Sự biến đổi ngưng tập tiểu cầu và fibrinogen trong đột quỵ thiếu máu não

Cơ chế đông máu bìnhthường là sự thăng bằng giữa một bên là nguy cơ chảy máu do thiếu hụt cácyếu tố đông máu di truyền hay mắc phải và bên kia là nguy cơ tăng đông vàhuyết khối gây tắc m

I ĐẶT VẤN ĐỀ

Tai biến mạch máu não (TBMMN) là một thể rối loạn tuần hoàn nãocấp, thường là nặng, xuất hiện đột ngột, nếu không gây tử vong thì cũng để lạinhững di chứng rất nặng nề [3], [5], [8]

Theo thống kê của TCYTTG năm 1998, ở các nước phát triển TBMMN

là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ 3 sau ung thư và bệnh tim mạch Tỷ lệmắc bệnh ở các nước phát triển rất cao Theo Manzella SM, Galante K(2000), ở Mỹ mỗi năm có đến 700.000 người mắc bệnh trong đó tỷ lệ tử vongchiếm 1/ 3 trường hợp [3], [8]

Có nhiều nguyên nhân, yếu tố ảnh hưởng, tác động tới bệnh lý này vàmột trong các yếu tố đó là các rối loạn đông cầm máu Cơ chế đông máu bìnhthường là sự thăng bằng giữa một bên là nguy cơ chảy máu do thiếu hụt cácyếu tố đông máu (di truyền hay mắc phải) và bên kia là nguy cơ tăng đông vàhuyết khối gây tắc mạch do tăng một vài yếu tố đông máu sinh lý hay bệnh lýkích hoạt hệ đông máu, giảm yếu tố chống đông, giảm hay ức chế hệ tiêu sợihuyết, trong đó vai trò quan trọng của sự ngưng tập tiểu cầu và các yếu tốđông máu sinh lý prothrombin, APTT, fibrinogen Sự phát triển của tình trạngtăng đông có thể dẫn tới huyết khối, gây ra hội chứng tắc mạch

Khi thành động mạch bị tổn thương (lớp nội mạc và lớp áo giữa), đạithực bào xuyên m.ạch vào lớp áo giữa của thành động mạch, mang theo trongbào tương các thành phần lipit (cholesterol) (gọi là tế bào có bọt ) tích tụ, tậptrung, sau đó bị tổn thương màng tế bào, tế bào chết để lại từng dải lipit; tạiđây các tiểu cầu, hồng cầu, bạch cầu, quá trình đông máu, lắng đọng Ca++ vàtạo màng bao bọc mảng vữa xơ Tại mảng vữa xơ luôn tiết ra các enzym pháhuỷ màng, làm cho màng bao bọc mảng vữa xơ bị nứt vỡ,tại đây tiểu cầungưng tập và tăng kết dính lại với nhau tạo thành nút trắng , kích hoạt quátrình đông máu tạo fibrinogen bền vững hình thành những cục máu đông gây

thiếu máu cấp tính tổ chức dưới chỗ tắc gây nên., nhồi máu não, nhồi máu cơtim cấp tính, hoại tử chi dưới [7],[11],.

Nghiên cứu về huyết khối động mạch còn cho thấy sự tăng đông có liênquan chặt chẽ với sự rối lọan lipid máu và tăng huyết áp Thực nghiệm cũngnhư trên lâm sàng đều xác nhận tắc hẹp động mạch do huyết khối là một biếnchứng thường gặp và gây hậu quả nặng nề ở bệnh nhân tăng huyết áp [10],[11],[14] Như vậy mặc dù áp lực máu tăng cao, biến động và kéo dài nhưngbiến chứng chính ở những bệnh nhân này lại do huyết khối gây nên chứkhông phải do chảy máu Nhiều công trình nghiên cứu đã cho thấy một tìnhtrạng tăng hoạt hóa hệ thống đông cầm máu dẫn đến huyết khối gây tắc hẹpđộng mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp Ở bệnh nhân tăng huyết áp có đầy đủcác yếu tố gây huyết khối trong thử nghiệm của Virchow: Bất thường thànhmạch, bất thường dòng chảy của máu, bất thường các thành phần máu [2],[11]

Trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu về đột quỵ thiếu máu nãochúng tôi nhận thấy chức năng của tiểu cầu có vai trò rất quan trọng hìnhthành mảng vữa xơ động mạch và quá trình đông máu với yếu tố huyết áp,rốiloạn lipid máu ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não,trong chuyên đề chúng tôi

xin được đề cập đến:

1 Sự biến đổi ngưng tập tiểu cầu và fibrinogen trong đột quỵ thiếu máu não

2 Mối tương quan giữa độ ngưng tập tiểu cầu,yếu tô đông máu với rối loạn lipid, tăng huyết áp trong đột quỵ.thiếu máu não

II TỔNG QUAN VỀ TIỂU CẦU VÀ YẾU TỐ ĐÔNG MÁU

1 Tổng quan về tiểu cầu [4], [14], [17

- Các thành phần chính tham gia: Thành mạch và tiểu cầu Ngoài ra còn

có sự tham gia của một số yếu tố của huyết tương như yếu tố von Willebrand,fibrinogen Ở giai đoạn này, tiểu cầu đóng vai trò rất quan trọng

1.1 Cấu trúc tiểu cầu:

Tiểu cầu là một tế bào không nhân được sản xuất từ nguyên mẫu tiểu cầu

ở tuỷ xương Ở máu ngoại vi, tiểu cầu lưu hành với số lượng 150 x 109/1 đến

350 x 109/1 [2] Dưới kính hiểu vi quang học, tiểu cầu có hình bầu dục,đường kính thay đổi từ 1,2 đến 2,3 µm

Kính hiển vi điện tử cho thấy tiểu cầu có một siêu cấu trúc phức tạp, chủyếu gồm một hệ thống màng, hệ thống vi quản ở ngoại vi, hệ thống ống đặc,nhiều hạt và hệ thống các kênh mở

- Cấu trúc màng:

Màng tiểu cầu gồm một số glycoprotein quan trọng có vai trò như cácthụ thể (receptor) bề mặt, giữ vai trò quan trọng trong thực hiện chức năngcủa tiểu cầu Các phospholipid điện tích âm, đặc biệt phosphatidylserine cóvai trò quan trọng trong quá trình đông máu

Một số glycoprotein màng tiểu cầu:

Glycoprotein IIb và IIIa (GP IIb và IIIa): Phức hệ GP IIb/IIIa là một thụthể có nhiều trên bề mặt tiểu cầu và đóng vai trò quan trọng trong quá trìnhngưng tập của tế bào này

GPIIb/IIIa được hoạt hoá chỉ khi tiểu cầu ở trong trạng thái hoạt hoá.Hoạt hoá GPIIb/IIIa là một quá trình gồm nhiều bước, khởi đầu là sự cảm ứngcủa thụ thể và tiếp theo là tạo cầu nối có hồi phục với fibrinogen, cuối cùng làcầu nối bền vững, không hồi phục Ở đây, fibrinogen có tác dụng như một cầunồi giữa các phân tử GPIIb/IIIa trên hai tiểu cầu nằm liền kề [17], [20]

Quá trình fibrinogen nối với GPIIb/IIIa bị ức chế bởi các kháng thể đơndòng kháng GPIIb/IIIa Một vài chất ức chế quá trình nối GPIIb/IIIa với

fibrinogen đã được nghiên cứu phát triển và ứng dụng trong lâm sàng nhưtirofiban, lamifiban

Các glycoprotein khác: GP Ib, IX, và V; DP Ic/Iia, GP IV

Các glycoprotein màng tiểu cầu có tác dụng trung gian trong quá trìnhtương tác giữa tiểu cầu với nhau, giữa tiểu cầu với các thành phần của mạchmáu cũng như GPIIb/IIIa với các tế bào khác Những hiểu biết về cơ chế phân

tử các tương tác này đã góp phần to lớn trong phát triển những phương phápmới nghiên cứu chức năng tiểu cầu cũng như những chất ức chế chức năngtiểu cầu nhằm mục đích hạn chế các biến chứng tắc mạch gây nên do tănghoạt hóa tiểu cầu

Sơ đồ 1.1: Dính và ngưng tập tiểu cầu[11]

1.2 Chức năng tiểu cầu:

Chức năng chính của tiểu cầu là làm bền vững mạch máu, tạo nút cầmmáu ban đầu và tham gia quá trình đông máu huyết tương Tiểu cầu thực hiệnđược các chức năng này nhờ các đặc tính sau:

+ Đặc tính hấp phụ, dự trữ và vận chuyển các chất: Đặc tính này làm

cho tiểu cầu dễ dàng vận chuyển các chất cần thiết cho quá trình cầm máu.+ Đặc tính dính (adhesion): Đây là hiện tượng tiểu cầu dính vào các bềmặt lạ như tổ chức dưới nội mạc bộc lộ khi mạch máu bị tổn thương (invivo)

hoặc bề mặt ống nghiệm thuỷ tinh, lam kính (invitro).

