Nghiên cứu hiệu quả điều trị của phác đồ MP và MPT ở bệnh nhân ĐUTX tại khoa huyết học truyền máu bệnh viện bạch mai

[10] Do tăng sinh các tương bào ác tính trong tuỷ xương, chế tiết các Ig bấtthường từ đó ảnh hưởng đến cơ quan bộ phận như cơ quan tạo máu, hệ thốngxương, thần kinh tâm thần… gây ra các

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tủy xương là một bệnh đặc trưng bởi sự tích lũy các tương bàotrong tủy xương, sự có mặt của protein đơn dòng trong huyết thanh và/ hoặctrong nước tiểu gây ra hủy hoại các cơ quan

Bệnh chiếm 1% trong các bệnh ác tính nói chung và trên 10% trong cácbệnh máu ác tính Bệnh thường gặp ở người lớn tuổi từ 60 đến 70, trung bìnhkhoảng 62 hiếm gặp bệnh nhân dưới 40, phân bố đều ở cả 2 giới Tỷ lệ mắcchung khoảng 4/100.000 hằng năm [10]

Do tăng sinh các tương bào ác tính trong tuỷ xương, chế tiết các Ig bấtthường từ đó ảnh hưởng đến cơ quan bộ phận như cơ quan tạo máu, hệ thốngxương, thần kinh tâm thần… gây ra các biến loạn trong cơ thể như đauxương, thiếu máu, suy thận… Biểu hiện lâm sàng ở giai đoạn đầu rất nghèonàn, dễ bị bệnh nhân bỏ qua vì thế bệnh nhân thường được chẩn đoán và điềutrị khi đã ở giai đoạn muộn, có nhiều biến chứng vì thế tiên lượng và điều trịrất khó khăn

Sự phát triển của y học đã làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh của bệnh gópphần vào việc tìm ra nhiều hoá chất để điều trị bệnh Nhiều hoá chất đã đượcphối hợp với nhau trong một phác đồ để làm tăng hiệu quả điều trị bệnh còng

nh giảm độc tính của thuốc Một trong những phác đồ được sử dụng đầu tay

từ những năm 1960 là kết hợp giữa Melphalan (DL-phenylamine Mustard) vàcorticoid (Prednisolone) (MP) đã được nhiều nghiên cứu trên thế giới chứngminh được khả năng cải thiện tình trạng bệnh Hiện nay nhiều nghiên cứu đãcho thấy việc phối hợp Thalidomide cùng với Melphalan và Prednisolone(MPT) làm tăng tác dụng của thuốc và giảm các biến chứng do dùng thuốchơn hẳn so với việc sử dụng hai hoá chất đơn thuần

Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về tác dụng của hai phác đồ

MP và MPT trên các bệnh nhân ĐUTX Vì thế chúng tôi tiến hành đề tài nàyvới các mục đích sau:

1 Nghiên cứu hiệu quả điều trị của phác đồ MP và MPT ở bệnh nhânĐUTX tại khoa Huyết học - Truyền máu bệnh viện Bạch Mai.

2 So sánh hiệu quả giữa hai phác đồ MP và MPT

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Sơ lược về lịch sử bệnh

Vào giữa thế kỷ XIX John Dalrymple, Henry Bence-John và WilliamMac Intyre lần đầu tiên mô tả một bệnh nhân 46 tuổi bị đau xương nhiều vàkéo dài nhiều tháng trước khi chết ở Luân Đôn vào tháng 1-1946 bởi chứng

“teo do albumin niệu.”, một loại protein niệu bất thường được tìm thấythường xuyên trong suốt đời sống của bệnh nhân Khi khám nghiệm tử thithấy các xương đặc biệt như xương sườn, xương ống, xương ức mềm nhũn

Tổ chức xương bị thay thế bởi các khối u máu đỏ sền sệt gồm những tế bàohình tròn, hình trái xoan với sè lượng lớn, kích thước gấp đôi hồng cầu và vài

tế bào có nhiều nhân [7]

Năm 1873, Rutstizky đÒ xuất thuật ngữ Multiple Myeloma đÓ nhấnmạnh đặc điểm nhiều u xương của bệnh

Năm 1889, Kahler đã mô tả chi tiết về Multiple Myeloma

Năm 1900, Wright đã thông báo mối liên hệ mật thiết giữa u tuỷ và cáctương bào nhưng chẩn đoán lâm sàng vẫn khó khăn Mãi tới những năm 1930khi chọc hót tuỷ trở thành một chuẩn mực thì bệnh mới được làm sáng tỏ.Ellinger và Perlzweig chó ý tới sự tăng lên của nồng đé protein huyết thanhlàm đé quánh của máu tăng lên và là nguyên nhân gây hiện tượng hồng cầuchuỗi tiền Cùng với sự phát triển của kỹ thuật siêu li tâm và điện di protein ởThuỵ Điển vào những năm 1930, các nghiên cứu sinh hoá về protein bấtthường trong huyết thanh và nước tiểu đã được mở ra.[8]

Trong danh pháp của tổ chức y tế thế giới (1972), Mathé và Rappaportđịnh nghĩa đa u tuỷ xương như sau: “ ung thư hoá hệ thống plasmoxit mức đé

biệt hoá khác nhau, gây ra u có tính chất khu trú và/ hoặc thâm ngấm lan toảvào vùng tuỷ xương, nhưng cũng cả vào lách, gan , hạch” Bệnh thường kết hợpvới các bệnh lý gamma đơn dòng IgG, IgA hoặc dây nhẹ phát hiện được trongmáu và nước tiểu, hãn hữu có thể gặp globulin miễn dịch IgD hoặc IgE [8]

