Nghiên cứu kết quả điều trị của restasis trên bệnh nhân khô mắt

Khi khô mắt không được điều trị, mắt không được nuôi dưỡng và bảo vệ liên tục bởi lớp film nước mắt ổn định sẽ rất dễ bị tác động bởi các yếu tố ngoại lai, dẫn tới mắc các bệnh lý về mi,

ĐẶT VẤN ĐỀ

Khô mắt là tình trạng rối loạn của film nước mắt do thiếu hụt lượng nước mắt hoặc nước mắt bay hơi quá nhiều, có thể gây tổn thương cho bề mặt nhãn cầu vùng khe mi và kèm theo những triệu chứng khó chịu khác của mắt [56]

Bệnh xảy ra ở 1-2% dân số nói chung trong đó 3,5% khô mắt có triệu chứng.Khô mắt gặp ở mọi lứa tuổi, nữ giới nhiều hơn nam giới, đặc biệt ở phụ

nữ ở giai đoạn tiền và mãn kinh hoặc thứ phát sau bệnh tự miễn [2], [9]

Khô mắt cũng gặp ở những người đeo kính tiếp xúc và sau mổ Lasik [60], [61]

Tại Mỹ, bệnh gặp ở 4,3 triệu người trong độ tuổi từ 65-84 với 14,6% trong số những người trờn 65 tuổi

Bệnh khô mắt ảnh hưởng trực tiếp tới chất lượng cuộc sống bởi các triệu chứng khó chịu tại mắt như bỏng rát, ngứa, cảm giác dị vật, đỏ mắt Vì vậy, bệnh này là một trong những nguyên nhân khiến bệnh nhân tới khám mắt với phí tổn lớn từ chi phí điều trị và làm giảm năng suất lao động [12] Khi khô mắt không được điều trị, mắt không được nuôi dưỡng và bảo vệ liên tục bởi lớp film nước mắt ổn định sẽ rất dễ bị tác động bởi các yếu tố ngoại lai, dẫn tới mắc các bệnh lý về mi, tuyến lệ, kết giác mạc mãn tính làm ảnh hưởng trực tiếp tới khả năng tạo thành film nước mắt bình thường Đó là vòng xoắn bệnh lý, lâu dần sẽ dẫn tới bệnh lý thực thể tại bề mặt nhãn cầu như nhuyễn GM, viêm loét GM, sừng hóa GM… dẫn tới giảm thị lực vĩnh viễn Các nghiên cứu gần đây cho rằng bề mặt nhãn cầu khụ gõy kích thích thần kinh liên tục, làm hoạt hóa các tế bào lympho T của bề mặt nhãn cầu sản xuất ra các cytokin gõy viờm Cỏc cytokin này xâm nhập và gây tổn hại tới nang tuyến lệ và ống dẫn gây ra bất thường film nước mắt và cuối

cùng làm xáo trộn sự ổn định nội môi của bề mặt mắt Đó là tình trạng viêm miễn dịch trong bệnh lý khô mắt

Điều trị khô mắt trước đây thường được cỏc bỏc sỹ chỉ định chủ yếu là duy trì nước mắt, bồi phụ nước mắt hoặc giảm sự dẫn lưu nước mắt [7] Tất

cả các biện pháp trên đều có chung tác dụng cung cấp các thành phần của lớp film nước mắt và làm giảm triệu chứng khó chịu tạm thời tại mắt

Hiện nay, Restasis với thành phần chính là Cyclosporin A có hàm lượng 0,05% của hãng Allergan là thuốc điều hòa miễn dịch đầu tiên được chấp nhận điều trị nguyên nhân gây khô mắt [40] đã mở ra hướng

đi mới trong điều trị bệnh này

Trên thế giới, đã có một số nghiên cứu về tác dụng của Restasis trong điều trị khô mắt mạn tính và bước đầu khẳng định hiệu quả của thuốc

Tại Việt Nam, cho đến nay, chưa có nghiên cứu nào về vấn đề này

được công bố Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài "Nghiên cứu kết quả điều trị của Restasis trên bệnh nhân khô mắt", nhằm mục tiêu:

- Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng phụ của thuốc Restasis trên bệnh nhân khô mắt.

- Nhận xét một số yếu tố ảnh hưởng tới kết quả điều trị.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về film nước mắt

Film nước mắt là một lớp màng mỏng, tạo ranh giới giữa mắt và khụng khí, là mặt khúc xạ của mắt và duy trì tính trong suốt của giác mạc [10] Do

đó film nước mắt đóng một vai trò quan trọng đối với chức năng thị giác

1.1.1 Cấu tạo của film nước mắt:

Film nước mắt ở trước giác mạc, gồm 3 lớp từ trước ra sau:

Lớp lipid: dày 0,11µm có chức năng giúp trải đều film nước mắt trên bề mặt nhãn cầu, giảm áp lực bề mặt giúp duy trì sự bền vững của film nước mắt Lớp này còn tạo ra độ dày của màng film nước mắt và chống bốc hơi nước mắt khỏi bề mặt nhãn cầu Lớp lipid còn có tác dụng ngăn cản tràn nước mắt khỏi bờ mi, làm trơn bề mặt nhãn cầu giúp mắt chớp dễ dàng, kết nối hai mi khi ngủ tránh hở mi Các nghiên cứu còn thấy rằng nó giỳp giữ cân bằng màng film nước mắt khi mắt chớp [7], [10] Lớp lipid do tuyến Meibomius, tuyến Molls và tuyến Zeiss sinh ra, các tuyến này nằm trong chiều dày của sụn mi [9], [47], [60] Khi lớp này bị biến đổi, mắt sẽ bị khô do film nước mắt bị bốc hơi nhanh hơn, độ bền vững của film nước mắt cũng giảm do áp lực bề mặt giảm Ở những bệnh nhân khô mắt, sự bốc hơi của film nước mắt tăng gấp 2 lần so với người bình thường [2]

Lớp nước: Là lớp dày nhất (7µm), có vai trò chính là dinh dưỡng giác mạc, do có chứa ụxy, protein, các chất khoáng … Lớp này còn có tác dụng chống nhiễm khuẩn nhờ các chất hòa tan trong nó như các globulin miễn dịch,

βlysin, lactoferin, lysozym [47], [60] và có tác dụng làm sạch mắt, loại bỏ dị vật, làm phẳng giác mạc nếu trên giác mạc có khiếm khuyết [7] Lớp nước

được sản xuất chủ yếu bởi tuyến lệ chính và tuyến lệ phụ Bệnh lý khô mắt thường gặp nhất do tổn thương ở lớp này [23] Khi chức năng tuyến lệ bị ảnh hưởng sẽ làm giảm tiết lớp nước là lớp chính của film nước mắt, do vậy, mắt bị khô.

Lớp nhày(mucin ): dày 0,02 - 0,05 µm, nằm sát giác mạc, nhờ tớnh ưu trương của lớp này mà nước mắt luôn trải đều trên biểu mô giác mạc Lớp nhày do các tế bào hình đài của kết mạc, các tuyến Manz và nang Henlộ tiết ra [7], [10] Khi lớp nhày bị biến đổi bệnh lý, độ bền vững của film nước mắt cũng giảm, khả năng thấm nước mắt của biờủ mụ giác mạc cũng giảm, do vậy dẫn tới bệnh khô mắt Trong các bệnh lý rối loạn bề mặt nhãn cầu thường khô mắt là do tổn hại tế bào hình đài gây thiếu nhày

Hình 1.1 Màng film nước mắt

Bình thường, nước mắt luôn được luân chuyển bởi phản xạ chớp mắt của hai mi Lớp nước mắt mới được sinh ra thay thế lớp nước mắt cũ Sau khi rửa sạch cùng đồ và giác mạc 25% lượng nước mắt sẽ bị bốc hơi và còn lại 75% được đào thải ra ngoài qua hệ thống lệ đạo [9] Trong hội chứng khô mắt, 75% nước mắt bị bốc hơi và quá trình này liên quan tới phân bố các thành phần của film nước mắt, đặc biệt là vai trò của mucin [2] Mucin hòa tan có tác dụng làm tăng độ nhớt của film nước mắt giúp tăng thời gian vỡ film nước mắt của bệnh nhân [54] do vậy làm giảm quá trình bốc hơi của film nước mắt.

