So sánh tác dụng GTTS một bên với GTTS hai bên bằng bupivacain kết hợp fentanyl trong phẫu thuật chi dưới

Tại đây thuốc tê được hòa lẫn vào dịch não tủy, ngấm trực tiếp vào các rễ thần kinh, cắt đứt tạm thời đường dẫn truyền vận động, cảm giác, thần kinh thực vật ngang mức đốt sống tuỷ chi p

Đặt vấn đề

Trong phẫu thuật chi dưới, người ta có thể tiến hành các phương pháp vô cảm như gây mê nội khí quản, gây mê tĩnh mạch, gây tê ngoài màng cứng, gây tê thân thần kinh nhưng GTTS thường được các bác sỹ gây mê hồi sức lựa chọn

GTTS là phương pháp gây tê vùng được thực hiện bằng cách đưa thuốc

tê vào khoang dưới màng nhện Tại đây thuốc tê được hòa lẫn vào dịch não tủy, ngấm trực tiếp vào các rễ thần kinh, cắt đứt tạm thời đường dẫn truyền vận động, cảm giác, thần kinh thực vật ngang mức đốt sống tuỷ chi phối và

có thể tác động đến trung tâm cao hơn [19], [50]

GTTS là phương pháp vô cảm đã được nghiên cứu áp dụng từ cuối thế

kỷ XIX Phương pháp này ngày càng được hoàn thiện và áp dụng một cách

có hiệu quả nhằm mục đích giảm đau trong và sau khi mổ

Bên cạnh những ưu điểm như kỹ thuật đơn giản, dễ thực hiện, tác dụng giảm đau tốt, hậu phẫu nhẹ nhàng cho bệnh nhân, GTTS cũng có các nhược điểm như tụt huyết áp, mạch chậm do ức chế chuỗi hạch giao cảm cạnh cột sống [19]

GTTS một bên, về lý thuyết, chỉ ức chế chuỗi hạch giao cảm một bên (bên phẫu thuật) đã phần nào khắc phục được nhược điểm này [31], [32], [38], [60], [79] Mặt khác, vì GTTS một bên chỉ có tác dụng tê ở bên chân cần mổ nên phù hợp với hoàn cảnh phẫu thuật chấn thương chỉnh hình thường chỉ mổ một bên chân [35], [75]

GTTS một bên trong phẫu thuật chi dưới không những hội tụ được các

ưu điểm của GTTS mà còn giảm tối thiểu các biến chứng và tác dụng phụ khác trong đó tụt huyết áp là biến chứng hay gặp nhất [76]

Kỹ thuật tiêm chậm liều thấp thuốc tê có tỷ trọng cao hơn tỷ trọng của dịch não tủy kết hợp với tư thế nằm nghiêng bên mổ giúp cho thuốc tê phân

bố sang một bên của tủy sống, tạo nên GTTS một bên [39], [62], [76]

Phối hợp thuốc tê với thuốc dòng họ morphin có tác dụng tăng chất lượng tê, kéo dài thời gian tác dụng giảm đau và cho phép giảm liều thuốc tê [1], [5], [52], [62], [69]

Việc sử dụng liều thấp bupivacain tỷ trọng cao để GTTS một bên đã được nhiều tác giả trên thế giới nghiên cứu, áp dụng và thu được kết quả tốt [27], [29], [37], [38], [42], [45], [57], [63], [69], [74]

Ở Việt nam, GTTS một bên còn Ýt người nghiên cứu Vì vậy chúng tôi

tiến hành nghiên cứu “So sánh tác dụng GTTS một bên với GTTS hai bên bằng bupivacain kết hợp fentanyl trong phẫu thuật chi dưới” nhằm mục

Chương 1 Tổng quan

1.1 Lịch sử gây tê tuỷ sống

1.1.1 Thế giới

Năm 1885, J Leonard Corning, nhà thần kinh học ở NewYork do tiêm nhầm cocain vào khoang dưới nhện của chó và nhận thấy chó bị liệt và mất cảm giác ở hai chân Từ đó ông đề nghị đưa cocain vào khoang dưới màng nhện của người để mổ chi dưới [11]

Năm 1898, August Bier, phẫu thuật viên người Đức, là người đầu tiên báo cáo GTTS thành công Ông đã tiêm cocain vào khoang dưới màng nhện của mình, các bạn đồng nghiệp và 6 bệnh nhân để mổ chi dưới cho kết quả tốt

Sau đó, một số tác giả như Tuffier người Pháp, Malas, Tail, Caglier người Mỹ đã áp dụng GTTS bằng cocain để mổ và đã phát hiện ra độc tính của thuốc này

Năm 1900, Alfred Backer ở London đã nhận thấy trọng lượng của thuốc tê và chiều cong của cột sống ảnh hưởng đến kết quả của GTTS Đồng thời ông cũng nêu lên mối liên hệ giữa liều lượng thuốc tê và mức tê [50]

Năm 1906, Morton D ở San Francsisco đã tiến hành ca mổ đầu tiên với GTTS tại bệnh viện new Pauahi Wing

Năm 1938, Luis Maxon xuất bản cuốn sách giáo khoa đầu tiên về GTTS GTTS đã có lúc bị lãng quên do tỷ lệ biến chứng cao Để hạn chế các tác dụng phụ, người ta đã tiến hành nghiên cứu GTTS liên tục Tuy nhiên việc đặt catheter vào khoang dưới màng nhện cũng gây nên tác dụng phụ như hội chứng đuôi ngựa, hội chứng nhiễm độc thần kinh thoáng qua (transient neurologic syndrome) và đau đầu sau gây tê [19], [34]

Năm 1970 – 1980, với sự phát hiện ra các ổ cảm thụ morphin ở sừng sau tủy sống, việc phối hợp thuốc tê và các thuốc dòng họ morphin trong GTTS đã được nhiều tác giả trên thế giới nghiên cứu áp dụng [26], [48], [53]

Sù ra đời của các thuốc tê mới tinh khiết hơn, Ýt độc hơn cùng với việc

ra đời của kim GTTS có kích thước nhỏ (25 G – 29 G) đã hạn chế một cách đáng kể các biến chứng cũng như tác dụng phụ cho bệnh nhân

Năm 1957, bupivacain được sản xuất và đến năm 1966, Wildman và Ekborn mới đưa vào sử dụng để GTTS và thấy tác dụng tốt Hiện nay bupivacain là thuốc tê được dùng nhiều trên thế giới [17]