Năm 1845 T Watson đÒ xuất điều trị bệnh bằng thép và quinine

Năm 1947, N.Alwall dùng urethan đÓ điều trị bệnh

Năm 1958, Blokhin và công sù đã thông báo hiệu quả điều trị bệnhĐUTX bằng DL-phenylamine mustard (Melphalan) trong sè 6 bệnh nhânđiều trị thì có 3 bệnh nhân tiến triển tốt lên rõ rệt và một bệnh nhân hồi phụcđược tổn thương tiêu xương trên xương sọ [14]

Cyclophosphomide và Glucocorticoids được đưa vào sử dụng từ năm

1962 bổ sung thêm hiệu quả cho liệu pháp điều trị này

ĐÕn năm 1982, phương pháp ghép tuỷ được sử dông nh mét liệupháp điều trị chính thức cho bệnh nhân ĐUTX Ngày nay, với sự ra đời củanhiều loại thuốc mới cùng với việc kết hợp nhiều phương pháp điều trị nhhoá trị liệu kết hợp xạ trị và ghép tuỷ nhằm khống chế sự tăng sinh và tiến tớitiêu diệt tế bào ung thư đã đem lại hiệu quả rõ rệt Bên cạnh đã, cũng xuấthiện nhiều phương pháp điều trị hỗ trợ nh gạn huyết tương, chạy thận nhântạo đÓ làm hạn chế mức đé của các biến chứng do bệnh gây ra Vấn đÒ táiphát nhanh sau điều trị và kháng thuốc là những yếu tố cản trở trong điều trị.Tuy nhiên với sự ra đời của nhiều loại thuốc mới như Thalidomide,Bortezomide (Velcade), Lenadomide (Revimid), và phối hợp nhiều hoá chấttrong các phác đồ như Melphalan – Prednisolon - Thalidomide (MPT),Melphalan – Prednisolon - Lenadomide (MPR), Thalidomide –Dexamethason - Doxorubixin (ThalDD) đã mang lại nhiều hy vọng trong việcngăn ngõa bệnh tái phát và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân.[25]

có lẽ do tuổi thọ và điều kiện y tế khác nhau Tuy nhiên không có sự khác biệtlớn giữa các vùng địa dư về tần suất mắc bệnh nh các loại ung thư khác.Theo các nghiên cứu trên thế giới về ĐUTX cho thấy tỷ lệ mắc bệnh củangười da đen gấp đôi người da trắng.[10]

Kết quả điều tra ở một số nước cho thấy tỷ lệ ĐUTX hằng năm khoảng1,5-4,5/100.000 dân, thay đổi tuỳ theo từng nước: 1,8/100.000 dân ở Isarel và2,7/100.000 dân ở Pháp [10]

1.3 Bệnh nguyên, bệnh sinh

1.3.1 Bệnh nguyên

Những hiểu biết về bệnh nguyên của bệnh ĐUTX cho đÕn nay cònchưa hoàn toàn sáng tỏ người ta nói đÕn nhiều yếu tố nhưng chưa có bằngchứng xác đáng Nghiên cứu trên chuột chủng BALB/C tiêm nhiều lần mộtloại dầu vô cơ vào phóc mạc sau một thời gian thấy xuất hiên các u hạt tươngbào và gây nhiễm thêm cho chuột một loại virus hay vi khuẩn thì gây được u

Herpes người số 8 (HHV8) cũng được xem xét có thể là nguyên nhâ gây bệnhnhưng những chứng minh cho giả thuyết này còn chưa thuyết phục [7]

Bình thường trong cơ thể có hai loại tương bào Tương bào có đời sốngngắn (3 ngày) là giai đoạn biết hóa cuối cùng của nguyên tương bào, tươngbào có đời sống dài ( khoảng 30 ngày) được tạo thành từ lympho B hoạt hoá.Sau vài tuần đÕn vài tháng các tế bào sẽ chết theo chương trình, hiện tượngnày xảy ra ở tuỷ xương.[3]

Tế bào ung thư trong đa u tuỷ xương là tế bào không được biệt hoáhoàn chỉnh, những tế bào này có chứa những thụ thể (receptors) với Il-6, khikết hợp với Il-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sự phát triển và làm kéo dài tếđời sống của tế bào ung thư Nh vậy tế bào ung thư trong ĐUTX tương ứngvới tương bào có đời sống dài Những tế bào ác tính khu trú trong tuỷ xương,

có mối liên hệ chặt chẽ với tổ chức đệm tuỷ xương [9]

Trong tuỷ xương, tương bào ác tính và tế bào tổ chức đệm có sự hiệpđồng thông qua tương tác với các phân tử dính , tiết ra các cytokin đÓ hỗ trợcho sự tồn tại và phát triển của tương bào ác tính dẫn tới các biến chứng liênquan đÕn bệnh ĐUTX Sù tăng sinh ác tính tương bào trong tuỷ xương gâylấn át các dòng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ xương gây tăng canxi,acid uric máu và gây ra những rối loạn do tăng tiết Ig bệnh lý [3]

1.3.2.2 Rối loạn tiết Ig bệnh lý

Sù tăng sinh ác tính tương bào sẽ làm tăng tổng hợp Ig và do đã lượngprotein toàn phần trong máu cũng tăng lên rất nhiều, thường là cao hơn 80g/l

và có thể vượt quá 100g/l Tuy nhiên, nhiều khi lượng protein bình thườngcũng không loại trừ ĐUTX, đặc biệt là trường hợp chuỗi nhẹ Protein đã lànhững protein đơn dòng (protein M) bệnh lý được phát hiện nhờ phương phápđiện di miễn dịch huyết thanh hoặc nước tiểu.[4] [1]