1.1.2 Sự điều hòa của film nước mắt

* Sự điều hòa của Hormon: Đã có rất nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng,

những triệu chứng khô mắt thường xảy ra ở phụ nữ thời kỳ mãn kinh [6] Sự hiểu biết ngày càng nhiều hơn về cơ chế tạo ra film nước mắt và các yếu tố kiểm soát ổn định nội môi bề mặt mắt đã cho thấy tầm quan trọng của androgen và estrogen

Androgen và estrogen điều chỉnh về giải phẫu, sinh lý, miễn dịch của tuyến Meibomius và tuyến nước mắt Các hormon này có mặt ở các cấu trúc như tuyến lệ, kết mạc, giác mạc, … tham gia vào điều tiết các chức năng dinh dưỡng, phát triển, động học, … của film nước mắt Các hormon khác như

LH, FSH, TSH, prolactin, progesteron cũng có tác động lên film nước mắt thông qua hai hormon androgen và estrogen [9]

Khi androgen thiếu hụt dẫn tới chế tiết nước mắt giảm gõy viêm bề mặt nhãn cầu và mất cung phản xạ thần kinh giữa mặt nhãn cầu và hệ thần kinh trung ương của tuyến nước mắt Nhãn cầu bị viêm cũng gây sự thay đổi của bộ máy tiết nước mắt Khi lớn tuổi, lượng androgen giảm cả ở nam giới và nữ giới nhưng do lượng androgen ở nam giới bình thường vốn cao hơn nữ giới, nên khi bị giảm do tuổi, nữ giới thường bị ảnh hưởng trực tiếp

và rõ rệt hơn so với ở nam giới Cermark và cộng sự gần đây nhận thấy

rằng phụ nữ bị hội chứng Sjửgren nguyên phát và thứ phát bị thiếu androgen Họ giả thiết rằng sự thiếu nội tiết tố này góp phần vào rối loạn chức năng tuyến Meibomius, sự bất ổn của film nước mắt và khô mắt do bốc hơi là điển hình của rối loạn tự miễn này Tác giả đã chứng minh rằng androgen điều hòa chức năng tuyến Meibomius, kiểm soát sự chế tiết lipid của film nước mắt và sự thiếu androgen do mọi nguyên nhân (hội chứng Sjửgren, mãn kinh, lão hóa, sử dụng thuốc kháng androgen, …) sẽ dẫn tới khô mắt do tăng bốc hơi [18]

* Sự điều hòa thần kinh: Giác mạc cú cỏc tận cùng thần kinh dày đặc,

nhiều hơn 60 lần so với ở tủy răng Điều đó cho phép tín hiệu được truyền nhanh tới giác mạc để đảm bảo sự điều chỉnh về dinh dưỡng và bảo vệ giác mạc Các tuyến lệ chính và phụ, các tế bào chế nhày và các tuyến Meibomius cũng có nhiều các mạch đoạn thần kinh, chủ yếu là phó giao cảm và các chất trung gian hóa học của nó như acetyl cholin, các peptit có hoạt tính với mạch máu Các sợi thần kinh giao cảm của tuyến lệ điều khiển dòng máu đến tuyến

lệ và ảnh hưởng đến sự chế tiết nước mắt [9]

* Phản xạ của mi: có 2 cung phản xạ của mi đóng vai trò quan trọng

trong điều chỉnh sự ổn định của film nước mắt

- Phản xạ chớp mắt: Phản xạ chớp mắt giúp mi dàn đều film nước mắt trên bề mặt nhãn cầu và thay thế film nước mắt cũ bằng film nước mắt mới Nếu phản xạ chớp mắt giảm hay mất đi như ở BN còn mắt độc nhất, BN viờm loột GM do herpes film nước mắt cũ khi tồn tại quá lõu sẽ bị vỡ ra tạo những mảng khô không được nuôi dưỡng và bảo vệ trên bề mặt NC

- Phản xạ nhắm mắt: Phản xạ nhắm mắt giúp mi che phủ toàn bộ bề mặt NC, bảo vệ NC trong một thời gian lâu hơn đặc biệt khi ngủ Khi mi không đủ kín để che phủ toàn bộ bề mặt NC vị trí KM hoặc GM tương ứng sẽ

bị hở và khô trong suốt thời gian mi mở và nhắm

Nếu các quá trình trên kéo dài lâu ngày, film nước mắt không đảm bảo chức năng bảo vệ và dinh dưỡng bề mặt NC sẽ dẫn tới tình trạng khô mắt Sự kích thích thần kinh quá mức từ bề mặt nhãn cầu do khô mắt mạn tính dẫn đến viêm do thần kinh, với kết quả là hoạt hóa tế bào lympho T và cuối cùng giải phóng ra cytokin gõy viờm bề mặt nhãn cầu, film nước mắt và cỏc mụ phụ thuộc [32], [33] Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng có sự thâm nhiễm lympho bào [46], các cytokine gõy viêm [35] và tự kháng thể [46] trong các tuyến lệ

và dần dần sẽ gây tổn hại vĩnh viễn tới tuyến lệ của bệnh nhân dẫn tới bệnh lý khô mắt thực thể

1.2 Tổng quan về các tuyến chế tiết [1], [9]

Cấu trúc tổ chức học của tuyến lệ

Tuyến lệ có nhiều thùy, mỗi thùy lại chia thành nhiều thùy nhỏ, mỗi thùy nhỏ có nhiều tuyến nang Mỗi tuyến nang có 1 ống ở giữa, quanh ống có nhiều nhánh nhỏ Thành nang tuyến có 3 lớp: lớp đáy trong ở phớa rìa, lớp giữa, gồm các tế bào có biểu mô, những tế bào Boll, lớp trong cùng là những

tế bào tiết, kích thước khoảng 20 - 30 µm

1.2.2 Các tuyến lệ phụ:

Các tuyến lệ phụ bao gồm các tuyến Krause và tuyến Wolfring Tuyến Krause nằm ở cùng đồ trên Tuyến Wolfring phần lớn tập trung ở rìa sụn mi trên và cùng đồ trên Cấu trúc của tuyến Wolfring gần giống tuyến lệ chính

Từ tuyến Wolfring có 1 ống bài xuất đổ vào kết mạc Ngoài ra, cũn cú cỏc tế bào hình đài nằm rải rác trong các tuyến Henlộ ở kết mạc sụn mi trờn, cục lệ cũng tiết ra nước mắt

1.2.3 Cung phản xạ tiết nước mắt:

Trung tâm của sự chế tiết nước mắt nằm ở cầu não Thần kinh chi phối cho tuyến lệ là dây thần kinh V và thần kinh phó giao cảm Sự chế tiết nước mắt bao gồm:

Chế tiết nước mắt cơ bản: Do những tuyến lệ phụ tiết ra với tốc độ

chậm, đều đặn, có tác dụng giữ cho mắt luôn trơn và ướt Chế tiết cơ bản chiếm 5% số lượng nước mắt và chịu sự chi phối của thần kinh giao cảm

Chế tiết nước mắt phản xạ: Tiết nước mắt phản xạ là tiết một lượng

lớn nước mắt để phản ứng với các kích thích tại mắt hoặc khi xúc động Tiết nước mắt phản xạ chứa nhiều nước hơn tiết nước mắt cơ bản Chỳng ớt nhày

và lipid hơn Tiết nước mắt phản xạ chiếm 95% số lượng nước mắt và chịu

sự chi phối của thần kinh phó giao cảm Ở một số trường hợp, khi mắt bị kích thích vỡ khụ, tuyến nước mắt sẽ tiết nước mắt nhiều hơn là do chế tiết nước mắt phản xạ Nước mắt này không chất lượng do chủ yếu chứa nhiều nước nên tốc độ bay hơi mau Mặt khác, nước mắt phản xạ được tiết ra với số lượng nhiều một lúc, sẽ gây trào tại chỗ Khi đó, mặc dù chế tiết nhiều nước mắt nhưng mắt vẫn bị khô

Cung phản xạ:

Đường vào: có 2 đường

+ Đường chính (phản xạ ngoại biên): Những kích thích vào nụ dây thần kinh số V thuộc kết - giác mạc, niêm mạc, mũi, da Những kích thích này bị

ức chế bởi sự gây tê bề mặt và sự tê liệt của dây V

+ Đường phụ (phản xạ trung tâm): Những kích thích ánh sáng vào võng mạc qua dây thần kinh II, những thay đổi cảm xúc của cơ thể

Đường ra: phức tạp Là dây thần kinh vận động của tuyến lệ chính,

thần kinh phó giao cảm (mượn đường của dây thần kinh VII)

1.3 Các Test kiểm tra sự chế tiết nước mắt và sự ổn định của film nước mắt

1.3.1 Các test lâm sàng

- Test Schirmer: do tác giả Schirmer tiến hành lần đầu vào năm 1903,

sử dụng để đo lượng nước mắt tiết ra từ các tuyến chế tiết nước mắt Test schirmer được sử dụng như một test cơ bản để chẩn đoán khô mắt do thiếu hụt nước mắt Test schirmer có ba loại:

