Xác định tỉ lệ bất thường về nhiễm sắc thể qua chọc hút nước ối để nuôi cấy tế bào ối phân tích nhiễm sắc thể từ năm 2008 2009 tại BV phụ sản trung ương và BV phụ sản hà nội

Trước thực tế về tình trạng thai dị tật trong cộng đồng, khả năng tiếpcận với các phương pháp chẩn đoán trước sinh một cách hiệu quả và sự chấpnhận cao của xã hội nhất là của các cặp vợ

Đặt vấn đề

Hàng năm có khoảng 60 ngàn trẻ được sinh ra tại thành phố Hà Nội,

và từ năm 2008 khi thành phố Hà nội được mở rộng sẽ có khoảng 100 ngàntrẻ sẽ được sinh ra [24] Trong số những trẻ sinh ra, có những trẻ phát triểnkhông bình thường về trí tuệ, thể chất hoặc cả hai Tỉ lệ những trẻ có bấtthường sinh ra đã được ghi nhận qua nhiều báo cáo tại các cơ sở y tế và cácnghiên cứu của các nhà chuyên môn Một số nghiên cứu tại (BVPSTƯ) chothấy tỉ lệ thai nhi sinh ra có dị tật bẩm sinh là 0,9% theo nghiên cứu hồi cứucủa Nguyễn Khắc Liêu từ những thập niên 60; nghiên cứu của Nguyễn ThịXiêm và Đinh Xuân Tửu năm 1986 là 1,7%; của Nguyễn Đức Vy trong 3năm 2001 - 2003 tỉ lệ là 2,7%; của Nguyễn Việt Hùng, Trịnh Văn Bảo tại

BV Bạch Mai trong 5 năm 1999 - 2003 là 1,3%[23]; nghiên cứu của NguyễnDuy Ánh tại BVPSHN năm 2006 là 2,4% [4] Như vậy chóng ta cũng thấyđược thai bất thường thực sù là một vấn đề cần có sự quan tâm can thiệpcủa xã hội và đặc biệt là của ngành sản phô khoa

Hiện nay trên thế giới chương trình sàng lọc trước sinh đang đượcphát triển Tại nước ta từ năm 1999 chương trình sàng lọc sơ sinh được thựchiện, và từ năm 2006 chương trình sàng lọc, chẩn đoán trước sinh cũng bắtđầu được triển khai tại một số tỉnh, thành phè Các phương pháp bao gồmnhư siêu âm hình thái thai nhi, xét nghiệm sàng lọc sinh hoá, chọc hót nước

ối để phân tích nhiễm sắc thể thai, đã bước đầu được triển khai Chẩn đoántrước sinh giúp xác định khá chính xác tình trạng bất thường của thai ngay

từ trong bụng mẹ và giúp cho các cặp vợ chồng có thông tin để sớm có cácquyết định phù hợp như chuẩn bị các biện pháp điều trị, có kế hoạch về chế

độ chăm sóc sau sinh, chuẩn bị tâm lý và các vấn đề có thể ảnh hưởng đếncuộc sống gia đình, hoặc quyết định tiếp tục giữ thai hoặc đình chỉ thai

Trước thực tế về tình trạng thai dị tật trong cộng đồng, khả năng tiếpcận với các phương pháp chẩn đoán trước sinh một cách hiệu quả và sự chấpnhận cao của xã hội nhất là của các cặp vợ chồng muốn sinh những đứa conthật sự khỏe mạnh, tại Hà nội, hiện nay đã có 2 cơ sở đang thực hiện sànglọc, chẩn đoán trước sinh là Bệnh viện Phụ Sản Trung ương và Bệnh ViệnPhụ Sản Hà nội Các phương pháp chẩn đoán được áp dụng là siêu âm hìnhthái thai nhi, xét nghiệm sàng lọc sinh hóa và chọc hót nước ối phân tíchNST Theo các nghiên cứu xác định thai dị tật qua chọc hót nước ối nuôi cấy

tế bào phát hiện bất thường nhiễm sắc thể của thai cho thấy kết quả rất cógiá trị mà kỹ thuật có thể triển khai được thuận lợi khi có đủ điều kiện Theo

NC Trần Danh Cường, Nguyễn Hữu Cốc (2004) tại Bệnh viện Phụ SảnTrung ương, tỉ lệ bất thường NST trên 95 thai phô là 42,1% [10], NC HoàngThị Ngọc Lan, tỉ lệ trên 75 thai phô là 21,3%[19]; Tỉ lệ thai bất thườngkhông phản ánh chính xác thực trạng thai dị dạng do bất thường nhiễm sắcthể vì chỉ tập trung trên các thai phô nguy cơ cao nên cần tìm hiểu rộng hơntrong nhóm thai phụ có nguy cơ sau sàng lọc Đây thực sự là một công tác

có ý nghĩa, nhưng trong giới hạn khả năng cho phép, nhằm góp một phầnnhỏ vào việc phát hiện sớm thai có bất thường do rối loạn nhiễm sắc thể đểđưa ra các can thiệp phù hợp cho bà mẹ cũng như các khuyến nghị về quátrình theo dõi thai nghén và đánh giá về khả năng áp dụng kỹ thuật chọc hótnước ối tại cơ sở, chúng tôi tiến hành nghiên cứu về lĩnh vực này tại haibệnh viện Phô sản Hà nội và bệnh viện Phô sản Trung ương

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Xác định tỉ lệ bất thường nhiễm sắc thể từ tế bào ối nuôi cấy qua chọc hót nước ối tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương và Bệnh viện Phụ sản Hà nội từ 01/01/2008 – 30/06/2009.

2 Bước đầu nhận xét kỹ thuật chọc hót nước ối thực hiện tại BVPSHN - BVPSTƯ.

CHƯƠNG 1 TổNG QUAN

1.1 Một số khái niệm chung về thai dị tật và các phương pháp sàng lọc, chẩn đoán trước sinh

1.1.1 Một số khái niệm về thai dị tật

1.1.1.1 Định nghĩa: Theo định nghĩa của Tổ chức y tế Thế giới (WHO)

năm 1972, bất thường bẩm sinh (BTBS) là tất cả những bất thường về cấu trúc, chức năng hoặc sinh hoá có mặt lúc mới sinh cho dù chúng có được phát hiện ở thời điểm đó hay không[1]

Bất thường bẩm sinh bao gồm:

 Những dị tật bẩm sinh (DTBS) do di truyền

 Sự phát triển bị ngắt quãng do các nhân tố gây quái thai

 Những biến dạng gây nên do các nguyên nhân cơ học trong tửcung của mẹ [45]

Khái niệm DTBS cũng được các tác giả gọi bằng những thuật ngữ khác

nh khiếm khuyết khi sinh (Birth defect), bất thường bẩm sinh, sai sót bẩmsinh (inborn error) (WHO - 1993)

Khái niệm DTBS có thể tuỳ theo mục đích mà các tác giả đề cập nhưngđều thống nhất ở các điểm sau:

 Đây là những bất thường có nguyên nhân từ trước sinh

 Các bất thường này thể hiện ở mức độ cơ thể, mức độ tế bào hoặc phân tử

 Những bất thường này thể hiện ngay khi mới sinh hay ở nhữnggiai đoạn muộn hơn [41], [42].

1.1.1.2 Bất thường bẩm sinh có thể biểu hiện:

 Bất thường hình thái bẩm sinh: là những bất thường có thể quan sátđược (hay gọi là dị dạng bẩm sinh)

 Bệnh di truyền: là bất thường về chức năng do rối loạn vật chất ditruyền, cã nguyên nhân từ trước sinh Biểu hiện có thể có hay không

có dị dạng kèm theo

 Bệnh miễn dịch là bệnh của hệ thống miễn dịch có tính chất di truyền

 Bệnh do sự hình thành các khối u có tính di truyền: khối u có thể lànhtính hay ác tính, xuất hiện trước sinh hay sau sinh nhưng có nguyênnhân di truyền trước sinh

 Chậm phát triển trí tuệ: là bệnh có thể do đột biến đơn gen, đột biếnnhiễm sắc thể hoặc do di truyền đa nhân tố, thường có kèm rối loạnhành vi, cư xử

BTBS tương ứng dị tật bẩm sinh, hoặc dị dạng bẩm sinh Dị dạng

bẩm sinh thực ra chỉ bao gồm các bất thường về hình thái

Tần số xuất hiện bất thường bẩm sinh khá cao và thay đổi tùy theo

giai đoạn phát triển: ở sơ sinh khoảng 3% trẻ sinh ra có BTBS Tần số xuất

hiện theo cơ quan: 1% bất thường về não, 0,4% bất thường về thận, 0,3%

bất thường về tim, 0,2% về chi, 0,6% các cơ quan khác Ở phôi thai tỉ lệ bất

thường bẩm sinh từ 10% - 12%[3]

1.1.2 Khái niệm về sàng lọc trước sinh

Sàng lọc trước sinh là những phương pháp nhằm phát hiện và xácđịnh những trường hợp thai nhi có nguy cơ dị dạng nhiễm sắc thể

Sàng lọc trước sinh trên thế giới được tiến hành từ những thập niên

60 Lúc đầu chỉ đơn thuần là lấy nước ối để chẩn đoán bệnh lý liên quan đếngiới tính Từ cuối thập niên 70, siêu âm sàng lọc các dị tật bẩm sinh của thainhi đã được tiến hành rộng rãi ở Anh và sau đó là Thuỵ Điển và Hoa Kỳ.Ngày nay với sự phát triển và hoàn thiện của các thế hệ máy siêu âm 2D, 3D

và 4D, siêu âm đã phát hiện được hầu hết các dị tật ống thần kinh như: thai

vô sọ, não úng thuỷ, hội chứng Dany Walker: não trước không phân chia,thoát vị não, màng não, nang đám rối mạch mạc, tật nứt đốt sống và thoát vịtuỷ Ngoài ra, siêu âm còn phát hiện được các dị tật bẩm sinh vùng cổngực, các dị tật bẩm sinh vùng mặt, thoát vị thành bụng trước, bất thườngcủa hệ thống xương khớp, của hệ tiết niệu, hệ tiêu hoá và các trường hợp

đa thai bất thường

Các phương pháp được áp dông trong sàng lọc trước sinh là các xétnghiệm sinh hóa, phân tích bệnh phẩm của thai Xét nghiệm (test) sàng lọc

có thể giúp xác định các thai phụ có nguy cơ cao sinh dị tật bẩm sinh nh hộichứng Down (trisomy 21), hội chứng Edward (trisomy 18) Các loại testsàng lọc gồm 2 loại: αFP và βhCG (double test) hay 03 loại: αFP, βhCG uE3FP và βhCG (double test) hay 03 loại: αFP, βhCG uE3hCG (double test) hay 03 loại: αFP và βhCG (double test) hay 03 loại: αFP, βhCG uE3FP, βhCG (double test) hay 03 loại: αFP, βhCG uE3hCG uE3( triple test) và có thể kết hợp sàng lọc thêm với PAPP – A (Plasma ProteinA) Inhibin – A là một protein có nguồn gốc bào thai để phát hiện các thainhi có nguy cơ bị dị tật bẩm sinh

Các kỹ thuật lấy mẫu bệnh phẩm để xét nghiệm di truyền cũng pháttriển nh: sinh thiết tế bào da, tế bào máu, nội soi thai, nội soi phôi, chọc hótnước ối, chọc hót gai rau để chẩn đoán các bệnh di truyền trước sinh

Sàng lọc trước sinh ở Việt Nam:

Tại bệnh viện Từ Dũ từ năm 1999 - 2003 nghiên cứu về các bệnh lýtrước sinh được xác định dùa vào siêu âm và xét nghiệm αFP và βhCG (double test) hay 03 loại: αFP, βhCG uE3FP tuỳ theo tuổithai Năm 2003 đã sử dụng thêm xét nghiệm βhCG (double test) hay 03 loại: αFP, βhCG uE3hCG trong sàng lọc trước sinh

và đến năm 2004 mới tiến hành chọc ối xác định các rối loạn NST Tại BệnhViện Phụ Sản Trung ương, trường Đại học Y Hà nội chương trình sàng lọctrước sinh được triển khai từ năm 2006 và tại Bệnh viện Phụ Sản HN từ năm

2007 hoạt động này cũng bắt đầu được triển khai

1.1.3 Khái niệm về chẩn đoán trước sinh

Chẩn đoán trước sinh là phương pháp phát hiện sớm những bấtthường của thai nhằm mục đích cho ra đời những đứa trẻ khoẻ mạnh và cóhình thái bình thường Chẩn đoán trước sinh được bắt đầu vào những nămsáu mươi của thế kỷ trước và thật sự được phát triển mạnh mẽ từ khi phươngpháp siêu âm được ứng dụng vào trong sản khoa năm 1967 và phương phápthu nhận tế bào thai nhi bằng chọc hót nước ối vào năm 1972

Chẩn đoán trước sinh là một phương pháp sử dụng nhiều các biệnpháp và các phương tiện khác nhau như chẩn đoán hình ảnh, chẩn đoán ditruyền và tế bào, các xét nghiệm sinh hoá, các xét nghiệm về huyết thanhtrong chẩn đoán nhiễm khuẩn thai nhi và cuối cùng là của giải phẫu bệnh lý

Trong các phương pháp trên thì chẩn đoán hình ảnh đóng vai trò quantrọng đó là sử dụng phương pháp siêu âm hình thái học thai nhi vào tuổi thai

12 - 14 tuần và 21 - 24 tuần nhằm phát hiện các dị dạng thai và sau đó sửdụng các phương pháp lấy tế bào thai nhi để xem xét các biến đổi về ditruyền hay là nghiên cứu các biến đổi về bộ nhiễm sắc thể của thai nhi ĐÓthực hiện được điều này người ta sử dụng phương pháp sinh thiết rau thai

hoặc chọc hót nước ối hoặc chọc máu tĩnh mạch rốn và chủ yếu vẫn là chọchót nước ối.

1.2 Phân loại và một số nguyên nhân gây dị tật cho thai

1.2.1 Phân loại dị tật của thai nhi

 XÕp theo thời gian phát triển phôi thai thì: Dị tật bắt nguuồn từ giai

đoạn tiền phôi gọi là bệnh hợp tử, nếu ở giai đoạn tạo cơ quan gọi làbệnh của phôi

 XÕp theo mối liên quan bộ phận của cơ thể và cơ thể thì có dị tật đơn

- Những rối loạn nhiễm sắc thể ( Q90 – Q99 )

- Rối loạn chuyển hoá bẩm sinh ( E70 – 90 )

Phân loại bệnh tật quốc tế: (ICD = International classification of diseases)

 Theo sự biểu hiện của các cơ quan

- Đơn khuyết tật: khuyết tật chỉ có ở 1 cơ quan hoặc 1 bộ phận trong

cơ thể

- Đa khuyết tật: khuyết tật có từ 2 cơ quan, bộ phận trở lên VÝ dô

nh tứ chứng Fallot (dày thất phải - hẹp động mạch phổi - độngmạch chủ mở vào cả 2 tâm thất và thông liên thất) Phức hợpEisenmenger: động mạch chủ lệch sang phải, thông liên thất, phì đạithất phải Tam chứng Fallot: hẹp thân chung các động mạch phổi –thông liên nhĩ – phì đại thất phải Hội chứng Down: do rối loạnnhiễm sắc thể - đầu tròn nhỏ, trán hẹp, lưỡi dày, 2 mắt xa nhauchậm phát triển trí tuệ, có thể dị tật ở tim, ống tiêu hóa Hội chứngPatau: Đầu nhỏ, nhãn cầu nhỏ hoặc không có nhãn cầu, tai thấp sứtmôi, tay sáu ngón, dị dạng tim mạch, tiêu hóa, niệu sinh dục [3]

1.2.2 Nguyên nhân phát sinh dị tật bẩm sinh

DTBS có thể do sự thụ tinh của các giao tử bất thường, hoặc do sự pháttriển bất thường của phôi thai dưới tác động của các nhân tố môi trường.DTBS phân bố khác nhau tuỳ theo cơ quan: ở chân tay 26%, ở hệ thống thầnkinh trung ương 17%; ở hệ thống niệu sinh dục 14%; ở mắt 9%; ở hệ thốngtiêu hoá 8%; ở hệ thống tim mạch 4%; ở nhiều cơ quan của cơ thể 23% Nó

có thể là những dị tật nặng hay nhẹ nếu xếp theo mức độ trầm trọng, hoặc lànhững dị tật đơn thuần hay đa dị tật nếu xếp theo sự biểu hiện [3], [15] Sauđây là một số nhóm nguyên nhân cụ thể:

 Bất thường đã có sẵn ở cơ thể bố mẹ nh bệnh di truyền: 3 nhóm độtbiến nhiễm sắc thể

- Đột biến đơn gen

- Rối loạn di truyền

- Đa nhân tố

 Đột biến mới phát sinh trong quá trình tạo giao tử: đột biến nhiễm sắcthể, đột biến gen

 Đột biến phát sinh trong quá trình phát triển phôi

 Bất thường của cơ thể mẹ khi mang thai: mẹ bị dị dạng, khối u tử cung

 Mẹ bị các bệnh bất thường chuyển hóa: sinh con quái thai

 Mẹ nghiện rượu, thuốc lá, dinh dưỡng kém, thai suy sinh dưỡng, dị tậtthần kinh cao

1.2.3 Dị tật liên quan đến đột biến gen

Đột biến đơn gen (mét gen bị đột biến): Gen đột biến có thể là trội

hoặc lặn, gen đột biến có thÓ ở trên NST thường, hoặc trên NST giới tính(chủ yếu trên NST X) Cần phát hiện người bệnh đồng hợp tử, những người

dị hợp tử có nguy cơ truyền bệnh và gen bệnh cho con cái, ví dụ như tậtthừa ngón, cơ chế di truyền thường do đột biến một gen trên NST thường, ditruyền theo cơ chế di truyền trội

Nếu cặp nam nữ thanh niên đều không bị thừa ngón hoặc dính ngónthì không có nguy cơ sinh con bị dị tật này, dù rằng trong gia đình có người

bị tật thừa ngón hoặc dính ngón, còn nếu một trong hai người bị tật này thì

có nguy cơ cao sinh con bị tật này tuy rằng họ vẫn có khả năng sinh conlành với xác xuất 50%

Bệnh teo cơ: nếu trong gia đình có trẻ trai bị teo cơ, không đi lại được

có thể nguyên nhân do đột biến gen lặn trên NST X (xác định chẩn đoán dùavào phân tích gia hệ, các xét nghiệm đặc hiệu như phân tích ADN) Người

phụ nữ mang gen lặn ở dạng dị hợp tử sẽ không biểu hiện bệnh nhưng sẽtruyền gen bệnh cho con, nếu là con gái thì sẽ không biểu hiện bệnh nhưng50% sè con gái sẽ là người mang gen bệnh như mẹ nhưng không biểu hiệnbệnh còn nếu là con trai thì sẽ có 50% con trai không bị bệnh và cũng khôngmang gen bệnh còn 50% con trai sẽ mang gen bệnh và bị bệnh Trongtrường hợp những bệnh di truyền lặn trên NST thường thì tránh không nên

để các gen lặn có cơ hội gặp nhau có nghĩa là khuyên những người dị hợp tửkhông nên kết hôn với nhau

Đột biến nhiều gen: Trong một số bệnh di truyền phát sinh do đột

biến của nhiều gen đồng thời có sự tác động của nhân tố môi trường, vì vậynhóm bệnh này được gọi là bệnh di truyền đa nhân tố, ví dụ như tật thai vô

sọ, não úng thuỷ Trong gia đình đã có người mắc tật này thì nguy cơ táimắc cao hơn những người gia đình không mắc tật này Tỷ lệ nguy cơ cụ thểtuỳ theo mức độ quan hệ huyết thống (bố mẹ – con, anh chị em ruột vớinhau ) Tỷ lệ tái mắc ở họ hàng bậc 1 của bệnh nhân là 2 - 6% Đối với tậtsứt môi và nứt khẩu cái thuộc di truyền đa nhân tố, khả năng tái xuất hiện ở

họ hàng bậc 2 khoảng 0,7% thấp hơn nhiều so với họ hàng bậc 1 là khoảng4% (trong đó tái mắc ở trẻ nam là 6,3%, ở trẻ nữ là 2,3%) [2]

1.2.4 Đột biến nhiễm sắc thể

Hội chứng Down

Hội chứng Down (HC Down) do bác sĩ Langdon Down lần đầu tiên

mô tả tình trạng bệnh năm 1887 Đến năm 1957 nguyên nhân bệnh đượcphát hiện là do thừa một nhiễm sắc thể số 21 trong bộ gen còn gọi là ba NST

21 hoặc trisomy 21[3]

Hội chứng Down hay gặp nhất trong các hội chứng có biểu hiện rốiloạn NST ở trẻ sơ sinh sống Hội chứng Down gặp khoảng 1/700 – 1/800 trẻ

sơ sinh Tần số này không có sự khác biệt nhau giữa các chủng téc và giữacác tầng líp xã hội trên thế giới[3], [15]

Tỷ lệ giới tính: 3 nam: 2 nữ

Triệu chứng lâm sàng: Hội chứng Down có những biểu hiện điển hìnhrất dễ nhận biết: Đầu nhỏ, ngắn, mặt tròn, gốc mòi tẹt, khe mắt xếch, nếpquạt, khẩu cái hẹp, vòm cung cao, lưỡi to và dày hay nứt nẻ, thường thÌ rangoài làm cho miệng không đóng kín (nửa mở) Tai nhỏ, có khi biến dạng,

vị trí thấp Cổ ngắn, gáy phẳng rộng, bàn tay rộng, các ngón ngắn Chậmphát triển trí tuệ, chỉ số IQ trung bình khoảng 30 - 50 Giảm trương lực cơ

và nhão dây chằng Thường gặp là dị tật tim, tần số được xếp theo thứ tự làthông liên thất, thông liên nhĩ, còn ống động mạch Dị tật ống tiêu hóa: chủyếu là hẹp tá tràng, không hậu môn và phình to đại tràng (Megacolon)[3].

Trường hợp gia đình đã có người mắc bệnh Down cần xác định rõngười mắc bệnh Down do thừa NST sè 21 hay do chuyển đoạn giữa NST 21với 1 NST khác Đối tượng có tiếp xúc với các yếu tố độc hại (có thể là cáctác nhân vật lý, tác nhân hoá học, tác nhân sinh vật học ) sẽ tiến hành cácxét nghiệm di truyền như phân tích NST, phát hiện các đột biến NST nhưđứt gãy NST, dạng NST bất thường

Chẩn đoán trước sinh: có hai lọai xÐt nghiệm để phát hiện HC Down ở

thai gồm xét nghiệm sàng lọc và xÐt nghiệm chÈn đoán Xét nghiệm sànglọc giúp ước lượng được nguy cơ HC Down ở thai và xét nghiệm chẩn đoángióp xác định chÝnh xác HC Down ở thai

Các xÐt nghiệm chÈn đoán cã khả năng phát hiện HC Down và mét

sè rối loạn nhiễm sắc thÓ khác với độ chÝnh xác hơn 99% Do xÐt nghiệmđòi hái phải thực hiện một số thủ thuật xâm lấn trong tử cung như chọc hótdịch ối hoặc sinh thiết rau thai nên cã liên quan đến nguy cơ sÈy thai và cáctai biến khác ở thai Vì thế xÐt nghiệm chÈn đoán thường chỉ áp dụng chocác thai phụ có nguy cơ cao hội chứng Down

Hội chứng Edwards

Hội chứng Edwards xảy ra khi bệnh nhân bị thừa một nhiễm sắc thÓ

số 18 trong bộ gen còn gọi là ba NST 18 hoặc trisomy 18 Trisomy 18 đượcbác sĩ John H Edwards mô tả lần đầu vào 4/1960 trên tạp chí y học

Là trisomy phổ biến hàng thứ hai sau trisomy 21 với tỉ lệ bị khoảng 1: 3000đến 1: 8000 trẻ sơ sinh, HC Edwards thường gây chết thai hoặc tử vong sớm

sau sinh, 80% trẻ bị HC Edwards chết trong tuần đầu sau sinh [15] Một số

Ýt có thể sống hơn một tháng Khoảng 5 - 10% có thÓ sống hơn một nămtuổi [3] HC Edwards không thÓ điều trị khái tuy nhiên có thÓ chÈn đoán ở

giai đoạn sớm thai kỳ.

Thai gồm 46 nhiễm sắc thÓ, trong đã có 23 nhiễm sắc thÓ từ mẹ và

23 nhiễm sắc thÓ từ cha HC Edwards thai có 47 nhiễm sắc thÓ thừa mộtnhiễm sắc thÓ số 18 Tình trạng khảm cã thÓ xảy ra khi một số tế bào trong

cơ thÓ bình thường với 46 nhiễm sắc thÓ trong khi những tế bào khác lại cã

47 chiếc BÐ gái cã khuynh hướng bị nhiều hơn bÐ trai gấp 3 lần [15].ĐiÒu này cã thÓ là do thai cã giới tÝnh nam bị trisomy 18 thường bị sÈysớm Một số nguyên nhân cã thể là do bất thường nhiễm sắc thÓ 18 ở chahoặc mẹ, do sự phân chia và tái tổ hợp trong quá trình tạo trứng hoặc tinhtrùng bị bất thường Nguy cơ sinh con bị HC Edwards gia tăng ở phụ nữmang thai lớn tuổi hoặc cã tiền sử bản thân hoặc gia đình từng sinh con bị

HC Edwards

Thai bị trisomy 18 thường chậm phát triÓn trong tử cung và ngừngphát triÓn khoảng tháng thứ 7 của thai kỳ Chức năng của não ở trẻ bị HCEdwards không hoàn thiện, trẻ thường bị rối loạn các chức năng sinh tồn cơbản như bó, nuốt, thở và thiểu năng trÝ tuệ nghiêm trọng Thường cã nhiều

dị tật bẩm sinh được phát hiện trong thai kú hoặc ngay sau sinh

 Thai đa ối do bất thường về khả năng nuốt của thai, thiểu ối do bấtthường ở thận, bánh rau nhá, một động mạch rốn duy nhất, thai chậmphát triển trong tử cung, cử động thai yếu hoặc suy thai, sinh nhẹ cân

 Các bất thường về đầu mặt như đầu nhỏ, cằm nhỏ, tai đóng thấp, nangđám rối mạch mạc ở não Cột sống bị chẻ đôi và thoát vị tủy sống rangoài Xương ức ngắn, tim bị thông liên thất, thông liên nhĩ, còn ốngđộng mạch hoặc hẹp động mạch chủ Bất thường ở bụng và cơ quan nội

tạng như thoát vị rốn, hở thành bụng, teo thực quản, thận đa nang, tinhhoàn ẩn Bàn tay co quắp, thiểu sản mãng tay, bàn tay quặp Các xÐtnghiệm chẩn đoán cã khả năng phát hiện HC Edwards và một số rối loạnnhiễm sắc thể khác với độ chÝnh xác cao hơn 99%.

Hội chứng Turner

Người bị HC Turner do mất một NST X và bộ NST còn duy nhất mộtNST giới tÝnh X chiếm khoảng 50% (ký hiệu là 45, X hoặc 45, X0).Khoảng 1/3 các trường hợp nữ bị HC Turner cã đủ 2 nhiễm sắc thể X,nhưng một chiếc trong số này lại bị mất đi một đoạn Cũng cã nhiều trườnghợp nữ bị HC Turner cã bộ NST thể khảm Trong cơ thể của họ cã 2 dòng tếbào tồn tại song song với nhau: 46, XX và 45, X Đôi khi cũng cã trườnghợp HC Turner khảm với sự tồn tại của dòng tế bào chứa một phần NST Yquy định giới tÝnh nam [3] Tuy nhiên phần NST Y không nhiều nên khôngtạo ra kiểu hình giới tÝnh nam cho bệnh nhân Những phụ nữ trong trườnghợp này cã nguy cơ bị khối u buồng trứng cao Người bị HC Turner thường

cã đặc điểm vóc dáng nhỏ, suy buồng trứng, nếp da dày ở gáy, dị tật bẩmsinh tim, khiếm thÝnh nhẹ Tóc mọc thấp, mắt sụp

Tim: Cã thể bị hẹp động mạch chủ, van động mạch chủ 2 lỗ (bình

thường 3 lỗ) Tăng huyết áp xảy ra ở 1/3 các trường hợp

Thận: 30% người HC Turner bị bất thường thận Nhiều bất thường

không gây ra bệnh cảnh lâm sang nhưng lại cã thể dẫn đến nhiễm trùngđường tiết niệu và cao huyết áp

Tuyến giáp: Thường xảy ra thiểu năng tuyến giáp do miễn dịch

HC Turner được chẩn đoán xác định bằng xÐt nghiệm NST đồ haycòn gọi là karyotype XÐt nghiệm này cã thể thực hiện trước sinh trên tế bàodịch ối hoặc chẩn đoán sau sinh trên tế bào máu ngoại vi

Hội chứng Patau hội chứng 3 nhiễm sắc thể 13 được Patau mô tả

vào năm 1960, tần số mắc 1/5000 – 1/10000 trẻ sinh và nữ mắc nhiều hơnnam Đặc điểm: đầu nhỏ, nhãn cầu nhỏ hay không có nhãn cầu, tai ở vị tríthấp và biến dạng, thường bị điếc, sứt môi 2 bên, có thể nứt khẩu cái, bànchân vẹo, 6 ngãn Dị tật kèm theo ở tim, ống tiêu hóa Khoảng 80% trẻ sinh

ra chết trong năm đầu [3]

Chẩn đoán dùa vào siêu âm và xét nghiệm NST

Ba nhiễm sắc thể 9

Karyotyp 47,XX,+9 47,XX,+9 hoặc 47,XY,+9 biểu hiện chính dịdạng phần đầu mặt, đầu nhỏ và dài, mắt sâu, khe mắt nhỏ và xếch, môi trênchùm lên môi dưới Dị dạng xương khớp, tim mạch

Đa số chết trong những tháng đầu

1.2.5 Bất đồng nhóm máu Rh

Trong trường hợp người phụ nữ có nhóm máu Rh âm, định kết hônvới người có nhóm máu Rh+ thì có khả năng thai là Rh+ và như vậy có thểgây nên bất đồng nhóm máu giữa mẹ và con và có thể gây sẩy thai

1.2.6 Các nguyên nhân khác

1.2.6.1 Tuổi của cha mẹ:

Tuổi của mẹ có thể ảnh hưởng đến tần số sinh con DTBS Mẹ caotuổi khi mang thai liên quan đến sinh ra các con bị dị tật đặc biệt con bịtrisomy Mẹ  35 tuổi tỉ lệ sinh con Down tăng Một số nghiên cứu cũngcho thấy mẹ còn quá trẻ cũng tăng nguy cơ đẻ con bị DTBS Một sốnghiên cứu đề cập đến tuổi của cha quá cao cũng là yếu tố làm tăng nguy

cơ sinh con DTBS [2]

1.2.6.2 Chế độ dinh dưỡng của mẹ trong thời gian mang thai:

Chế độ ăn thiếu dinh dưỡng trong thời gian mang thai có thể ảnh

hưởng đến tần số sinh con DTBS Thiếu các chất P, Mg và các yếu tố vilượng khác có thể dẫn đến biến dạng bộ xương và xuất hiện còi xương bẩmsinh Thiếu các vitamin khác như biotin có thể làm loạn dưỡng sụn, dínhngón và các tật khác của hệ xương khớp [11]

Sự thiếu dưỡng khí cho bào thai: Sự thiếu dưỡng khí là do thiếu oxymáu ở mẹ, có thể do sự tắc nghẽn cuống rau hoặc bong rau TheoV.I.Bodiazhina thì dân cư ở vùng núi cao có tỷ lệ thai chết rất lớn [27] TheoPenaloza và CS (1964) thì sự giảm oxy không khí gây nên dị tật còn ốngđộng mạch ở 1% trẻ học đường sống ở những vùng có độ cao từ 4 - 4,5 km

so với mực nước biển [41]

1.2.6.3 Mẹ bị những bệnh rối loạn quá trình trao đổi chất

Trường hợp mẹ bị đái đường thể phụ thuộc insulin có thể sinh con

quái thai Theo Karlsson và Kjellmer (1972), Chung và Myrianthopoulos(1975) thì 8% con của những bà mẹ đái đường thể phụ thuộc insulin bịnhững dị tật tim mạch và hệ thần kinh trung ương [41] Mẹ đái đường thểphụ thuộc insulin có nguy cơ con bị bất thường di truyền nặng (khoảng 6%)

và nguy cơ này có thể giảm nếu điều trị tốt khi mang thai

1.2.6.4 Mẹ bị bệnh phenylxeton niệu (PKU)

Bệnh này làm 25% con bị chết lúc mới sinh và tần số DTBS rất cao:10% não nhỏ, 10% dị tật tim, 90% bị chậm phát triển trí tuệ Vì vậy mẹ bịbệnh PKU thì khuyên không nên có thai hoặc Ýt nhất phải kiểm tra thật tốtchế độ ăn trước khi có thai [47], [42)

1.2.6.5 Mẹ bị bệnh động kinh

Bệnh cũng gây nên DTBS, và thai nhi chủ yếu là bị sứt môi, khuyết tậtcủa hệ tim mạch mà nguyên nhân là do mẹ điều trị bằng các thuốc chốngđộng kinh

1.2.6.6 Mẹ nghiện rượu, nghiện thuốc lá, nghiện ma tuý

Đây cũng là yếu tố nguy cơ làm tăng tần số con bị DTBS Tác hại củaethyl alcohol gây nên quái thai đã được biết rõ Theo Jones và Cs (1974) thì30% con của mẹ bị nghiện rượu mãn tính bị DTBS Những dị tật ở đây là tật

ở sọ, mặt, tật tim, dị dạng chi, suy dinh dưỡng, chậm phát triển trí tuệ [41]

1.2.6.7 Sù không tương hợp miễn dịch giữa mẹ và con.

Sự bất đồng nhóm máu Rh giữa mẹ và con cũng là 1 nguyên nhân gâytăng tần số con DTBS Nếu mẹ Rh-, con Rh+ sẽ là nguyên nhân sẩy thai liêntiếp hay ngắt quãng Vì vậy trước khi có thai phải kiểm tra nhóm máu Rhcủa cha mẹ để phát hiện những thai có nguy cơ bất đồng Rh giữa mẹ và con.Người ta ngăn ngõa biến cố cho con bằng cách bổ sung loại Globulin anti-Dcho tất cả các bà mẹ Rh- kết quả đã làm giảm hơn 90% thai chết trước sinh

và những biến chứng lâu dài liên quan đến bệnh tan huyết do không tươnghợp Rh mẹ con

1.2.6.8 Các tác nhân gây đột biến, quái thai và ung thư từ môi trường Các nhân tố độc hại của môi trường có thể tác động đến sự phát triển

cá thể gây DTBS ở bất cứ giai đoạn nào, đặc biệt là giai đoạn phôi thai

1.2.6.9 Tác nhân vật lý

Nhân tố phóng xạ: Theo N.P.Dubinin thì liều lượng nào của phóng

xạ cũng gây đột biến [26] Những phụ nữ có thai sống sót sau vụ nổ bom

nguyên tử ở Hirosima và Nagasaki có 28% bị sẩy thai, 25% con sinh ra bịchết trong năm đầu và trong số trẻ được sinh ra có 25% bị dị tật nặng nề của

hệ thần kinh (Frezal.J) [38] Tránh và hạn chế chiếu tia Rơnghen trong thờigian có thai Theo Piontovskii-1959 thì việc sử dụng chụp chiếu Xquangcũng có thể gây nên rối loạn sự phát triển hình thái các cơ quan của bào thai[26] Ngoài ra người ta còn đề cập đến tác hại của các tia , tia tử ngoạicũng có thể gây nên các DTBS

1.2.6.10 Tác nhân hoá học

Hoá chất sử dụng trong chiến tranh, trong sản xuất: như chất diệt cỏ,làm trụi lá, hoá chất bảo vệ thực vật đều có thể gây nên các DTBS như dị tậtcủa chi, dị tật mắt, dị tất mặt và miệng, các biến cố sinh sản như sẩy thai,thai chết lưu, đẻ con, chửa trứng [17]

Ví dụ như Thuỷ ngân: Những người phụ nữ Nhật khi ăn cá biển bịnhiễm thuỷ ngân ở vùng vịnh Minamata đã sinh ra những đứa con có triệuchứng thần kinh giống như tổn thường vùng vận động ở não [17]

bộ phận chân tay [26], [17) Những phụ nữ khi có thai dùng loại thuốc này

đã sinh con dị tật nh: không có chi (amelia), chi hải cẩu (phocomelia), tật

thiếu chi (ectromelia), cẳng tay ngắn [38] Các thuốc chống sốt rét nhQuinin, Cloridin, bigumal có thể gây nên sẩy thai và điếc bẩm sinh cho đứatrẻ [26] Chất kháng axit folic (aminopterin) là thuốc kháng chuyển hoádùng trong hoá liệu pháp điều trị ung thư có thể gây DTBS cho trẻ nhất làkhuyết tật vùng sọ mặt Theo Thiersch thì 40% thai của mẹ sau dùngaminopterin ở 10 tuần thai dầu tiên thì thai có bị khuyết tật vùng sọ mặt.Những bất thường ống thần kinh có thể giảm nếu bổ sung axit folic cho mẹ

ở giai đoạn trước khi có thai

1.2.6.12 Tác nhân vật lý

Do tăng tạo ra các gốc tự do, các yếu tố gây tăng tạo gốc tự do đượccác tác giả nhắc tới nhiều là nhiễm xạ và tác động của các chất dị sinh Dướitác động của các chất phóng xạ và các chất dị sinh, quá trình tạo gốc tự do

sẽ tăng lên tới mức nghiêm trọng, các gốc tự do sinh ra nhiều sẽ tác độngvào ADN và Protein gây các thay đổi đặc trưng ở các bazơ trong ADN dẫntới đột biến và gây ung thư [12]

1.2.6.13 Các tác nhân sinh vật học tác động tới thai.

Mẹ bị nhiễm virus

Virus Rubella: năm 1964 - 1965 xảy a 1 vụ dịch Rubella lớn, toàn thế

giới có 20.000 - 30.000 trẻ sinh ra có hội chứng Rubella do mẹ bị mắc bệnhRubella lúc có thai [11] Người mẹ bị mắc bệnh Rubella đứa con mắc DTBSnhư tật mắt nhỏ chiếm 70% trường hợp, đục nhân mắt bẩm sinh, tật của taitrong, dị tật tim, tật của não, tật của thành mạch, dị tật răng, tật chậm lớn.Ngăn ngõa bệnh Rubella bẩm sinh bằng tiêm vacxin cho trẻ và phụ nữkhông có thai, và nghiên cứu một cách hệ thống kháng thể ở phụ nữ có

thai Đề nghị nên phá thai ở những phụ nữ bị nhiễm Rubella ở thời kỳ đầuthai nghén.

Megalocytovirus: những dị tật gây ra bởi virus này là hậu quả của sự

nhiễm virus từ cơ thể mẹ sang phôi thai 1 cách tiềm tàng Ở Mỹ, Anh vàWales mỗi năm có tối thiểu 5.000 trẻ em sinh ra với những mức độ khácnhau của tổn thương não do Megalocytovirus, và có khoảng 200 đến 600 trẻ

em hàng năm sinh ra có tổn thương não chắc chắn là do Megalocytovirus [11].Virus Herpes, Varicella-zoster, Parvovirus B19, virus Coxsackie B,Adenovirus cũng có thể gây nên các DTBS ở các mức độ khác nhau

1.3 Các phương pháp sàng lọc và chẩn đoán trước sinh phát hiện các thai nhi bị bất thường

Các phương pháp thường được sử dụng hiện nay

Phương pháp siêu âmXét nghiệm sàng lọc sinh hoáLấy bệnh phẩm của thai làm NST

XÐt nghiÖm sµng läc sinh ho¸

LÊy bÖnh phÈm cña thai lµm NST

1.3.1 Phương pháp siêu âm hình thái

Là một phương pháp để sàng lọc và chẩn đoán trước sinh thông quaphân tích các hình ảnh về hình thái của thai nhi bằng siêu âm Với kỹ thuậtsiêu âm hình thái sớm trong quí đầu và siêu âm hình thái vào quí hai củathời kỳ thai nghén có thể phát hiện và chẩn đoán được các bất thường củathai Siêu âm sàng lọc và chẩn đoán trước sinh được thực hiện vào 3 thời

điểm cố định.

Lần 1: 12 - 14 tuần (12 tuần)

Lần 2: 21 - 24 tuần (22 tuần)

Lần 3: 30 - 32 tuần (32 tuần)

Siêu âm lần 1 rất quan trọng để đo khoảng sáng sau gáy, đây là một chỉ tiêu

để sàng lọc các bệnh lý liên quan đến dị dạng nhiễm sắc thể của thai

Siêu âm lần 2: Siêu âm hình thái, để phát hiện gần như tất cả các dị dạnghình thái của thai

Siêu âm lần 3: Đánh giá sự phát triển của thai, phát hiện thai chậm phát triểntrong tử cung và một số bất thường của tim và của não thai nhi

Siêu âm lần 1: Các chỉ số cần xác định khi siêu âm thai quí đầu 12 - 14 tuần

- Cấu trúc của não

- Bề dầy của gáy (1/10mm)

- Bánh rau có cấu trúc bình thường

Đo khoảng sáng sau gáy

Khoảng sáng sau gáy đó là một vùng thưa âm vang sau gáy nó đượcgiới hạn phía trước đó là tổ chức phần mềm phía sau của cột sống và phíasau đó là da thai nhi Đây là một tổ chức sinh lý nó xuất hiện ở tất cả các thai

nghén có tuổi thai từ 12 - 14 tuần, nhưng đây là một tổ chức nó xuất hiện mộtcách tạm thời và biến mất một cách tự nhiên sau 14 tuần [7].

Tăng khoảng sáng sau gáy: là sau gáy có nghĩa là khoảng sáng sau

gáy từ 3,0mm trở lên, các nghiên cứu trên thế giới đều thấy rằng, khi đokhoảng sáng sau gáy trong khoảng tuổi thai từ 11 - 14 tuần rất có giá trịđánh giá nguy cơ dị dạng nhiễm sắc thể của thai, nguy cơ tăng gấp 10 lần,nhất là T21, T13 và T18 Khoảng sáng sau gáy càng tăng thì nguy cơ dịdạng nhiễm sắc thể ở thai nhi càng cao Nguy cơ dị dạng nhiễm sắc thể tănggấp 3 lần khi khoảng sáng sau gáy đo được là 3,0mm Nguy cơ này tăng 18lần khi đo khoảng sáng sau gáy là 4,0 mm và gấp 28 lần khi đo khoảng sángsau gáy là 5,0mm

Khi khoảng sáng sau gáy trên 7,0mm thai nhi chết 100% Khi khoảngsáng sau gáy lớn hơn hoặc bằng 3,0mm thì 90% thai nhi bị T13 hoặc T18,80% thai nhi bị T21 và 5% thai nhi bình thường [7]

Siêu âm lần 2: Nghiên cứu các yếu tố về hình thái thai nhi, phát hiện

các bất thường của thai, chẩn đoán tuổi thai cũng như theo dõi sự phát triểncủa thai Tuổi thai lý tưởng để thực hiện siêu âm hình thái thai nhi: 21- 24tuần (22 tuần)

Các ch s c n xác ỉ số cần xác định khi siêu âm thai ở quí đầu vào 21 - 24 ố cần xác định khi siêu âm thai ở quí đầu vào 21 - 24 ần xác định khi siêu âm thai ở quí đầu vào 21 - 24 định khi siêu âm thai ở quí đầu vào 21 - 24 nh khi siêu âm thai quí ở quí đầu vào 21 - 24 đần xác định khi siêu âm thai ở quí đầu vào 21 - 24 u v o 21 - 24 ào 21 - 24

tu n ần xác định khi siêu âm thai ở quí đầu vào 21 - 24

- Số lượng thai

- Cử động thai

- Đường kính lưỡng đỉnh

- Đường kính ngang bông

- ĐK giữa 2 hố mắt,xương sống mòi

- Chiều dài xương đùi, bàn chân

- Độ canxi hoá bánh rau

Siêu âm lần 3: Siêu âm quí 3 được thực hiện vào tuổi thai 30-32

tuần, đây là lần siêu âm để đánh giá sự phát triển của thai Phát hiện một sốbất thường hình thái xuất hiện muộn như bất thường của thể trai, bất thườngcủa các mạch máu của tim thai

1.3.2 Phương pháp sàng lọc qua các xét nghiệm sinh hóa

Định lượng các chất trong huyết thanh mẹ hay bé ba sàng lọc AFP,hCG, uE3 (triple test) để phát hiện các bất thường NST của thai như các hộichứng lệch bội (như hội chứng Down, Edwards, Patau ) hoặc bất thườngống thần kinh (thai vô sọ, dị tật đốt sống hở ) Ví dụ trong trường hợpnồng độ AFP và uE3 thấp, hCG cao thì nghi ngờ thai bị Down, hoặc nếu cả 3chất trên đều thấp hơn so bình thường thì có thể thai trisomi 18, hoặc trongtrường hợp tăng đơn độc nồng độ AFP thì có thể liên quan thai bị dị tật ốngthần kinh như nứt đốt sống hở, thai vô sọ hoặc các bất thường NST giớinhư thai có hội chứng Turner

Như vậy với các test sàng lọc trước sinh thì có thể phát hiện sớm nhữngthai có nguy cơ bị DTBS Theo Spencer, et al (2003) trong chẩn đoán

trisomi 21 nếu kết hợp giữa chiều dày da gáy, kết quả của test sàng lọc tronghuyết thanh mẹ cho trisomy 21 thì tỉ lệ phát hiện tới 90% thai trisomi 21,còn theo Natasha Tul, et al, (1999), nếu kết hợp giữa chiều dày da gáy vớikết quả của test sàng lọc trong huyết thanh mẹ cho trisomy 18 thì tỷ lệ pháthiện trisomy 18 có thể tới 89%ơ [10] Với những test như trên người ta cóthể phát hiện sớm các thai có nguy cơ DTBS, đó chính là phòng bệnh bước

II Nhưng quyết định chính xác thì cần có các phương pháp chẩn đoán xácđịnh trước sinh, nó giúp không cho ra đời những đứa trẻ khuyết tật, tuynhiên quyết định cuối cùng vẫn phụ thuộc vào người phụ nữ đang mangthai đó

1.3.3 Các phương pháp lấy bệnh phẩm của thai

1.3.3.1 Phương pháp chọc hót nước ối

Chọc hót hót nước ối là một trong những phương pháp lấy bệnh phẩmcủa thai hay được sử dụng nhất hiện nay, phương pháp này đóng vai tròquan trọng trong chẩn đoán trước sinh thông qua nuôi cấy tế bào nước ối đểnghiên cứu bộ nhiễm sắc thể của thai

Tại Việt nam chọc hót nước ối cũng đã được thực hiện từ khá lâunhưng trong chẩn đoán trước sinh mới được làm trong một vài năm gần đây

và cho các kết quả rất có giá trị trong chẩn đoán trước sinh

Ngày nay chọc hót nước ối là phương pháp được lùa chọn nhiều nhấtbởi vì thu được nhiều tế bào có nguồn gốc từ thai giúp cho chẩn đoán ditruyền tế bào có kết quả chính xác, chẩn đoán các dị tật đa tạng, các rối loạnchuyển hóa, điều trị đa ối… và là một trong những thủ thuật gây tai biến chothai cũng như cho mẹ với tỉ lệ rất thấp

Chọc hót dịch ối lần đầu tiên được Schatz sử dụng vào năm 1882 vớimục đích hót bít nước ối ở thai đa ối Trong những năm 1950 tiến hành chọchót ối để đánh giá trước sinh những thai bị tan máu (30), năm 1956 chọc hót

ối để xác định giới tính Đến 1966 người ta đã phát hiện 1 trường hợptrisomi 21 đầu tiên qua phân tích NST trong tế bào nước ối [49] Can thiệpchọc hót nước ối cho các thai 12 tuần tuổi được tiến hành từ những năm1980

Chọc hót nước ối ở 3 tháng giữa của thai

Chọc hót nước ối ở 3 tháng giữa của quá trình mang thai đã được thựchiện từ những năm 1970 và ngày càng trở thành phổ biến trong lĩnh vựcchẩn đoán trước sinh Kỹ thuật này có hiệu quả cao trong chẩn đoán nhữngthai nhi có nguy cơ cao bị bất thường NST (hội chứng Down, Trisomi 18,Trisomi 13, Turner…) [40] Bên cạnh phân tích karyotyp, dịch ối và tế bàotrong dịch ối có thể được sử dụng cho những xét nghiệm sinh hoá, dùngtrong kỹ thuật FISH hoặc những xét nghiệm ở mức độ phân tử (AND) đểphát hiện những bất thường di truyền [31]

Thời gian chọc hót nước ối được tiến hành ở giữa tuần thai 15 - 18,lúc này có khoảng 150 - 250 ml nước ối trong tử cung Lượng dịch ối hót ra

từ 10-20ml, đảm bảo đủ số tế bào sống và hạn chế tối đa sự thất bại của thínghiệm Loại bá một vài ml dịch ối đầu tiên để giảm nguy cơ nhiễm tế bào

mẹ Chọc ối với thai đôi phải sử dụng kim chọc riêng cho từng tói ối, quansát đồng thời 2 kim chọc vào từng buồng ối, không cần thiết phải tiêmthuốc nhuộm vào buồng ối [11] Chọc ối thực hiện ở tuần thứ 15 - 18 là tiêuchuẩn vàng áp dụng cho chẩn đoán di truyền tế bào trước sinh với độ chínhxác cao (99,4% - 99,8%) và có tỷ lệ sẩy thai 0.5 - 1% [43]

Phân tích karyotyp của tế bào ối có thể được tiến hành sau khoảng 10

- 14 ngày, và có thể tới 3 tuần, nên khi có kết quả của di truyền tế bào hoặckết quả khác là bất thường, nếu sản phụ lùa chọn cho sẩy thai thì nguy cơ về

y tế, tinh thần cho những bà mẹ này cao hơn làm ở 3 tháng đầu Như chúng

ta đã biết, tiến hành những thủ thuật trước sinh xâm phạm thai đều có thểliên quan với nguy cơ sẩy thai Một số nhỏ những chết thai đựơc quy cho là

bị vết thương trực tiếp từ kim chọc hoặc do nhiễm trùng, còn phần lớn là sẩythai không rõ nguyên nhân Nguy cơ gây ra những tổn thương trầm trọngcho mẹ, hậu quả trực tiếp của chọc ối là rất hiếm, nhưng rỉ ối hoặc thấm máu

âm đạo có thể tới 2 - 3% sản phô [48] Nhiễm trùng sau chọc ối là rất hiếmnhưng cũng có thể xẩy ra với 0,05% - 0,15% có thể do da bụng của sản phụ

bị nhiễm trùng hoặc chọc nhầm vào ruột vì vậy có thể mang theo nấm hoặc

vi khuẩn vào tói ối [39], [46]

Khoảng 2 - 3% chọc ối 3 tháng giữa có thể chẩy máu từ thai sang mẹ

Ýt nhất là 0,1ml, máu này sẽ gây nên miễn dịch cùng loài Rh đối với nhữngngười mẹ Rh(-) tế bào máu mẹ có thể có trong mẫu dịch ối do chảy máubánh rau nếu bánh rau nằm ở phía trước, ngược lại là hiếm nếu bánh raunằm ở phía sau, điều này có thể dẫn đến dạng khảm Nhiễm tế bào mẹkhông ảnh hưởng đến kết quả di truyền phân tử nên chẩn đoán trước sinh ởmức phân tử có thể sử dụng tế bào ối không cần qua nuôi cấy

Nh ng nghiên c u ng u nhiên c a ch c i s m.ững nghiên cứu ngẫu nhiên của chọc ối sớm ứu ngẫu nhiên của chọc ối sớm ẫu nhiên của chọc ối sớm ủa chọc ối sớm ọc ối sớm ối sớm ớm

Nội dung

Nicolaides và cs (1996)

Chọc ối sớm

Chọc hót rau

Chọc ối sớm

Chọc ối 3 tháng giữa

Tuổi thai (tuần) 10 - 13 10-13 11-12 15-16

Chẩn đoán siêu âm trước đó

Xét nghiệm huyết thanh nếu có

Chỉ định:

- Tuổi mẹ > 35 tuổi (tỉ lệ thai có nguy cơ dị tật cao hơn)

- Xét nghiệm sàng lọc có kết quả nguy cơ cao

- Siêu âm có bất thường hình thái thai nhi

- Tăng khoảng sáng sau gáy ( ≥ 3 mm)

- Tiền sử đẻ con có dị tật

- Tiền sử mẹ có mắc một số bệnh lý, tiếp xúc hóa chất, hoặc môitrường có hại

- Bố và mẹ có tiền sử đã được xác định là người có rối loạn cấu trúcnhiễm sắc thể di truyền được.

- Hoặc mẹ có tiền sử thai chết lưu, sẩy thai nhiều lần

- Tự nguyện

Phương pháp chọc hót nước ối: Có thể tiến hành chọc hót nước ối quathành bụng hoặc đường âm đạo có sử dụng siêu âm dẫn đường Khi chọckim vào tới buồng ối, dùng bơm tiêm hót khoảng 10 - 15 ml nước ối, đánhgiá màu sắc, tình trạng nước ối, bảo quản trong tuyp vô khuẩn để mang nuôicấy Sau thủ thuật tiến hành siêu âm kiểm tra lại tình trạng thai, rau thai,băng vô khuẩn vết chọc kim thành bụng, nghỉ ngơi 120 phót và về theo dõitại nhà

Nước ối bao gồm hỗn hợp tế bào không đồng nhất, gồm tế bào màng

ối, da, tế bào đường tiết niệu, đường hô hấp, tiêu hóa nên phân tích NSTcủa tế bào nuôi cấy từ dịch ối rất đáng tin cậy cho chẩn đoán

Phương pháp sinh thiết gai rau

Là phương pháp lấy tế bào của gai rau để xét nghiệm

Chọc hót gai rau đã được ghi nhận lần đầu tiên vào cuối những năm

1960, nhưng chưa đủ độ tin cậy để nó trở thành phương pháp lâm sàng phổbiến lúc bấy giê Cho dù vậy chọc hót gai rau tuy không có sự hướng dẫncủa siêu âm vẫn được làm để xác định giới thai và tỷ lệ thành công cao vàogiữa những năm 1970 [32] Đến 1983 dưới sự hướng dẫn của siêu âm chọchót gai rau đã trở thành một kỹ thuật phổ biến để chẩn đoán trước sinh ở 3tháng đầu của thai Mẫu tua rau đã thành công trong phân tích NST, sinh

hoá Những chỉ định chính cho chọc hót gai rau vẫn là những phân tíchNST, hoá sinh Chọc hót gai rau với mục đích xét nghiệm sinh hoá hoặcADN thì tốt hơn trong chọc hót tế bào ối vì mẫu tiêu bản tươi và không cầnqua nuôi cấy, chẳng hạn như chẩn đoán trước sinh bệnh Tay-Sachs thì có thểxác định chẩn đoán sau 30 phót nếu sử dụng mẫu gai rau [35], [39].

Chọc hót gai rau qua cổ tử cung hoặc qua thành bụng thường tiến hành

ở tuần thai 10 - 12, sau đó phương pháp chọc hót gai rau qua thành bụng trởthành phương pháp phổ biến thay thế cho phương pháp chọc hót ối hoặcchọc máu dây rốn cho mục đích phân tích ADN, kết quả karyotyp từ tế bàogai rau có trong vòng vài giê hoặc 1ngày Như vậy thuận lợi lớn nhất củachọc hót gai rau là có thể thu được kết quả di truyền ở tuổi thai sớm hơn sovới chọc dịch ối và cho sẩy thai sớm hơn nếu có kết quả bất thường

Kỹ thuật chọc hót gai rau thường làm dưới sù hướng dẫn của siêu âm,

có thể chọc qua đường cổ tử cung hoặc qua đường bụng Kỹ thuật chọc hótgai rau qua đường âm đạo cũng đã được mô tả Kỹ thuật chọc qua cổ tửcung thường được sử dụng catheter nhựa mềm hoặc bằng kim loại để đi qua

cổ tử cung vào mô rau Phương pháp chọc qua thành bụng sử dụng kimchọc tuỷ 19-20 gauge dưới sự hướng dẫn của siêu âm Mặc dù phụ thuộcvào những chỉ định cho chẩn đoán trước sinh (ở mức độ tế bào, phân tử,sinh hoá), nhưng nhìn chung lượng gai rau thu được Ýt nhất là 5mg (trọnglượng ướt)

Chọc rau lần đầu tiên được làm qua cổ tử cung Ngày nay chọc hót rauqua cổ tử cung chỉ tiến hành cho những trường hợp bánh rau ở mặt sau, cònphương pháp chọc qua thành bụng tiến hành khi bánh rau ở mặt trước Kỹthuật chọc hót gai rau có thể sử dụng cho cả thai đơn và thai đôi

Chọc hót rau là chẩn đoán trước sinh đầu tiên ở 3 tháng đầu của thai.Người ta thấy tỷ lệ sẩy thai trong nhóm chọc hót gai rau chỉ bằng 0,6% vớinhóm chọc ối Theo nghiên cứu của viện sức khoẻ Mỹ thấy rằng tỷ lệ sẩythai ở nhóm chọc hót gai rau so với nhóm chọc ối tăng 0,8% và sự khácnhau này không có ý nghĩa Theo Dunn LK, Golmillw L, tỷ lệ sẩy thai tính

từ thời điểm của chọc hót rau đến trước 28 tuần thai là12 - 3% [33] Quamột vài nghiên cứu khác người ta cũng nhận thấy sự khác nhau không có ýnghĩa về tỷ lệ sẩy thai giữa nhóm thai phụ bị chọc hót gai rau và nhóm thaiphụ chọc hót ối Vì vậy nguy cơ tái diễn của những bất thường trên lớn hơn1% với những thai phụ chọc hót gai rau đặc biệt ở tuổi thai 55 - 66 ngày[33,49] Như vậy lÊy bệnh phẩm thai là một thủ thuật để làm xét nghiệmnghiên cứu bộ nhiễm sắc thể thai nhi, qua đó khẳng định dị dạng nhiễm sắcthể của thai và đây cũng là phương pháp thăm dò can thiệp có thể có nhữngbiến chứng cho mẹ và cho thai

1.4 Tình hình thai dị tật tại Việt nam và các nước trên thế giới qua các nghiên cứu

1.4.1 Các kết quả nghiên cứu về thai dị tật tại Việt nam

Ở Việt Nam, từ nhiều năm trước của thế kỷ XX đã có nhiều nghiêncứu về tình hình dị tật ở trẻ sơ sinh Kết quả nghiên cứu của Nguyễn KhắcLiêu năm 1960 cho thấy tỉ lệ dị tật bẩm sinh là 0,9 % Nghiên cứu củaNguyễn Huy Cận, Bùi Thị Tía về các dị tật bẩm sinh năm 1963 và 1966 chothấy tỉ lệ này là 0,87% và 0,8%[23], [21] Phạm Gia Đức và CS tiến hànhnghiên cứu tổng kết tình hình các dị tật bẩm sinh tại Viện BVBMTSS Hànội (nay là bệnh viện Phụ Sản trung ương) từ năm 1958 đến 1970 thấy tỉ lệnày là 2, 43%[23] Phan Thị Hoan và CS đă nghiên cứu tần về tần suấtDTBS ở 4 tỉnh đồng bằng sông Hồng, kÕt quả nghiên cứu cho thấy tần suất

DTBS tại các nhóm dân cư đồng bằng sông Hồng là 1,963% ± 1,39 và tạiBệnh viện phụ sản Hà nội trong 5 năm 1991-1995 ở các trẻ mới đẻ là 0,34%

± 0,83[23] Nghiên cứu về DTBS của Nguyễn Thị Phượng, Tô ThanhHương và Trần Liên Anh tại Bệnh viện Nhi Trung ương Hà nội trong 19năm từ 1981 đến 1999 cho kết quả tần suất DTBS trong số bệnh nhi nhậpviện ở các năm 1981- 1990 là 3,6%, trong các năm 1991- 1996 là 11,9 % vàgiai đoạn 1998- 1999 là 12,4% [23], [24] Theo báo cáo của Đào Thị Chút

về DTBS tại Hải Phòng thì tỉ lệ DTBS là 0,4% trong các sản phụ đẻ tạiBệnh viện phụ sản Hải Phòng [6)] Phạm Thị Thanh Mai và nghiên cứu vềDTBS tại Bệnh viện phụ sản Trung ương trong 4 năm 1995 – 1998 tỉ lệDTBS là 0,96%[20]

Tại miền Nam Việt Nam, nơi bị ảnh hưởng của chất độc da cam trongchiến tranh chống Mỹ và ở các vùng thuộc miền Bắc mà người dân bị ảnhhưởng của chất độc hoá học Dioxine thì tỉ lệ DTBS cao hơn nhiều hơn sovới nơi khác trong cả nước Kết quả nghiên cứu của Huỳnh Thị Kim Chinăm 1994 tại tỉnh Sông Bé cho thấy tỉ lệ DTBS là 2,4%[5] Năm 1996, tácgiả Lương Thị Kim Thanh báo cáo các tần suất DTBS là 0,52% trên tổng sốsinh là 18.984 tại Thừa Thiên - Huế, trong đó tần suất DTBS ở sinh đơn là0,51% và sinh đa thai là 0,77%

Tại khoa sản Bệnh viện Bạch Mai, Ngô Gia Thạch, Trịnh Văn Bảo và

CS nghiên cứu trên 6.661 hồ sơ sơ sinh trong các năm từ 1973 -1979 chothấy tần suất DTBS là 1,08% Nguyễn Việt Hùng, Lê Hanh và CS nghiêncứu DTBS trong 5 năm ( 1995 – 1999 ) có tỉ lệ DTBS là 0,88% Còng theonghiên cứu của Nguyễn Việt Hùng và Trịnh Văn Bảo tại Bệnh viện BạchMai trong các năm 1999 - 2003 thì tỉ lệ DTBS là 1,3% [23]

Trên đây là những công trình nghiên cứu về dị tật bẩm sinh sau khi đẻchưa phải là những nghiên cứu chẩn đoán trước sinh vì trong những giaiđoạn của các nghiên cứu này thì vai trò của siêu âm trong sản phụ khoa cònrất hạn chế, thậm chí chưa có khái niệm siêu âm chẩn đoán trước sinh Theonghiên cứu tổng kết kết quả siêu âm hình thái thai nhi bằng máy siêu âm 3Dnăm 2002 tại bệnh viện Phụ Sản trung ương tỷ lệ chung là 5,4% [8] trongđó: Các dị dạng ở đầu 47,4%, dị dạng ở bụng 20,4%, dị dạng ở ngực 0,4%, ở chi0,4%, phù thai 18,5%, các dị dạng khác 12,9%.

