Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả kích thích buồng trứng và tỷ lệ có thai lâm sàng trong IVF/ICSI pdf

Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả kích thích buồng trứng và tỷ lệ có thai lâm sàng trong IVF/ICSI I.. ĐẶT VẤN ĐỀ Gần đây có nhiều nghiên cứu tiên lượng về sự đáp ứng của buồng trứng trư

Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả kích thích buồng

trứng và tỷ lệ có thai lâm sàng trong IVF/ICSI

I ĐẶT VẤN ĐỀ

Gần đây có nhiều nghiên cứu tiên lượng về sự đáp ứng của buồng trứng trước khi kích thích buồng trứng như tuổi, FSH ngày 3, số nang noãn thứ cấp (AFC), inhibin

B, AMH…Tuy nhiên các yếu tố biến đổi trong quá trình kích thích buồng trứng như E2, progesterone, LH và các yếu tố liên quan với tỷ lệ có thai chưa được nghiên cứu nhiều và còn nhiều ý kiến tranh luận Bằng phương pháp phân tích hồi quy logistic, nghiên cứu thực hiện với các mục tiêu sau:

1 Đánh giá các yếu tố liên quan đến đáp ứng kém với kích thích buồng trứng

2 Đánh giá các yếu tố liên quan đến hội chứng quá kích buồng trứng

3 Đánh giá các yếu tố liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng

4 Đánh giá các yếu tố liên quan đến tỷ lệ làm tổ

II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2 1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm 294 bệnh nhân thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm (IVF)/ tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn (ICSI) với phác đồ dài tại trung tâm

hỗ trợ sinh sản Bệnh viện phụ sản Trung ương

Tiêu chuẩn lựa chọn: Vô sinh do vòi tử cung hoặc vô sinh không rõ nguyên nhân Hàm lượng FSH cơ bản ngày 3 của chu kỳ ≤ 10 IU/L Tiền sử làm thụ tinh trong ống nghiệm ≤ 2 lần Bệnh nhân được thực hiện phác đồ dài

Tiêu chuẩn loại trừ: Tiền sử phẫu thuật ở buồng trứng, tử cung Lạc nội mạc tử cung Dính tiểu khung, lao ổ bụng, ứ nước vòi trứng Tử cung có nhân xơ, dị dạng Nguyên nhân vô sinh do buồng trứng đa nang Nguyên nhân vô sinh do chồng:

tinh dịch đồ bất thường, tinh trùng phải hút từ mào tinh hoặc tinh hoàn

2.2 Phương pháp nghiên cứu

 Phác đồ dài để kích thích buồng trứng: GnRHa (Diphereline) được bắt đầu vào ngày thứ 21 chu kỳ, sau đó 2 tuần thì kết hợp tiêm dưới da FSH tái tổ hợp với liều khởi đầu là 150IU/ngày để kích thích buồng trứng Tiêm bắp hCG với liều 5000-10000 IU để trưởng thành nang noãn khi có ít nhất một nang noãn trên 18mm trên siêu âm

 Tiến hành hút noãn sau tiêm hCG 34-36 h

 Chuyển phôi vào ngày thứ 2-3 sau hút noãn

 Hỗ trợ giai đoạn hoàng thể bằng Utrogestan 400mg/ngày đặt âm đạo

2.3 Các tiêu chuẩn đánh giá

° Đáp ứng kém: có ≤ 4 nang noãn ngày hCG

° Quá kích buồng trứng: phân loại theo Golan 1989 [6]

° Tỷ lệ thai lâm sàng/chuyển phôi = số trường hợp có túi ối trên siêu âm/số ca chuyển phôi

° Tỷ lệ làm tổ = số túi ối/số phôi chuyển

2.4 Phân tích số liệu: bằng phương pháp phân tích hồi quy logistic Dùng OR để

đánh giá các yếu tố nguy cơ

III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm về bệnh nhân phác đồ dài IVF/ICSI