+ Test Schirmer I: dùng để đo chế tiết nước mắt toàn phần (bao gồm

chế tiết nước mắt cơ bản và chế tiết nước mắt phản xạ)

Giá trị của test này bị ảnh hưởng bởi nhiệt độ, độ ẩm, …

+ Test Schirmer II (Test Jones): dùng để đo chế tiết nước mắt cơ bản + Test Schirmer III: Dùng để đo chế tiết nước mắt phản xạ Cách thức

thực hiện tương tự như test Schirmer II Sau khi đặt băng giấy vào cùng đồ dưới, dùng một que bông để kích thích niêm mạc mũi

Kết quả: nếu ≥ 15mm: bình thường

nếu < 15 mm: khô mắt

Như vậy, để xác định tối đa lượng nước mắt tiết ra, người ta tiến hành test Schirmer I và để xác định tối thiểu lượng nước mắt tiết ra ngoài, người ta tiến hành test Schirmer II [2], [10], [23], [31] Ngoài ra, các tác giả khỏc cũn

sử dụng các phương pháp khác nhau để xác định khả năng chế tiết nước mắt

- Tear Break up Time (TBUT)-Thời gian phá huỷ film nước mắt:

Dùng để đo độ bền vững của film nước mắt

Phương pháp này cho phép đánh giá chất lượng của film nước mắt, sự tác động qua lại giữa film nước mắt và bề mặt nhãn cầu, áp suất bề mặt, độ nhớt và tính ổn định của bề mặt kết - giác mạc

Test BUT có giá trị chẩn đoán sớm khô mắt khi có sự biến đổi các thành phần của film nước mắt, đặc biệt khi có suy giảm chức năng của lớp nhày [8], [11]

Giá trị của TBUT giảm theo thay đổi của hormon estrogen, tra thuốc tê, tra thuốc mỡ, thuốc có chất bảo quản và khi giữ mi Giá trị test BUT tăng khi tra nước mắt nhân tạo, không bị ảnh hưởng bởi nhiệt độ và độ ẩm [61]

Hình 1.2 Test BUT

- Test sợi bông: Dùng để đo thể tích của hồ lệ Đặt đầu gập của sợi

bông đã thấm phenol đỏ vào cùng đồ mi dưới, đợi 15 giây, sau đó đo độ thấm

của sợi bông Kết quả: bình thường: 9-18mm Giá trị của test này không tương ứng với giá trị của test Schirmer [42]

- Fluorophotometry: sử dụng test này để đánh giá thể tích và sự lưu

thông nước mắt bằng cách đo lượng fluorescein giảm sút trong film nước mắt sau khi nhỏ vào bề mặt nhãn cầu Bình thường nước mắt lưu thông với tốc độ: 0,5 - 2,2 µm/phỳt, thể tích nước mắt bình thường là: 4-13µl [60], [63]

- Đo độ toàn vẹn của biểu mô kết giác mạc

Dựng các chất có khả năng nhuộm màu để đo độ toàn vẹn của biểu mô kết - giác mạc nhằm phát hiện những biến đổi của tế bào biểu mô và đánh giá chất lượng film nước mắt Các chất nhuộm giúp phân biệt các tế bào bình thường với các tế bào bị tổn thương và các tế bào đã chết

+ Nhuộm Fluorescein 10%: Fluorescein là chất màu thuộc nhóm

hydroxyxanthenes Vùng bắt màu Fluorescein thể hiện sự phá vỡ cấu trúc liên kết kín giữa các tế bào biểu mô, khi đó Fluorescein tiếp xúc và nhuộm màu collagen của màng Bowmann ở bên dưới của biểu mô giác mạc [10], [19], [43]

Hình 1.3.Test Fluorescein.

+ Test Rose - Bengal: các tế bào biểu mô của kết giác mạc khi khô và

tổn thương sẽ bắt màu Rose - bengal 1%, đồng thời vùng bắt màu Bengal đánh giá sự toàn vẹn của film nước mắt [31], [43] Tra 1 giọt Rose-Bengal 1% vào mắt bệnh nhân và bảo bệnh nhân chớp mắt, soi trên máy sinh hiển vi Kết quả: Những vị trí các tế bào biểu mô của kết - giác mạc khi khô

Rose-và tổn thương bắt đầu sẽ bắt màu chấm hồng (trên sinh hiển vi sẽ biểu hiện là các chấm tím hồng, thường xuất hiện trước tiên ở vùng khe mi) Test Rose-Bengal rất có giá trị trong chẩn đoán bệnh nhân khô mắt giai đoạn sớm và nhẹ vì trước đây người ta cho rằng Rose- Bengal chỉ nhuộm màu những tế bào và chất nhày đã chết và hoại tử Gần đây, người ta đã chứng minh là Rose-Bengal có thể nhuộm màu cả những tế bào biểu mô mới bị tổn thương do thiếu nhày của film nước mắt [10], [43]

Hình 1.4 Test Rose- Bengal

+ Nhuộm Lissamin Green: Được sử dụng với chỉ định giống

Rose-bengal nhưng có ưu điểm là khụng gõy đau khi thuốc nhuộm được tra vào mắt Test này có độ chính xác cao tương tự Rose - bengal [9]

- Các phương pháp đo tần số chớp mắt [4]: Phản xạ chớp mắt giúp mi dàn đều film nước mắt trên bề mặt nhãn cầu, thay thế film nước mắt cũ bằng film nước mắt mới và dẫn lưu nước mắt Do vậy đo tần số chớp mắt cũng là một test cần làm trong chẩn đoán khô mắt Có nhiều phương pháp đo tần số chớp mắt:

+ Quan sát trực tiếp bằng mắt thường và đếm tần số chớp mắt trong một thời gian nhất định

+ Ghi lại số lần chớp mắt bằng hình ảnh trên video

+ Ghi lại số lần chớp mắt bằng hình ảnh điện cơ của các cơ ngoại nhãn cầu

- Khám mi: Kiểm tra tình trạng của tuyến Meibomius, KM và da mi xem có xơ sẹo hay không, khả năng nhắm kín của hai mi…

1.3.2 Các test cận lâm sàng

- Các test kiểm tra tính chất lý học của film nước mắt

+ Đo độ thẩm thấu của film nước mắt: Áp suất thẩm thấu của film nước mắt phụ thuộc vào sự chế tiết nước mắt, sự bốc hơi của nước mắt và sự bộc lộ của bề mặt nhãn cầu

*Bình thường: Độ thẩm thấu của film nước mắt là 295 - 309 mosm/l

* Khô mắt: Độ thẩm thấu của film nước mắt là > 312 mosm/l+ Đo độ bốc hơi của film nước mắt: Ở bệnh nhân khô mắt có tỷ lệ bốc hơi của nước mắt tăng gấp hai lần so với người bình thường [43]

+ Đo độ pH của film nước mắt: pH nước mắt bình thường khoảng 7,2

- Các test kiểm tra tính chất hóa học của film nước mắt:

+ Định lượng lysozyme: lysozyme nước mắt giảm theo tuổi và trên bệnh nhân viêm kết - giác mạc khô Bình thường: 1 - 2 g/l; Khô mắt: < 1 mg/ml

+ Định lượng lactoferin: Cho phép đánh giá hoạt động chức năng tổng hợp protein của tuyến lệ Bình thường: 1-2 g/l; Khô mắt: < 90 mg/ml

+ Đánh giá thành phần các protein: Điện di ở những bệnh nhân khô mắt khác với điện di nước mắt ở người bình thường [31]

+ Thành phần các chất điện phân: Đo sự tập trung ion Na+, K+

1.3.3 Các xét nghiệm khác.

- Sinh thiết kết mạc: kỹ thuật này cho phép nghiên cứu mô các cấu trúc của kết mạc, từ các lớp biểu mô cho đến tận màng đáy và là phương pháp duy nhất để xác định khô mắt do thiếu nhày [31], [52]

- Test áp kết mạc: là phương pháp phát hiện sớm tổn thương tế bào hình đài của biểu mô kết giác mạc [14], [38]

- Các test khác: Chụp nhấp nháy lệ quản và film nước mắt sau khi tra thuốc cản quang, đỏnh giá số lượng và chất lượng nước mắt [49]

1.4 Bệnh học khô mắt.

Khô mắt được định nghĩa bởi NEI (National Eye Institude- Viện Mắt quốc gia Mỹ) vào năm 1993 là sự rối loạn film nước mắt do thiếu hụt và bốc hơi quá mức của film nước mắt gây tổn hại bề mặt nhãn cầu vùng khe mi kèm theo những khó chịu của mắt dẫn tới quá trình viêm qua trung gian miễn dịch của quá trình tự miễn tại chỗ ảnh hưởng đến cả tuyến lệ lẫn bề mặt nhãn cầu [56]

