RCT là loại nghiên cứu can thiệp trong đó đối tượng nghiên cứu được phân chia một cách ngẫu nhiên vào 2 nhóm: 1 nhóm có nhận một biện pháp điều trị hay phòng ngừa gọi là nhóm can thiệp
Trang 1Bài 7
NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM NGẪU NHIÊN CÓ ĐỐI CHỨNG
(RANDOMISED CONTROLLED TRIALS)
TS.BS Tăng Kim Hồng
I GIỚI THIỆU:
Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) được nhiều người xem là loại thiết kế nghiên cứu lý tưởng
RCT là loại nghiên cứu can thiệp trong đó đối tượng nghiên cứu được phân
chia một cách ngẫu nhiên vào 2 nhóm: 1 nhóm có nhận một biện pháp điều trị hay
phòng ngừa (gọi là nhóm can thiệp) và 1 nhóm không nhận (gọi là nhóm đối chứng) Mục đích của việc phân chia ngẫu nhiên như vậy là để đảm bảo rằng các nhóm so sánh càng giống nhau càng tốt Một khi đặc điểm của đối tượng nghiên cứu ở nhóm
“can thiệp” hay nhóm “đối chứng” đều giống nhau, thì các yếu tố gây nhiễu (confounders) sẽ được phân bố đều ở cả 2 nhóm, và như vậy sự khác biệt về kết quả giữa 2 nhóm này là do có hay không có nhận biện pháp điều trị (hay phòng ngừa) gây
ra
Các nhóm “can thiệp” hay “đối chứng” nên được lựa chọn từ cùng một dân số
" Trong nghiên cứu RCT, nhóm “đối chứng” có thể nhận một biện pháp can thiệp không có tác dụng (placebo), hoặc có thể nhận biện pháp đang sử dụng hiện tại (biện pháp điều trị/phòng ngừa thông thường), hoặc là không nhận một biện pháp can thiệp nào
" Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (randomsied clinical trials), tình trạng” tiếp xúc” được xác định ngay từ lúc bắt đầu nghiên cứu và bệnh nhân được theo dõi và đánh giá kết quả sau đó Vì được thiết kế rất tốt nên nghiên cứu RCTs cung cấp bằng chứng về mối liên quan nhân-quả tốt hơn bất kỳ thiết kế nghiên cứu quan sát nào Tuy nhiên vì vấn đề y đức, đôi khi việc phân chia
một cách ngẫu nhiên thành 2 nhóm: “can thiệp” và “đối chứng” không phải lúc làm
cũng thực hiện được
Cấu trúc của 1 thiết kế nghiên cứu RCT được trình bày ở trang sau
II ƯU ĐIỂM VÀ NHƯỢC ĐIỂM CỦA THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU RCT
2.1 Ưu điểm:
- Với sự phân chia một cách ngẫu nhiên, đặc điểm của đối tượng được phân vào
nhóm “can thiệp” tương tự như đối tượng được phân vào nhóm “đối chứng”, do đó sự
Trang 2khác biệt tìm thấy trong kết quả nghiên cứu phải do việc nhận (hay không nhận) biện pháp can thiệp gây ra
- Cung cấp bằng chứng mạnh mẽ về mối quan hệ nhân-quả
- Cho phép chuẩn hóa các tiêu chuẩn nhận vào, phương pháp điều trị và đánh giá kết quả
2.2 Nhược điểm:
- Đây là nghiên cứu khá tốn tiền, mất thời gian, tốn nhân lực
- Trong một số trường hợp, câu hỏi nghiên cứu có thể không đạt yêu cầu về vấn đề y đức
- Trong vài trường hợp, có thể thiết kế này trở nên không thích hợp vì sự hợp tác của đối tượng nghiên cứu kém và cũng có thể vì biến cố kết quả xảy ra quá hiếm