Các thành phần chính tham gia vào hiện tượng dính tiểu cầu: Collagen,glycoprotein Ib, yếu tố von Willebrand

+ Đặc tính ngưng tập (aggregation): Đây là hiện tượng các tiểu cầu dínhvới nhau thành đám Các chất có thể gây ngưng tập tiểu cầu: ADP (adenosinediphosphate), collagen, thrombin, adrenalin, serotonin, acide arachidonic, cácphức hợp miễn dịch, globulin miễn dịch Trong đó, ADP là tác nhân gâyngưng tập tiểu cầu quan trọng nhất vì chất này gây ngưng tập tiểu cầu mộtcách độc lập không phụ thuộc các tác nhân khác và giúp cho phản ứng ngưngtập do các tác nhân khác xảy ra đầy đủ hơn Ngoài ra, ADP cũng tham gia vàonhiều phản ứng khác ở tiểu cầu và giúp cho phản ứng ngưng tập tiểu cầu,nhanh chóng tạo nút cầm máu ban đầu, làm ngừng chảy máu Kết quả cácnghiên cứu gần đây cho thấy ADP phát huy hiệu quả đầy đủ khi có sự thamgia của cả 3 thụ thể trên tiểu cầu: P2Y1 và P2TAC cần thiết để hiện tượngngưng tập xảy ra tối đa Hai thụ thể này là một trong những trọng tâm củanhững nghiên cứu về thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu trong dự phòng và điềutrị huyết khối [10],[11],[20]

Các thành phần chính tham gia quá trình ngưng tập tiểu cầu gồm cócollagen, glycoprotein IIb/IIIa, fibrinogen Tiểu cầu hoạt hoá sẽ bộc lộ các thụthể glycoprotein IIb/IIIa và gắn với fibrinogen, như vậy fibrinogen tác dụngnhư một cầu nối giữa các tiểu cầu và làm chúng ngưng tập với nhau Sau khingưng tập, tiểu cầu bài tiết và giải phóng các chất trong các hạt qua hệ thốngcác kênh mở Bên cạnh đó, màng phospholipid của tiểu cầu được hoạt hoá vàgiải phóng acide arachidonic, chất này được chuyển thành prostaglandin vàsau đó là thromboxan A2 có tác dụng gây ngưng tập tiểu cầu rất mạnh Nhữnghiện tượng này làm quá trình ngưng tập tiến xa hơn

Quá trình cầm máu ban đầu: Khi mạch máu bị tổn thương, tiểu cầu ngaylập tức dính vào tổ chức dưới nội mạc vừa bộc lộ Hiện tượng dính làm tiểucầu trở nên hoạt hoá, thay hình đổi dạng, ngưng tập có khả năng hồi phục, bàitiết và sau đó là ngưng tập thứ phát không hồi phục.

Các phản ứng dính, bài tiết, ngưng tập, gắn bó với nhau và thúc đẩy nhautạo nên đám ngưng tập tiểu cầu, hình thành nút cầm máu trắng giàu tiểu cầu.Nút cầm máu này được hình thành nhanh chóng sau khi mạch máu tổnthương, có đặc điểm rất yếu, dễ vỡ, sẽ được củng cố bởi lưới fibrin nhờ quátrình đông máu huyết tương [8], [14]

Sơ đồ 1.2 Các glycoprotein màng tiểu cầu và chức năng của chúng

1.3 Ngưng tập tiểu cầu

Ngưng tập tiểu cầu là một xét nghiệm có giá trị trong đánh giá chứcnăng tiểu cầu Đánh giá độ ngưng tập tiểu cầu là một trong những phươngpháp ngày nay được sử dụng rộng rãi nhất để nghiên cứu chức năng tiểu cầu,đặc biệt là trong những trường hợp tăng hoạt hóa tiểu cầu để góp phần quyếtđịnh điều trị thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu [6], [10], [10], [11]