Khô mắt là một tình trạng lâm sàng ngày càng được chú trọng vì nhiều

lý do [12]

- Gõy giảm thị lực

- Gây khó chịu thường xuyên

- Có thể do bệnh toàn thân

- Phí tổn lớn: chi phí điều trị kết hợp năng suất lao động giảm

Sự toàn vẹn của bề mặt nhãn cầu cũng được bảo đảm bởi mối quan hệ mật thiết giữa biểu mô bề mặt nhãn cầu và màng film nước mắt Màng film nước mắt giúp bề mặt nhãn cầu luôn được làm ẩm, đảm bảo độ trong suốt và

nhẵn bóng, ngược lại bề mặt nhãn cầu ổn định sẽ là yếu tố giúp màng film nước mắt trải đều và ổn định bền vững hơn trên bề mặt nhãn cầu Màng film nước mắt kém bền vững sẽ góp phần làm các rối loạn bề mặt nhãn cầu nặng hơn và ngược lại, các rối loạn bề mặt nhãn cầu sẽ gõy kộm bền vững cho màng film nước mắt Bề mặt nhãn cầu và màng film nước mắt tuy riêng biệt nhưng cùng gắn bó, liên quan mật thiết với nhau như một cơ quan.

Hình 1.5 Các tuyến chế tiết, bề mặt nhãn cầu và màng film nước mắt.

Mỗi lớp của màng film nước mắt có thể bị những trạng thái bệnh lý khác nhau Triệu chứng thường nặng lên vào cuối ngày cùng với việc dùng mắt nhiều và chịu tác động của môi trường

1.4.1 Những nguyên nhân dẫn tới khô mắt

Khô mắt được chia thành 2 nhúm chớnh là khô mắt do suy giảm chế tiết nước mắt và khô mắt do tăng bay hơi [56]

1.4.1.1 Khô mắt do suy giảm chế tiết nước mắt

Nguyên nhân thường do ảnh hưởng chức năng của các tuyến chế tiết nước mắt Được chia thành 2 loại:

* Do hội chứng Sjửgren: Đặc thù bởi tình trạng thiếu hụt nước mắt kết hợp với khô miệng và/ hoặc một bệnh mô liên kết [22] Thường gặp ở phụ nữ trẻ đến trung niên với đặc trưng khô mắt do thiếu nước nặng, kết hợp với viêm kết - giác mạc rất nặng do rối loạn miễn dịch toàn thân Khi bệnh tiến triển, xảy ra hiện tượng xơ hóa và thay thế mô tuyến bằng mô liên kết [10] Trên lâm sàng được chia thành cỏc nhóm [2]

- Rối loạn hệ thống miễn dịch nhưng không có bệnh tổ chức liên kết

- Không có biểu hiện rối loạn hệ thống miễn dịch và không có bệnh tổ chức liên kết

- Có bệnh tổ chức liên kết (thường gặp là bệnh viêm khớp dạng thấp)Hai nhóm đầu còn được gọi là hội chứng Sjửgren tiên phỏt, nhóm thứ 3 được coi là hội chứng Sjửgren thứ phát

* Không do hội chứng Sjửgren [10]

- Các bệnh lý về tuyến lệ

+ Bất sản hoặc thiểu sản tuyến lệ bẩm sinh

+ Teo tuyến lệ tuổi già hoặc vô căn

+ Sau mổ tạo hình mi, cắt một phần hoặc toàn bộ tuyến lệ

+ Những tổn thương tuyến lệ khác: sau chấn thương, sau bệnh lý thương hàn, tả, …

- Tổn thương thần kinh cảm giác gây mất phản xạ nước mắt do liệt dây thần kinh: dây VII, dây V

- Rất nhiều các loại thuốc có thể gây khô mắt như: Thuốc lợi tiểu, kháng Histamin, thuốc chữa cao HA, thuốc hướng tâm thần [51]……

1.4.1.2 Khô mắt do tăng bay hơi

Đặc điểm của nhóm bệnh này là chức năng tuyến lệ bình thường, nhưng có sự biến đổi bệnh lý khác dẫn tới tăng bốc hơi nước mắt

- Khô mắt do thiếu lipid: Khi thiếu lipid, nước mắt sẽ bốc hơi nhanh hơn, áp lực bề mặt giảm khiến độ bền vững của film nước mắt giảm Nguyên nhân thường do bệnh lý của tuyến Meibomius trong các bệnh trứng cá đỏ, viêm mi mạn tính [41]

- Khô mắt do thiếu nhày: Thiếu nhày cũng làm giảm độ bền vững của film nước mắt, giảm khả năng thẩm thấu nước mắt của giác mạc Nguyên nhân do rối loạn chức năng của các tế bào hình đài của kết mạc gây giảm sản xuất mucin Thường gặp trong các bệnh lý:

+ Bệnh lý liên quan tới kính tiếp xúc

+ Các rối loạn mi mắt: hở mi, lật mi, bờ mi không đều, BN ít chớp mắt

+ Do môi trường: nhiệt độ, độ ẩm, giú, nhìn màn hình vi tính nhiều …Khi bề mặt nhãn cầu khụ gõy kích thích thần kinh liên tục, làm hoạt hóa tế bào lympho T của bề mặt nhãn cầu sản xuất ra các cytokin gõy viờm, các cytokin đi từ tuyến lệ, kết mạc vào film nước mắt [36] Sự thâm nhiễm

dần vào kết mạc của các tế bào miễn dịch tạo nên sự phức hợp phản ứng viêm mạn tính, gây độc tế bào Phản ứng viêm mạn tính có thể làm chuyển một tình trạng khô mắt đơn độc ban đầu thành một bệnh viêm mạn tính thực thể của

bề mặt nhãn cầu (bệnh viêm kết - giác mạc khô) [56] Ngày nay, tình trạng viêm bề mặt nhãn cầu cũng được coi như một dẫn chứng của khô mắt [57]

1.4.2 Đáp ứng miễn dịch tại mắt [56]

Đáp ứng qua trung gian miễn dịch của bề mặt nhãn cầu được quyết định bởi cấu trúc giải phẫu và sinh lý của bề mặt nhãn cầu Bề mặt nhãn cầu gồm 3 vùng giải phẫu riêng biệt là: Giác mạc - Vựng rìa - Kết mạc

Chức năng của mỗi vùng là độc lập với nhau nhưng thống nhất thành một hàng rào chống vi khuẩn, chấn thương, … Mặc dù kết mạc và giác mạc

có vị trí giải phẫu gần nhau và cùng được bao phủ bởi lớp film nước mắt, nhưng đáp ứng miễn dịch của chúng lại có sự khác biệt

Giác mạc: Tại giác mạc không có mạch máu và mạch bạch huyết Giác

mạc nhận các yếu tố đề kháng từ hệ thống lympho nằm rất xa trung tâm giác mạc và từ nước mắt nên giác mạc có đáp ứng viờm kộm Tuy nhiên, vùng giác mạc chu biên có đáp ứng viêm mạnh hơn vùng giác mạc trung tâm, do hệ thống mao mạch tiến sâu ≈ 0,5 mm tại vùng giác mạc rìa

Kết mạc: có một hệ thống mạch máu và mạch bạch huyết phong phú,

do đó có phản ứng miễn dịch mạnh và tính đề kháng cao Hệ lympho dễ dàng phản ứng lại sự có mặt của các kháng nguyên

Biểu mô kết mạc không giống với biểu mô giác mạc, không có lớp màng cơ bản và liên kết lỏng lẻo với mô xơ mạch ở nhu mô Nhu mô kết mạc gồm 2 lớp: lớp lympho ở trên, lớp xơ ở sâu hơn

Lớp lympho được tạo bởi mô liên kết và nang lympho tương đối đồng nhất, chứa chủ yếu tế bào lympho T Chúng tác động qua lại với tế bào biểu

mô niêm mạc thông qua tín hiệu điều hòa ngược, trung gian bởi yếu tố phát triển, cytokine, peptid thần kinh Biểu mô kết mạc cũng tập trung các phần

tử kết dính tế bào và các kháng nguyên bề mặt để điều hòa tác động qua lại giữa các tế bào biểu mô kết mạc cũng như tác động qua lại giữa các tế bào này với tế bào miễn dịch có nguồn gốc tủy xương