- Về mặt nào đó RCT có vẻ là nghiên cứu không thực tế vì những lý do sau:
+ Những người tình nguyện tham gia vào RCT có thể có đặc tính khác với người không tình nguyện tham gia, cũng như khác với những người mà kết quả nghiên cứu không áp dụng cho họ được
+ Những người vượt qua được tiêu chuẩn nhận vào hết sức nghiêm ngặt của RCT để tham gia vào nghiên cứu có thể không đại diện được cho tất cả các trường hợp khác trong thực tế
+ Những phương pháp can thiệp được chuẩn hóa cao có thể khác nhiều với phương pháp thông thường đang được áp dụng trong cộng đồng (đây là sự khác biệt giữa hiệu quả và hiệu lực)
a Có bệnh Những người Nhóm “can thiệp”
có tình trạng b Không bệnh
mà chúng ta
đang quan tâm c Có bệnh
Nhóm “làm chứng”
từ chối/loại ra
Phân chia ngẫu nhiên
III CÁC VẤN ĐỀ TRONG THIẾT KẾ VÀ THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU RCT 3.1 Tính cỡ mẫu:
3.1.1 Đối với biến số liên tục
- Cần có số trung bình, độ lệch chuẩn, ước tính % số người bỏ cuộc giữa chừng
Trang 33.1.2 Đối với biến số rời
- Cần có tỉ lệ, ước tính % số người bỏ cuộc giữa chừng
3.2 Chọn mẫu:
3.2.1 Chọn dân số nghiên cứu: Khi chọn dân số nghiên cứu, cần xem xét các
yếu tố sau
- Yếu tố đầu tiên cần phải xem xét: Tính khái quát của kết quả nghiên cứu Dân số tham chiếu là dân số mà nhà nghiên cứu mong muốn sẽ áp dụng kết quả nghiên cứu vào Dân số nghiên cứu thường là một nhóm nhỏ của dân số tham chiếu Để khái quát kết quả nghiên cứu vào dân số tham chiếu thì nhà nghiên cứu cần phải tìm hiểu xem có sai lệch (bias) gì xảy ra trong quá trình chọn dân số nghiên cứu hay không
Hãy xem ví dụ dưới đây: Tạp chí JAMA, 242: 2562, 1979
Thí dụ này cho thấy dân số nghiên cứu tham gia vào cuộc thử nghiệm thật sự chỉ đại diện cho 6% người đủ điều kiện tham gia
- Độ mạnh của nghiên cứu
Phải đảm bảo lấy đủ đối tượng nghiên cứu trong một dân số đã chọn lựa để kết quả nghiên cứu có giá trị
- Xác suất xảy ra kết quả trong một khoảng thời gian hợp lý
Cần phải chọn một dân số nghiên cứu có xác suất xảy ra biến cố khảo sát vừa đủ trong một khoảng thời gian thích hợp Ví dụ, nếu nhà nghiên cứu muốn thực hiện một
Trang 4RCT nhằm khảo sát hiệu quả của 1 thuốc nào đó trên tỉ suất tử vong của bệnh tim mạch thì dân số nghiên cứu nên lấy ở nam ≥ 40 tuổi hơn là chọn nữ ≤ 40 tuổi
- Xem xét về nhân lực, vật lực, tài lực để có thể có được thông tin đầy đủ, chính xác trên các đối tượng được theo dõi
3.2.2 Phân chia nhóm “can thiệp” và nhóm “đối chứng”
3.2.2.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng:
Trước khi thực hiện việc phân chia ngẫu nhiên, nhà nghiên cứu cần đảm bảo
rằng các đối tượng chọn lựa thỏa điều kiện tham gia nghiên cứu Một số vấn đề cần lưu ý trong tiêu chuẩn chọn lựa đối tượng:
1 Bệnh nhân có thể tiếp cận được bác sĩ để được điều trị