Những năm gần đây, nhờ hiểu biết sâu về sinh lý GTTS cùng với sự hoàn thiện của kỹ thuật gây tê và sự ra đời của các thuốc tê có tỷ trọng cao, tỷ trọng thấp, nhiều tác giả đã nghiên cứu GTTS một bên và nhận thấy phương pháp này có nhiều ưu điểm Đó là GTTS một bên có tác dụng vô cảm tốt, Ýt ảnh hưởng đến huyết động, hạn chế các tác dụng phụ và cho phép giảm được liều lượng thuốc tê

Năm 1947, Lund PC đã mô tả việc sử dụng thuốc tê tỷ trọng cao kết hợp tư thế nằm nghiêng để GTTS một bên [57]

Năm 1961, Tanasichuk đã dùng liều thấp tetracain tỷ trọng cao để GTTS một bên, tỷ lệ thành công 33% [73]

Năm 1985, Grenne NM đã nhận thấy tư thế bệnh nhân có ảnh hưởng đến sự phân bố của thuốc tê tỷ trọng cao trong dịch não tủy [50]

Năm 1989, Armstrong nghiên cứu về GTTS một bên [25]

Năm 1992, Kim KC và cộng sự đã GTTS một bên với liều 6 mg bupivacain tỷ trọng cao cho bệnh nhân mổ khớp gối đạt kết quả tốt [54]

Năm 1995, Pittoni G cũng đã nhận thấy 4 yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố sang một bên của thuốc tê tỷ trọng cao là tư thế nằm nghiêng, liều thấp thuốc tê, tốc độ tiêm chậm và hướng vát của kim gây tê [64]

Năm 1996, Fanelli G và cộng sự đã nghiên cứu và nhận thấy rằng GTTS một bên Ýt ảnh hưởng đến huyết động hơn GTTS hai bên [44], [45]

Năm 2000, Casati A đã GTTS một bên bằng bupivacain tỷ trọng cao

để mổ nội soi khớp gối đạt kết quả tốt 94% [31], [32], [33], [34]

Năm 2001, Enk D đã nhận thấy kỹ thuật “liều thấp, thể tích nhỏ, tiêm chậm và duy trì nghiêng 5 – 30 phút” là mấu chốt để GTTS một bên thành công [40]

Năm 2001, Valanne JV dùng liều 4 – 6 mg bupivacain tỷ trọng cao để GTTS một bên mổ khớp gối ngoại trú đạt kết quả tốt 95% [74]

Năm 2004 Shashi đã phối hợp bupivacain, lidocain và fentanyl trong GTTS một bên để mổ nội soi khớp gối và nhận thấy kết quả giảm đau tốt, không có thay đổi huyết động, không nôn, không buồn nôn, phẫu thuật viên

và bệnh nhân hài lòng với phương pháp này [55], [69]

Năm 2006, Kagalac L đã phối hợp 5 mg bupivacain tỷ trọng thấp với

25 g fentanyl để GTTS một bên trong mổ ngoại trú đạt kết quả tốt, thời gian nằm viện ngắn, bệnh nhân đi bộ được sau gây tê 227 ± 90 phót [52]

Năm 2007, Nicolas D đã sử dụng 5 mg bupivacain tỷ trọng cao kết hợp 2,5 g sufentanil GTTS một bên trong mổ ngoại trú cũng cho kết quả giảm đau tốt [62]

1.1.2 Việt Nam

GTTS được áp dụng từ năm 50 của thế kỷ XX

Năm 1982, Gs Tôn Đức Lang đã tiến hành GTTS bằng pethidin [11] Năm 1984, Công Quyết Thắng đã báo cáo 313 trường hợp GTTS bằng pethidin để mổ bụng dưới và chi dưới [18]

Năm 1986, Bùi Ých Kim đã báo cáo 46 trường hợp GTTS bằng bupivacain thấy thời gian tác dụng giảm đau kéo dài [7] Từ năm 1994, bupivacain mới được đưa vào sử dụng rộng rãi ở Việt nam

Năm 1988, hội nghị chuyên đề toàn quốc thảo luận về cách sử dụng pethidin trong GTTS Sau đó GTTS bằng pethidin được áp dụng rộng rãi để

mổ vùng đáy chậu và chi dưới trong những năm 90 của thế kỷ XX [6]

Phối hợp các thuốc dòng họ morphin và thuốc tê trong GTTS đã được nhiều tác giả nghiên cứu

Năm 2001, Hoàng Văn Bách đã kết hợp 5 mg bupivacain tỷ trọng cao với 25 g fentanyl để GTTS trong mổ nội soi u xơ tiền liệt tuyến cho kết quả giảm đau tốt 95% [1]

Năm 2001 Nguyễn Trọng Kính sử dụng 5 mg bupivacain đồng tỷ trọng kết hợp 50 g fentanyl để GTTS mổ vùng bụng dưới và chi dưới ở người cao tuổi cho kết quả giảm đau tốt, thời gian tiềm tàng ngắn, Ýt ảnh hưởng đến huyết động, hô hấp và Ýt tác dụng phô [9]

Năm 2003, Bùi Quốc Công sử dụng liều 7,5 mg bupivacain tỷ trọng cao kết hợp 50 g fentanyl GTTS để mổ lấy thai còng cho kết quả tốt [2]

Năm 2005, Hoàng Mạnh Hồng đã nghiên cứu kết hợp bupivacain với fentanyl theo tư thế trong mổ sỏi thận đạt kết quả tốt 97% [5]

Năm 2006, Cao Thị Bích Hạnh đã nghiên cứu ảnh hưởng của vị trí chọc kim và tư thế bệnh nhân trong GTTS và đưa ra nhận xét rằng GTTS bằng thuốc tê tỷ trọng cao ở tư thế nghiêng về bên mổ trong 10 phút tạo ra GTTS một bên, tác dụng ức chÕ vận động, cảm giác kéo dài đồng thời hạn chế được tác dụng phụ [4]

1.2 Đặc điểm giải phẫu và sinh lý liên quan đến gây tê tủy sống

1.2.1 Cột sống [15], [19], [81]

Cột sống hình chữ S, được cấu tạo bởi 32 đốt hợp lại từ lỗ chẩm đến mỏm cụt (7 đốt sống cổ, 12 đốt sống ngực, 5 đốt sống thắt lưng, 5 đốt sống cùng và 4 đốt sống cụt) Cột sống có 4 đường cong sinh lý Chiều cong của cột sống ảnh hưởng nhiều đến sự phân phối và lan toả của thuốc tê trong dịch não tủy