Ajzenberg, Dougad M., Lechi C đều xác nhận tăng ngưng tập tiểu cầuđóng vai trò chính trong các bệnh lý bệnh động mạch vành cấp tính, nhồi máu

cơ tim, đau thắt ngực không ổn định ở bệnh nhân THA [15], [32]

Mặt khác, cũng như nhiều tác giả khác [11], [18], Puri R.N xác địnhADP là chất gây ngưng tập tiểu cầu đầu tiên và quan trọng nhất ADP khôngchỉ gây ngưng tập tiên phát mà còn gây ngưng tập thứ phát Ngoài ra, ADPcòn gây thay hình, đổi dạng và bài tiết của tiểu cầu Chính vì vậy, trong cácnghiên cứu đánh giá tăng hoạt tính tiểu cầu, ADP luôn được sử dụng để làmchất kích tập và tăng ngưng tập tiểu cầu với ADP phản ánh một tình trạngtăng hoạt hóa tiểu cầu

Breddin, qua nghiên cứu của mình, cho rằng tăng ngưng tập tiểu cầu làmột yếu tố nguy cơ tắc động mạch và xét nghiệm đánh giá ngưng tập tiểu cầu

đã được chỉ định rộng rãi cho các bệnh nhân bị vữa xơ động mạch do tănghuyết áp, rối loạn lipod máu [20] Grotemeyer nghiên cứu ngưng tập tiểucầu ở 33 bệnh nhân nhồi máu não và so sánh với 71 người bình thường, kếtquả cho thấy có 46% bệnh nhân nhồi máu não độ ngưng tập tiểu cầu vượt quá

X + 2SD nhóm chứng [11]

SharpDS nghiên cứu ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân bị bệnh mạchvành đã khẳng định sự hoạt hóa tiểu cầu có mối liên quan chặt chẽ với bệnhđột quỵ thiếu máu não [46]

Như vậy, kết quả của hầu hết các nghiên cứu đều xác nhận vai trò quantrọng của tăng hoạt hóa tiểu cầu trong huyết khối động mạch cũng như giá trịcủa xét nghiệm do ngưng tập tiểu cầu trong đánh giá tình trạng này.

Trước đây, ở Việt Nam, đánh giá ngưng tập tiểu cầu chỉ dựa vào độ tậptrung trên lam kính và được sử dụng như một xét nghiệm mang tính chất địnhtính, góp phần đánh giá trong những trường hợp nghi ngờ giảm chức năngtiểu cầu Từ năm 2006, Bệnh viện TƯ Huế được trang bị máy đo ngưng tậptiểu cầu tự động và chúng tôi bắt đầu triển khai nghiên cứu ngưng tập tiểu cầu

ở người Việt Nam trưởng thành bình thường, tiếp đó là các nghiên cứu ngưngtập tiểu cầu trong một số tình trạng bệnh lý Hiện nay, máy đo ngưng tập tiểucầu đã được trang bị ở một số bệnh viện và kỹ thuật đo ngưng tập tiểu cầuđược áp dụng khá rộng rãi trong thực tiễn lâm sàng với ưu điểm dễ dàng nhậnthấy là đánh giá một cách chính xác khả năng ngưng tập của tiểu cầu trong tất

cả các trường hợp rối loạn : giảm hoặc tăng ngưng tập

2 Fibrinogen

2.1 Sinh hóa của fibrinogen [14], [21].

Fibrinogen là một glycoprotein tương đối không hòa tan Nó chứa từ 5% cacbonhydrate, chế phẩm tinh khiết là đồng nhất, được thu từ một sốphương pháp sinh hóa tương đối đơn giản Fibrinogen tinh khiết như vậy cóthể đông từ 95-97% bởi thrombin, con số xấp xỉ với lý thuyết bởi vì 3-5% của phân tử này bị mất như các fibrinogen trong quá trình đông máu

3-Trọng lượng phân tử của fibrinogen là 340.000 phân tử fibrinogen chứanhiều vị trí mang Ca++ Một vài bức ảnh dưới kính hiển vi điện tử cho thấyrằng nó gồm 3 tiểu đơn vị dạng nốt liên kết với nhau bởi các sợi mỏng Mộtbằng chứng khác gợi ý rằng phân tử fibrinogen có dạng hình cầu hoặc hìnhxúc xích