Các yếu tố ngoại tiết và miễn dịch của kết mạc có mối liên quan phức tạp với các yếu tố khác Hai loại tuyến lệ phụ ở kết mạc là tuyến Krause và tuyến Wolfring Cấu trúc của chúng tương tự cấu trúc của tuyến lệ chính, tất

cả đều thuộc hệ thống lympho có liên quan đến niêm mạc Tế bào lympho B

từ nơi sản xuất tới khu trú tại biểu mô tuyến lệ và tuyến lệ phụ, sản xuất ra các globulin miễn dịch (Ig) đặc biệt là IgA Chỉ duy nhất IgA trong nước mắt được dimer hóa với 1 polypeptid và được gọi là yếu tố bài tiết

IgA tiết có liên quan đến ngăn cản sự phân hủy protein và là chất hoạt hóa yếu của bổ thể, có khả năng bảo vệ mà không gây phá hủy tế bào nên không ảnh hưởng đến tế bào biểu mô

Vựng rìa: Là nơi gặp nhau của kết mạc và giác mạc Đặc tính sinh hóa

và kiểu hình của biểu mụ vựng rìa là trung gian giữa biểu mô kết mạc và giác mạc Nhu mô của vựng rìa cú mao mạch, đoạn cuối của thần kinh cảm giác, mạch bạch huyết, tế bào mast tương tự như kết mạc Mạch bạch huyết ở kết mạc và vựng rìa được dẫn về nang lympho trước tai và dưới hàm dễ dàng đưa các tế bào trình diện kháng nguyên Do vậy, có thể nhanh chóng gây nên tình trạng viêm miễn dịch như là hiện tượng thải ghép giác mạc

1.4.3 Vai trò của quá trình viờm trờn bề mặt nhãn cầu trong hội chứng khô mắt

Nguyên nhân của hội chứng khô mắt là đa yếu tố và được cho rằng do

sự biến đổi trong đơn vị chức năng của tuyến lệ (là một thành phần của bề mặt nhãn cầu) Vai trò của miễn dịch và quá trình viêm trong hội chứng khô

mắt được nhấn mạnh bởi sự phát hiện mối liên quan giữa viêm kết mạc khô dạng Sjửgren, viêm kết giác mạc khô không phải Sjửgren và loạn sản dạng hột với vai trò tế bào lympho của tuyến lệ chính và phụ Mối liên kết giữa đáp ứng viêm miễn dịch và hội chứng khô mắt không giới hạn ở cỏc mụ ngoại tiết (tuyến lệ) Cỏc nghiờn cứu gần đây cho thấy viêm kết mạc gặp trong hơn 80% các bệnh nhân bị viêm kết giác mạc khô Tuy nhiên, nghiên cứu tập trung vào những bệnh nhân bệnh nặng hoặc giai đoạn cuối của bệnh đã làm khó khăn hơn cho việc xác định nguyên nhân làm các tổn thương trên bề mặt nhãn cầu lan rộng.

Một giả thiết về mối liên quan giữa những thay đổi của bề mặt nhãn cầu với tổn thương tuyến lệ là sự suy giảm tuyến lệ gây tăng áp suất thẩm thấu nước mắt thứ phát cùng với tác động vi bào mòn của hiện tượng chớp mắt trong tình trạng khô mắt dẫn tới sự quá điều hòa của các cytokine trờn viờm như TNE-α, Interleukin I, Interleukin-6 Những cytokin này không đơn giản chỉ là "những dấu hiệu thụ động" của bệnh mà còn là yếu tố trung gian liên quan đến sự tồn tại và duy trì quá trình viêm nhãn cầu Giả thuyết ban đầu bổ sung đề xuất rằng kích thích thần kinh quá mức từ bề mặt nhãn cầu do khô mắt mạn tính dẫn đến viêm do thần kinh, với kết quả là hoạt hóa tế bào lympho T và cuối cùng giải phóng ra cytokin gõy viờm trong bề mặt nhãn cầu, film nước mắt và cỏc mụ phụ thuộc

1.4.4 Điều trị

Mọi phương pháp điều trị đều nhằm giảm sự kích thích khó chịu, tạo bề mặt nhãn cầu trơn bóng và ngăn ngừa tổn thương giác mạc Trước đây, bệnh khô mắt thường được điều trị chủ yếu theo các phương pháp có thể chia thành

3 nhóm: duy trì nước mắt, bồi phụ nước mắt (điều trị tại chỗ) và giảm sự dẫn lưu nước mắt:

1.4.4.1 Duy trì nước mắt: bao gồm nhiều biện pháp khác nhau nhằm

duy trì độ ẩm cho bề mặt giác mạc:

o Tăng độ ẩm không khí trong phòng: Điều này có ý nghĩa quan trọng đối với các nước ở khu vực ôn đới và lạnh, nơi khí hậu khô làm film nước mắt bốc hơi nhanh Ở những nước có khí hậu nóng ẩm như Việt Nam, ít khi hiện tượng này xảy ra Tuy nhiên, gần đây, việc sử dụng các thiết bị điều hòa không khí trong phòng ở và công sở làm cho tỷ lệ khô mắt có xu hướng ngày càng tăng và đặt vấn đề phải tạo độ ẩm trong phòng Đối với những bệnh nhân khô mắt có thể sử dụng một loại kính bao kín cho mắt, nhằm tạo buồng ẩm cho con mắt, nhờ đó giữ ẩm cho mắt

o Khâu mi mắt một phần: Nhằm làm hẹp bớt khe mi trong trường hợp mi nhắm khụng kớn, gõy khô mắt

1.4.4.2 Bồi phụ nước mắt:

o Nước mắt nhân tạo: là chế phẩm gần giống nước mắt, dùng chủ yếu trong điều trị khô mắt mức độ nhẹ và vừa Có 3 dạng nước mắt nhân tạo nhằm thay thế lipid/ nước/ mucin : Dạng nước như GenTeal, Refresh Tear, Occulotect… Điểm bất lợi là nhanh bay hơi nên phải tra thường xuyên Dạng gel có chứa carbomers như GenTeal Gel, Lacrinom, Liposic … được ưa chuộng hơn dạng nước vì không phải tra nhiều lần Dạng mỡ được sử dụng vào buổi tối trước khi đi ngủ Tuy vậy, các chất bảo quản có trong thành phần của thuốc làm ảnh hưởng tới kết quả điều trị như độc tính làm phá hủy biểu mô GM, kích thích và sừng hóa bề mặt nhón cầu…Vớ dụ Oculotect có chứa Benzalkonium cloride (BAK), Refresh Tear có chứa purite, Liposic Gel có chứa Cetrimonium cloride( đặc biệt là BAK) [37], [39], [44]… Gần

đây, có loại nước mắt nhân tạo không dùng chất bảo quản được đóng trong những ống nhỏ dùng 1 lần tỏ ra có hiệu quả rất tốt như Celluvisc, Refresh Plus…

o Chế phẩm nhày (acetylcystein 5%) được sử dụng cho những trường hợp viêm GM do thiếu nhày Vì chế phẩm nhày này cũng

có thời gian sử dụng ngắn nên cũng chỉ dùng sau mở 2 tuần

1.4.4.3 Giảm sự dẫn lưu nước mắt:

Đóng kín điểm lệ sẽ duy trì được nước mắt tự nhiên và tăng hiệu

quả của nước mắt nhân tạo Có thể đóng tạm thời bằng cách nút điểm lệ với những ống silicon hoặc chất dẻo có thể lấy ra được khi cần Đóng điểm lệ vĩnh viễn chỉ được áp dụng trong trường hợp khô mắt nặng với test Schirmer dưới 2mm và không hồi phục sau điều trị Đóng điểm lệ vĩnh viễn không nên áp dụng cho bệnh nhân trẻ mà sự chế tiết nước mắt còn chưa ổn định Người

ta thường sử dụng đầu đốt điện nhỏ đưa vào lỗ lệ dưới, đốt nóng khoảng 1 giây, sau đó khâu 2 bờ lỗ lệ để chúng dính vào nhau Phương pháp này có hiệu quả trong việc hạn chế dẫn lưu nước mắt

Tất cả các phương pháp nêu trên đều nhằm mục đích cung cấp nước mắt nhiều hơn, dẫn tới sự dễ chịu tại mắt và điều trị triệu chứng khô mắt [7], [24] Ngày nay, cùng với sự tiến bộ của y học, các phương pháp điều trị chú trọng việc điều trị căn nguyên đã từng bước ra đời như dùng hormon liệu pháp và steroid Tuy nhiên các thuốc trên khi dùng kéo dài thường kèm theo nhiều tác dụng phụ như đục thủy tinh thể, tăng nhón ỏp…với steroid, buồng trứng đa nang, ung thư tử cung… với estrogen nên cần thận trọng khi sử dụng Liệu pháp ức chế miễn dịch tại chỗ đang là mối quan tâm do triển vọng

điều trị được cả 2 nhóm của bệnh khô mắt [44] Trong đó Cyclosporin A là thuốc được quan tâm nghiên cứu nhiều.