Khi bệnh nhân nằm ngang trên mặt bàn, đốt sống cao nhất là L3 – L4

Vì vậy trong GTTS dùng thuốc tê có tỷ trọng cao, khi để đầu cao thuốc lan xuống phía chân và khi để đầu thấp thuốc lan lên phía đầu

Khi nằm nghiêng trên mặt bàn phẳng, cột sống song song với mặt bàn

Ở phụ nữ có khung chậu to, vai nhỏ cột sống dốc về phía đầu Ở nam giới vai rộng, vạm vỡ thì cột sống dốc về phía chân

Dựa vào các đặc điểm trên, người gây mê hồi sức sử dụng thuốc tê có

tỷ trọng cao kết hợp tư thế bệnh nhân nằm nghiêng về bên mổ trong và sau gây tê để tạo nên tê tuỷ sống một bên Đồng thời đối với phụ nữ nhất là phụ

nữ có thai, thuốc lan lên cao hơn nam giới, vì vậy nên giảm liều thuốc tê

Hình 1.1: Ảnh hưởng của tư thế đến sự phân bố thuốc tê tỷ trọng cao

trong khoang dưới màng nhện [81]

(1 Tư thế nằm ngang; 2 Tư thế đầu cao; 3 Tư thế đầu thấp)

Khe liên đốt là khoảng giữa hai gai sau của hai đốt sống nằm kề nhau Đoạn thắt lưng các gai sau gần như nằm ngang nên các khe liên đốt rộng, dễ xác định và dễ đưa kim vào khoang dưới màng nhện

1.2.2 Các dây chằng và màng [15] , [19], [81]

Từ ngoài da vào đến khoang dưới màng nhện có các thành phần sau:

- Da, tổ chức dưới da

- Dây chằng trên gai: Là dây chằng bám vào tất cả các gai sau Việc chọc qua dây chằng này thường dễ dàng và Ýt có sức cản

- Dây chằng liên gai: Là dây chằng mỏng liên kết tất cả các gai sau của đốt sống trên và dưới, phía trước nối liền với dây chằng vàng, phía sau liền với dây chằng trên gai

- Dây chằng vàng: Nằm ngay trong dây chằng liên gai, là dây chằng vững chắc nhất, có sức cản lớn nhất

- Màng cứng: Là màng mỏng chạy từ lỗ chẩm đến xương cùng 2, màng cứng che phủ toàn bộ ống tủy và phủ dài theo các rễ thần kinh tới tận các lỗ chia

- Màng nhện: Là màng rất mỏng, áp sát phía trong màng cứng Giữa màng cứng và màng nhện có khoang ảo liên kết với nhau bằng các vách tua máng

- Màng nuôi: Là màng trong cùng, nằm sát với tổ chức thần kinh, bao bọc các rễ thần kinh khi chúng từ tủy sống chạy ra ngoài

1.2.3 Các khoang [19]

- Khoang ngoài màng cứng: Là khoang ảo được giới hạn phía sau là dây chằng vàng, phía trước là màng cứng, phía trên là lỗ chẩm Ở người trưởng thành, khoang này kết thúc ở S2 Khoang ngoài màng cứng có áp lực

âm tính

- Khoang dưới màng nhện: Là khoang bao quanh tuỷ sống, giới hạn bởi màng nhện và màng nuôi, phía trên thông với các bể não thất Nằm trong khoang này là tủy sống, các rễ thần kinh và dịch não tủy Khoang dưới màng nhện có áp lực dương tính vì vậy dịch não tủy có xu hướng theo lỗ thủng màng cứng thoát ra khoang ngoài màng cứng

Hỡnh 1.2: Sơ đồ cắt ngang cột sống (ngang mức L 3 - 4 ) [81]

TM liên đốt Màng nhện

Màng cứng Dây chằng

liên đốt

Khoang ngoài màng cứng

Dây chằng vàng Mỏm ngang

- Sự hấp thu thuốc từ dịch não tủy trở lại lòng mạch là nhờ quá trình lọc và thẩm thấu bởi các thụ thể pacchioni Các chất có khả năng thấm qua hàng rào máu não đều bị đào thải nhanh chóng Điều này giải thích tại sao fentanyl có độ hoà tan trong mì cao, có tác dụng ngắn còn morphin Ýt tan trong mỡ, có tác dụng kéo dài và có thể gây ra biến chứng muộn

- Tỷ trọng dịch não tủy ở 37 0C là 1,003 – 1,010 Tỷ trọng dịch não tuỷ liên quan rất nhiều đến kỹ thuật GTTS với các thuốc tê đồng tỷ trọng, tỷ trọng cao và tỷ trọng thấp

- Áp lực dịch não tủy:

Trung bình: 14,8 cm H20

Tư thế ngồi: 20 – 25 cm H20

Tư thế nằm: 7 – 12 cm H20

1.2.6 Phân bố tiết đoạn thần kinh [15]

- Mỗi khoanh tủy sẽ đảm nhận chi phối cảm giác, vận động và thần kinh thực vật cho mét khoanh vùng nhất định của cơ thể Dựa vào sơ đồ khoanh tủy, người ta có thể đánh giá được mức độ tê và các biến chứng có thể xảy ra

- Thường có sự khác nhau giữa khoanh tủy chi phối và điểm chọc kim

Vì vậy người gây mê phải biết kết hợp tư thế bệnh nhân, tỷ trọng của thuốc

tê, tốc độ tiêm thuốc và liều lượng thuốc tê để đảm bảo mức tê phù hợp với vùng phẫu thuật