ĐUTX đầy đủ có nghĩa là có cả chuỗi nặng và chuỗi nhẹ TrườngĐUTX, chuỗi nhẹ được tổng hợp quá nhiều và do trọng lượng phân tử thấp(25000 Dal) chúng lọt qua cầu thận đi vào trong nước tiểu Loại protein nàyđược gọi là protein nhiệt tán (Bence Jones protein) Có hai loại protein nhiệttán: là chuỗi  và chuỗi  [3]

ĐUTX típ IgG chiếm khoảng 50% trường hợp, típ IgA chiếm 25%, vàloại chuỗi nhẹ đơn thuần chiếm 20% ĐUTX típ IgD rất hiếm, hàng ngàntrường hợp mới gặp 1 trường hợp, IgE chỉ có 3 trường hợp Ngoài ra, các rốiloạn gamma globulin hai hoặc nhiều clon (G-A ; G-M; A-M) rất hiếmgặp [7] [1]

1.3.2.3 Hậu quả tăng Ig bệnh lý

Nồng đé Ig bệnh lý tăng cao làm thay đổi nhiều đặc tính huyết thanh,lưu huyết động, đông máu thông thường tăng Ig này còng đưa đÕn những ứđọng ở các cơ quan, đặc biệt ở thận

 Hậu quả lý hoá: tăng protein máu làm đé nhít huyết tương tăng do đã

hồng cầu lắng nhanh hơn bình thường nhưng dấu hiệu này không phải làhằng định, nhất là trong trường hợp chuỗi nhẹ [7][1]

 Rối loạn đông máu : chủ yếu là do protein M bệnh lý giảm tiểu cầu có

thể do tuỷ bị lấn át, do điều trị hoá chất nhưng còn do chất lượng tiểu cầu bịảnh hưởng bởi các Ig gắn trên bề mặt của chúng Sự bất thường của quá trìnhpolyme hoá còng được nhiều tác giả nghiên cứu và thấy rằng protein M nằmxen vào giữa các mônome sợi huyết đang chuẩn bị polyme hoá, vì vậy mà cục

sợi huyết hình thành mất đi các đặc tính lý hoá, trở nên mềm, dễ vỡ và khó colại Có nhiều yếu tè đông máu cũng bị rối loạn (yếu tố X, V, III) [14]

 Ứ đọng của protein M : protein dư ra có thể là nguồn gốc của sự ứ đọng,

cơ chế này hiện nay chưa rõ ràng, nếu hiện tượng này xảy ra ở các ống thậnthì đã là yếu tè quan trọng trong việc tiên lượng bệnh thông qua chức năngthận Ngoài ra, chúng còn có thể lắng đọng trong các vỏ bọc thần kinh hoặcdưới dạng những đám tinh bột hoá ở một số cơ quan [7]

 Các rối loạn thận : là những rối loạn cần được quan tâm Suy thận là

biến chứng thường gặp trong 50% các trường hợp ĐUTX mà tác nhân của nó

là do protein chuỗi nhẹ Protein này có trọng lượng phân tử thấp nên xuyênqua màng lọc cầu thận một cách dễ dàng Sự thay đổi đặc tính lý hoá củanước tiểu sơ cấp ở các ống thận có thể làm cho protein chuỗi nhẹ tủa lại dướidạng các trô ưa acid có cấu trúc lá mỏng Khi tiếp xúc với các trụ này, biểu

mô ống thận sẽ trở nên teo và thoái hoá [7][1][17]

 Thoái hoá dạng tinh bét : xảy ra ở khoảng 10-15% trường hợp ĐUTX.

Cơ chế chưa rõ ràng, có thể do chuỗi nặng polyme hoá và tủa dưới dạng mộtchất tinh thể.Thoái hoá dạng tinh bột có thể là nguyên nhân của những biếnchứng ở tim hoặc đường tiêu hoá do thâm nhiễm lan toả Cần phải sinh thiếttrực tràng và xương một cách hệ thống khi đã chẩn đoán chính xác bệnhĐUTX [7]

 Hậu quả miễn dịch : trong ĐUTX, cơ thể tạo ra mét lượng Ig cao trong

máu, nhưng đã là các Ig không bình thường Những Ig này không có hoạt tínhkháng thể đÓ phục vụ cho sự bảo vệ cơ thể Ngược lại chúng còn gây trở ngạicho việc tổng hợp kháng thể có Ých, vì tế bào sinh kháng thể bình thường bịlấn át và sự tiêu thụ gần hết các nguyên liệu đÓ tổng hợp kháng thể bấtthường, hậu quả là giảm nghiêm trọng các Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng.[7]

1.3.2.4 Vai trò của cytokin.

Cytokin là khái niệm gần đây dùng để chỉ nhóm peptid đặc trưng chokiểu dẫn truyền thông tin giữa các tế bào trong cùng một tổ chức vi mô vớibản chất là các protein cỡ nhỏ đến trung bình Cytokin là chất trung gian nộisinh quan trọng của cơ quan chủ thể đáp ứng với tình trạng nhiễm khuẩn, làdạng đề kháng đầu tiên trong quá trình đáp ứng miễn dịch của cơ thể với sựxâm nhập tác nhân lạ Trong ĐUTX tổn thương xương thứ phát là do sự tăngsinh các IL-1, IL-6, TNF, ngoài ra còn có các biến đổi thành phần proteinhuyết tương nh tăng protein , tăng gammaglobulin, tăng Ig đơn dòng, giảmalbumin… [2]

1.3.2.5 Biến đổi nhiễm sắc thể.

Rối loạn nhiễm sắc thể cũng gặp trong bệnh ĐUTX 70% trường hợp là

có karotyp phức hợp: monosomy, trisomy thể đơn, thể 3 nhiễm sắc thể….[2]