Nghiên cứu các tiểu đơn vị của phân tử fibrinogen bởi phân tích proteingốc trong các tác nhân như sulfit natri hoặc bromurecyanua gợi ý rằngfibrinogen có cấu trúc hai phần (nhị hợp) Mỗi nửa phân tử chứa

3 chuỗi polypeptide tương tự nhưng không giống hệt nhau (α hoặc A.α, βhoặc B.β và γ) có trọng lượng phân tử tương ứng là 73.000, 60.000, và50.000 Hai nửa phân tử được nối với nhau bởi 3 cầu nối disulfit nội dimer và

3 chuỗi chứa mỗi nửa được nối với nhau bởi các cầu nối disulfit hiện chuỗiđược tập trung ở phần tận cùng N của phân tử (Nút disulfit tận N)

Các nút disulfit dường như nằm ở phần trung tâm của phân tử Ba đôiacid amin tận cùng N còn lại có fibrinogen người chúng là alanin hayasparagin (chuỗi α), pyroglutamic (chuỗi β) và tyrosin (chuỗi γ)

Hai đôi peptide được lấy di từ phân tử fibrinogen do tiêu protein bởihoạt động của thrombin, chúng là fibrinopeptide A và B và tương ứng với các

N tận cùng của chuỗi alpha và beta Các peptide tận cùng của chuỗi gammakhông bị lấy đi bởi hoạt động của thrombin Fibrinogen B đồng chất về mặthóa học, nhưng fibrinopeptide A được phân lập riêng biệt (AY và AP) Sự lấy

bỏ đi của fibrinopeptide B không được yêu cầu đối với sự đông máu và thôngthường diễn tiến chậm hơn sự lấy đi của fibrinopeptide A tuy nhiên sự đôngmáu không được khởi đầu cho đến khi một phần lớn fibrinopeptide A đượclấy đi

2.2 Sinh động học của fibrinogen [10], [11], [49].

Fibrinogen được tổng hợp bởi các tế bào nhu mô gan, xấp xỉ 75%fibrinogen có trong huyết tương, nơi mà nồng độ của nó thường dao động từ160-450 mg/dl Nó có thể có một lượng ít hơn ở hạch bạch huyết và có thể đivào tuần hoàn qua các bạch huyết gan Nó có thể được tìm thấy trong nhiều

mô bởi các kỹ thuật huỳnh quang Các nghiên cứu sự biến đổi fibrinogenđược đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ cho thấy rằng động lực học của dị hóa

fibrinogen là phức tạp Tỉ lệ luân chuyển của fibrinogen người từ 5,0g/ngày (30-60mg/kg/ngày) Đời sống nửa đời sinh học của fibrinogen từ 3-

1,7-5 ngày Các nghiên cứu sự biến đổi fibrinogen được đánh dấu Iode cho cáccon số tương tự

Có bằng chứng cho rằng dị hóa xảy ra liên tục và có thể xảy ra liênquan đến sự chuyển đổi fibrinogen thành các dẫn chất hòa tan có trọng lượngphân tử thấp hơn Các dẫn xuất này thông thường chiếm 20% fibrinogenhuyết tương, điều này có thể là kết quả hoạt động của plasmin Sự dị hóafibrinogen được thúc đẩy bởi nhiều yếu tố sinh lý, trong số chúng hoạt độngmạnh có thể dẫn đến sự thoái giáng đáng kể của chuỗi alpha Trong quá trìnhnày có thể giải thích một lượng nhỏ fibrinopeptide A thường có trong máu Ở

cơ thể người, các vị trí dị hóa của fibrinogen chưa được biết như sự thoáigiáng có thể thực hiện được bởi các tế bào nội mô, và dường như xảy ra ở tốc

độ nhanh hơn ở các vị trí ngoại bào

Fibrinogen là một chất phản ứng giai đoạn cấp và tốc độ sản xuất của

nó có thể tăng nhiều do nhiều kích thích không đặc hiệu khác nhau Có bằngchứng gián tiếp rằng nồng độ huyết tương của các sản phẩm thoái giángfibrinogen có thể hoạt động như cơ chế Feedback (phản hổi), có lẽ cấu thànhyếu tố điều hòa quan trọng của tốc độ tổng hợp fibrinogen nhưng giả thuyếtnày vẫn còn bàn cãi Thrombin, Prostaglandin El, các yếu tố giãn mạch khác

và một chất được tinh chế từ nước tiểu người kích thích sản xuất fibrinogenmột cách đáng kể