Thời gian vô sinh 294 4,6 3.1

3.2 Kết quả kích thích buồng trứng và IVF/ICSI

Độ dày NMTC 294 10,8 ± 2,2

3.3 Các yếu tố liên quan đến đáp ứng kém với kích thích buồng trứng

Bảng 1 Mô hình hồi quy logistic đa biến liên quan với

đáp ứng kém của buồng trứng

Đáp ứng kém

(biến phụ thuộc)

Các yếu tố liên quan

(các biến độc lập)

Tuổi <30 1 Tuổi

BMI ≤ 23 1

FSH N3 <= 6.0 1

E2n7<=300 12.9

E2nhcg >1000 1

Lhn7 >1.2 1

Lhnhcg>1.2 1

Progn7 >1 1

Prognhcg <= 2 1.3

(*): Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

Bệnh nhân có hàm lượng E2 ngày 7 ≤ 300 pg/ml thì nguy cơ đáp ứng kém với kích thích buồng trứng cao gấp 12,9 lần so với bệnh nhân có E2 N7 > 300 pg/ml

Bệnh nhân có hàm lượng E2 ngày hCG ≤ 1000 pg/ml thì nguy cơ đáp ứng kém với kích thích buồng trứng cao gấp 2,9 lần so với bệnh nhân có E2 N hCG > 1000 pg/ml Như vậy chỉ có giá trị của E2 N7 và N hCG có giá trị tiên lượng nguy cơ đáp ứng kém với kích thích buồng trứng

3.4 Các yếu tố liên quan đến hội chứng quá kích buồng trứng

Bảng 2 Mô hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến

hội chứng quá kích buồng trứng

Quá kích buồng trứng Các yếu tố liên quan

Biến độc lập

E2 N7 ≥ 2500 10.9

1.3 - 88.7 (*)

E2 NhCG < 3500 1

Số nang 14 < 15 1

Số nang ≥ 14 mm Số nang 14 ≥ 15 6.3 1.9 - 20.2 (*)

(*): Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

Bệnh nhân có E2 ngày 7 ≥ 2500 pg/ml có nguy cơ bị hội chứng quá kích buồng trứng cao gấp 10,9 lần so với bệnh nhân có E2 ngày 7 < 2500 pg/ml

Bệnh nhân có E2 ngày hCG ≥ 3500 pg/ml có nguy cơ bị hội chứng quá kích buồng trứng cao gấp 48,3 lần so với bệnh nhân có E2 ngày hCG < 3500 pg/ml

Bệnh nhân có ≥ 15 nang noãn trưởng thành vào ngày hCG thì nguy cơ bị hội chứng quá kích buồng trứng cao gấp 6,3 lần so với bệnh nhân có < 15 nang noãn

3.5 Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng

Bảng 4 Mô hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến

tỷ lệ có thai lâm sàng

Tỉ lệ có thai lâm sàng Các yếu tố liên quan

Biến độc lập

OR

Khoảng tin cậy 95%

CI

Tuổi

Độ dày NMTC > 8 3.0

Số phôi chuyển >3 3.1

(*): Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

Khả năng có thai ở những bệnh nhân có độ dày NMTC > 8 mm cao gấp 3 lần so

với người có NMTC ≤ 8 mm

Khả năng có thai ở những bệnh nhân progesterone ngày hCG ≤ 2 nmol/l cao gấp

1,8 lần so với người có progesterone ngày hCG > 2 nmol/l

Khả năng có thai ở những bệnh nhân có tối thiểu 1 phôi độ 3 cao gấp 3,2 lần so

với người không có phôi độ 3 nào

3.6 Các yếu tố liên quan với tỷ lệ làm tổ

Bảng 4 Các yếu tố liên quan với tỷ lệ làm tổ

> 8 mm 16,6 % (169/1018)

NMTC

≤ 8 mm 8,5 % (10/118)

≤ 2 nmol/l 18,6% (87/467)

Progesterone > 2 nmol/l 11,3% (53/467)

