 - 190 U/I ở 37oC và CK - MB <

24 U/I

Cho tới gần đây, CK - MB vẫn là marker của tim chủ yếu trong việc đánhgiá HCMVC Dù vậy, nó vẫn còn một số giới hạn: mức CK-MB thấp trong máungười khoẻ mạnh đã làm giảm độ đặc hiệu của nó trong việc xác định hoại tử cơtim, CK-MB vẫn có thể tăng khi có tổn thương nặng cơ vân

Lưu ý là enzym này có thể tăng trong một số trường hợp khác như viêm cơtim, viêm màng ngoài tim, sau mổ tim, sau sốc điện Nó cũng tăng trong một sốbệnh khác như: chấn thương sọ não, chấn thương cơ (kể cả tiêm truyền), tiêu cơvân, bệnh viêm cơ, suy thận mạn, tập thể lực quá mạnh….

 Troponin

Bao gồm Troponin I và T, là hai loại protein có giá trị chẩn đoán cao vàkhá đặc hiệu cho cơ tim, hơn nữa nó còn có giá trị tiên lượng bệnh

Các protein này bắt đầu tăng khá sớm sau NMCT (3 - 12 giờ) đạt đỉnh ở 24

- 48 giờ và tăng tương đối dài (5 - 14 ngày)

 Lactate Dehydrogenase (LDH)

Bình thường 80 200 UI/1 (phương pháp pyruvat) Bao gồm 5 iso enzymes và gặp ở mọi mô trong cơ thể

-LDH tăng từ 8 - 12 giờ sau nhồi máu, đạt tỉnh ở 24 - 48 giờ và kéo dài 10

14 ngày Tỷ lệ LDH1/LDH2 > 1 có ý nghĩa trong NMCT

Ngoài ra LDH còn tăng trong viêm gan, phẫu thuật cơ, K di căn vào gan,nhồi máu phổi,…

 Các Transaminase SGOT và SGPT

Bình thường SGOT: 7 - 20 UI, SGPT: 4 -30 UI/I

Bắt đầu tăng từ 4-6 giờ sau NMCT, cao nhất 16-48 giờ, trở lại bình thườngsua 3-8 ngày Ít đặc hiệu cho cơ tim Tuy nhiên ở điều kiện của nước ta thì xétnghiệm các men này cũng vẫn có giá trị nhất định

1.4.5 Siêu âm tim

Siêu âm tim thường giúp ích cho ta chẩn đoán rối loạn vận động vùng ( nếucó), đánh giá chức năng thất trái (đặc biệt sau NMCT) và các bệnh lý thực tổn

van tim kèm theo hoặc giúp cho việc chẩn phân biệt Siêu âm tim rất hữu íchtrong chẩn đoán NMCT thất phải, chẩn đoán các biến chứng cơ học của NMCT.

1.4.6 Chụp động mạch vành

Chỉ định chụp động mạch vành trong HCMVC có đoạn ST chênh lên đượcchỉ đinh rõ ràng nếu tình trạng bệnh nhân ổn định (không shock tim), còn trongHCMVC không có đoạn ST chênh lên được các tác giả thống nhất là ở nhómbệnh nhân có nguy cơ cao Mục đích của chụp ĐMV là để can thiệp ĐMV nếu

có thể

1.5 Điều trị HCMVC

1.5.1 Chiến lược điều trị

- Nhanh chóng phân tầng nguy cơ

- Chống ngưng kết tiểu cầu, chống đông và các biện pháp điều trị nội khoa

cơ bản

- Chiến lược điều trị tái thông mạch vành

- Điều trị lâu dài

1.5.2 Điều trị Nội khoa

1.5.2.1 Chống ngưng tập tiểu cầu

- Các thuốc ức chế thụ thể glycoprotein IIb/IIIa của tiểu cầu (Abciximab,eptifibatide…) ngăn cản Fibrinogen lưu hành trong máu gắn với các thụ thể đặcbiệt hoạt hoá trên tiểu cầu Thuốc có tác dụng tốt, đặc biệt ở những bệnh nhâncan thiệp ĐMV [23], [48], [82]

- Aspirin là 1 thuốc chống ngưng tập tiểu cầu yếu, thuốc có tác dụng ức chếkhông hồi phục men acetylatiny - cyclo - oxygenase trên tiểu cầu Nên sử dụngcàng sớm càng tốt (100g - 300mg) có thể dùng đường TM hoặc nhai với liều cao