1.4 Triệu chứng lõm sàng và cận lõm sàng của bệnh đa u tuỷ

xương

SƠ ĐỒ CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA ĐA U TUỶ XƯƠNG

(Theo Wierrik PH) [9]

1.4.1 Cỏc biểu hiện bệnh lý xương

1.4.1.1 Biểu hiện lõm sàng

 Đau xương là triệu chứng lõm sàng đến sớm và thường gặp, chiếmkhoảng 70-90% bệnh nhõn Bệnh nhõn thường đau cỏc xương dẹt: đốt sốnglưng, cỏc xương sườn, xương sọ, xương bả vai, xương chậu, cú khi đau kiểuchốn ép rễ

 Góy xương: gặp ở 50% cỏc bệnh nhõn đa u tuỷ xương, thường là góyxương dài, xương sườn

 U xương: gặp ở 10% bệnh nhõn

 Xơ cứng xương: gặp ở 60% bệnh nhõn

 Loóng xương, mềm xương: gặp ở 20% bệnh nhõn

Huyết thanh: Hội chứng tăng

độ nhớt (IgA, IgG3) Cryoglobulines Rối loạn đông cầm máu

Nớc tiểu: Suy thận

Tổ chức: Nhiễm bột

Globulin máu Nhiễm khuẩn

Rối loạn sinh tuỷ (vai trò của Alkylants)

 Không phát hiện tổn thương xương: 20% số bệnh nhân.

 Nguyên nhân dẫn đÕn các biểu hiện ở xương là hậu quả của tình trạngquá sản tương bào, sự tăng cường hoạt động của các huỷ cốt bào (chịu tácđộng của các yếu tố hoạt hoá như IL-1, IL-6, TNF, các lymphokin do các tếbào u sản xuất) Tuy nhiên, corticoid hoặc interferon  có thể ức chế yếu tốhoạt hoá này.[10],[13]

1.4.1.2 Biểu hiện cận lâm sàng

-XQ: 75% bệnh nhân đa u tuỷ xương có tổn thương xương, gồm các

hình ảnh: tiêu xương hình hốc, kích thước từ vài mm tới vài cm Tiêu xươngnhưng không có bằng chứng về hoạt động của tạo cốt bào xung quanh

o Loãng xương tăng thấu quang

o Có thể gặp hình ảnh xẹp một sè đốt sống

-Canxi máu: tăng gặp ở 4,5% bênh nhân ĐUTX, là hậu quả của tiêu

huỷ xương đây cũng là một trong những nguyên nhân gây suy thận Có thểgặp hội chứng tăng canxi máu cấp ở một số bệnh nhân như đa niệu, chán ănrối loạn tâm thần [2]

1.4.2 Rối loạn ở máu và cơ quan tạo máu

1.4.2.1 Biểu hiện lâm sàng

 Thiếu máu gặp ở 80% bệnh nhân ĐUTX, thường thiếu máu đẳng sắc

do các tế bào tuỷ chèn Ðp xương bình thường hoặc yếu tố từ khối u ức chếsinh máu Tình trạng sản xuất quá nhiều Il-1, TNF , Il-6 của các tế bào đệmcủa tuỷ, hoặc các tế bào khối u gây giảm sản xuất erythropoetin, hoặc giảmtác dụng của các chất này cũng gây nên tình trạng thiếu máu [7]

 Gan to 40%, lách to 15%, hiếm thấy hạch to [2]

 Xuất huyết gặp ở 15% bệnh nhân ĐUTX nói chung và 30% với ĐUTXtýp IgA Nguyên nhân do thiếu oxi tắc mạch ở vi quản, lắng đọng chất dạngtinh bét quanh mạch máu bệnh lý đông máu mắc phải, giảm tiểu cầu khi cósuy tuỷ, rối loạn chức năng ngưng tập tiểu cầu.[19]

 Tắc mạch thường thấy ở bệnh nhân ĐUTX, là hậu quả của tăng đôngthứ phát ( do thiếu hụt protein C mắc phải)

1.4.2.2 Biểu hiện cận lâm sàng

 Sè lượng hồng cầu giảm Tỷ lệ hồng cầu lưới thấp phản ánh thiếu máukhông hồi phục có hiện tượng hồng cầu chuỗi tiền do tăng protid máu ở giaiđoạn đầu, có thể giảm hematocrit (do protein máu tăng kéo nước vào lòngmạch làm hoà loãng máu).[5]

 Bạch cầu bình thường hoặc giảm, có thể thấy tương bào ra máu ngoại

vi Tiểu cầu giảm nhẹ ở giai đoạn muộn, có thể do cơ chế miễn dịch hoặc hậuquả của điều trị hoá chất.[5],[21]

 Tủy đồ thường thấy tăng tỷ lệ trên 10%, có tác giả thấy tăng trên 30%,các tương bào có thể thấy hình thái trưởng thành hoặc ở dạng non chưa biệthoá hoặc ở dạng trung gian.[10]

 Tốc đé máu lắng tăng cao trong đa số các trường hợp Khi máu lắngtăng trên 100mm trong giê đầu thì bệnh đầu tiên nên nghĩ đÕn là đa u tủyxương [10]

1.4.3 Tổn thương thận

 Suy thận gặp ở 25% bệnh nhân ĐUTX víi những biểu hiện phù, đái Ýt.Đây là hậu quả của tăng canxi máu, tăng acid uric máu, lắng đọng dạng bột ởcầu thận, nhiễm trùng tái diễn ở đài bể thận, tình trạng thâm nhiễm tương bào

ở thận trong đã lắng chuỗi nhẹ ở thận và tăng canxi máu là nguyên nhân chínhgây suy thận Như đã biết, ĐUTX tăng tổng hợp chuỗi nhẹ vượt quá ngưỡngđào thải của thận, gây tổn thương tế bào ống thận Mặt khác protein Bence-Jones lắng đọng do thay đổi đặc tính nước tiểu sơ cấp tạo thành trụ có cấutrúc lá mỏng, khi tiếp xúc với trụ này biểu mô ống thận sẽ bị teo, hoại tử,đồng thời trụ còn tắc ống thận gây suy thận cấp.[1],[9]

 Điện di protein trong nước tiểu đÓ phát hiện tăng gamma globulin;hoặc điện di miễn dịch xác định bất thường giữa chuỗi / (bình thường tỉ lệnày là 2/1) Định lượng protein chuỗi nhẹ trong nước tiểu 24 giê là một tiêuchuẩn quan trọng xác định giai đoạn [7]

 Ure máu tăng trên 14 mmol/l và creatinin máu tăng ở 20% trường hợptrên những bệnh nhân có suy thận và đã là một trong những yếu tè đÓ tiênlượng bệnh [2]

Nguyên nhân gây nhiễm trùng trong bệnh ĐUTX là do giảm gammaglobulin bình thường trong máu (hậu quả của giảm sản xuất và tăng phá huỷ) vàsuy giảm miễn dịch tế bào, cũng như giảm bạch cầu hạt do tác dụng của thuốc

1.4.6.1 Xét nghiệm sinh hoá máu- nước tiểu[2]

 Protein máu tăng, có khi tới 120-130g/l

 Điện di protein:

 Protein máu: A/G đảo ngược, tăng 2 microglobulin

 Protein niệu: tăng protein đơn dòng

 Nước tiểu: Ca++ tăng, protein niệu Bence-Jones

1.5.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán của Bart Balogie (1995) [22]

Tiêu chuẩn chính:

 Có u tương bào qua sinh thiết tổ chứa tuỷ hoặc ở một tổ chức khác

 Tăng tương bào trong tuỷ (trên 30%)

 Tăng protein đơn dòng trong huyết thanh (IgG > 3,5g/l, IgA > 2g/l),nước tiểu có protein Bence-Jones tăng trên 1g/24h

Tiêu chuẩn phụ:

 Tăng tỷ lệ tương bào 10-30%

 Tăng protein đơn dòng, nhưng dưới mức tiêu chuẩn chính

1.5.1.2 Tiêu chuẩn của Long D.L (1998) Longo D.L (1998), [20]

 Các tế bào thuộc dòng tương bào > 10% ở tuỷ xương

 Tổn xương tiêu xương điển hình

 Protein M > 3g/dl trong máu hoặc có mặt protein M trong nướctiểu.

Khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn thì chẩn đoán xác định

1.5.2 Chẩn đoán giai đoạn

1.5.2.1 Hệ thống chia giai đoạn theo Durie và Salmon (1975)[20]

Được sử dụng hơn 20 năm nay và đÕn nay vẫn chưa được thừa nhận.Tuy nhiên hiện nay có thêm một số yếu tố khác hỗ trợ đÓ xác định giai đoạnbệnh tiến triển hay ổn định nh: 2microglobulin, chỉ sè đánh dấu phóng xạtương bào, nồng đé protein C phản ứng, IL-6 huyết thanh, giảm albumin máu,tổn thương xương

Bảng 1.1: Phân độ giai đọan theo Durie – Salmon [20]

Giai đoạn I, II, III của Durie- Salmon có thể chia thành giai đoạn A và

B dùa vào lượng creatinine trong máu:

o Giai đoạn A: crratinine < 2mg/dl ( <177mol/l)

o Giai đoạn B: crratinine > 2mg/dl ( >177mol/l)

1.5.2.2 Phân chia giai đoạn của International Stage System (ISS) (2005) [24]

Bảng 1.2: Bảng phân chia giai đoạn theo International Stage System [24]

1.5.3 Chẩn đoán phân biệt.[2]

 Lao xương: đây là trường hợp dễ nhầm nhất, bệnh có thiếu máu, sốt,giảm cân, có thể thấy tăng tương bào, nhưng khi có tăng các protein đơn dòngthì các Ig trong giới hạn bình thường hoặc tăng

 Ung thư di căn tuỷ: trường hợp này sinh thiết tuỷ cho kết quả tế bào dicăn không phải tương bào

 Hội chứng tăng sinh tuỷ: CML, đa hồng cầu, tăng tiểu cầu nguyên phátđÒu không có tăng tương bào và protein đơn dòng

 Suy tuỷ-rối loạn sinh tuỷ: không có tăng tương bào, không có huyếttương, tuỷ mô hoá (suy tuỷ), tuỷ giảm sinh 1 hoặc 2 dòng (MDS)

 Bệnh đại phân tử waldenstrom: là một dạng lymphoma với các tế bàolympho dạng tương bào Tăng IgM trên 30g/l Hạch to với các tế bào lymphodạng tương bào.Tăng độ nhít máu

 Bệnh MGUS (tăng gamma đơn dòng triệu chứng): là một nhóm bệnh

có paraprotein trong huyết tương Không có khuyết xương và protein Jones Tương bào tủy dưới 10% Ig đơn dòng huyết thanh tăng dưới 20g/l, các

Bence-Ig khác không giảm Có thể tăng chuỗi nhẹ

1.5.4 Chẩn đoán thể bệnh.

 ĐUTX có triệu chứng :

 Tương bào tủy> 10%

 Có protein M trong nước tiểu hoặc máu

 Có bằng chứng tổn thương cơ quan :

 Tăng canxi máu > 2,75 mmol/l

 Có tổn thương thận do bệnh ĐUTX

 Thiếu máu Hb < 100g/l

 Có tổn thương xương.

 Thường xuyên bị nhiễm khuẩn nặng ( trong vòng 2 năm)

 Thoái hóa tinh bột các cơ quan khác

 Hội chứng tăng độ quánh mỏu

 ĐUTX không có triệu chứng :

 Protein M trong máu > 30g/l và /hoặc

 Tương bào tủy < 10% và

 Không có tổn thương ở các cơ quan khác

1.6 Diễn biến lâm sàng và tiên lượng

1.6.1 Diễn biến

ĐUTX thường diễn biến qua 3 giai đoạn:[2]

 Giai đoạn im lặng: không có triệu chứng

 Giai đoạn có triệu chứng lâm sàng: giai đoạn thay đổi nhiều, cáctriệu chứng và xét nghiệm khi tăng, khi giảm

 Giai đoạn thường xuyên và tái phát: các rối loạn đÒu tăng và daođộng

Nếu không được điều trị thời gian sống trung bình của bệnh nhân là 6 tháng.[15]

Nếu được điều trị hoá chất, trung bình bệnh nhân sống được 2-3 năm,cao hơn đối với ghép tuỷ.[15]

Có nhiều trường hợp bệnh nhân diễn biến nặng lên chuyển thành bạchcầu cấp dòng tương bào, tỷ lệ chuyển thành bạch cầu cấp tăng lên 3% sau 5năm và 10% sau 8 năm [15]

1.6.2 Tiên lượng

Tiên lương hiện nay theo sự phân chia giai đoạn của ISS (đã trình bày ởtrên) dùa trên nồng đé 2-microglobulin máu và nồng đé albumin máu

Trung tâm lâm sàng Mayo còng đưa ra các yếu tố nguy cơ cao củabệnh ĐUTX bao gồm những rối loạn về nhiễm sắc thể như sù mất đoạn củachromosome trên nhiễm sắc thể 13 hoặc sự chuyển đoạn giữa nhiễm sắc thể

số 4 và 16, sè lượng tương bào trong tuỷ xương Những bệnh nhân có nhiềuyếu tố nguy cơ cao thời gian sống trung bình thường thấp dưới 2 năm dù đãđược ghép tế bào nguồn [24]

Ngoài ra, tuổi, lượng Hb, lượng albumin máu, lượng canxi máu, týp Igcũng là những yếu tố tiên lượng của bệnh [24]

1.7 Điều trị

1.7.1 Điều trị đặc hiệu

Hiện nay ĐUTX vẫn là bệnh ác tính không thể chữa khỏi, ngoài nhữngtrường hợp bệnh nhân trẻ tuổi được ghép tế bào gốc và điều trị hoá chất tíchcực Còn lại, đối với hầu hết bệnh nhân được điều trị chính bằng hoá chất( kết hợp nhiều hoá chất với bệnh nhân dưới 60 tuổi hoặc điều trị một hoácchất đơn thuần với bệnh nhân trên 60 tuổi) Tuy nhiên vấn đÒ kháng thuốc vàtái phát sớm vẫn là vấn đÒ thóc đÈy các thầy thuốc lâm sàng và các dược sĩtìm ra những loại thuốc mới và những phác đồ điều trị mới đÓ kéo dài thờigian sống cho bệnh nhân

1.7.1.1 Đối với bệnh nhân trên 60 tuổi

Đối với những bệnh nhân trên 60 tuổi, không thích hợp đÓ ghép tế bàogốc do tuổi cao hoặc tình trạng lâm sàng không phù hợp, bệnh nhân sẽ đượcđiều trị theo phác đồ chuẩn là dùng các hoá chất có bản chất alkyl

Melphalan đơn thuần hoặc kết hợp với Prednisolon là hoá chất đầu tayđược sử dụng Với tác dụng làm giảm nồng đé protein đơn dòng trong máu,cải thiện tình trạng tổn thương xương và rối loạn tế bào máu đồng thời tốc đéđáp ứng của bệnh đối với thuốc nhanh nên Melphalan vÉn là hoá chất đầutiên được sử dụng dù đã được phát hiện trên 60 năm nay Sau một sè đợt điềutrị, lâm sàng bệnh nhân sẽ ổn định, nồng đé protein không giảm nữa thì phác

đồ sẽ chấm dứt, trung bình là sau 6 đÕn 8 đợt điều trị, bệnh nhân sẽ được điềutrị ngoại trú tuy nhiên “thời gian lui bệnh” này sẽ chỉ kéo dài khoảng 18tháng và bệnh nhân bị tái phát với nhưng triệu chứng lâm sàng rầm ré vàprotein đơn dòng tăng lên rõ rệt Bên cạnh tình trạng tái phát sớm, khángMelphalan còng đặt ra vấn đÒ cần thay đổi hoá chất hoặc kết hợp hoá chấtkhác là phác đồ đầu tiên đÓ điều trị cho bệnh nhân [24]

Cyclophosphamid cũng là một alkyl được sử dụng có hiệu quả tốt và cóthể dùng một mình

Những thuốc khác không phải alkyl nh Dexamethason, hoặcDexamethasone và Thalidomide còng được sử dông nh mét liệu pháp đầu taynhưng độc tính cao [24]

Hiện nay, phác đồ Melphalan, Prednisolon và Thalidomide (MPT) đang

là phác đồ được khuyến cáo sử dụng trên thế giới vì tác dụng kéo dài đượcthời kỳ lui bệnh hơn hẳn phác đồ Melphalan và Prednisolon (MP) [24]

Ngoài ra các phác đồ khác hiện nay còng hay được sử dông nh: VAD(Vincristine, Adriamycin, Dexamethasone), VMCP (Vincristine, Melphalan,Cyclophosphamid, Prednisolone), Dexamethasone liều cao, M2/VBMCP(Vincristine, BCUN (Carmustine), Melphalan, Cyclophosphamid, Prednisolone),VCAP (Vincristine, Carmustine, Adriamycin, Prednisolone)

1.7.1.2 Đối với bệnh nhân trẻ, dưới 60 tuổi

Sau khi được chẩn đoán, bệnh nhân được kết hợp nhiều hoá chất liềucao đÓ làm giảm khối lượng khối u và khu trú lại các tế bào gốc tạo điều kiện

đÓ ghép tế bào gốc sau điều trị hoá chất [24]

Bệnh nhân thường được điều trị khoảng 4 đợt hoá chất trước khi đượcghép tế bào gốc Các hoá chất hay được sử dụng: Thalidomide kết hợp vớiDexamethasone hoặc Vincristin, Doxorubixin (Adriamycin), Dexamethason(VAD), hoặc Cyclophosphomide, Dexamethasone, Thalidomide (CDT), hoặcBortezomib (Velcade), Dexamethasone (VD) hoặc Velcade, Thalidomide,

Dexamethasone (VTD) Liều cao Melphalan kết hợp với xạ trị hoặc khôngcũng là điều kiện đÓ chuẩn bị ghép tế bào gốc [24]

Tế bào gốc ở máu ngoại vi được khu trú lại sau khi dùng kết hợp giữahoá chất và yếu tố kích thích đặc hiệu tế bào gốc đơn năng Ghép tế bào gốc

tự thân và ghép tế bào gốc đồng loại là hai phương pháp được sử dụng rộngrãi trên thế giới Mặc dù có thể chữa khái đựơc bệnh nhưng có nhiều nguy cơgây tử vong và có một tỷ lệ tái phát sau điều trị [24]

1.7.1.3 Điều trị tái phát hoặc kháng thuốc

ĐUTX là bệnh có tỷ lệ tái phát cao

Đối với bệnh nhân bị tái phát sau 6 tháng dừng thuốc, điều trị lại nhưlần đầu tiên phát hiện bệnh Đối với bệnh nhân được ghép tuỷ sẽ được ghéptuỷ lần hai [23]

Đối với bệnh nhân tái phát sớm, biểu hiện triệu chứng lâm sàng rầm ré

sẽ được phối hợp nhiều hoá chất hoặc thay đổi phác đồ điều trị ban đầu Cácphác đồ được thay thế khi bệnh nhân bị tái phát sau dùng phác đồ MP làVAD, VBMCP hoặc Melphalan liều cao Hiện nay với nhiều thuốc loại mới

ra đời nh Thalidomide, Vecade, Lenalidomide mét giải pháp thứ hai đối vớivấn đÒ kháng thuốc và tái phát [23],[15]

Biphosphonate: Aredia: 90mg/ngày/tháng x 12 tháng

Palidomide (Zomerta): 4mg/3 tuần x 8-12 đợt

1.7.2.4 Chống Ðp tuỷ

Dexamethasone: 32-40 mg/ngày, tiêm tĩnh mạch, trong 4 ngày

Phẫu thuật đối với khối u lớn, hoặc tổn thương xương gây chèn Ðp tuỷ

Tia xạ có tác dụng giảm đau xương

1.7.2.5 Tăng đé nhít máu

Dùng phương pháp trao đồi huyết tương

1.7.2.6 Dự phòng nhiễm khuẩn và tắc mạch

Đây là những tác dung phô khi dùng thuốc

Khi bị nhiễm trùng: điều trị đặc hiệu dùa vào cấy vi khuẩn và cấy nấm,dùng kháng sinh dùa vào kháng sinh đồ dự phòng nhiễm khuẩn bằng gammaglobulin hoặc kháng sinh

Dự phòng tắc mạch khi điều trị Thalidomide bằng Aspirin, LMWHhoặc warfarin

1.7.2.7 Chăm sóc

Vệ sinh cá nhân, môi trường sạch sẽ chống nhiễm khuẩn

Hỗ trợ tâm lý cho bệnh nhân

1.8 Tình hình nghiên cứu bệnh Đa u tuỷ xương ở Việt Nam

Các công trình nghiên cứu về ĐUTX còn chưa nhiều, tình hình mắcbệnh còn chưa có một thống kê đầy đủ

Theo một nghiên cứu hồi cứu tại bệnh viện Bạch Mai từ 1991-1996, có

44 bệnh nhân được chẩn đoán ĐUTX trong đã có 27 nam và 17 nữ đé tuổi từ20-75 [10]

Tại trung tâm huyết học truyền máu thành phố Hồ Chí Minh từ 6/1996 có 19 bệnh nhân được chẩn đoán bệnh ĐUTX, chiếm tỷ lệ 0,7-0,8%tổng số bệnh nhân đÕn khám và điều trị: tỷ lệ nam/nữ là 12/7, với đé tuổi từ40-70 có 17 bệnh nhân và 2 bệnh nhân trên 70 tuổi [10]

2/1994-Nghiên cứu hoá miễn dịch tiến hành trên 800 mẫu bệnh phẩm của tácgiả Nguyễn Chí Tuyển, với các kỹ thuật điện di protein, điện di miễn dịch

huyết thanh, test nhiệt tìm protein Bence-Jones đã phát hiện 11 trường hợp bấtthường về sinh hoá và miễn dịch góp phần chẩn đoán xác định bệnh ĐUTX,trong đã đơn dòng IgG có 6/11 [10]