Số phôi độ 3

Tỷ lệ làm tổ cao hơn có ý nghĩa thống kê với ngưỡng NMTC > 8mm hoặc

progesterone ngày hCG ≤ 2 nmol/l hoặc có ít nhất một phôi độ 3

IV BÀN LUẬN

4.1 Bàn luận về các yếu tố liên quan đến đáp ứng kém với kích thích buồng

trứng

Các yếu tố tiên lượng đáp ứng kém có từ trước khi bắt đầu kích thích buồng trứng

đã được nhiều nghiên cứu báo cáo như tuổi > 35, FSH ngày 3 tăng > 10 IU/L, số

nang noãn thứ cấp < 4 nang, inhibin B < 45 pg/ml [12] , AMH < 25 pg/ml [5] Tuy

nhiên trong lâm sàng, đáp ứng kém vẫn xảy ra ngay cả khi các yếu tố trên ở giới hạn bình thường Do vậy, nghiên cứu này đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đối với đáp ứng của buồng trứng trong phác đồ dài với tuổi của bệnh nhân ≤ 35 tuổi, FSH ngày 3 ≤ 10 IU/L E2 là yếu tố được theo dõi trong khi kích thích buồng trứng Bảng 1 cho thấy giá trị của E2 ngày thứ 7 sau khi kích thích buồng trứng ≤ 300 pg/ml thì nguy cơ đáp ứng kém với kích thích buồng trứng cao gấp 12,9 lần so với bệnh nhân có E2 N7 > 300 pg/ml Đây là ngưỡng có giá trị tiên lượng sớm đáp ứng kém trong khi kích thích buồng trứng Định nghĩa đáp ứng kém còn chưa thống nhất Có tác giả lấy tiêu chuẩn số nang noãn ngày hCG ≤ 3 hoặc 4 [10], có tác giả lấy tiêu chuẩn là số noãn ≤ 4 hoặc E2 ngày hCG ≤ 500 pg/ml [11] Nghiên cứu của tôi chỉ có 9 bệnh nhân có E2 nhCG ≤ 500 pg/ml trong khi đó lấy tiêu chuẩn ≤ 4 nang noãn ngày hCG thì có tới 65 bệnh nhân và lấy tiêu chuẩn E2 ngày

7 ≤ 300 pg/ml thì có 44 bệnh nhân đáp ứng kém Do vậy nghiên cứu này đưa ra ngưỡng E2 ngày 7 ≤ 300 pg/ml góp phần tiên lượng khả năng đáp ứng kém với kích thích buồng trứng và thời điểm này cũng là thời điểm cần thiết để thầy thuốc lâm sàng điều chỉnh tăng liều FSH để đạt được hiệu quả tối ưu trong kích thích buồng trứng

4.2 Bàn luận về các yếu tố liên quan đến hội chứng quá kích buồng trứng

Trong thực hành lâm sàng, E2 và số nang noãn trên siêu âm là hai yếu tố quan trọng để theo dõi sự đáp ứng của buồng trứng cũng như đánh giá nguy cơ hội chứng quá kích buồng trứng Navot [9] nghiên cứu thấy các bệnh nhân bị hội

chứng quá kích buồng trứng là người trẻ tuổi < 35, hội chứng buồng trứng đa nang, E2 ngày hCG > 4000-6000 pg/ml và có > 30 noãn Asch [2] nghiên cứu thấy khi E2 > 6000 pg/mg và có > 30 noãn sau chọc hút thì nguy cơ bị quá kích buồng trứng là 80%

Bảng 2 cho thấy bệnh nhân có E2 ngày 7 ≥ 2500 pg/ml có nguy cơ bị hội chứng quá kích buồng trứng cao gấp 10,9 lần so với bệnh nhân có E2 ngày 7 < 2500 pg/ml Bệnh nhân có E2 ngày hCG ≥ 3500 pg/ml có nguy cơ bị hội chứng quá kích buồng trứng cao gấp 48,3 lần so với bệnh nhân có E2 ngày hCG < 3500 pg/ml Bệnh nhân có ≥ 15 nang noãn trưởng thành vào ngày hCG thì nguy cơ bị hội chứng quá kích buồng trứng cao gấp 6,3 lần so với bệnh nhân có < 15 nang noãn Do vậy đối với phác đồ dài trên các bệnh nhân trẻ thì nghiên cứu của tôi xác định các ngưỡng E2 nguy cơ quá kích buồng trứng từ ngày 7 của kích thích buồng trứng góp phần có theo dõi và xử trí sớm hội chứng quá kích buồng trứng như giảm liều FSH vào ngày thứ 7 hoặc coasting (ngừng FSH) trước khi tiêm hCG