Cyclo[[(E)-(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-1.5.1.2 Dược động học

* Toàn thõn [2]

- Sinh khả dụng của thuốc thay đổi từ 20%-50%

- Sau khi uống 3-4h đạt nồng độ đỉnh trong huyết ương

- Trong máu toàn phần:

+ 50 - 60% cyclosporin tích lũy trong hồng cầu

+ 10 - 20% kết hợp với bạch cầu

+ Phần còn lại kết hợp với protein huyết tương

- Thời gian bán thải: 6h

- Cyclosporin bị chuyển hóa phần lớn trong gan, bài tiết chủ yếu qua mật vào phõn, cú khoảng 6% được bài tiết qua nước tiểu

* Tại chỗ

Dung dịch nhũ tương tra mắt Cyclosporin A 0,05%: 0,1%; 0,2%; 0,4%

- Nồng độ đỉnh của Cyclosporin trong máu là 0,16ng/ml

là do ức chế đặc hiệu và có hồi phục các tế bào lympho có khả năng miễn dịch Cyclosporin không gây ức chế tủy xương ở liều điều trị

* Tác dụng tại chỗ:

Khi mắt bị khô mạn tính, bề mặt nhãn cầu kích thích thần kinh quá mức gõy viờm do thần kinh Kết quả là làm hoạt hóa tế bào lympho T là tế bào lympho chủ yếu của bề mặt nhãn cầu bình thường Các tế bào lympho T khi bị hoạt hóa sẽ giải phóng ra các cytokin gõy viờm như Interleukin-1, Interleukin-6, TNF-α [35], [46]…Cỏc yếu tố này sẽ xâm nhập gõy viờm bề mặt nhãn cầu, film nước mắt và cỏc mụ phụ thuộc Quá trình trên kéo dài sẽ gây ảnh hưởng tới các nang tuyến lệ và ống dẫn làm giảm chế tiết lớp nước của film nước mắt [36], tổn hại các tế bào hình đài làm giảm chế nhày đó gõy bất thường ở film nước mắt

và cuối cùng làm xáo trộn sự ổn định nội môi của bề mặt mắt

Cyclosporin A là một chất kháng viêm và ức chế miễn dịch Khi dùng tại chỗ Cyclosporin A đã ưu tiên ức chế các tế bào lympho T Các tế bào lympho T-

hỗ trợ là mục tiêu chính tuy tế bào lympho T - ức chế có thể bị ảnh hưởng Ở liều điều trị thuốc ức chế sản sinh và giải phóng ra các cytokin đặc biệt là Interleukin-2 làm cho tế bào lympho T không trở thành tế bào lympho T-nhận cảm được Do vậy, các cytokin gõy viờm như Interleukin-1, Interleukin-6, TNF-

α …cũng bị ức chế sản xuất Tuyến lệ được bảo vệ sẽ gia tăng sự chế tiết nước mắt, các tế bào hình đài cũng tăng sinh [53] Như vậy film nước mắt sẽ được cải thiện và bề mắt mắt sẽ trở về trạng thái bình thường hơn

1.5.2.Các dạng sử dụng của Cyclosporin.

1.5.2.1 Với bệnh toàn thân.

Cyclosporin dùng toàn thân được đóng dạng ống tiêm và viên nang mềm với tên biệt dược là SANDIMUM NEORAL Thuốc được sử dụng trong các trường hợp: Ghép tạng đặc, ghép tủy xương, vẩy nến, viêm da dị ứng, hội chứng thận

hư, viờm khớp dạng thấp…

1.5.2.2 Với bệnh tại mắt.

Cyclosporin dùng đường toàn thân được sử dụng trong các trường hợp viêm màng bồ đào nội sinh, loại thải ghép GM…

Do tác dụng phụ của Cyclosporin lên gan, thận, HA… Cyclosporin dùng tại chỗ được bào chế ở dạng nhũ tương với cỏc tờn biệt dược là Restasis (Cyclosporin A 0,05%), Cyclosporin A các hàm lượng 0,05%- 0,1%- 0,2%- 0,4% Hiện nay , tại Việt Nam mới có Restasis được sử dụng trong lâm sàng Cyclosporin là một loại bột trắng và Restasis có dạng là một nhũ tương đồng nhất từ đục trắng đến hơi mờ với độ thẩm thấu 230 đến 320 mOsmol/kg và

- Các BN khô mắt do rối loạn mi mắt về giải phẫu

- Bệnh nhân đang bị nhiễm trùng tại mắt

- Bệnh nhân bị dị ứng với thuốcThận trọng: Tuy nồng độ máu sau khi dùng tại chỗ Restasis là rất thấp nhưng cần thận trọng với:

- Phụ nữ có thai và đang cho con bú

- Trẻ em dưới 6 tuổi

- Tổn hại biểu mô giác mạc

♦ Tình hình nghiên cứu nhóm thuốc cyclosporin A:

* Trên Thế giới

Restasis (Cyclosporin A) là thuốc nhỏ mắt ức chế miễn dịch đầu tiên được ra đời bởi Dr.Rence Kasman, là giáo sư trường đại học Georgia ễng cũng là nhà phát minh các thuốc miễn dịch tại mắt Thuốc này đã được điều trị viêm kết - giác mạc khụ trờn thực nghiệm

Năm 2002 thuốc được hãng Allergan sản xuất và được FDA chấp nhận lưu hành với tên thương mại Restasis và được đóng với hàm lượng 0,05%

Tại Ấn Độ đã cho ra đời thuốc tra mắt Cyclosporin A với tên gọi Cyclomune, nhưng chưa thấy nhiều tài liệu nói về thuốc này

Trên Thế giới đã và đang có nhiều nghiên cứu về tác dụng, hiệu quả và các biến chứng của Cyclosporin A dạng tra mắt và từng bước khẳng định hiệu quả của thuốc.

Nghiên cứu của Stephen C Pflugfelder và cs trên 6 bệnh nhân mắt khô mạn tính (5 nữ, 1 nam ) thấy rằng các bệnh nhân này đã và đang điều trị bằng nước mắt nhân tạo như Systan, Refresh Plus, Thera Tears, GenTeal trong ít nhất 6 tháng Bệnh nhân tiếp tục sử dụng Refresh Plus 4 tuần trong nghiên cứu thấy rằng, mật độ tế bào hình đài kết mạc không tăng Tuy nhiên sau 6 tuần điều trị bằng Cyclosporin A 0,05% nhũ tương tra mắt, mật độ tế bào hình đài KM đã tăng gấp 3 lần so với trước điều trị Tế bào hình đài giảm là do những tế bào lympho T hoạt hóa xâm nhập trong kết mạc khi mắt khô gây kích thích Cyclosporin ngăn chặn được tế bào T, do đó tế bào hình đài được hồi sinh Kết quả trên được khẳng định bởi test áp KM phía thái dương và phía dưới là xét nghiệm tế bào học nhuộm màu Xét nghiệm này chỉ ra rằng

có sự gia tăng đáng kể các yếu tố điều hòa miễn dịch TGF-b2 là các yếu tố tăng trưởng chuyển đổi được sản xuất bởi các tế bào hình đài KM sau 6-12 tuần điều trị bằng Cyclosporin A [53]

Đa số các nguyên nhân thông thường dẫn đến bốc hơi nhanh của nước mắt gây khô mắt là bệnh lý rối loạn chức năng của tuyến Meibomius Sự giảm tiết thường xuyên hay đôi khi có thể do thiểu sản tuyến, tách lớp trong lòng tuyến, co hẹp tuyến hoặc rối loạn chức năng tuyến là hay gặp nhất Từ

đó dẫn đến tình trạng tăng sừng hóa gõy giảm tiết Tất cả các nguyên nhân trên đều có thể do viêm mi sau mạn tính kéo dài [25]

Tuyến Meibomius nằm trong sụn mi đổ ra ngoài ở bờ mi sau gồm 30-40

lỗ tuyến ở mi trên và 20-30 lỗ tuyến ở mi dưới Mỗi lỗ tuyến được bao quanh bởi một chùm giống chùm nho ở trong mi Lipid được chế tiết bởi tuyến này gồm lipid có cực và lipid vô cực được hòa tan ở nhiệt độ 19-32 độ C Ở 37 độ

C cho phép lipid dàn trải đều trên bề mặt nhãn cầu, giỳp duy trì sự bền vững của film nước mắt, chống bốc hơi nước mắt khỏi bề mặt nhãn cầu….

Hình 1.6 Tuyến Meibomius và sự chế tiết Lipid bình thường.