Tăng fibrinogen máu do các tác nhân sinh mủ và các chiết xuất kháccủa vi khuẩn có thể được trung hòa thông qua tác dụng trên các bạch cầu.Trong cấy mô, các acide béo tự do làm tăng tổng hợp fibrinogen bởi các nhátcắt gan người

2.3.Vai trò của fibrinogen trong quá trình đông máu

* Trong đáp ứng viêm :

Sự gia tăng fibrinogen huyết tương là một phần chủ yếu của phản ứngprotein huyết tương trong giai đoạn cấp (sau tổn thương, phẫu thuật, nhiễmtrùng cấp, các nhồi máu não hoặc tim cấp) Trong một vài giờ đầu của các sự

cố này, sự tổng hợp fibrinogen của gan và các protein giai đoạn cấp khác tăng

do sự kích thích của các sản phẩm thoái giáng fibrin và hoặc các đơn bào bịhoạt hóa trong các mô tổn thương Nồng độ fibrinogen huyết tương thường đạtđỉnh cao 2-4 lần mức bình thường sau 3-5 ngày, trước khi dần trở về mứcbình thường khi đáp ứng viêm chấm dứt [11],[41]

Sự gia tăng fibrinogen huyết tương quá cao có thể làm tăng ngưng tậphồng cầu, thúc đẩy sự kết dính bạch cầu trong các mạch máu nhỏ và do đó có

sự tham gia của chúng vào đáp ứng viêm Nếu như các đáp ứng viêm khôngchấm dứt (như trong các nhiễm trùng mạn, các bệnh lý viêm vô trùng mạnnhư viêm da khớp dạng thấp hoặc các bệnh lý ác tính) thì hậu quả là có sựtăng fibrinogen huyết tương mạn tính Vì fibrinogen là một phân tử lớn, thondài nên sự gia tăng mạn tính hay cấp tính của nó đều dẫn đến sự gia tăng độquánh của máu và sự ngưng tập hồng cầu

2.4 Vai trò của fibrinogen với sự tiến triển của bệnh mạch máu và trong đột quỵ não[11], [32], [41].

Fibrinogen là một yếu tố quan trọng trong hệ thống đông máu.Fibrinogen được thừa nhận là YTNC độc lập của các bệnh mạch máu Sự tiếntriển của bệnh xơ vữa động mạch phối hợp với sự gia tăng fibrinogen

Theo Heinrich J và Assmann G fibrinogen đóng vai trò sinh mảng xơvữa mạch máu thông qua nhiều cơ chế :

- Xúc tiến quá trình xơ vữa động mạch, có vai trò trực tiếp lên sự thoáihóa mạch mu.

- Là một yếu tố chính của sự ngưng tập tiểu cầu, fibrinogen làm tăng sựkết dính tiểu cầu bằng cách kết hợp với các thụ thể tiểu cầu và phóng thích raADP, Serotonine, PF4 vì tiểu cầu tăng các thụ thể của mình Fibrinogen tăngcao xúc tác làm tăng sự kết dính tiểu cầu Tiểu cầu kết dính gắn fibrinogenvới GpIIb-IIIa tạo phức hợp hoạt dộng, nó có vai trò rất lớn làm tăng tìnhtrạng đông máu

- Fibrin lắng đọng và kích thước của cục máu đông liên quan trực tiếpđến nồng độ fibrinogen huyết tương

- Fibrinogen làm tăng độ nhớt huyết tương

- Ảnh hưởng của tiểu cầu và fibrinogen tăng làm tăng đáp ứng củacytokin được giải phóng từ mảng vữa của thành mạch bởi các đơn bào