4.3 Bàn luận về các yếu tố liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng

Nghiên cứu đã loại trừ các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng buồng trứng và khả năng có thai có trước khi kích thích buồng trứng như tuổi, FSH ngày 3

Kết quả ở bảng 4 cho thấy, các yếu tố liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng trong quá trình kích thích buồng trứng được xác định như NMTC > 8mm, progesterone ngày hCG ≤ 2 nmol/l và được chuyển ít nhất 1 phôi chất lượng tốt (phôi độ 3) Tôi hoàn

toàn đồng ý với tác giả Shen [13] rằng phân tích hồi quy logistic là công cụ phân tích thống kê tốt nhất các yếu tố liên quan đến khả năng có thai Trong nghiên cứu của Shen các phân tích hồi quy logistic cho thấy tuổi bệnh nhân, E2 ngày hCG, số phôi chuyển và chất lượng phôi là các yếu tố tiên lượng có ý nghĩa thống kê đối với khả năng có thai Tuy nhiên nghiên cứu của Shen là nghiên cứu hồi cứu và chỉ bao gồm các yếu tố định tính nêu trên và không đưa ra được ngưỡng giá trị tiên lượng Nghiên cứu của tôi các bệnh nhân đều có tuổi ≤ 35 nên yếu tố tuổi không

có ý nghĩa tiên lượng Số phôi chuyển, và E2 ngày hCG cũng không có ý nghĩa tiên lượng Hơn nữa nghiên cứu của tôi còn phân tích đa biến với các yếu tố xét nghiệm khác và xác định được progesterone ngày hCG ≤ 2 nmol/l là yếu tố có giá trị tiên lượng khả năng có thai

Vấn đề giá trị của progesterone tiên lượng khả năng có thai cũng là chủ đề có nhiều tranh luận Các nghiên cứu cho rằng không có liên quan giữa hàm lượng progesterone ngày hCG với tỷ lệ có thai như Abuzeid 1996 [1], Urman 1999 [14], Martinez 2004 [8] Trái lại, các nghiên cứu cho thấy có liên quan giữa hàm lượng progesterone với tỷ lệ có thai như Franchin 1997[4], Bosch 2010[3] Nghiên cứu của Bosch mới đây đăng 6/2010 [3] kết luận rằng hàm lượng progesterone > 1,5 ng/ml liên quan đến tỷ lệ có thai tiến triển thấp hơn có ý nghĩa thống kê

4.4 Bàn luận về các yếu tố liên quan đến tỷ lệ làm tổ

Nghiên cứu mới đây của Kilicdag 4/2010 [7] nghiên cứu trên 1045 chu kỳ IVF/ICSI với GnRHa, so sánh những bệnh nhân có tăng progesterone > 1,1 ng/ml với những bệnh nhân có progesterone ≤ 1,1 ng/ml, cho thấy tỷ lệ làm tổ thấp hơn

(18,1% so với 24.4% p = 0,008) và tỷ lệ sinh sống thấp hơn (27,6% so với 40%, p

= 0.004) Nghiên cứu của tôi cũng cho thấy progesterone ngày hCG ≤ 2 nmol/l cho tỷ lệ làm tổ cao hơn so với các trường hợp có tăng progesterone > 2 nmol/l

V Kết luận

5.1 Hàm lượng E2 ngày 7 ≤ 300 pg/ml là yếu tố tiên lượng sớm nguy cơ đáp ứng kém với kích thích buồng trứng (OR= 12,9; 95% CI = 5.3 - 31.6)