Những nghiên cứu đánh giá tỉ lệ thai dị tật trước 22 tuần qua chọc hót nước

ối làm NST và việc ứng dụng kỹ thuật chọc ối tại các cơ sở thực hiện sàng lọc trướcsinh tại Hà nội cũng chưa có nhiều báo cáo Tại Việt nam cũng có một sốnghiên cứu về nuôi cấy tế bào ối qua chọc hót dịch ối như: một nghiên cứunuôi cấy trên 213 thai phụ của Phùng Như Toàn năm 2003 [22] tỉ lệ bấtthường NST là 11,27%, nghiên cứu nuôi cấy trên 38 thai phụ của Hoàng thịNgọc Lan, Nguyễn Việt Hùng, Trịnh văn Bảo, Trần Thị Thanh hương 2004,

tỉ lệ bất thường NST là 18,4% nghiên cứu nuôi cấy trên 1000 thai phụ củaTrần Danh Cường từ năm 2006 - 2008, tỉ lệ bất thường NST là 11,6 %[18]

1.4.2 Các kết quả nghiên cứu về thai dị tật trên Thế giới

Ở các nước có nền y học hiện đại như các nước phương Tây nhờchẩn đoán trước sinh đã có thể ước lượng được tỷ lệ dị dạng thai là 2% - 3%phát hiện được ngay sau khi sinh (từ 0 - 6 ngày) tuỳ theo từng nghiên cứu

Tỷ lệ này tăng lên 4 - 5% phát hiện 1 năm sau khi đẻ Tổ chức y tế thế giới

đã tập trung số liệu từ 25 trung tâm thống kê dị tật của 16 nước gồm428.718 lần sinh trong đó có 5.016 trẻ sinh đôi cho thấy tỉ lệ DTBS lớn vànhỏ là 1,73% [45] Mét số nghiên cứu trên thế giới về tỷ lệ dị dạng thai theotừng loại cho thấy có một số dị dạng thai trội hơn ở một số quốc gia hay một

số vùng lãnh thổ như: tỷ lệ dị tật ống thần kinh cao một cách đáng kể ở nướcAnh (32,6 /10 000 ca đẻ sống) ở các nước châu Âu khác là 9,8/10 000 ca đẻsống [42] Dị dạng nhiều ngón gặp nhiều ở các nước châu Phi (250/10 000)

tỷ lệ này là 7,8/10 000 ở các nước châu Âu [7]

Trong một tổng kết 12 năm (1985 - 1996) về dị dạng bẩm sinh tạivùng Paris (Cộng hoà Pháp) các tác giả thấy rằng tổng số đẻ hàng năm củavùng này là khoảng 41 000 ca/năm, số dị dạng bẩm sinh được ghi nhận là

1 085 vào năm 1985 và 1577 vào năm 1989 và nó ổn định vào khoảng 1700

từ năm 1990 và tỷ lệ dị dạng thai đi từ 2,6% vào năm 1985 , đến 3,7% vàonăm 1989 và ổn định vào khoảng 4% từ năm 1990 [7], [38]

Trong một báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới (OMS) năm 1972 sè

497 cho thấy tỷ lệ tổn thương nhiễm sắc thể như sau (tính theo tỷ lệ trên

100 000 ca đẻ sống)

Trisomie 21 (hội chứng Down) 140

Trisomie 21 ở nguời mẹ trên 40 tuổi 1 000

Trisomie 18 (hội chứng Edward) 20

Trisomie 13 (hội chứng Patau) 10

Báo cáo này cho thấy tỷ lệ bị tổn thương nhiễm sắc thể 21, 18, 13 và nhiễmsắc thể giới tính là khá cao, chính vì thế việc nghiên cứu sự biến đổi nhiễm sắc thể ởcác trường hợp thai dị dạng là rất cần thiết trong chẩn đoán trước sinh

Trong một tổng kết ghi nhận tình hình dị dạng bẩm sinh tai Paris trong 12 năm(1985 - 1996) cho thấy tỷ lệ dị dạng nhiễm sắc thể như sau (tỷ lệ trên 10 000 ca đẻ):

ối, các nghiên cứu đều khẳng định tính khả thi của nó và đặc biệt nguy cơđối với thai rất thấp (3,5%) Firth & cs [18] đã nhận thấy trong 289 thai phụchọc hót gai rau ở ngày thai 66 hoặc sớm hơn phát hiện 5 trường hợp có bấtthường chi trầm trọng, trong đó 4 trong 5 sơ sinh này có hội chứngoromandibular- limb hypogenesis, còn trường hợp thứ 5 là ngắn xương chi.Hội chứng oromandibular- limb hypogenesis gặp là 1/175000 [37] trẻ sống vàngắn xương chi gặp 1/1690 [34]

Như vậy thai dị tật là một vấn đề luôn được quan tâm nghiên cứu củacác nhà chuyên môn trên khắp Thế giới Sự mong muốn cho ra đời những

trẻ thật sự khỏe mạnh không khuyết tật đã được thể hiện bằng các đưa ra cácphương pháp can thiệp có giá trị, kịp thời và an toàn Phát hiện sớm nhữngtrẻ bất thường bẩm sinh ngay từ trong thời kỳ sớm của bào thai là một hoạtđộng đang được sự ủng hộ và tham gia của toàn cầu

Chúng tôi còng mong muốn áp dụng các kỹ thuật mới như siêu âmhình thái sớm, thực hiện các xét nghiệm sinh hóa sàng lọc, chọc hót nước ốilàm NST trong từng điều kiện và đưa ra được các kinh nghiệm sau triển khai

để có thể áp dụng các phương pháp chẩn đoán trước sinh sớm, giúp cho các

bà mẹ sinh ra những trẻ thật sự khỏe mạnh

CHƯƠNG 2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Tiêu chuẩn chọn lùa:

Thu nhận 438 phô nữ đang có thai, tuổi thai từ 15 - 22 tuần (tuổi thaitheo KCC với chu kỳ đều 28 - 30 ngày, hoặc theo siêu âm) có chỉ định vàđồng ý tham gia chọc hót nước ối qua thành bụng để xét nghiệm phân tíchnhiễm sắc thể

Tiêu chuẩn loại trừ:

 Thai <15 tuần và > 22 tuần

 Đa thai

 Bà mẹ có bệnh nội khoa nặng kèm theo

 Đang điều trị dọa sẩy thai

 Đang điều trị các bệnh có liên quan tới nhiễm khuẩn

2.2 Địa điểm, thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện phô sản Hà nội, Bệnh việnphụ sản Trung ương và tham gia của bộ môn Di truyền trường Đại học Y Hànội trong nuôi cấy phân tích NST của thai nhi

Thời gian nghiên cứu từ 01/ 01/ 2008 - 30/ 06/ 2009

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu

2.3.1.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang có phân tích xác định:

 Tỉ lệ thai dị tật do bất thường nhiễm sắc thể được phát hiện quachọc hót dịch ối để phân tích

 Các hình thái bất thường NST trong nghiên cứu

 Kết quả áp dụng kỹ thuật chọc hót nước ối tại Bệnh viện

2.3.2 Phương pháp thu thập số liệu

- Phỏng vấn trực tiếp các đối tượng nghiên cứu bằng bộ câu hỏi thiết

kế sẵn trước khi tham gia thủ thuật theo mẫu có trong hồ sơ bệnh án

- Thu thập các thông tin trên hồ sơ bệnh án

- Thu thập các thông tin về việc thực hiện kỹ thuật chọc hót nước ốitheo các phiếu mô tả qui trình kỹ thuật đã được thiết kế sẵn

 Phiếu cam kết tham gia NC

 Phiếu sàng lọc tiêu chuẩn chọn lùa thực hiện kỹ thuật

 Biên bản chọc hót nước ối

 Phiếu trả lời kết quả phân tích NST

- Khám lại sau 3 tuần khi có kết quả và làm lịch theo dõi cho tới khikết thóc 28 tuần

2.3.3 Kỹ thuật thu thập

- Phỏng vấn ( trước thủ thuật, sau thủ thuật, kết thúc thai nghén nếu

có thể)

- Lập phiếu điều tra hồi cứu

- Thực hiện kỹ thuật và thu thập các thông tin

Chọn người phỏng vấn: 03 cán bé là các bác sĩ và nữ hé sinh của bệnh

viện Phụ sản Hà nội Trước khi thực hiện chúng tôi sẽ có tập huấn về nộidung và các phương pháp thực hiện phỏng vấn cho các phỏng vấn viên

Cách tiến hành:

Các bà mẹ có chỉ định chọc hót nước ối sẽ được tư vấn và kiểm tra lạicác điều kiện tham gia NC: Có các kết quả Siêu âm hình thái sớm, Test sànglọc sinh hóa nguy cơ cao, hoặc tự nguyện làm chọc ối vì tuổi trên 35, tiền sử

đã sinh con dị tật hoặc trong gia đình có người dị tật

Phối hợp với Bộ môn di truyền trường Đại học Y Hà nội để lấy bệnhphẩm tại chỗ và đưa bệnh phẩm về bộ môn di truyền để nuôi cấy