Các mảng xơ vữa bao gồm lipid, glycosaminoglycan, các thành phần tếbào khác nhau, fibrinogen, fibrin và các sản phẩm thoái giáng của chúng Sựhình thành “huyết khối xơ vữa” là một vòng luẩn quẩn Bắt đầu với sự thayđổi thành mạch bởi các kích thsich mãn dẫn đến một đáp ứng cấp nhẹ, tăngnồng độ fibrinogen và thay đổi cân bằng cầm máu hướng đến hình thànhhuyết khối và tăng lắng đọng sợi huyết Fibrinogen thấm vào thành độngmạch, tác dụng này được làm tăng lên bởi các đồng yếu tố làm tổn thươngmạch như hút thuốc lá Sự hoạt hóa quá trình tiêu sợi huyết sau đó sản sinh racác sản phẩm thu hút các tế bào, dẫn đến tích tụ lipid và phát triển mảng vữa.Fibrin tạo nên bề mặt hút lấy sự tích tụ của các lipid trọng lượng phân tử thấpLDL, kẻ nứt của mảng vữa được tạo thành lại gây nên một đáp ứng giai đoạncấp, và lặp lại vòng luẩn quẩn này

Kết quả cuối cùng của nhiều chu trình này là sự huyết khối tắc mạch

Sơ đồ 1.3 Vai trò của fibrrinogen, các yếu tố đông máu và lipid

3 Giai đoạn đông máu

Đông máu là quá trình máu chuyển từ thể lỏng sang thể đặc, do sự chuyểnfibrinogen thành fibrin không hoà tan và các sợi fibrin này sẽ tạo ra mạng lướigiữ các thành phần của máu tạo nên cục đông Các máu đông hình thành có cáctác dụng bịt kín chỗ tổn thương một cách vững chắc [8], [10], [11], [14]

- Các yếu tố đông máu:

Hầu hết các yếu tố đông máu có bản chất là các glycoprotein và bìnhthường ở tình trạng tiền men (zymogen) chưa có hoạt tính đông máu Các yếu

tố đông máu chỉ có thể tham gia vào quá trình đông máu khi đã ở trạng tháimen (enzym) có tác dụng tiêu protein

Năm 1959 Uỷ ban Danh pháp Quốc tế đặt tên các yếu tố đông máu theochữ số La Mã từ I đến XIII và được thêm chữ “a” để chỉ dạng hoạt hoá của

yếu tố đó (ví dụ Xa: yếu tố X ở tình trạng hoạt hoá) [49].

Về sau bổ sung thêm yếu tố prekallikrein và đồng yếu tố kininogen trọnglượng phân tử cao (HMWK: High Molecular Weigh Kininogen) Mặt khác,một số yếu tố trước đây được đặt tên là yếu tố đông máu như yếu tố III, yếu tố

IV, yếu tố V và yếu tố VIII ngày nay theo định nghĩa mới, được gọi là nhữngđồng yếu tố

Các yếu tố đông máu được chia thành một số nhóm chính:

- Nhóm các yếu tố tiếp xúc: Gồm các yếu tố XI, XII, prekallikrein Cácyếu tố thuộc nhóm này đóng vai trò chính trong giai đoạn tiếp xúc của quátrình đông máu, không cần sự có mặt của ion canxi cũng như vitamin K để cóhoạt tính đông máu

- Nhóm Prothrombin: Gồm các yếu tố II, VII, IX, X có đặc điểm chung

là cần sự có mặt của vitamin K mới có tác dụng đông máu bởi vitamin K làmcho các yếu tố này có khả năng gắn với ion canxi Vì vậy, nhóm này còn cótên gọi là nhóm các yếu tố phụ thuộc vitamin K

- Nhóm fibrinogen: Gồm fibrinogen, V, VIII, XIII: Đặc điểm chung củanhóm này là chịu tác dụng của thrombin, kém bền vững và bị tiêu thụ hếttrong quá trình đông máu nên invitro không có mặt trong huyết thanh

Các giai đoạn của quá trình đông máu:

Năm 1905, Moravitz đưa ra sơ đồ đông máu bao gồm 3 giai đoạn chính:Giai đoạn hình thành prothrombinase, giai đoạn hình thành thrombin và giaiđoạn chuyển fibrinogen thành fibrin dưới tác dụng của thrombin

Ngày nay, về cơ bản, sơ đồ của Moravitz vẫn đúng nhưng được pháttriển, bổ sung thêm nhiều Năm 1960 có hai nhóm tác giả đã đưa ra một môhình đông máu Theo mô hình này, quá trình đông máu được hình dung là

một chuỗi nối tiếp các phản ứng men, trong đó sự hoạt hoá của một yếu tốđông máu sẽ dẫn đến sự hoạt hoá của yếu tố đông máu tiếp theo và cuối cùngdẫn đến sự hình thành fibrin Mô hình này lại tiếp tục được nhiều tác giả bổsung sau khi phát hiện rằng một vài yếu tố đông máu được thực ra là không

có hoạt tính men và một vài yếu tố khác là các đồng yếu tố [11], [14]