5.2 Hàm lượng E2 ngày 7 ≥ 2500 pg/ml là yếu tố tiên lượng nguy cơ bị hội chứng quá kích buồng trứng (OR = 10,3; 95% CI = 1,3-88,7)

5.3 Khả năng có thai lâm sàng cao hơn khi NMTC > 8mm (OR = 3,0; 95% CI

= 1,1-8,7), progesterone ngày hCG ≤ 2 nmol/l (OR = 1,8 ; 95% CI = 1,1-3,2) và có

ít nhất 1 phôi độ 3 (OR = 3,2; 95% CI = 1,5-7,2)

5.4 Tỷ lệ làm tổ cao hơn có ý nghĩa thống kê khi NMTC > 8mm (OR = 2,1; 95% CI = 1,1-4,7), progesterone ngày hCG ≤ 2 nmol/l (OR = 1,7; 95% CI = 1,2-2,6) và có ít nhất 1 phôi độ 3 (OR = 1,7; 95% CI = 1,1-3,0)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Abuzeid MI, Sasy MA (1996), "Elevated progesterone levels in the late follicular phase do not predict success of in vitro fertilization-embryo transfer",

Fertil Steril, 65pp 981-985

2 Asch RH, Ivery G, Goldsman M (1993), "The use of intravenouse albumin in

patients at high risk for severe ovarian hyperstimulation syndrome", Hum Reprod,

8pp 1015-1020

3 Bosch E, LabartaE, Crespo J, Simon C, Remohı J, Jenkins J, Pellicer A (2010),

"Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles",

Hum Reprod, Advance Access published June 10, 2010pp 1-9

4 Fanchin R, Righini C, Olivennes F, Ferreira AL, de Ziegler D, R., F (1997),

"Consequences of premature progesterone elevation on the outcome of in vitro

fertilization: insights into a controversy", Fertil Steril, 68pp 799-805

5 Ficicioglu C, Kutlu T, Baglam E, and Bakack Z (2006), "Early follicular

antimullerian hormone as an indicator of ovarian reserve", Fertil Steril, 85pp

592-596

6 Golan A, Ron-el R, A, H (1989), "Ovarian hyperstimulation syndrome: an

update review", Obstet gynecol surv, (44), pp 430-440

7 Kiliçdag EB, Haydardedeoglu B, Cok T, et al (2010), "Premature progesterone elevation impairs implantation and live birth rates in GnRH-agonist IVF/ICSI

cycles", Archieves of Gynecology and Obstetrics, 281(4), pp 747-752

8 Martinez F, Coroleu B, Clua E, Tur R, Buxaderas R, Parera N et al (2004),

"Serum progesterone concentrations on the day of HCG administration cannot

predict pregnancy in assisted reproduction cycles", Fertil Steril, 8pp 183-190

9 Navot D, Bergh P, Laufer N (1992), "Ovarian hyperstimulation sydrome in

novel reproductive technologies: prevention and treatment", Fertil Steril, (58), pp

249-61

10 Panzan M, Motta LA, Olive DL, P, S (2005) Poor responders in assisted

reproductive technology: A blueprint for management Manual of ovulation

induction Jaypee Brothers, New Delhi and Anshan Tunbridge Wells, UK

11 Scott RT (2001) Evaluation and treatment of the low responder patient Text

book of assisted reproductive techniques Laboratory and clinical perspectives

Martin Dunitz

12 Seifer DB, Lambert-Messerlian G, Hogan JW, AC, G (1997), "Day 3 serum

inhibin-B is predictive of assisted reproductive techonologies outcome", Fertil

Steril, 67pp 110-114

13 Shen S, Khabani A, Klein N, Battaglia D (2003), "Statistical analysis of factors affecting fertilization rates and clinical outcomeassociated with

intracytoplasmic sperm injection", Fertil Steril, 79(2), pp 355-360

14 Urman B, Alatas C, Aksoy S, Mercan R, Isiklar A, Balaban B (1999),

"Elevated serum progesterone level on the day of human chorionic

gonadotropin administration does not adversely affect implantation

rates after intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer." Fertil Steril,

72pp 975-979