2 Điều kiện của bệnh nhân phù hợp với các tiêu chuẩn đã đề ra trong đề cương
3 Phải đảm bảo khi bệnh nhân đã được phân chia ngẫu nhiên rồi thì bác sĩ lâm sàng phải hòan tòan đồng ý chấp thuận
4 Phải nói cho bệnh nhân biết về mục đích, cách thực hiện, lợi ích và nguy cơ có thể có khi tham gia nghiên cứu và phải được sự cam kết tham gia của bệnh nhân
5 Khi bệnh nhân đã đồng ý tham gia thì tên, số hồ sơ của bệnh nhân phải được cất giữ riêng Mỗi bệnh nhân chỉ được biết đến bằng con số được gán cho trong cuộc thử nghiệm
6 Phân nhóm (nhóm điều trị hay đối chứng) dựa trên một danh sách ngẫu nhiên
7 Ở giai đọan đầu, các thông tin cơ bản về tuổi, giới, tiền sử bệnh, bệnh cảnh lâm sàng, tiên lượng, v.v… phải được thu thập đầy đủ
8 Sau khi đã thực hiện những việc trên thì việc can thiệp nên bắt đầu ngay 3.2.2.2 Phương pháp chọn ngẫu nhiên (randomization):
1 Chọn ngẫu nhiên đơn giản (simple randomization)
Dùng máy tính để bấm số ngẫu nhiên hay dùng bảng số ngẫu nhiên để chọn ra
1 con số ngẫu nhiên có 1 chữ số (ví dụ, chữ số đầu tiên sau dấu phẩy của con số ngẫu nhiên có được do bấm máy tính) Bằng cách này, những người mang một trong các con số lẻ (1, 3, 5, 7, 9) có thể được xếp vào nhóm “can thiệp”, còn người nào mang một trong các số chẵn (0, 2, 4, 6, 8) có thể xếp vào nhóm “đối chứng”
2 Chọn ngẫu nhiên có giới hạn (restricted randomization)
Dù phương pháp chọn ngẫu nhiên “không giới hạn” sẽ phân chia đối tượng nghiên cứu vào từng nhóm riêng với số lượng xấp xỉ bằng nhau, nhưng không có gì đảm bảo chắc chắn điều này Để đạt được sự cân bằng tốt hơn trong việc phân chia ngẫu nhiên, người ta thường áp dụng phương pháp gọi là “ngẫu nhiên theo từng block” (blocked randomization) Phương pháp này đảm bảo mỗi nhóm nghiên cứu có số lượng cá thể bằng nhau Ví dụ, chúng ta có thể phân chia đối tượng nghiên cứu vào mỗi block 10, trong đó 5 người sẽ thuộc về nhóm “can thiệp”, 5 người sẽ thuộc về nhóm “đối chứng” Độ lớn của mỗi block phải là con số nhân của số nhóm can thiệp Để làm giảm thiểu việc dựa vào sự phân chia trước để suy đoán khả năng được phân vào nhóm “can thiệp” hay “đối chứng” của đối tượng tiếp theo, độ lớn của
Trang 5block không nên quá nhỏ (đặc biệt không nên bằng 2), và nếu được, nhà nghiên cứu không nên tham gia vào sự phân chia này Hơn nữa có thể sử dụng các block có độ lớn khác nhau trong quá trình phân chia Ví dụ thỉnh thoảng dùng block 8, thỉnh thoảng dùng block 10, thỉnh thoảng dùng block 12
3 Chọn ngẫu nhiên có phân lớp (stratified randonmization)
Nếu hiệu quả của việc điều trị có thể khác biệt trong những nhóm nhỏ khác
nhau, ví dụ khác biệt giữa nam và nữ, người ta có thể sử dụng 1 phương pháp phân chia trong đó việc phân nhóm (“can thiệp” hay “đối chứng”) chia đều cho mỗi nhóm nhỏ, sau đó trong mỗi nhóm nhỏ thực hiện “ngẫu nhiên theo từng block” như đã nói ở trên Phương pháp này gọi là chọn ngẫu nhiên “có phân lớp”