- Giai đoạn hình thành thromboplastin hoạt hoá (phức hợp prothrombinase).Đây là giai đoạn phức tạp nhất Bao gồm hai con đường hình thànhthromboplastin hoạt hoá: Nội sinh và ngoại sinh Các yếu tố tham gia đườngđông máu nội sinh có trong lòng mạch, còn một số yếu tố tham gia đườngđông máu ngoại sinh không tồn tại trong máu lưu hành trong điều kiện sinh lýbình thường Đây chính là lý do hình thành nên tên gọi nội hay ngoại sinh + Đường nội sinh: Khi mạch máu bị tổn thương, máu tiếp xúc với tổchức dưới nội mô được bộc lộ như collagen hoặc các thành phần màng cơ bảnkhác và do vậy, khởi động quá trình hình thành thromboplastin hoạt hoáđường nội sinh Trong quá trình này, yếu tố XII trải qua một sự thay đổi cấutrúc ở bề mặt, bộc lộ vị trí hoạt hoá của phân tử và nhờ vậy nó trở thành dạnghoá hoá (XIIa) Đến lượt mình, XIIa có tác dụng chuyển zymogenprekallikrein thành dạng hoạt hoá kallikrein, kallikrein lại chuyển yếu tố XIthành XIa Những bước hoạt hoá này yêu cầu sự nối của zymogen vớikininogen trọng lượng phân tử cao Mỗi khi được tạo thành, yếu tố XIachuyển yếu tố IX ở dạng zymogen thành yếu tố IX hoạt hoá (IXa) Yếu tố IXacùng với đồng yếu tố VIIIa, ion Ca++ và phospholipid tạo phức hệprothrombinase (VIIIa là dạng hoạt hoá của đồng yếu tố VIII dưới tác dụngcủa thrombin) [4], [14]

+ Đường ngoại sinh: Khi mạch máu bị tổn thương, thromboplastin tổchức được giải phóng và có tác dụng hoạt hoá yếu tố VII thành VIIa, với sự

có mặt của ion Ca có tác dụng hoạt hoá yếu tố X thành Xa Yếu tố X hoạthoá sẽ cùng yếu tố tổ chức, ion canxi và yếu tố V hoạt hoá hình thành phứchợp prothrombinase.

- Giai đoạn hình thành thrombin

Thromboplastin hoạt hoá (phức hợp prothrombinase) được tạo thànhbằng đường nội sinh và ngoại sinh đều có tác dụng chuyển prothrombin thànhthrombin với sự tham gia của ion canxi Ion canxi có khả năng gắn đuôicarboxyglutamic của prothrombin và yếu tố Xa, nhờ vậy làm cho phức hệ này

dễ dàng tập hợp lại trên bề mặt phospholipid màng tế bào mang điện tích âmđiển hình là bề mặt màng tiểu cầu

- Giai đoạn hình thành fibrin

Dưới tác dụng của thrombin, fibrinogen trải qua một quá trình bị cắt cóchọn lọc các fibrinopeptide A và B từ các chuỗi A - α và B - β tương ứng, sau

đó các monomer fibrin trùng hợp thành các fibrinpolymer Lúc đầu, các sợifibrin liên kết bằng các cầu nối hyđro lỏng lẻo Dưới tác dụng của yếu tốXIIIa, các cầu nối hydro lỏng lẻo được thay bằng các cầu nối đồng hoá trị, tạonên lưới fibrin bền vững [4], [11], [14]

Sơ đồ 1.4 Cơ chế của sự hình thành Prothrombinasse

(Theo con đường ngoại sinh và con đường nội sinh)

Thực tế cho thấy phân chia quá trình đông máu thành các giai đoạn, các conđường đông máu rất hữu ích trong đánh giá, chẩn đoán và điều trị các rối loạn đôngmáu Nó giúp chúng ta nhanh chóng định hướng, khu trú và sau đó định rõ nguyênnhân gây rối loạn quá trình đông máu Đây cũng chính là cơ sở cho việc hình thành