1.2.7 Hệ thần kinh thực vật [15]

- Hệ thần kinh giao cảm: Sợi tiền hạch bắt nguồn từ tế bào ở sừng bên tuỷ sống từ T1 đến L2 theo đường đi của rễ sau tíi chuỗi hạch giao cảm cạnh sống để tiếp xúc với các sợi hậu hạch Hệ thần kinh giao cảm chi phối nhiều

cơ quan nội tạng quan trọng nên khi bị ức chế sẽ có nhiều biến loạn xảy ra

- Hệ thần kinh phó giao cảm: Các sợi tiền hạch từ nhân dây X (phía trên) hoặc từ tế bào nằm ở sừng bên tuỷ sống từ S2 – S4 (phía dưới) theo rễ trước đến tiếp xúc với các sợi hậu hạch ở đám rối phó giao cảm nằm sát các

cơ quan được chi phối

1.2.8 Mạch máu của tủy sống [19]

- Tủy sống được tưới máu bởi các động mạch trong tủy, sinh ra từ lưới

hệ nối nông của màng nuôi bó khít vào khoanh tủy, lưới này nối các động mạch gai trước với động mạch gai sau bên Động mạch rễ tủy phát sinh từ nền động mạch chủ, động mạch dưới đòn Động mạch rễ tủy chia thành động

mạch gai trước và động mạch gai sau bên Hệ động mạch này nằm ở mặt trước tủy nên Ýt gặp biến chứng khi GTTS

- Các tĩnh mạch chạy dọc hai bên của khoang ngoài màng cứng Vì vậy khi chọc kim không đúng đường giữa có thể chọc phải các tĩnh mạch này Các tĩnh mạch tạo nên đám rối trong khoang ngoài màng cứng, đổ vào tĩnh mạch Azygos rồi đổ vào tĩnh mạch chủ Khi hệ tĩnh mạch này bị chèn Ðp sẽ giảm khoảng trống của khoang ngoài màng cứng, tăng diện tích tiếp xúc với mạch máu của thuốc tê gây tăng hấp thu thuốc, tăng khả năng độc hại của thuốc

Hình 1.3: Sơ đồ phân bố thần kinh cảm giác - vận động [81]

Hình 1.4: Sơ đồ phân bố thần kinh cơ [81]

Hình 1.5: Sơ đồ phân bố thần kinh thực vật [81]

1.3 Tóm tắt dược lý học của bupivacain (Marcain)

1.3.1 Tính chất lý hoá [17], [21]

Tên hoá học là: 1 butyl – 2,6 pipecoloxylidine

- Marcain là biệt dược của bupivacain, là thuốc tê tại chỗ nhóm amino amid, được tổng hợp năm 1957 do thay nhánh butyl vào nhóm metyl trên nhân piperidin

1.3.2 Dược động học [14], [19]

- Quá trình hấp thu:

+ Tỷ lệ gắn protein: 95%, chủ yếu gắn vào acid  1- glycoprotein bằng các liên kết có ái tính cao và có thể bão hoà Tỷ lệ gắn vào albumin Ýt hơn với ái tính kém hơn Bupivacain có tỷ lệ gắn vào protein cao hơn lidocain, vì vậy thời gian tác dụng của bupivacain dài hơn lidocain

+ Độ thanh thải yếu: 0,58 l/phút

+ Sự phân bố bupivacain xảy ra nhanh: Theo mô hình 3 khoang, nửa thời gian phân bố (T/2 ) là 0,045 giờ, nửa thời gian vận chuyển (T/2) là 0,46 giờ, thời gian bán hủy (T/2) là 2,7 giê

- Quá trình chuyển hoá và thải trừ:

Bupivacain được chuyển hoá ở gan nhờ phản ứng liên hợp kết hợp với acid glucoronic do cytochrom P450 Sản phẩm chuyển hoá được đào thải qua thận Do vậy khi bị suy gan, suy thận, chuyển hoá của bupivacain bị kéo dài,

dễ gây ngộ độc

- Dược động học của bupivacain trong dịch não tủy:

Sau khi vào dịch não tủy, bupivacain đạt nồng độ cao tại vị trí tiêm sau

đó giảm dần do sù lan tỏa ra xung quanh hòa vào dịch não tủy và do quá trình hấp thu thuốc tê vào các tổ chức thần kinh Quá trình hấp thu này diễn ra theo hai cách khuyếch tán vào bề mặt của tổ chức thần kinh nhờ sự chênh lệch nồng độ và hấp thu vào khoảng kẽ quanh các mạch máu

So với các thành phần khác thì rễ thần kinh tủy sống có diện tiếp xúc với thuốc tê tương đối lớn, ngâm trong dịch não tủy với chiều dài đáng kể Rễ sau (rễ cảm giác) ngấm thuốc nhiều hơn rễ trước (rễ vận động), vì vậy tác dụng ức chế cảm giác luôn mạnh hơn ức chế vận động

Sù lan tỏa của thuốc tê trong khoang dưới màng nhện phụ thuộc vào các yếu tố sau:

+ Tỷ trọng của thuốc tê: Thuốc tê tỷ trọng cao có xu hướng lan xuống vùng thấp, thuốc tê tỷ trọng thấp sẽ lan lên vùng cao Khi GTTS ở tư thế nằm nghiêng, nếu dùng cùng liều, cùng thể tích thì thuốc tê tỷ trọng cao lan lên cao hơn vài khoanh tuỷ so với thuốc tê đồng tỷ trọng [53], [55], [58]

+ Nồng độ, thể tích và khối lượng thuốc tê: Liều lượng thuốc tê càng lớn, phân bố thuốc tê càng nhanh, thời gian tác dụng càng kéo dài Vì vậy khi

sử dụng thuốc tê liều cao, nồng độ cao thì mức tê cao và thời gian tác dụng kéo dài hơn so với sử dụng liều thấp, nồng độ thấp [29]

+ Tư thế bệnh nhân và chiều cong cột sống:

 Khi GTTS ở tư thế ngồi: Thuốc tê tỷ trọng cao lan xuống dưới chân, thuốc tê tỷ trọng thấp lan lên phía đầu [22]

 Khi GTTS ở tư thế nằm nghiêng: Thuốc tê tỷ trọng cao lắng xuống vùng thấp (bên nằm nghiêng), thuốc tê tỷ trọng thấp lan sang bên đối diện Vì vậy để tạo nên tê tuỷ sống một bên, đặt bệnh nhân nằm nghiêng về bên mổ đối với thuốc tê tỷ trọng cao và đặt bệnh nhân nằm nghiêng về bên đối diện đối với thuốc tê có tỷ trọng thấp [24], [47]

+ Tốc độ tiêm thuốc: Khi tiêm thuốc tê với tốc độ nhanh sẽ tạo thành dòng xoáy, thuốc sẽ lan rộng ra xa và sang hai bên, tạo nên tê tuỷ sống hai bên Nếu tiêm với tốc độ quá chậm thuốc tê sẽ bị hoà tan nhanh vào dịch não tuỷ, mất tác dụng tỷ trọng của thuốc tê Vì vậy để đạt được tê tuỷ sống một bên cần tiêm thuốc với tốc độ chậm và đều đặn (khoảng 0,05 ml/s) [40], [58]

+ Vị trí tiêm thuốc

+ Hướng vát của kim gây tê

Trong dịch não tủy, quá trình hấp thu thuốc tê vào các tổ chức thần kinh diễn ra theo thứ tự sau:

+ Sợi C gồm các sợi có đường kính nhỏ (0,3 – 0,4 m), không có myelin bao bọc (dẫn truyền cảm giác đau sâu, rát bỏng và thần kinh giao cảm), vì vậy thuốc ngấm qua dễ dàng và có tác dụng trước

+ Tiếp theo là các sợi B và A có kích thước lớn hơn (1 – 4 m), Ýt myelin bao bọc (dẫn truyền cảm giác đau, nóng lạnh)

+ Các sợi A và A (dẫn truyền vận động) là các sợi có tác dụng sau cùng vì có kích thước lớn (6 – 22 m) và được bọc nhiều myelin

Bupivacain được thải trừ ra khỏi dịch não tủy theo hai đường : Khuyếch tán qua màng cứng và hấp thu vào mạch máu của tủy sống Sự hấp thu này chậm, đặc biệt khi thuốc tê được pha thêm adrenalin, clonidin

1.3.3 Dược lực học [14], [17]

- Cơ chế tác dụng của bupivacain cũng như với các thuốc tê khác nó gắn trực tiếp lên receptor của kênh natri, lấp đầy các lỗ Ranvier, làm đóng cửa các kênh natri, làm khử cực màng (depolarisation) hoặc làm tăng trạng thái phân cực màng (hyperpolarisation), làm cho màng tế bào thần kinh bị

“trơ” với các kích thích đau Do đó dẫn đến không truyền được xung động thần kinh từ ngoại biên về trung ương và ngược lại (cơ chế kiểm soát cổng)

- Là thuốc tê có hiệu lực mạnh hơn lidocain 4 lần Mặc dù thông thường với các thuốc tê độ mạnh và thời gian tác dụng không đi cùng nhau, nhưng bupivacain lại có tác dụng dài hơn lidocain gấp 5 lần Khi có pha thêm adrenalin thì khả năng ức chế vận động tăng lên và kéo dài thời gian tác dụng đặc biệt khi gây tê thần kinh ngoại vi

Thời gian xuất hiện tác dụng (onset time) của bupivacain chậm hơn lidocain vì pKa cao hơn

- Bupivacain có tác dụng ức chế không đồng đều: Ức chế dây thần kinh giao cảm > dây thần kinh cảm giác > dây thần kinh vận động [40] Vì dây

thần kinh vận động lớn hơn, được bọc bởi lớp myeline (sợi A, A), còn dây thần kinh cảm giác và thần kinh thực vật Ýt hoặc không có myeline lại bé hơn (sợi A , sợi B và sợi C) [40]

Sự ức chế thần kinh không đồng đều đặc trưng bằng ức chế cảm giác

có thể phối hợp hoặc không phối hợp với ức chế vận động

Sự ức chế không đồng đều còn biểu hiện ở mức ức chế cảm giác thấp hơn mức ức chế giao cảm và cao hơn mức ức chế vận động 1 – 2 khoanh tủy

Sự phục hồi diễn biến theo thứ tự ngược lại: Hồi phục vận động trước sau đến hồi phục cảm giác rồi đến hồi phục thần kinh giao cảm

- Dược lực học của bupivacain còn phụ thuộc vào nồng độ sử dụng: Nồng độ 0,25% gây ức chế vận động rất Ýt, nồng độ 0,5% gây ức chế vận động trung bình và ở nồng độ 0,75% ức chế vận động nhiều hơn

1.3.4 Độc tính [17]

- Độc tính toàn thân của bupivacain không chỉ phụ thuộc vào đậm độ của thuốc trong huyết tương mà còn phụ thuộc vào thời gian để đạt tới đậm độ đó

- Cũng giống như các thuốc tê khác, ngưỡng độc của bupivacain cũng

bị hạ thấp đi khi có toan chuyển hoá và hô hấp Vì toan máu làm giảm tỷ lệ gắn với protein của thuốc, làm tăng tỷ lệ các phân tử thuốc tự do là dạng duy nhất có thể ngấm vào nhu mô của hệ thần kinh trung ương Tăng kali, hạ natri

và tụt nhiệt độ cũng làm tăng tác dụng độc với tim của bupivacain Đại đa số các trường hợp có tai biến về tim đều xảy ra trong sản khoa Tính tăng nhậy cảm của cơ tim có thể là do progesteron khi có thai gây ra

- Độc tính trên thần kinh trung ương: Ngưỡng độc trên hệ thần kinh trung ương của bupivacain là rất thấp Khi nồng độ trong huyết tương là 1,6

g/ml thấy xuất hiện ù tai, chóng mặt, nhìn mờ,…Khi nồng độ 4 g/ml xuất hiện co giật do phong bế các đường dẫn truyền ức chế ở vỏ não, làm các tế bào thần kinh trung ương bị hoạt hoá và lâm sàng có biểu hiện co giật, kích

động Khi tăng liều cao hơn sẽ gây phong bế cả đường dẫn truyền ức chế và hoạt hoá, dẫn đến ức chế toàn bộ hệ thần kinh trung ương, biểu hiện lâm sàng bằng bệnh nhân hôn mê

- Độc tính trên tim mạch: Bupivacain có độc tính trên tim mạch mạnh hơn lidocain 15 đến 20 lần ở các thực nghiệm trên súc vật và trên quả tim đã tách rời Biểu hiện trên lâm sàng là huyết áp hạ, mạch chậm và có thể ngừng tim Trên điện tim sẽ thấy xuất hiện rối loạn dẫn truyền, loạn nhịp thất, QT kéo dài, QRS dãn rộng và có thể ngừng tim Độc tính trên tim của bupivacain

là do thuốc ngăn cản các ion Na+

, Ca++, K+ vận chuyển qua màng tế bào cơ tim Ngoài ra bupivacain còn ức chế sự giải phóng canxi từ hệ thống lưới nguyên sinh chất cũng như sự chuyển hoá của tế bào cơ tim Thời gian cư trú (dwell time) của bupivacain dài (1,5 giây) nên bupivacain không bị nhả ra trong thời kỳ tâm trương như lidocain, do vậy độc tính trên tim kéo dài Cấp cứu các bệnh nhân này thường rất khó khăn và phải kiên trì

Ngày nay người ta đang tìm cách để hạn chế độc tính của bupivacain bằng cách bọc liposom vào nhánh của bupivacain Thực nghiệm trên súc vật, người ta thấy nó giữ được các đặc tính ức chế thần kinh cảm giác, vận động nhưng Ýt gây kích thích thần kinh trung ương, Ýt gây độc với tim

1.4 Tóm tắt dược lý học của fentanyl

Tên hoá học : N-phenyl-N-(1-2phenylethyl-4-piperidyl)

- pKa : 8,4

- TLPT : 336

1.4.2 Dược động học [12], [19]

- Fentanyl rất dễ tan trong mỡ Sự phân bố thuốc qua màng tế bào xảy

ra nhanh và nhanh chóng đạt đến mức cân bằng giữa đậm độ thuốc ở trong huyết tương và hệ thần kinh trung ương Theo mô hình 3 khoang, fentanyl có nửa thời gian phân bố (T/2 ) là 1,7 phút, nửa thời gian vận chuyển (T/2) là 13 phút, thời gian bán hủy (T/2) là 3,7 giờ, kéo dài ở người già Do vậy có sự đối nghịch giữa thời gian tác dụng nhanh - ngắn

và thời gian thải trừ thuốc chậm

Đậm độ fentanyl ở trong hệ thần kinh trung ương là giống như ở huyết tương Ở đậm độ 1ng/ml huyết tương thuốc có tác dụng giảm đau theo đường toàn thân Ở đậm độ 2 - 3 ng/ml đáp ứng của hô hấp với tăng CO2 bị ức chế khoảng 50%

- Fentanyl có thể tích phân bố lớn nên có hiện tượng tích luỹ thuốc và

sự tái phân bố thuốc vào lúc hồi tỉnh nên trong lâm sàng có thời gian tác dụng kéo dài và suy hô hấp thứ phát

- Tỷ lệ gắn với protein huyết tương : 84%

- Fentanyl được chuyển hoá ở gan bởi hệ thống men monoxydase tạo nên các sản phẩm chuyển hoá không có hoạt tính như norfentanyl, despropionyl fentanyl,…

- Thuốc được đào thải qua nước tiểu 90% dưới dạng chuyển hoá không hoạt động và 6 - 10% dưới dạng nguyên thể Một phần được đào thải qua

mật Ở người suy thận và xơ gan không có sự thay đổi về dược động học và thời gian tác dụng của thuốc

- Cơ chế tác dụng của fentanyl trong dịch não tủy:

Sau khi tiêm vào dịch não tủy, fentanyl tác dụng chọn lọc trên các receptor đặc hiệu của morphin ở lớp I và lớp II của sừng sau tủy sống (receptor ,  , ) Vì vậy thuốc không gây ức chế giao cảm, không gây tụt huyết áp, không gây truỵ mạch và co giật như thuốc tê nhưng lại gây ức chế

hô hấp, ngứa, buồn nôn, đái khó

Fentanyl tác dụng tại chỗ ở mức tủy sống được tiêm thuốc Nhiều công trình nghiên cứu đo được nồng độ fentanyl trong huyết tương sau khi tiêm vào khoang dưới màng nhện là rất thấp

1.4.3 Dược lực học [12], [19]

- Trên thần kinh trung ương : Fentanyl có tác dụng giảm đau mạnh hơn morphin 50 lần Thuốc có tác dụng làm dịu, thờ ơ, tác dụng hiệp đồng với các thuốc mê khác Khi tiêm tĩnh mạch thuốc có tác dụng giảm đau sau 30 giây, tác dụng tối đa sau 3 phót Khi tiêm vào tuỷ sống thuốc có tác dụng tối đa sau

5 phót

- Trên tim mạch: Fentanyl có tác dụng rất kín đáo lên huyết động ngay

cả khi dùng liều cao (50 g/kg), điều này cho phép dùng fentanyl thay cho morphin liều cao trong mổ tim Sự ổn định này được giải thích do fentanyl không gây tiết histamin, dù dùng ở liều lượng nào Tuy nhiên fentanyl gây ức chế thần kinh giao cảm trung ương gây tụt huyết áp ở người thiếu khối lượng tuần hoàn Fentanyl thường gây nhịp chậm xoang, nhịp chậm xoang càng nặng nếu phối hợp với thuốc ức chế – adrenergic nhưng Ýt gặp hơn khi dùng với atropin hoặc các thuốc dãn cơ có tác dụng ức chế hệ phó giao cảm

- Trên hô hấp : Fentanyl ức chế hô hấp mạnh gây nên giảm thở rồi ngừng thở Thuốc gây tăng trương lực cơ, giảm compliance phổi nhất là khi dùng liều cao Tác dụng ức chế hô hấp thứ phát sau 4 giê khi dùng liều điều trị thông thường

- Tác dụng phụ : Nôn, buồn nôn, tăng trương lực phế quản, tăng áp lực đường mật, bí đái,

1.5 Tác dụng của hỗn hợp bupivacain và fentanyl trong gây tê tuỷ sống

So sánh các đặc điểm lý hoá của opioid với các thuốc tê tại chỗ

Tỷ trọng của hỗn hợp bupivacain và fentanyl [38]

Bupivacain tủy sống

Plain Fentanyl

Heavy-fent 1,2ml+10 g

Heavy-fent 1,2ml+20g

Heavy-fent 1,2ml+30 g

Kết quả đo tại trường Đại học Dược Hà Nội [5]

Hỗn hợp với tỷ lệ 2/3 thể tích Marcain 0,5% heavy + 1/3 thể tích Fentanyl có tỷ trọng là 1,032 – 1,035 ở 200

C

Chương 2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

Các bệnh nhân có chỉ định phẫu thuật chi dưới có chuẩn bị

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân có chỉ định GTTS để mổ chi dưới

- ASA I – ASA II theo tiêu chuẩn của Hiệp hội gây mê Mỹ:

+ ASA I: Bệnh nhân khoẻ mạnh, không có bệnh thực thể đi kèm + ASA II: Bệnh nhân có bệnh hệ thống mức độ nhẹ hoặc vừa không ảnh hưởng đến chức năng

- Tuổi trên 18 (18-65)

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- Bệnh nhân có các bệnh nội khoa như tim phổi mạn tính, đái đường, cao huyết áp không ổn định,

- Bệnh nhân trong tình trạng sốc

- Phẫu thuật mất máu nhiều

- Bệnh nhân béo phì (IBM >30)

- Bệnh nhân điều trị thuốc giảm đau mạn tính

- Bệnh nhân dị ứng thuốc tê

- Bệnh nhân từ chối tham gia nghiên cứu

2.1.3 Tiêu chuẩn đưa ra khỏi nghiên cứu

- Các bệnh nhân không được đánh giá đủ các chỉ số theo dõi đã đề ra

- Tai biến trong quá trình làm thủ thuật hoặc phẫu thuật

2.1.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Địa điểm: Nghiên cứu được tiến hành tại phòng mổ xương khoa Gây

mê hồi sức và khoa Phẫu thuật chấn thương Bệnh viện Việt - Đức

Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 3 năm 2007 đến tháng 5 năm 2007

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, mù đơn

Nhóm nghiên cứu GTTS một bên Hiệu quả

So sánh

Nhóm chứng GTTS hai bên Hiệu quả

Các bệnh nhân được tiến hành GTTS ở khe đốt sống L3 - 4, đường giữa cột sống Sau khi thấy nước não tuỷ chảy ra:

Nhóm I: Nhóm nghiên cứu (GTTS một bên)

 Quay đầu vát kim về phía thấp (bên phẫu thuật) Tiêm hỗn hợp thuốc gồm Marcain heavy 0,5% (6 mg = 1,2 ml) + Fentanyl (25 g = 0,5 ml)

 Tốc độ tiêm: 0,05 ml/s (khoảng > 30 s), không pha với dịch não tủy

 Sau khi tiêm thuốc vào tủy sống, để bệnh nhân nằm nghiêng trong 10 phót sau đó đưa về tư thế nằm ngửa

Nhóm II: Nhóm chứng (GTTS hai bên)

 Quay đầu vát kim về phía đầu bệnh nhân Tiêm cùng liều thuốc và cùng tốc độ tiêm như nhóm I

 Sau khi tiêm vào tủy sống, đưa ngay bệnh nhân về tư thế nằm ngửa

2.2.2 Cỡ mẫu

- 70 bệnh nhân được chọn vào nhóm nghiên cứu là những bệnh nhân

đủ tiêu chuẩn ở mục 2.1.1 và không có tiêu chuẩn loại trừ ở mục 2.1.2, được

mổ theo lịch mổ phiên

- Các bệnh nhân được bốc thăm một cách ngẫu nhiên

+ Bệnh nhân bốc thăm số lẻ nằm ở nhóm I (nhóm nghiên cứu) + Bệnh nhân bốc thăm số chẵn nằm ở nhóm II (nhóm chứng) Như vậy mỗi nhóm có 35 bệnh nhân

2.2.3 Các chỉ số theo dõi và phương pháp đánh giá

 T12: Mất cảm giác từ ngang mức bẹn trở xuống

 T10: Mất cảm giác từ ngang rốn trở xuống

 T6: Mất cảm giác từ ngang mũi ức trở xuống

- Xác định thời gian vô cảm để mổ (duration time) ở T10: Là thời gian (tính bằng phút) từ khi mất cảm giác đau ở bên chân mổ đến khi hồi phục trở lại của 2 đốt sống ngang mức T10.

- Xác định mức vô cảm cao nhất đạt được sau gây tê ở bên chân mổ và bên chân không mổ

- Đánh giá chất lượng tê trong mổ theo thang điểm Abouleizh Azzat:

 Tốt: Bệnh nhân hoàn toàn không đau, không cần thêm thuốc giảm đau

 Trung bình: Bệnh nhân đau nhẹ, phải dùng thêm thuốc giảm đau hoặc thuốc an thần

 Kém: Bệnh nhân đau nhiều, dùng thêm thuốc giảm đau không hiệu quả và phải chuyển sang phương pháp vô cảm khác như gây

mê tĩnh mạch hoặc gây mê nội khí quản

- Đánh giá tỷ lệ ức chế cảm giác chỉ một bên của nhóm GTTS một bên

2.2.3.2 Đánh giá tác dụng ức chế vận động

- Đánh giá mức độ ức chế vận động theo thang điểm Bromage ở bên chân

mổ và bên chân không mổ

M0: Không liệt

M1: Không gập được đùi vào bụng

M2: Không gập được đùi và đầu gối

M3: Không gập được đùi, đầu gối và bàn chân

- Xác định thời gian xuất hiện mất vận động: Là thời gian (tính bằng phút) từ khi bơm thuốc tê vào tủy sống đến khi xuất hiện mất vận động ở mức M2 bên chân mổ

- Xác định thời gian hồi phục vận động: Là thời gian (tính bằng phút) từ khi xuất hiện mất vận động đến khi hồi phục vận động một độ ở bên chân

+ Độ 6: Không đáp ứng với các kích thích rất mạnh

2.2.3.4 Đánh giá thời gian phẫu thuật

Thời gian phẫu thuật được tính từ khi phẫu thuật viên bắt đầu rạch da đến khi khâu mũi chỉ cuối cùng

2.2.3.5 Đánh giá thay đổi về tuần hoàn

Theo dõi diễn biến tần số tim, HATT, HATTr, HATB trước khi GTTS, sau khi gây tê 5 phút/lần trong 30 phút đầu, sau 15 phút/lần cho đến khi kết thúc phẫu thuật (T0, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, T9)

Tụt huyết áp được xác định khi HATT < 90 mmHg hoặc giảm  20% so với HATT lóc ban đầu

Theo dõi số lượng dịch truyền và lượng ephedrin

2.2.3.6 Đánh giá thay đổi về hô hấp

Theo dõi diễn biến nhịp thở, SpO2trước khi GTTS, sau khi gây tê 5 phút/lần trong 30 phút đầu, sau 15 phút/lần cho đến khi kết thúc phẫu thuật (T0, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, T9)

2.2.3.7 Đánh giá các tác dụng không mong muốn trong và sau mổ

- Nôn, buồn nôn

+ Khám bệnh nhân theo mẫu bệnh án nghiên cứu

+ Giải thích, động viên bệnh nhân hiểu, yên tâm hợp tác với thầy thuốc

+ Đo mạch, huyết áp động mạch, tần số thở + Đo chiều cao, cân nặng

- Khi bệnh nhân lên bàn mổ:

+ Lắp các máy theo dõi tần số tim, huyết áp, tần số thở, SpO2,…

+ Lập đường truyền tĩnh mạch ngoại vi với kim luồn 18G, truyền NaCl 0,9% liều lượng 7 ml/kg trước khi GTTS 15 - 20 phót

+ Cho bệnh nhân thở oxy 3 l/phút qua mask

2.2.4.2 Chuẩn bị phương tiện

- Phương tiện và dụng cụ theo dõi:

+ Monitor HP đa chức năng theo dõi liên tục ECG, tần số thở, SpO2, huyết áp động mạch đo 5 phút/lần

+ Kim 20G đầu tù

- Thuốc và dụng cụ GTTS:

+ Thuốc gây tê: Marcain spinal 0,5% heavy hãng Astra – Zeneca

(ống 4 ml = 20 mg)

Fentanyl của Balan (ống 2 ml = 100 g)

+ Kim GTTS 27G của hãng B.Braun

+ Pince sát khuẩn

+ Betadin, cồn 700

để sát khuẩn

+ Toan, áo, găng, gạc vô khuẩn

- Thuốc và các phương tiện hồi sức tuần hoàn, hô hấp như:

+ Nguồn oxy, mask, bóng ambu, đèn soi thanh quản, ống NKQ các cỡ, máy gây mê

+ Các thuốc hồi sức tuần hoàn, hô hấp, dịch truyền các loại

+ Thuốc mê, thuốc giảm đau,… để hỗ trợ khi cần thiết

+ Bơm kim tiêm các loại, dây truyền dịch

2.2.4.3 Kỹ thuật gây tê

- Đo các thông số tần số tim, huyết áp, tần số thở, …trước khi tiền mê

- Tiền mê: Cả hai nhóm đều dùng Hypnovel 1 mg trước khi GTTS 15 phót

Atropin 0,5 mg tiêm tĩnh mạch nếu tần số tim < 60 lần /phút

- Kỹ thuật gây tê:

+ Đặt bệnh nhân nằm nghiêng 90 về bên phẫu thuật, song song với mặt bàn mổ, chân bên mổ duỗi thẳng, chân bên không mổ gấp vào bụng

+ Người gây mê đội mũ, đeo khẩu trang, rửa tay, mặc áo, đi găng vô trùng như phẫu thuật viên

+ Sát khuẩn vùng chọc kim 3 lần (2 lần betadin, 1 lần cồn 700) từ trong

ra ngoài từ trên xuống dưới đảm bảo hết betadin

+ Vị trí chọc kim: Khe đốt sống L3 - 4, đường giữa cột sống, mặt vát của kim song song với cột sống, khi thấy nước não tuỷ chảy ra:

Nhóm I: Quay đầu vát kim về bên mổ (về phía thấp), tiêm chậm 1,7 ml

(bao gồm 6 mg = 1,2 ml Marcain + 25 g = 0,5 ml Fentanyl) với tốc độ 0,05 ml/s (khoảng > 30 s), không pha lẫn với dịch não tủy, để bệnh nhân nằm nghiêng trong 10 phót sau mới chuyển về tư thế nằm ngửa

Nhóm II: Quay đầu vát kim về phía đầu bệnh nhân tiêm cùng liều và

cùng tốc độ như nhóm I, sau khi tiêm đưa ngay bệnh nhân về tư thế nằm ngửa

+ Kiểm tra các tác dụng ức chế cảm giác, ức chế vận động, các tác dụng không mong muốn khác

+ Theo dõi các thông số tuần hoàn, hô hấp trong suốt quá trình mổ và

xử trí tai biến (nếu có) theo phác đồ

Hình2.1: Kỹ thuật chọc tuỷ sống

(1 Dây chằng sau gai; 2 Dây chằng liên gai; 3 Dây chằng vàng; 4 Màng cứng; 5 Thần

kinh tuỷ; 6 Dịch não tuỷ; 7 Rễ đuôi thần kinh)

2.2.4.4 Xử trí các tai biến

- Tụt huyết áp: Được xác định khi HATT < 90mmHg hoặc giảm  20% so với HATT lóc ban đầu

Xử trí: Truyền dịch; Ephedrin; Adrenalin

- Mạch chậm: Được xác định khi tần số tim < 50 l/phút

Xử trí: Atropin 0,5 mg

- Suy hô hấp: Được xác định khi tần số thở < 12 lần/phút

Xử trí: Thở oxy; Thông khí nhân tạo; Naloxon

- Co giật do ngộ độc thuốc tê

Xử trí: Nhẹ : Seduxen 0,1 mg/kg

Nặng: Thiopental 1% 2 mg/kg

2.2.5 Đạo đức trong nghiên cứu

Nghiên cứu tiến hành đảm bảo tính an toàn cho bệnh nhân và khả năng

Các đối tượng nghiên cứu được thông báo, được giải thích và đồng ý

tự nguyện tham gia nghiên cứu Tất cả các thông tin cá nhân và bệnh tật đều được giữ bí mật thông qua việc mã hoá trên máy tính để đảm bảo quyền lợi của người tham gia nghiên cứu

Những người không tự nguyện tham gia nghiên cứu sẽ không có mặt trong nghiên cứu và họ không bị phân biệt đối xử

2.2.6 Xử lý kết quả nghiên cứu

- Các số liệu được kiểm tra và xử lý ngay khi thu được

- Các số liệu được mã hoá nếu cần

- Phân tích số liệu bằng chương trình SPSS 15.0

- Các biến định tính được mô tả dưới dạng tỷ lệ %

- Các biến định lượng được mô tả dưới dạng giá trị trung bình

- Một số biến được trình bày dưới dạng biểu đồ

- So sánh sự khác biệt bằng test 2

(chi-square test) với các biến định tính; test t-student với các giá trị trung bình giữa hai nhóm; test t ghép cặp với giá trị trung bình giữa hai thời điểm ở cùng một nhóm; test ANOVA với  3 giá trị trung bình Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05

H×nh 2.2: Mét sè h×nh ¶nh

minh ho¹ kü thuËt GTTS