3.2.3 Theo dõi và đánh giá việc tuân thủ điều trị (compliance)
Kiểm soát việc tuân thủ điều trị là một công việc quan trọng vì việc không
tuân thủ điều trị sẽ làm giảm độ mạnh về mặt thống kê của nghiên cứu (nhằm
phát hiện sự khác biệt về kết quả giữa nhóm “can thiệp” và nhóm “đối chứng”)
Bệnh nhân không tuân thủ điều trị có thể là do không chịu đựng được tác dụng phụ của thuốc, hay không được bác sĩ điều trị theo dõi và nhắc nhở sát sao Khi đó kết quả điều trị sẽ không có hiệu quả như mong muốn Vì vậy, việc tuân thủ điều trị phải được đánh giá trong báo cáo kết quả nghiên cứu
Hơn nữa, nhà nghiên cứu cũng cần phải đảm bảo rằng nhóm “đối chứng” đã không nhận được biện pháp điều trị (theo cách không chính thức) Sự “pha trộn” giữa nhóm chứng và nhóm can thiệp (contamination) cũng sẽ làm giảm đi hiệu quả thật của việc điều trị
Một số phương pháp để theo dõi tuân thủ điều trị: đếm viên thuốc, kiểm soát ăn uống, thử máu, kiểm tra nước tiểu để phát hiện các chất trong chuyển hóa v.v…
3.3 Đánh giá kết quả
Khi đánh giá kết quả nghiên cứu, nếu người tham gia vào nghiên cứu biết
được bệnh nhân thuộc nhóm nào thì việc đánh giá kết quả có thể bị sai lệch Hơn nữa, đối tượng nghiên cứu có thể thay đổi hành vi hay có thể tường thuật lại kết quả của việc can thiệp theo hướng sai lệch đi nếu họ nhận thức được ai là người trong nhóm
“can thiệp” Để làm giảm thiểu tình trạng này người ta sử dụng phương pháp “mù”
3.3.1 Phương pháp “mù”
Phương pháp “mù” có thể thực hiện trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng ở 4 mức độ:
1 Người phụ trách việc phân nhóm bệnh nhân không biết được ngừơi nào được phân vào nhóm nào nên không thể đoán được người kế tiếp ở nhóm “can thiệp” hay nhóm “đối chứng”
2 Bệnh nhân không biết được mình thuộc nhóm nào
3 Bác sĩ điều trị không biết được bệnh nhân thuộc nhóm nào
4 Nhà nghiên cứu (người đánh giá, phân tích kết quả) không biết được bệnh nhân thuộc nhóm nào
Trang 6“Mù đơn” (single-blind): Chỉ có bệnh nhân không biết mình thuộc nhóm nào,
còn bác sĩ điều trị thì biết
“Mù đôi” (double-blind): Cảù bệnh nhân và thầy thuốc không biết ai thuộc
nhóm nào
“Mù tam” (triple-blind): Cả bệnh nhân, bác sĩ và người đánh giá kết quả
không biết ai thuộc nhóm nào
Phương pháp “mù” rất có lợi nhưng không phải lúc nào cũng thực hiện được vì đôi khi phương pháp sử dụng cho 2 nhóm quá khác nhau, ví dụ: phẫu thuật và không phẫu thuật
3.3.2 Tiến trình quản lý trong nghiên cứu RCT: Bao gồm
- Tuân thủ theo đề cương
- Báo cáo các biến cố ngoại ý
- Thường xuyên kiểm tra việc thu thập số liệu để đảm bào chất lượng số liệu
- Đánh giá thông tin đầy đủ: từ lúc bắt đầu nghiên cưú, lúc theo dõi, đáp ứng của bệnh nhân