Phương pháp điều trị truyền thống cho người viêm mi sau hay rối loạn

chức năng tuyến Meibomius là vệ sinh bờ mi, matxa áp dụng sau khi chườm nóng, tetraxyclin liều thấp uống và kháng sinh tra nhỏ Mặc dù bệnh lý này là một trong những bệnh thông thường nhất được thấy trong nhãn khoa nhưng đây cũng vẫn còn là một thách thức trong trong chẩn đoán và điều trị [58]

Theo Henrry D Pery và cs Cyclosporin A nhũ tương tra mắt đó giỳp giảm hẳn số lượng thể vùi của tuyến Meibomius, tình trạng giãn mao mạch bờ

mi do viêm tuyến, tăng TBUT, test Fluoresein giảm chứng tỏ sự hồi phục của biểu mô bề mặt nhãn cầu [48]

Những BN viêm mi sau do bệnh trứng cá đỏ là một hình thức đặc biệt nặng của viêm tuyến Meibomius, viêm nhiễm bề mặt mắt và bất thường film nước mắt mạn tính Bệnh lý này làm nặng quá trình viêm và kháng viêm, tăng

số lượng tế bào T kích hoạt trong viêm KM đánh dấu cho bệnh lý tại bề mặt mắt BN đã được điều trị theo phác đồ khác thất bại cho thấy sau 6 tháng điều

trị bằng Cyclosporin A 0,05% có 18% cải thiện rõ rệt triệu chứng chủ quan

và thực thể, 31% giảm nhẹ triệu chứng chủ quan và thực thể Sau 6- 17 tháng điều trị 5% bệnh nhân đã có thể ngưng dùng thuốc mà không bị tái phát trở lại [62]

Rối loạn chức năng tuyến Meibomius hay viêm bờ mi sau là vấn đề phổ biến rộng rãi và mạn tính Điều trị thường tốn thời gian và ít hiệu quả Bệnh

lý này hay kéo dài dẫn tới bất thường film nước mắt, viêm nhiễm bề mặt mắt, tăng số lượng tế bào T kích hoạt trong KM gõy cỏc bệnh lý như chắp, viêm

GM chấm…dần dần dẫn tới rối loạn bề mặt nhãn cầu, loét thủng GM… Theo Henrry D Pery và cs Cyclosporin A nhũ tương tra mắt đó giỳp giảm hẳn số lượng thể vùi của tuyến Meibomius, tình trạng giãn mao mạch bờ mi do viêm tuyến, tăng TBUT, test Fluoresein giảm chứng tỏ sự hồi phục của biểu mô bề mặt nhãn cầu Tuy vậy với cỏc bỏc sỹ nhãn khoa chẩn đoán và điều trị rối loạn chức năng tuyến Meibomius vẫn là một thách thức

Perry HD cho rằng việc sử dụng Cyclosporin A trong điều trị bệnh nhân sau phẫu thuật ghép giác mạc đã làm giảm bớt sự cần thiết phải nhỏ steroid Như vậy cũng đồng thời làm giảm các biến chứng của steroid khi dùng kéo dài đặc biệt là biến chứng tăng nhãn áp Ứng dụng của Cyclosporin

A với các bệnh truyền nhiễm đang được các tác giả trên thế giới quan tõm Nó được phát hiện như một chất kháng nấm tuy tính năng này còn bị lu mờ bởi hoạt động ức chế miễn dịch Perry HD cũng cho rằng Cyclosporin A có thể có lợi như một điều trị phụ trợ để kiểm soát phản ứng viêm trong viờm loột giác mạc nấm vỡ đõy là một bệnh lý nặng nề, khó chữa trị do nấm có xu hướng xâm nhập sâu vào cỏc mụ giác mạc Điều đó cũng gợi ý cho việc sử dụng Cyclosporin A trong ghép giác mạc điều trị loét giác mạc do nấm nhằm hạn chế biến chứng thải ghép sau phẫu thuật mà steroid không thể được sử dụng trong những trường hợp này

Sử dụng kính tiếp xúc thường xuyên rất phổ biến trên thế giới Tuy vậy, đeo kính tiếp xúc làm giảm cảm giác GM, giảm tiết nước mắt, tăng áp lực thẩm thấu của nước mắt gây khô mắt và rối loạn chức năng tuyến Meibomius khiến bệnh nhân phải bỏ kính [29] Những rối loạn trên sẽ là vấn đề nếu đeo kính kéo dài là cần thiết ở một số bệnh nhân Hom MM đã chỉ ra rằng sử dụng Cyclosporin A đó giúp giảm hẳn các rối loạn đó vì vậy làm tăng cường sức chịu đựng kính tiếp xúc đối với bệnh nhân này [28].

Phẫu thuật LASIK có thể làm trầm trọng thêm bệnh khô mắt hoặc gây

ra mắt khô ở những bệnh nhân trước đó không có biểu hiện bệnh Nguyên nhân do phẫu thuật LASIK đã làm ngắt vòng lặp phản hồi thần kinh giữa bề mặt mắt và các tuyến lệ tạo ra biến chứng này Một nghiên cứu ngẫu nhiên,

mự đụi đánh giá Cyclosporin A 0,05% với nước mắt nhân tạo trên bệnh nhân khô mắt sau phẫu thuật LASIK ở 21 bệnh nhân cận thị trong 3 thỏng đó chỉ ra

sự cải thiện đáng kể của test Schirmer khi sử dụng Cyclosporin A [21]

Như vậy Cyclosporin A là thuốc ức chế miễn dịch đã từng bước khẳng định tác dụng trong điều trị các bệnh lý về mắt Các tác giả trên thế giới đã thực hiện nhiều nghiên cứu chứng minh ứng dụng của nó đối với từng bệnh lý

cụ thể và đã đưa ra những nhận xét nhất định Tuy nhiên vẫn cần nhiều nghiên cứu kéo dài hơn về thời gian sử dụng hợp lý của thuốc nhằm đem lại hiệu quả cao nhất, về tác dụng phụ, sự ổn định của bệnh sau dừng thuốc đối với mỗi loại bệnh

* Tại Việt Nam

Cho đến nay vẫn chưa có một công trình nghiên cứu chính thức nào về nhóm thuốc này Vì vậy, cần có một nghiên cứu, nhằm đánh giá được hiệu quả, tác dụng phụ và độ an toàn của thuốc trên đối tượng là bệnh nhân Việt Nam

Chương 2ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đề tài được thực hiện tại khoa Kết - Giác mạc bệnh viện Mắt Trung ương từ tháng 1 năm 2009 tới tháng 8 năm 2009

2.1.1 Bệnh nhân nghiên cứu

2.1.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Đối tượng nghiên cứu bao gồm tất cả những bệnh nhân được chẩn đoán là

khô mắt với tiêu chuẩn chẩn đoán khô mắt là có ít nhất 2 trong 3 các triệu

chứng sau:

+Sự có mặt của các triệu chứng khô mắt như: cảm giác dị vật, bỏng rát tại mắt, đỏ mắt… Sự có mặt của các triệu chứng khô mắt như: cảm giác dị vật, bỏng rát tại mắt, đỏ mắt…

+Xuất hiện bất thường của một trong các test chẩn đoán khô mắt: Test SchirmerI Xuất hiện bất thường của một trong các test chẩn đoán khô mắt: Test SchirmerI ≤ 10, Test Schirmer II ≤ 5,TBUT ≤

10s

+Có ít nhất một test nhuộm bề mặt nhãn cầu dương tính: Fluorescein hoặc Rose-Bengal Có ít nhất một test nhuộm bề mặt nhãn cầu dương tính: Fluorescein hoặc Rose-Bengal

- Đồng ý hợp tác

2.1.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Chúng tôi loại trừ khỏi nhóm nghiên cứu các bệnh nhân sau:

- Tại mắt:

+ Các bệnh nhân đang có nhiễm khuẩn tại mắt, đang đeo kín

Các bệnh nhân đang có nhiễm khuẩn tại mắt, đang đeo kính tiếp xúc, sau phẫu thuật Lasik

+Các BN có rối loạn mi mắt Các BN có rối loạn mi mắt về giải phẫu: hở mi, vểnh mi, biến dạng bờ mi…

- Bệnh nhân dị ứng với các thành phần của thuốc

- Bệnh nhân quá ốm yếu, khó hợp tác

- Bệnh nhân bỏ điều trị

- Bệnh nhân không có điều kiện sử dụng thuốc và theo dõi định kỳ

2.1.2 Thuốc nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Đây là phương pháp nghiên cứu mô tả lâm sàng , tiến cứu, không có nhóm chứng

- Cỡ mẫu:

Áp dụng công thức tính cỡ mẫu:

Trong đó:

= 1,96 khi α=0,05p: tỷ lệ khỏi hy vọng đạt được là 70%

ε: giá trị tương đối (chọn 0,1 ÷ 0,4)

 Cỡ mẫu tính theo công thức trên là 41

Trên thực tế chúng tôi tiến hành điều trị cho 70 mắt

2.2.2 Phương tiện nghiên cứu

o Bảng đo thị lực vòng hở Landol

o Máy sinh hiển vi với đèn lọc cực tím

o Băng giấy lọc Schirmer Strips

o Băng giấy thấm Fluorescein 2%

o Thuốc nhuộm Rose - Bengal 1%

o Đồng hồ bấm giây

o Bông y tế

o Thuốc tê dicain 1%

o Phiếu NC: Chi tiết tại phần phụ lục

+ Cảm giác dị vật.