Theo nghiên cứu 15 bệnh nhân tại bệnh viện Hữu Nghị từ 1980-1992,thấy biểu hiện lâm sàng chủ yếu là đau xương 93%, thiếu máu 100%, gan to60%, lách to 73%, gãy xương 27%, chuyển leucemia cấp 13% Xét nghiệmthấy tăng tỷ lệ tương bào tuỷ 93,4%; tăng protein toàn phần 67%; 87% giảmalbumin; 87% tăng globulin Điện di miễn dich thấy: 73% tăng protein M,26,6% không thấy tăng XQ thấy tổn thương xương chiếm tỷ lệ 92,3% và27% bệnh nhân có protein niệu, tốc đé lắng máu tăng chiếm 93%.[11]

Nghiên cứu hiệu quả điều trị của phác đồ VMPC trên 34 bệnh nhânĐUTX tại trung tâm huyết học truyền máu thành phố Hồ Chí Minh từ năm

2000 - 2004, thấy có 97,1% sau điều trị có giảm được tình trạng đau xương,giảm được protein M trong máu, cải thiện rõ rệt tình trạng tổn thương thận.Các bệnh nhân điều trị phác đồ VMPC có thời gian sống bình ổn khoảng 18tháng Theo tác giả Nguyễn Thị Hồng Hoa có thể kéo dài phác đồ trong thờigian lâu vì mức độ gây suy tủy của phác đồ là không đáng kể.[12]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu của chúng tôi gồm 32 bệnh nhân tất cả các bệnh nhân đÒuđược chẩn đoán và điều trị ĐUTX tại khoa huyết học - truyền máu bệnh việnBạch Mai từ tháng 6/2004 đÕn tháng 3/2009

o Tất cả các bệnh nhân đÒu được chÈn đoán xác định ĐUTX theotiêu chuẩn chẩn đoán của Bart Balogie (1995) (đã trình bày ởphần tổng quan)

o Tuổi từ 35 – 80

o Chưa được điều trị hóa chất lần nào

o Không có chống chỉ định dùng hóa chất

o Không có các bệnh mãn tính nh bệnh tim mạch, bệnh hô hấp,tiểu đường

o Gia đình và bệnh nhân đồng ý điều trị thuốc

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu hồi cứu dùa vào hồ sơ bệnh án từ tháng6/2004 đÕn tháng 11/2008

Phương pháp nghiên cứu tiến cứu từ tháng 11/2008 đÕn tháng 3/2009

2.2.2 Nội dung và biến số.

 Đặc điểm lâm sàng:

 Thiếu máu

 Đau xương

 Đặc điểm cận lâm sàng:

 Tế bào máu ngoại vi: hemoglobin, sè lượng bạch cầu, tiểu cầu

 Sinh hoá máu: protein máu toàn phần, globulin máu, canxi máu toànphần, ure, creatinin, acid uric, protein đơn dòng

 Chụp XQ thường quy: tìm các tổn thương trên xương sọ, xương sườn,cột sống, xương chậu qua mỗi lần điều trị

Alkeran: 6-8 mg/m2/ ngày x 7 ngày

Prednisolone: 60 mg/ngày x 7 ngày

2.Phác đồ MPT (Melphalan, Prednisolone, Thalidomide): 1tháng/đợt x 4 đợt.

Alkeran: 6-8 mg/m2/ ngày x 7 ngày

Prednisolone: 60 mg/ngày x 7 ngày

Thalix: liều 100mg/ngày x 30 ngày/ đợt

Sau đú bệnh nhõn được tiếp tục sử dụng alkeran: 6mg/ m2/ ngày x 7 ngày vàprednisolone: 60mg/ngày x 7 ngày cho đến đợt thứ 8.

2.2.4 Quy trỡnh nghiờn cứu.

 Chẩn đoỏn xỏc định ĐUTX theo tiờu chuẩn của Bart - Balogie (1995) (đó trỡnh bày ở phần tổng quan)

 Lập hồ sơ chi tiết cho bệnh nhõn

 Tiến hành cỏc xột nghiệm cơ bản:

o Tế bào mỏu ngoại vi

o Sinh húa mỏu: protein toàn phần, globulin mỏu, albumin mỏu, ure, creatinine, acid uric, canxi mỏu toàn phần, canxi ion húa

o Định lượng cỏc protein đơn dũng

o XQ tim phổi, cột sống thắt lưng, xương chậu, sọ

o Xột nghiệm nước tiểu tỡm protein niệu và protein Bence – Jones

o Xột nghiệm tủy đồ

 Giải thớch điều trị cho bệnh nhõn và người nhà bệnh nhõn

 Điều trị cho bệnh nhõn nếu bệnh nhõn đồng ý

 Theo dừi đỏnh giỏ kết quả điều trị

2.2.5 Xử lý số liệu

Cỏc số liệu được quản lý và xử lý theo chương trỡnh SPSS 13.0/

32 bệnh nhân: đợc chẩn

đoán xác định ĐUTXtheo tiêu chuẩn của Bart -Balogie và chẩn đoángiai đoạn bệnh theoDurie- Salmon (bảng 1.1)

So sánhvới nhau

SƠ ĐỒ MINH HỌA QUÁ TRèNH TIẾN HÀNH NGHIấN CỨU

1.Thu thập thông tin ban

đầu về tuổi, giới, thểbệnh, đặc điểm lâmsàng và cận lâm sàng

2.Chọn ngẫu nhiên bệnhnhân điều trị theo phác

So sánh với trớc khi

điều trị

CHƯƠNG 3KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu.

3.1.1 Giới.

Bảng 3.1: Phân bố bệnh theo giới và điều trị 2 phác đồ MP và MPT theo giới

Nhận xét:

Trong 32 bệnh nhân, tỷ lệ mắc bệnh nam : nữ = 1 : 1,46

Trong 2 nhóm bệnh nhân điều trị phác đồ MP và MPT, không có sự khác biệt

về giới với độ tin cậy 95% ( p > 0,05)

3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo type Ig

Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo type Ig và phân bố điều trị bệnh nhân theo