- Phân tích tạm thời (interim analysis): Bởi vì không phải lúc nào chúng ta cũng biết hết được các tác hại có thể có của biện pháp can thiệp, vì vậy phân tích tạm thời có thể giúp đảm bảo là không có bệnh nhân nào đang phải nhận một biện pháp điều trị tệ hơn
3.3.2 Hiệu quả và hiệu lực
- Hiệu quả (efficacy): Đánh giá khi đặt BN trong NC với những điều kiện khắt khe (Thực nghiệm trong điều kiện lý tưởng)
- Hiệu lực (effectiveness): Đánh giá khi BN được đề nghị điều trị và họ được chấp nhận hoặc từ chối khi họ muốn (Thực nghiệm trong điều kiện bình thường)
IV CÁC VẤN ĐỀ TRONG PHÂN TÍCH VÀ DIỄN GIẢI KẾT QUẢ CỦA NGHIÊN CỨU RCT
4.1 So sánh đặc tính cơ bản của các nhóm “can thiệp” và “đối chứng”
Bước đầu tiên trong phân tích là so sánh các đặc điểm cơ bản của các nhóm
“can thiệp” và “đối chứng” Vì chúng ta đã thực hiện việc phân chia ngẫu nhiên nên bất kỳ sự khác biệt nào nếu có là do ngẫu nhiên xảy ra Cũng cần phải lưu ý rằng ở giai đoạn đầu, các nhóm có thể khác biệt rất nhiều về lâm sàng nhưng lại không có ý nghĩa về mặt thống kê
4.2 Phân tích kết quả nghiên cứu RCT
- Tính Nguy cơ tương đối, Nguy cơ qui trách, Độ giảm nguy cơ tương đối, và Số người cần được điều trị
- Ví dụ:
283 phụ nữ mang thai có nguy cơ bị tiền sản giật được phân chia ngẫu nhiên vào một trong 2 nhóm: 1 nhóm nhận viên vitamin E và C, và 1 nhóm nhận viên placebo ở tháng thứ 2 của thai kỳ
Trang 7Kết quả như sau:
Bị tiền sản giật Không bị tiền sản giật Tổng cộng
Nguy cơ bị tiền sản giật trong nhóm can thiệp
Ie = 11/(11+130) = 0,078
Nguy cơ bị tiền sản giật trong nhóm đối chứng
I0 = 24/(24+118) = 0,169
Nguy cơ qui trách (độ giảm nguy cơ tuyệt đối)
I0 – Ie = 0,169 – 0,078 = 0,091 = 9%
Có nghĩa là sản phụ nhận viên vitamin E & C sẽ giảm 9% nguy cơ bị tiền sản
giật so với sản phụ không nhận được viên vitamin bổ sung này
Nguy cơ tương đối:
RR = Ie/Iu = 0,078/0,169 = 0,46
Có nghĩa là nguy cơ bị tiền sản giật ở sản phụ nhận viên vitamin E & C là 0,46
lần so với sản phụ không nhận được viên vitamin bổ sung này
Vì RR<1 nên ta tính độ giảm nguy cơ tương đối
RRR = 1 – RR = 1 – 0,46 = 0,54 = 54%
Có nghĩa là việc cung cấp viên vitamin E & C sẽ giảm nguy cơ bị tiền sản giật
sản phụ là 54%
Số người cần được điều trị (number needed to treat)
NNT = 1/ARR = 1/0.091 = 10,99 ≅ 11
Có nghĩa là 11 sản phụ cần nhận viên vitamin E & C để ngăn ngừa 1 trường
hợp tiền sản giật
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Fletcher R.W., Fletcher S.W Clinical Epidemiology Philadelphia, Lippincott
Williams & Wilkins, 2005
2 Gordis L Epidemiology Philadelphia, Elservier Inc., 2004
3 Greenberg R.S., Daniels S.R., Flanders W.D., Eley J.W., Boring J.R Medical
epidemiology New Jersey, Prentice-Hall International, Inc., 2005
4 Hennekens C.H., Buring J.E Epidemiology in Medicine Boston, Little Brown
Company, 1987
5 Last J.M., Spasoff R.A., Harris S.S., Thuriaux M A dictionary of epidemiology
New York, Oxford University Press, 2001