+ Đỏ mắt

+ Ngứa mắt

+ Nhìn mờ

- Các thuốc hiện tại đang dùng:

+ Tại chỗ: Nước mắt nhân tạo các dạng, steroid, hormone, kháng sinh… + Toàn thân: Cần khai thác kỹ nếu bệnh nhân đang dùng thuốc điều trị cao huyết áp, đái tháo đường, viêm loét dạ dày tá tràng…

+ Độ III: Mi dày sần sùi, các mạch máu nhỏ nằm dày đặc ở bờ mi sau, các lỗ tuyến bít tắc gần toàn bộ, chế tiết nhày ít.

- Đánh giá tình trạng film nước mắt thông qua các test:

Test Schirmer I: Đo chế tiết nước mắt toàn phần

Cách làm: dùng băng giấy lọc Schirmer Strips gập lại 1 đầu 5mm đặt vào cùng đồ dưới chỗ tiếp nối 1/3 ngoài và 1/3 giữa của kết mạc mi dưới

Yêu cầu bệnh nhân nhắm mắt nhẹ nhàng để giảm thiểu sự kích thích của giác mạc trong thử nghiệm Chờ sau 5 phút, lấy băng giấy ra xác định mức thấm ẩm của nước mắt trên băng giấy bằng thước đo milimet

Đánh giá kết quả: ghi nhận độ thấm ẩm của nước mắt trên băng giấy lọc (mm)

Test Schirmer II: Đo chế tiết nước mắt cơ bản

Cách làm: nhỏ vào mắt 1 giọt thuốc tê dicain 1% (để làm mất phản xạ giác mạc) chờ 1-2 phút, sau đó dựng bụng thấm khô cùng đồ dưới rồi tiến hành như test schirmer I

Sau 5 phút, lấy băng giấy ra xác định mức thấm ẩm của nước mắt trên băng giấy bằng thước đo milimet

Đánh giá kết quả: ghi nhận độ thấm ẩm của nước mắt trên băng giấy lọc (mm)

Cách làm: Đặt băng giấy có thấm dung dịch Fluorescein 2% vào cùng

đồ mi dưới, yêu cầu bệnh nhân chớp mắt và nhắm mắt ngay để cho Fluorescein dàn đều trên bề mặt nhãn cầu Sau đó, đề nghị bệnh nhân mở mắt, nhìn thẳng vào sinh hiển vi Thầy thuốc, một tay cầm đồng hồ bấm giây, một tay điều khiển máy sinh hiển vi lấy nột trờn bề mặt GM, sử dụng đèn khe và ánh sáng xanh Coban với khe mở rộng quột trên bề mặt giác mạc Đo thời gian từ khi mở mắt tới khi xuất hiện những chấm hay vệt đen trên bề mặt giác mạc

Đỏnh giá kết quả: Ghi nhận thời gian phá hủy film nước mắt trong 3 lần làm test, tính giá trị trung bình của 3 lần làm (tính bằng giây)

Cách làm: Đặt băng giấy có thấm dung dịch Rose-Bengal 1% vào cùng

đồ mi dưới Sau đó, yêu cầu bệnh nhân chớp mắt vài lần cho Rose-Bengal dàn đều trên bề mặt nhãn cầu Chờ 1 phút, tiến hành khám bằng ánh sáng trắng của máy sinh hiển vi, thấy biểu hiện của những chấm màu hồng trên bề mặt kết giác mạc

Test Fluorescein 2%

Cách làm: Đặt băng giấy có thấm dung dịch Fluorescein 2% vào cùng

đồ dưới Sau đó yêu cầu BN chớp mắt vài lần cho Fluorescein dàn đều lên bề mặt nhãn cầu BN nhắm mắt 30-> 60s Sau đó soi bằng ánh sáng xanh coban của máy sinh hiển vi Bình thường không thấy xuất hiện những chấm trên bề mặt kết giác mạc Nếu có tổn thương kết giác mạc sẽ thấy xuất hiện những chấm màu xanh lá cây trên bề mặt kết giác mạc

Trong NC này để đánh giá mức độ tổn thương của K-GM chi tiết hơn, chỳng tôi phân chia tổn thương K-GM theo từng vị trí và mức độ tổn thương như sau:

Độ 0: K-GM trong búng, khụng bắt màu

Độ I: K-GM bắt màu chấm rải rác, mật độ < 5 chấm/1mm2

Độ II: K-GM bắt màu dày hơn, mật độ 5- 20 chấm/1mm2

Độ III: K-GM bắt màu dày đặc thành từng đám mảng, mật độ >20 chấm/1mm2

Khô mắt có tổn thương điển hình tại khe mi vì vậy chúng tôi đánh giá tổn thương tại vị trí biểu mô bắt màu dày nhất Tại GM và tại KM chúng tôi đánh giá tổn thương ở hai vùng:

Vùng I: Phía mũi

Vùng II: Phía thái dương

Dựa vào các mức độ khác nhau của thời gian phá hủy film nước mắt, các test nhuộm màu GM và các test chế tiết nước mắt chúng tôi phân độ khô mắt thành 3 mức độ nhẹ- vừa- nặng.

2.2.3.3.Các phương pháp đánh giá kết quả điều trị.

* Phương pháp đánh giá sự thay đổi của triệu chứng cơ năng

Triệu chứng cơ năng của BN được chúng tôi đánh giá theo các mức độ: Thường xuyên- Hiếm khi- Không có Sự thay đổi của triệu chứng cơ năng được đánh giá như sau:

- Tốt: Khi ít nhất có 3 triệu chứng cơ năng giảm xuống 2 mức độ biểu hiện hoặc trở về bình thường

- Trung bình: Khi ít nhất có 3 triệu chứng cơ năng giảm xuống 1 mức

độ biểu hiện

- Kém: Khi có dưới 3 triệu chứng cơ năng giảm xuống 1 mức độ biểu hiện hoặc các triệu chứng không thay đổi hoặc các triệu chứng tăng nặng thêm

* Phương pháp đánh giá sự thay đổi của film nước mắt và độ bền vững của film nước mắt.

Sự thay đổi của film nước mắt và độ bền vững của film nước mắt sau 6 tuần, 2 tháng, 3 tháng được đánh giá theo các mức độ bằng test T ghép cặp L2- Lo, L3- Lo và L4- Lo

Test Schirmer I đạt kết quả tốt khi L2,3,4- Lo >3, đạt kết quả trung bình khi L2,3,4- Lo= 2-3, đạt kết quả kém khi L2,3,4- Lo <2

Test Schirmer II đạt kết quả tốt khi L2,3,4- Lo >2, đạt kết quả trung bình khi L2,3,4- Lo= 1-2, đạt kết quả kém khi L2,3,4- Lo <1

Test BUT đạt kết quả tốt khi L2,3,4- Lo >3, đạt kết quả trung bình khi L2,3,4- Lo= 2-3, đạt kết quả kém khi L2,3,4- Lo <2

* Phương pháp đánh giá chung:

Kết quả điều trị được đánh giá theo 3 mức độ:

- Kết quả điều trị đạt tốt khi:

+ Có ít nhất 1 test Shirmer I hoặc Shirmer II đạt tốt so với trước điều trị + TBUT đạt kết quả tốt hoặc trung bình

+ Test nhuộm màu GM Rose- Bengal và Fluorescein không bắt màu hoặc giảm hẳn

+ Triệu chứng cơ năng đạt tốt

- Kết quả điều trị đạt trung bình khi:

+ Có ít nhất 1 test Shirmer I hoặc Shirmer II đạt cải thiện mức độ trung bình

so với trước điều trị

+ TBUT đạt kết quả trung bình

+ Test nhuộm màu GM Rose- Bengal và Fluorescein bắt màu giảm hơn so với trước điều trị

+ Triệu chứng cơ năng đạt cải thiện trung bình so với trước điều trị

- Kết quả điều trị đạt kém khi: