Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và xác định một số yếu tố nguy cơ tái phát, di căn trong ung thư đại tràng tại bệnh viện k

Điều trị ung thư đại tràng chủ yếu bằng phẫu thuật, ngay cả khi bệnh nhân ở giai đoạn muộn đã có di căn xa, với tiến bộ về nghiên cứu các hoá chất, các thuốc điều trị đích hiện nay đã gi

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đại trực tràng là bệnh thường gặp ở các nước trên thế giới, đặc biệt ở các nước phát triển Tại Mỹ, ung thư đại trực tràng là một trong bốn loại ung thư thường gặp nhất và là nguyên nhân thứ hai gây tử vong do bệnh ung thư Năm 2010, ước tính tại Mỹ có 102.000 trường hợp ung thư đại tràng, 39.670 trường hợp ung thư trực tràng mới mắc và có khoảng 51.370 trường hợp tử vong vì các ung thư này [81] Tỷ lệ mắc bệnh ung thư đại trực tràng đang có xu hướng tăng cao ở một số nước Châu Á như Nhật Bản và Singapore Tại Việt Nam tỉ lệ này cũng tăng cao hàng năm và theo thống kê

tỷ lệ mới mắc mười loại ung thư phổ biến ở nam và nữ giai đoạn 2004-2008 ghi nhận tại 6 thành phố lớn trong cả nước, ung thư đại trực tràng đứng ở vị trí thứ 2 đến thứ 5 tuỳ theo các điểm ghi nhận và tỷ lệ ung thư đại trực tràng chuẩn hoá theo tuổi trên cả nước năm 2010 ước tính ở nam giới là 19/100.000, ở nữ là 14,7/100.000 [11]

Điều trị ung thư đại tràng chủ yếu bằng phẫu thuật, ngay cả khi bệnh nhân ở giai đoạn muộn đã có di căn xa, với tiến bộ về nghiên cứu các hoá chất, các thuốc điều trị đích hiện nay đã giúp phần không nhỏ làm tăng tỷ lệ sống thêm cho bệnh nhân ung thư đại tràng Mặc dù được coi là bệnh có tiên lượng tốt nhất trong số các ung thư đường tiêu hoá nhưng do đặc điểm về giải phẫu, các triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu và/hoặc không rầm rộ làm người bệnh chủ quan, người thầy thuốc ít chú ý và do vậy nhiều bệnh nhân ung thư đại tràng được phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn Tỷ lệ sống thêm 5 năm ước tính khoảng 40% - 60% và với con số này có nghĩa là chúng ta chưa kiểm soát được khoảng 50% số bệnh nhân ung thư đại tràng còn lại [23] Phần lớn các trường hợp ung thư đại tràng tử vong là do tái phát, di căn xa Có một số yếu tố nguy cơ đã được nhận biết liên quan đến khả năng tái phát, đó là giai đoạn bệnh, typ mô

học, độ mô học của khối u, nồng độ CEA trước mổ, biến chứng tắc ruột, vỡ u trước khi phẫu thuật [27] Một số yếu tố nguy cơ khác như đột biến gen p53 [53], đột biến gen Kras [52], [46] và một số thay đổi gen khác đang được nghiên cứu Ngoài ra, việc áp dụng phác đồ điều trị bao gồm phẫu thuật tối

ưu, sử dụng các phác đồ hoá chất hợp lý cũng là một yếu tố vô cùng quan trọng để làm tăng thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thư đại tràng Như vậy đối với mỗi một bệnh nhân ung thư đại tràng mới mắc, việc khai thác, phát hiện sớm các triệu chứng của bệnh cũng như việc đánh giá chi tiết các yếu tố nguy cơ tái phát đóng vai trò quan trọng trong phát hiện bệnh sớm, xây dựng kế hoạch điều trị, lựa chọn phác đồ phù hợp và tiên lượng được nguy cơ tái phát để có kế hoạch theo dõi sát nhằm sớm phát hiện các trường hợp có nguy cơ tái phát cao, điều trị kịp thời để làm tăng khả năng chữa khỏi ngay cả khi bệnh tái phát và giảm chi phí điều trị khi bệnh ở giai đoạn quá muộn

Với lý do trên đây chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nhận xét đặc

điểm lâm sàng, cận lâm sàng và xác định một số yếu tố nguy cơ tái phát, di

căn trong ung thư đại tràng tại Bệnh Viện K ” với 2 mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư biểu mô đại tràng tái phát

và di căn sau điều trị triệt căn tại Bệnh Viện K từ năm 2005 đến năm 2009

2 Xác định một số yếu tố liên quan đến tái phát và di căn xa trong ung thư biểu mô đại tràng sau điều trị triệt căn

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU, MÔ HỌC, SINH LÝ CỦA ĐẠI TRÀNG 1.1.1 Đặc điểm giải phẫu, mô học và chức năng sinh lý của đại tràng

1.1.1.1 Hình thể ngoài và trong của đại tràng

* Hình thể ngoài của đại tràng

Đại tràng là phần cuối của ống tiêu hóa, nối từ hồi tràng đến trực tràng như một chiếc khung chữ “U” ngược quây lấy ruột non Đại tràng có độ dài dao động từ 1,4m đến 1,8m Đại tràng ngang và đại tràng sigma có chiều dài thay đổi Từ phải sang trái đại tràng được chia thành các phần: manh tràng, đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống, đại tràng sigma

* Hình thể trong của đại tràng

Từ trong ra ngoài, thành đại tràng có 4 lớp [9]: ngoài cùng là lớp thanh mạc, tiếp đến là lớp cơ, có 2 loại sợi dọc và vòng, lớp dưới niêm mạc chứa mạch máu với thần kinh, trong cùng là lớp niêm mạc (niêm mạc đại tràng không có van và mào tràng) Van Bauhin phân chia manh tràng và hồi tràng

Cơ vòng Cannon ở 1/3 phải và 2/3 trên đại tràng ngang chia thành đoạn gần

và xa, cơ vòng Moutier nằm giữa đại tràng sigma và trực tràng [87]

1.1.1.2 Liên quan định khu của đại tràng

Đại tràng phải: được nuôi dưỡng bởi động mạch mạc treo tràng trên bao gồm: manh tràng, đại tràng lên, đại tràng góc gan và đoạn cố định của đại tràng ngang (1/3 phải) hay tới bờ trong của khúc II tá tràng

Ở phía sau đại tràng phải liên quan tới hố chậu phải và hố thắt lưng, liên quan tới các nhành đám rối của thần kinh thắt lưng, thần kinh bụng sinh dục, sinh dục đùi, thần kinh đùi… bó mạch sinh dục, niệu quản phải và các mạch chậu

Ở phía trên đại tràng phải liên quan với cực dưới thận phải

Ở phía ngoài tiếp giáp với thành bụng Ở phía trong liên quan tới các quai của tiểu tràng và đoạn II của tá tràng

Ở trước đại tràng phải nằm ép vào thành bụng trước nhưng ở trên liên quan tới mặt dưới của gan và túi mật

Hình 1.1 Niêm mạc và cơ đại tràng

(Trích trong Atlas – Giải phẫu người của Frank H Netter)

Đại tràng trái: Được cấp máu bởi động mạch mạc treo tràng dưới gồm có đoạn di động và đoạn cố định đi từ bờ của đọan II tá tràng tới trực tràng bao gồm:

- Đoạn di động của đại tràng ngang (2/3 trái)

Liên quan của đại tràng góc lách: đại tràng ngang đi tới cực dưới của lách thì quặt xuống tiếp với đại tràng xuống, chỗ quặt tạo thành đại tràng góc lách Góc trái nằm ở dưới lách, liên quan tới thận trái và thành bụng bên trái Góc đại tràng trái được cột vào cơ hoành bởi dây chằng hoành kết tràng trái Lách ngồi tựa lên dây chằng này và đại tràng góc lách

Liên quan đại tràng xuống (cố định): Chủ yếu ở phía trong, sau là niệu quản trái và bó mạch sinh dục trái, phía trên là thận trái

Đại tràng sigma: Là đọan di động liên quan với các quai ruột non ở trên

tử cung và buồng trứng ở dưới [17]

1.1.1.3 Mạch máu

Đại tràng được nuôi dưỡng bởi hai động mạch: động mạch mạc treo tràng trên và động mạch mạc treo tràng dưới Động mạch mạc treo tràng trên cấp máu cho ruột thừa, manh tràng, đại tràng lên và nửa phải đại tràng ngang Ngoài ra động mạch này còn cấp máu cho tá tràng, một phần tụy tạng và ruột non Động mạch mạc treo tràng lên có 3 nhánh nuôi đại tràng phải gồm: động mạch đại tràng phải trên, động mạch đại tràng phải giữa và động mạch đại tràng phải dưới

Tất cả các nhánh động mạch nuôi đại tràng khi tới gần bờ ruột đều chia nhánh lên và xuống tiếp nối với nhau tạo thành cung mạch dọc bờ đại tràng gọi là cung viền

Hình 1.2 Giải phẫu động mạch đại trực tràng

(Trích trong Atlas – Giải phẫu người của Frank H Netter)

Các tĩnh mạch của toàn bộ đại tràng được đổ vào tĩnh mạch mạc treo tràng trên và tĩnh mạch mạo treo tràng dưới, rồi cùng đổ vào tĩnh mạch cửa [87]

1.1.1.4 Dẫn lưu bạch huyết của đại tràng

Các đường bạch huyết của đại tràng phân chia thành 2 hệ thống: một ở thành đại tràng và một ở ngoài thành đại tràng Các lưới mao mạch trên thành đại tràng ở lớp cơ và lớp dưới thanh mạc đi từ bờ tự do đến bờ mạc treo dọc các cung viền, tạo thành chuỗi hạch cạnh đại tràng Từ đó bạch mạch đi đến các hạch ở chỗ phân chia các nhánh động mạch gọi là hạch trung gian, rồi từ các hạch này các đường bạch huyết đi đến các hạch nằm cạnh động mạch chủ bụng nơi xuất phát của động mạch mạc treo tràng trên và động mạch mạc treo tràng dưới gọi là hạch trung tâm Quá trình di chuyển của tế bào ung thư nhìn chung theo thứ tự các chặng hạch nhưng đôi khi có trường hợp nhảy cóc [87]

Hình 1.3 Giải phẫu hệ bạch huyết đại tràng

(Trích trong Atlas – Giải phẫu người của Frank H Netter)

1.1.1.5 Thần kinh chi phối đại tràng

Thần kinh thực vật giao cảm và phó giao cảm chi phối đại tràng xuất phát từ đám rối mạch mạc treo tràng trên và mạch mạc treo tràng dưới

Đám rối mạch mạc treo tràng trên tách ra 2 cuống thần kinh: cuống đi theo động mạch hồi manh tràng, cuống đi theo động mạch đại tràng phải trên

và động mạch đại tràng phải giữa

Đám rối mạch mạc treo tràng dưới: được tạo nên ở quanh chỗ phát nguyên của động mạch bởi các nhánh từ đám rối mạc treo tràng trên và đám rối tạng đi tới Có một vài hạch thực vật nối chằng chịt với nhau, các sợi của đám rối mạc treo tràng dưới chạy kèm động mạch cùng tên và các nhánh sigma để tới đại tràng trái và phần trên trực tràng [17]

1.1.2 Đặc điểm về mô học

Đại tràng được cấu tạo bởi 4 lớp:

* Thanh mạc: lá tạng của phúc mạc bao bọc quanh đại tràng, dính với lớp cơ bởi một tổ chức liên kết dưới thanh mạc Lá tạng còn dính vào thành bụng sau (đại tràng lên và đại tràng xuống) để cố định đại tràng

* Lớp cơ: có hai lớp

Cơ dọc không trải thành một lớp mà tụ lại thành 3 dải dọc

Cơ vòng bao quanh ruột như ở ruột non nhưng mỏng hơn nhiều

* Lớp dưới niêm mạc cũng như ở ruột non là một tổ chức liên kết chứa mạch máu và thần kinh

* Lớp niêm mạc

Khác với niêm mạc ruột non, niêm mạc của đại tràng không có van tràng và hồi tràng, các tuyến niêm mạc dài và phức tạo hơn các tuyến của ruột non, nhưng không tiết ra một chất dịch nào đặc biệt mà chỉ tiết ra chất nhày các nang hạch huyết nhiều và lớn hơn ở ruột non nên nó đội niêm mạc lên thành các nấm rõ rệt

Tóm lại, niêm mạc đại tràng không có tính chất cấu tạo của một niêm mạc hấp thu, nó chỉ là phần cuối cùng của ruột để đào thải bã Tuy nhiên, niêm mạc đại trạng cũng hấp thu nước, muối khoáng và một phần chất hữu cơ [17]

1.1.4 Sinh lý của đại tràng

Hai chức năng chính của đại tràng là hình thành và thải phân ra ngoài

- Chức năng hấp thu nước điện giải: Mỗi ngày có khoảng 1000 đến 2000ml dịch phân xuống đại tràng và được hấp thu 90% nước điện giải

- Chức năng bài tiết: có chức năng chế nhầy từ tế bào tuyến Lieberkuhn

- Chức năng vận động: khi đầy đủ yếu tố kích thích, đại tràng chứa đầy phân và áp lực 20-25cm H2O gây phản xạ buồn đi ngoài

1.2 SINH BỆNH HỌC UNG THƯ ĐẠI TRÀNG

1.2.1 Ảnh hưởng của môi trường

- Tần xuất và phân bố địa lý: Ung thư đại tràng là bệnh hay gặp trên thế giới nhưng có sự phân bố khác biệt giữa các châu lục và quốc gia [61] Bắc

Mỹ và Tây Âu chiếm tỷ lệ cao nhất, các khu vực Mỹ, Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha có tỷ lệ mắc ít hơn, tương tự như ở Đông Âu và Châu Á, ngoại trừ 2 cộng động có tỷ lệ cao đó là người Israel và người Hoa ở Singapore [85] Ngay ở cùng một quốc gia như Israel, cũng thấy rõ sự khác biệt về tỷ lệ mắc ung thư đại tràng giữa người sinh ra ở Bắc Phi và Châu Á [66], [84] Châu Phi

có tỷ lệ mắc thấp nhất, còn ở Mỹ La Tinh thì giữa các quốc gia có sự khác biệt [108]

- Về chủng tộc cho thấy ung thư đại tràng ít phổ biến ở người Mỹ gốc Nhật, gốc ấn Độ hơn người Mỹ da trắng, tuy vậy tỷ lệ mắc ở người Mỹ gốc Nhật cao hơn người Nhật ở Nhật [110] Tỷ lệ mắc ung thư đại tràng ở thành thị cao hơn nông thôn [64]

- Nghề nghiệp và lối sống có ảnh hưởng đến tần suất của ung thư đại tràng Carstesen thấy nguy cơ mắc ung thư đại tràng cao gấp đôi người bình thường ở những công nhân đúc kính ô tô và làm cốc thủy tinh, Stwart lại thấy

tỷ lệ mắc ung thư đại tràng cao hẳn ở các công nhân hóa chất tiếp xúc với formaldehy [60] Người giáo phái Mormons và giáo phái Ngày thứ bảy của

Chúa có tỷ lệ mắc thấp hơn vì giáo phái của họ cấm hút thuốc lá, cà phê, chè, rượu [40], [64]

Chế độ ăn

Chế độ ăn quyết định thành phần sinh hóa của phân, làm thay đổi môi trường và nhịp độ hoạt động của niêm mạc ruột, do vậy nó là một yếu tố bệnh sinh quan trọng trong ung thư đại tràng [43]

Chất xơ: Nghiên cứu nổi tiếng của Burkitt đã chỉ ra lượng chất xơ cao trong khẩu phần ăn là yếu tố bảo vệ tránh ung thư đại tràng ở thổ dân Châu Phi Chất xơ làm tăng khối lượng phân, dẫn đến các chất gây ung thư ăn vào được pha loãng, bài tiết nhanh, giảm thời gian tiếp xúc với niêm mạc ruột [42], [44], [83]

Đạm, mỡ động vật: Các nghiên cứu chứng minh chế độ ăn cung cấp nhiều calo có nguồn gốc từ động vật (mỡ, thịt, nhất lá thịt đỏ như: bò, cừu…) làm tăng nguy cơ mắc ung thư đại tràng [68], [103]

Một số chất khác: Các vitamin A, D, E canxi, thuốc chống viêm không

steroid, có tác dụng giảm nguy cơ mắc ung thư đại tràng Rượu và thuốc lá đã được chứng minh là có vai trò quan trọng gây ung thư đại tràng Vận động thể lực làm tăng nhu động ruột, thúc đẩy bài xuất phân nhanh chóng và làm giảm

nguy cơ ung thư [47], [86]

1.2.2 Yếu tố di truyền

Ung thư đại tràng được chia làm hai loại: Di truyền và không di truyền Thực chất, tất cả các ung thư đại tràng đều chứa các thành phần gen mầm ở các mức độ khác nhau [78]

* Ung thư đại tràng di truyền

Ung thư đại tràng di truyền chia làm hai loại: Bệnh đa polyp dạng u tuyến gia đình và ung thư đại tràng di truyền không đa polyp [78], [79]

- Bệnh đa polyp tuyến gia đình: Năm 1951 Gardner E J đề cập đến

tính di truyền của tình trạng dầy đặc polyp trong lòng đại tràng, kết hợp với u thần kinh đệm, nhiễm sắc tố da, với thuật ngữ Bệnh đa polyp dạng u tuyến gia đình [98] Chẩn đoán tình trạng FAP chỉ dựa vào đặc tính quan sát có hàng trăm đến hàng nghìn polyp dày đặc ở tất cả các phần của đại tràng [50] Bussey H J R đề nghị số lượng polyp từ 100 trở lên được xác định là FAP,

để phân biệt với tình trạng đa u tuyến Việc chẩn đoán tiến hành trên tính cá thể là người đầu tiên mắc bệnh [45] Bussey H.J.R khẳng định tình trạng FAP nếu không được điều trị bằng cắt toàn bộ đại tràng thì các polip sẽ tiến triển thành ung thư trước 40 tuổi [45]

- Ung thư đại tràng di truyền không đa polyp: (HNPCC) có hai hội

chứng:

+ Lynch I: hội chứng ung thư đại tràng gia đình

+ Lynch II: hội chứng ung thư biểu mô tuyến di truyền Chẩn đoán HNPCC dựa theo tiêu chuẩn Amsterdam do Nhóm Hợp tác Quốc tế về HNPC

và Trung tâm Quốc tế Thông tin về HNPCC đề ra tại Amaterdam năm 1990 [73], [100]

* Gen sinh ung thư

Ung thư là bệnh có nhiều nguyên nhân trực tiếp và gián tiếp hay nói cách khác chúng có đa nguyên nhân, nếu một người càng tiếp xúc với nhiều nguyên nhân gây ung thư thì khả năng mắc ung thư càng cao Nguyên nhân trực tiếp là quy trình sản xuất và tái sản xuất của tế bào bị rối loạn, dẫn đến một cơ phận trong cơ thể bị hư hỏng một cách tuyệt vọng Tế bào phát triển nhanh nhưng “mất trật tự” và lan sang các cơ quan khác trong cơ thể, cuối cùng “ăn sống” cơ thể làm cho cơ thể phải chết Hoạt động sản xuất và tái sản xuất của tế bào chịu sự điều khiển của gien Một cách để “đo lường” mức độ ảnh hưởng của gien hay biết được tín hiệu của gien là xem xét trong gia đình

có thân nhân nào từng bị ung thư hay không (giới y khoa gọi là “tiền sử gia đình”) Nhưng gien không hoạt động một mình, mà chịu sự chi phối của các yếu tố môi trường và hoc môn Nói cách khác, gien chỉ kích hoạt gây ung thư khi bị phơi nhiễm với một yếu tố môi trường nguy hiểm nào đó Yếu tố môi trường ở đây bao gồm thói quen ăn uống, thuốc lá, bia rượu, vận động cơ thể, môi trường làm việc, mức độ phơi nhiễm với các hóa chất trong cuộc sống, v.v… Do đó, các nguyên nhân gián tiếp gây ra ung thư là các yếu tố môi trường và hoc môn [59 ], [78]

Gen ung thư (Oncogenes): Vào thập niên 70 người ta khám phá ra

oncogen Oncogen ở các tế bào gọi là protoncogen Tiền gen sinh ung là dạng bình thường của gen sinh ung Đây là gen có chức năng sinh lý trong tế bào

Sự hoạt hóa của một gen sinh ung thư và sự mất đi dị hợp tử trong gen đè nén ung thư là sự khởi đầu Clon tế bào ung thư phải được thành lập trên một cơ

sở vững chắc trong cơ thể, phải phát triển mạch máu thông qua sự tăng sinh mạch, chiến thắng hệ miễn dịch và phát triển khả năng di căn Protoncogen bị đột biến làm tế bào tăng trưởng không kiểm soát được tạo thành u Đến nay

có hơn 50 gen ung thư được xác định, nhưng có 20 gen thường bị biến đổi trong ung thư của người và vài gen trong ung thư đại tràng (đột biến gene APC) [76], [ 79]

Gen kháng u: Gen này có vai trò làm chậm lại sự phân chia tế bào, không có

ở virus như gen sinh ung thư Hoạt động với hệ thống sửa chữa DNA, cần thiết cho việc duy trì sự ổn định vốn liếng di truyền Khi gen này bị đột biến, khiếm khuyết DNA có thể được di truyền qua tế bào mầm, là nguyên nhân của các hội chứng di truyền dễ bị ung thư Các gen kháng u gồm:

- Gen p53: Trọng lượng 53KDa, nằm ở cánh tay ngắn NST số 17 Gen này

mã hoá tổng hợp protein p53 Protein này có ở trong nhân của mọi tế bào với liều lượng rất ít Gen p53 được coi là có vai trò điều hoà gen phân chia tế bào, kiểm tra sự phân chia tế bào và tham gia mở đầu hiện tượng appotosis Khi

AND của tế bào bị tổn thương thì gen này sẽ ngăn cản tế bào không phân chia

để có thời gian tế bào sửa chữa AND hoặc khi không sửa chữa được thì thúc đẩy tế bào chết theo chương trình Những tế bào ung thư phân chia liên tục và không có hiện tượng chết theo chương trình Người ta cho rằng có thể gen p53 đã bị “biến đổi” không kiểm tra được sự phân chia tế bào một cách bình thường Gen p53 cũng bị ức chế bởi biến dị điểm [65], [69], [92], [104] Khi protein p53 bất thường có hàm lượng cao trong tế bào thì cũng xuất hiện kháng thể chống lại nó và người ta có thể phát hiện bằng huyết thanh kháng protein p53 Thậm chí kháng thể p53 xuất hiện sớm hơn khi nồng độ CEA còn ở ngưỡng bình thường và khi các phương pháp chẩn đoán hình ảnh chưa phát hiện được khối u, do vậy đây còn được coi là phương pháp phát hiện sớm ung thư vì sự thay đổi p53 diễn ra ở >50% số ung thư ở người [58], [62]

- Một số gen khác: Ngày nay người ta còn phát hiện thêm một số gen kháng u

khác như protein p51, p73 (đồng đẳng với p53), chúng được chi phối bởi các gen p51, p73 Gen p21 có tác dụng ức chế sự tăng trưởng của tế bào ung thư ở giai đoạn G1 trong chu trình nhân lên của tế bào Gen RB nằm ở vị trí số 14 của cánh dài nhiễm sắc thể số 13, mã hoá phospho- protein nhân Các đột biến gen RB (cắt, xoá, ghép đoạn…) thường dẫn tới xóa gen RB Sự bất hoạt của gen RB dẫn tới những bất thường của protein RB và đây được coi là một yếu

tố tiên lượng không tốt của ung thư

1.2.3 Các yếu tố khác

* Tuổi, giới

Tỉ lệ mắc bệnh ung thư đại tràng tăng lên theo tuổi, nguy cơ mắc tăng lên gấp đôi sau mỗi thập niên Đa số nghiên cứu cho thấy nam xu hướng mắc nhiều hơn nữ Trên thế giới, nam ung thư đại tràng chiếm 14% và nữ chiếm 15% Ở Việt Nam, ung thư đại tràng đứng hàng thứ 5 ở cả 2 giới [61], [108]

* Các tổn thương tiền ung thư

Các u tuyến lành tính: Hầu hết ung thư đại tràng là ung thư biểu mô

tuyến, phát triển từ sự dịch chuyển ác tính của polyp tuyến Các polyp có đướng kính trên 2cm có nguy cơ chuyển dạng ác tính cao Trong các polyp tuyến thì polyp nhung mao có nguy cơ ung thư hóa cao nhất từ 25 đến 40%

Các bệnh lý khác: Các tình trạng tiền ung thư liên quan đến ung thư

đại tràng được nhiều tác giả đề cập đến Theo nghiên cứu của Abram J.S, người bị cắt túi mật và viêm loét đại tràng có nguy cơ ung thư đại tràng cao hơn Đại tràng sigma là nơi hay gặp tổn thương viêm loét vì đây là nơi đoạn ruột bị gấp khúc gây cản trở sinh lý, phân ứ trệ lâu ngày gây nên hậu quả viêm loét niêm mạc mạn tính [21]

1.3 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ ĐẠI TRÀNG

1.3.1 Lâm sàng

1.3.1.1 Cơ năng

* Rối loạn tiêu hóa

+ Quan trọng nhất là những thay đổi thói quen đại tiện, rối loạn tiêu hóa, ỉa máu Đây là những triệu chứng sớm báo động ung thư đại trực tràng Các triệu chứng khác tùy theo vị trí tổn thương định khu [14] Ở Việt Nam hầu hết các bệnh nhân ung thư đại tràng đều đến khám khi đã có triệu chứng

rõ ràng như có khối u ở bụng, ỉa máu, đau bụng, gầy sút, hạch ngoại vi, thậm chí các ung thư đã gây các biến chứng hoặc di căn xa [18], [19]

* Đau bụng

+ Với ung thư đại tràng phải, người bệnh thường cảm thấy đau bụng

âm ỉ không giải thích được nguyên nhân Ở Việt Nam triệu chứng này thường gặp nhiều hơn, theo nghiên cứu của Nguyễn Xuân Hùng, đau bụng gặp tới 98% các trường hợp ung thư đại tràng [19], đại tiện lỏng từng đợt hoặc kéo dài triệu chứng táo bón và đại tiện ra máu ít gặp hơn [109] Theo một nghiên

cứu tại Bệnh viện K năm 1993, rối loạn tiêu hóa ở bệnh nhân ung thư đại tràng là 67,7% [15]

+ Với ung thư đại tràng trái: Đau bụng là triệu chứng thường gặp, kiểu quặn từng cơn, táo bón

* Đi ngoài ra máu

Đi ngoài ra máu là triệu chứng quan trọng, thường là phân nhày máu, một số

ít trường hợp có máu tươi và thường được chẩn đoán là trĩ hoặc lỵ [72] Nghiên cứu của Evan J và cộng sự cho thấy biểu hiện này chiếm 29,6% [86]

Khi bệnh tiến triển các triệu chứng cơ năng rõ rệt kèm theo là chán ăn, gầy sút và thiếu máu

1.3.1.2 Thực thể

* Sờ thấy u ở bụng

Có thể sờ thấy khối u ở bụng triệu chứng này xuất hiện ở ung thư đại tràng phải nhiều hơn đại tràng trái

* Giai đoạn muộn hơn

Thiếu máu, thường là thiếu máu thiếu sắt, hồng cầu nhỏ, gặp nhiều hơn

ở ung thư đại tràng phải [94]

Vàng da, gan to do ung thư di căn tới gan và chèn ép vào đường dẫn mật

hoặc có dấu hiệu cổ chướng do ung thư đã lan tràn ra phúc mạc, tắc ruột, bán tắc ruột cũng thường xuyên xảy ra, đặc biệt hay gặp ở ung thư đại tràng trái [77] Ngoài ra có biểu hiện một số triệu chứng hiếm gặp như rò vào dạ dày, bàng quang [15], [19]

1.3.2 Cận lâm sàng

Trong những năm gần đây, tỷ lệ mắc của ung thư đại trực tràng tuy xu hướng gia tăng nhưng do sự phát triển của nội soi ống mềm đã giúp chẩn đoán sớm và chính xác hơn Phần lớn các bệnh lý ác tính của đại trực tràng đều hình thành trên những bệnh lý có sẵn (polyp), điều này đã được chứng

minh qua nhiều nghiên cứu và thấy rằng tỷ lệ ung thư đại trực tràng tăng cao

ở các trường hợp có polyp đại tràng Các nghiên cứu cũng cho thấy tỷ lệ polyp và ung thư đại trực tràng tăng theo tuổi, đặc biệt sau 50 tuổi Do vậy, yêu cầu đặt ra là cần có các phương pháp chẩn đoán hiệu quả để sàng lọc, theo dõi các trường hợp có nguy cơ cao Một số phương pháp được áp dụng phổ biến trong thực tiễn lâm sàng hiện nay như nội soi, nội soi siêu âm, chụp khung đại tràng có thuốc cản quang, nội soi ống mềm, chụp cắt lớp vi tính (CLVT), chụp cộng hưởng từ, định lượng các chất chỉ điểm u

1.3.2.1 Nội soi đại tràng ống mềm kết hợp với sinh thiết

Nội soi là phương pháp chẩn đoán ung thư đại tràng có độ chính xác cao, được coi là phương pháp tốt nhất [101] Sự quan sát trực tiếp của nội soi cho phép phát hiện bất cứ tổn thương nào phồng lên khỏi mặt của lớp niêm mạc

và lấy đi kịp thời các tổn thương đó [48] Một khả năng quan trọng trong của nội soi trong việc phòng ngừa ung thư đại tràng là phát hiện các polyp và các ung thư tip phẳng [89] Thông qua nội soi người ta có thể xác định vị trí, mức xâm lấn chu vi, tính chất bề mặt, dạng tổn thương nội soi như: sùi, loét, thâm nhiễm hay kết hợp đồng thời, quan trọng hơn là chúng ta kết hợp sinh thiết vùng tổn thương để làm xét nghiệm mô bệnh học

Hình ảnh nội soi ung thư đại tràng

Tuy vậy, nội soi đại trực tràng cũng có một số hạn chế như đây là kỹ thuật xâm nhập, một số trường hợp đèn soi không qua được qua vị trí hẹp của đại tràng, bệnh nhân khó chịu, có thể không hợp tác được, nội soi đại trực tràng cần phải thực hiện dưới gây mê

1.3.2.2 Chụp X quang đại tràng có Barit

Chụp X quang đại tràng đặc biệt quan trọng ở bệnh nhân không thể tiến hành nội soi đại tràng toàn bộ Hình ảnh bệnh lý thường gặp hình khuyết, hình thắt hẹp, hình đường dò, hình tắc thuốc

Hình ảnh chụp XQ đại tràng có cản quang

Chụp khung đại tràng có thụt thuốc cản quang chẩn đoán ung thư hay polyp đại trực tràng có độ nhậy thấp (khoảng 50% hoặc thấp hơn) Theo Vinita Merrill, Anthony LI, chụp đại tràng qua hậu môn để có thể tìm thấy 80% các tổn thương trên 1cm Thorson AG trong một nhóm 176 bệnh nhân ung thư đại tràng thấy có tới 22% tổn thương bị bỏ sót khi chụp đại tràng [39], [102]

1.3.2.3 Chụp đối quang kép

Chụp đại tràng đầy thuốc dễ bỏ sót những polyp, che lấp các đứt khúc niêm mạc, các ung thư nhỏ Vì vậy chụp đối quang kép đại tràng là kỹ thuật cải tiến và phát hiện được những polyp kích thước nhỏ

1.3.2.4 Nội soi ảo

Những năm 1990 đã ra đời kỹ thuật nội soi ảo đại tràng trên cắt lớp vi tính (CT Colonography, virtual coloscopy) Đây là kỹ thuật hoàn toàn khác biệt với CLVT ổ bụng thường quy, mở ra một chiến lược phát triển mới trong sàng lọc, phát hiện, quản lý theo dõi bệnh lý ung thư đại trực tràng Nội soi ảo đại tràng cho phép tái hiện lại các cấu trúc trong lòng đại tràng trên hình ảnh cắt lớp vi tính Nhờ vậy, việc phân tích hình ảnh đại tràng không chỉ là hình ảnh đa bình diện 2 chiều như trước đây, mà còn có thể tái hiện được toàn bộ cấu trúc trong lòng đại tràng trên hình khối 3 chiều, cho hình ảnh giống như nội soi ống mềm

Hình ảnh nội soi ảo trên CT

Một trong những ưu điểm lớn nhất của nội soi ảo là kỹ thuật không xâm nhập, bệnh nhân dễ chấp nhận, ít biến chứng và được thực hiện nhanh chóng, có thể áp dụng để sàng lọc cho các nhóm có nguy cơ cao Nội soi ảo đại tràng có thể sử dụng như một công cụ đánh giá phân loại ung thư đại trực tràng theo hệ thống TNM

1.3.2.4 Xét nghiệm tìm các chất chỉ điểm u

a, Khái niệm về chỉ điểm ung thư (CĐUT): Có rất nhiều chất chỉ điểm ung

thư, sự hiện diện của chúng liên quan đến các giai đoạn khác nhau của sự phát sinh và phát triển ung thư Đó là các tiền gen ung thư, các gen ung thư, gen

kìm hãm ung thư, AND lạp thể, telomerase, survivin, cytokeratin, cytokin, các thụ thể, các yếu tố tăng sinh mạch, yếu tố di căn (các yếu tố về mô đệm, các enzyme thủy phân protein), kháng nguyên biệt hóa, kháng nguyên phôi thai, kháng nguyên hydrat carbon, các yếu tố miễn dịch, các sản phẩm chuyển

hóa Có thể sắp xếp thành hai loại chính: Chỉ điểm ung thư tế bào và dưới tế bào (bao gồm các gen sinh ung thư: C-myc, C-myb, L-myc, N-myc ; gen

đè nén ung thư: p53, RB ; Survivin; telomerase, các thụ thể hormone ) và

chỉ điểm ung thư thể dịch (bao gồm kháng nguyên liên kết ung thư: Kháng

nguyên phôi thai AFP, CEA, -oncofetal antigen…; các chỉ điểm xuất hiện do ung thư như các enzyme, protein ) Các chất chỉ điểm ung thư được mong

muốn có những đặc điểm như sau: Đặc hiệu, nhậy, cho phép chẩn đoán bệnh sớm, đặc hiệu với cơ quan, có giá trị tiên lượng bệnh và đánh giá được hiệu quả điều trị

Trên thực tế, độ đặc hiệu tỷ lệ nghịch với độ nhậy, không có CĐUT nào vừa nhậy 100% vừa đặc hiệu 100% Đa số CĐUT có nồng độ liên quan với giai đoạn ung thư: chỉ điểm ung thư tăng cao khi khối u ở giai đoạn muộn hoặc di căn Nhưng, các nồng độ này biến động rất lớn, nhiều khi phụ thuộc

cá nhân Do đó, không thể chỉ lấy nồng độ CĐUT để xác định giai đoạn của bệnh Nhiều CĐUT có giá trị tiên lượng bệnh Ví dụ: CEA, AFP, CA125, bêta-2-microglobulin, một số chỉ tố gen, thụ thể… Khi nồng độ chất chỉ điểm tăng cao trong máu hoặc tăng lên là tiên lượng xấu, đang cao mà giảm khi điều trị thường là tiên lượng tốt

Vai trò của CĐUT có giá trị nhất là khi theo dõi hiệu quả điều trị Do

đó, việc so sánh các trị số của chỉ điểm trước và sau điều trị rất quan trọng, ngay cả khi trị số đó ở trong khoảng giới hạn bình thường trước khi điều trị

Để chẩn đoán, thường cần xét nghiệm đồng thời ít nhất 2 CĐUT để tăng độ tin cậy, ngoại trừ một vài chỉ điểm có thể mình nó có giá trị như AFP với ung thư tế bào gan, PSA với ung thư tiền liệt tuyến, NSE với u nguyên bào thần

kinh Khi điều trị, nhất là sau mổ, hiện tượng hoại tử u sẽ làm tăng nồng độ CĐUT một thời gian ngắn Cần chú ý điều này khi theo dõi Trong quá trình theo dõi điều trị, cần có thời gian biểu xét nghiệm CĐUT Xác định thời gian biểu này dựa trên nhiều yếu tố: cá nhân bệnh nhân, loại ung thư, diễn biến của bệnh, liệu pháp sử dụng, nửa thời gian tồn tại của CĐUT trong máu, thời gian nhân đôi của CĐUT Thời gian nhân đôi của CĐUT là thời gian đủ để nồng

độ CĐUT tăng gấp đôi Nửa thời gian tồn tại trong máu của CĐUT thường là 3-6 ngày Ví dụ: nửa thời gian tồn tại tính theo ngày của một số chỉ điểm:

- 1 ngày: CYFRA 21-1, HCG, NSE, SCC

b, Các chỉ điểm của ung thư đại tràng

- CEA: Carcino Embryonic Antigen (CEA) là kháng nguyên ung thư phôi do Gold và Freeman tìm ra và đặt tên năm 1965 Đó là một glycoprotein, được tìm thấy ở các ung thư đại tràng và ruột của phôi thai, nhưng không có ở ruột người lớn Các nghiên cứu tiếp theo cho thấy ngoài hai vị trí trên, CEA cũng được sản xuất từ các tế bào ở nơi khác Lượng CEA trong máu của những người hút thuốc và những bệnh nhân có hội chứng bệnh phổi tắc nghẽn, viêm ruột, viêm túi thừa, viêm tụy, viêm gan cấp và mạn, bệnh thận

mạn tính cũng không ít hơn như mức CEA của những bệnh nhân ung thư tuyến đại tràng di căn [22] Mức CEA trong huyết thanh cũng gia tăng ở những bệnh nhân ung thư có nguồn gốc không ở phải đại tràng CEA có thể được xác định bằng hai cách: Xét nghiệm máu và hóa mô miễn dịch trên các bệnh phẩm ung thư Nồng độ CEA trong máu người bình thường được quy ước là < 2,5ng/ml (với người không hút thuốc) và <5,0ng/ml ở người hút thuốc (theo ASCO- 2006) Theo ASCO, độ nhạy của CEA trong phát hiện, theo dõi tiến triển của ung thư đại tràng là rất cao nhưng độ đặc hiệu thấp [37] Dữ liệu từ các nghiên cứu về ung thư đại trực tràng ở bệnh nhân sau phẫu thuật đã chứng minh rằng việc xét nghiệm CEA 3 tháng/lần trong ít nhất

3 năm có hiệu quả rất cao trong theo dõi các trường hợp tái phát sau phẫu thuật triệt căn Thông thường, CEA trở lại bình thường sau 1-2 tháng phẫu thuật, nhưng nếu bệnh tái phát, CEA sẽ tăng cao liên tục

- CA 19-9 cũng được coi là một chỉ điểm của ung thư đại trực tràng Năm

2006, ASCO có tài liệu về vai trò hỗ trợ của CA 19-9 trong quản lý, theo dõi bệnh ung thư đại trực tràng Các thử nghiệm cho thấy kháng nguyên này có độ nhậy thấp hơn so với CEA tại tất cả các giai đoạn của ung thư đại trực tràng Ngoài ra, xét nghiệm CA 19-9 và CEA kết hợp không cải thiện hiệu quả khi chỉ xét nghiệm CEA riêng rẽ Bởi vậy, hiện nay CA 19-9 ít được sử dụng

1.3.2.5 Các xét nghiệm khác

* CT scaner và MRI: ít khi được sử dụng để chẩn đoán xác định ung

thư đại tràng Chụp CT ổ bụng đánh giá tình trạng khối u nguyên phát, đo kích thước, đánh giá mức độ xâm lấn u ra tổ chức xung quanh, hạch ổ bụng

và tình trạng di căn đến các cơ quan khác trong ổ bụng như di căn gan

* Siêu âm: phát hiện các ổ di căn tại gan, đường mật, tụy, thận và có

thể là các khối u trong lòng đại tràng

* X quang phổi: phát hiện di căn của ung thư đại tràng tới phổi

* Chụp PET CT hoặc PET MRI: tìm tổn thương di căn nhỏ, khó xác

định bằng các phương pháp thông thường

1.3.3 Chẩn đoán mô bệnh học trong ung thư đại tràng

Nội soi đại tràng, sinh thiết tổn thương chẩn đoán mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xác định ung thư đại tràng

1.3.3.1 Đại thể

- Vị trí giải phẫu: 60 - 75% ung thư đại tràng nằm ở nửa đại tràng trái [82] Trường hợp có nhiều u trong đại tràng ít gặp chiếm 1,3% [35]

- Hình thể ngoài tương đương với giải phẫu

+ Thể sùi: Hay gặp ở đại tràng phải, ít gây hẹp, ít di căn hơn các thể khác [75], [95]

+ Thể loét: Bờ ổ loét phát triển sùi lên, có thể sần sùi, mật độ mủn, bở, danh giới u không rõ ràng Thường gặp ở đại tràng trái nhiều hơn Phát triển sâu vào thành ruột xâm lấn cơ quan khác, có tỷ lệ di căn hạch bạch huyết kèm theo cao [75], [107]

+ Thể thâm nhiễm: Tổn thương lan tỏa không ranh giới, sần đỏ, lớp niêm mạc bạc mầu, mất bóng Khối u này thường phát triển nhanh theo chiều dọc, chiều dày lẫn theo chu vi, nhiều khi phát triển làm ruột cứng tròn như một đoạn ống [95]

+ Thể u chít hẹp, nghẹt: Thường ở nửa đại tràng trái, nhất là đại tràng sigma U phát triển làm hẹp khẩu kính đại tràng gây tắc ruột Đoạn ruột hai phía

u tạo ra tổn thương như vành khăn, u thường gây di căn hạch sớm [95]

+ Thể u dưới niêm mạc: Độ niêm mạc phồng lên, thường là sarcoma cơ trơn hoặc u lympho ác tính, hay gặp ở manh tràng, trực tràng

1.3.3.2 Vi thể

- Phân loại mô bệnh học: Có tới 95% UTĐT, trực tràng là ung thư biểu

mô tuyến, ung thư biểu mô vảy ống hậu môn gặp 1-2%, còn lại là u cơ trơn, u hắc tố hoặc u lympho ác tính [23]

* Phân loại mô học ung thư đại tràng theo Tổ chức y tế thế giới năm 2000

Các u biểu mô

- Ung thư biểu mô tuyến

- Ung thư biểu mô nhầy

- Ung thư tế bào nhẫn

- Ung thư biểu mô tế bào vẩy

- Ung thư biểu mô tuyến, vẩy

- Ung thư biểu mô không xếp loại

Các u carcinoid

- Khối u ưa bạc

- Khối u không ưa bạc

- Khối u hỗn hợp

- U không biểu mô

- Ung thư cơ trơn

mô học của một u ác tính thường được chia thành 4 mức độ, từ G1 đến G4 Trong ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng, theo phân độ của Who (2000) [106], các độ mô học như sau:

- G1: U biệt hóa cao với >95% có các cấu trúc ống tuyến ở toàn bộ mô u

- G2: U biệt hóa vừa với 50% - 95% cấu trúc ống tuyến ở toàn bộ mô u

- G3: U biệt hóa kém với 5%-50% cấu trúc ống tuyến ở tòa bộ mô u

- G4: U không biệt hóa khi có <5% cấu trúc ống tuyến ở toàn bộ diện tích

mô u

Các ung thư biểu mô tuyến chế nhầy, ung thư biểu mô tuyến tế bào nhẫn luôn được coi là ung thư kém biệt hóa (G 3) Ung thư biểu mô tủy được coi là G4

1.3.4 Chẩn đoán ung thư đại tràng tái phát

Bệnh nhân ung thư đại tràng sau điều trị triệt căn được theo dõi định kỳ bằng khám lâm sàng, siêu âm ổ bụng, Xquang phổi, nội soi đại tràng, xét nghiệm chất chỉ điểm u CEA Có thể chẩn đoán bệnh tái phát trong trường hợp bệnh nhân

có biểu hiện triệu chứng của bệnh tái phát như đi ngoài ra máu, rối loạn đại tiện, đau bụng, hay có các biểu hiện triệu chứng ở các cơ quan tái phát di căn như ho, khó thở, đau vùng gan, đau xương, thiếu máu, vàng da…

- Tái phát tại chỗ: soi đại tràng tìm tổn thương tái phát, sinh thiết lại tổn thương để khẳng định chẩn đoán

- Tái phát di căn xa như di căn gan, phổi, xương: Có thể sử dụng các phương pháp khác như chụp cắt lớp ổ bụng, chụp cộng hưởng từ, PET/CT, xạ hình xương để chẩn đoán Tốt nhất nên làm sinh thiết tại tổn thương tái phát/di căn nếu có thể

- Xét nghiệm chất chỉ điểm u CEA giúp theo dõi đáp ứng với các phương pháp điều trị được áp dụng hoặc theo dõi tiến triển của bệnh Ngưỡng CEA bình thường là <5ng/ml

1.4 XẾP LOẠI GIAI ĐOẠN UNG THƯ ĐẠI TRÀNG

1.4.1 Phân loại Dukes và Astler - Coller

Bảng 1.1 Phân loại Dukes cải tiến và Atler - Coller

Dukes

cải tiến

Coller

C

Khối u xâm lấn cơ, di căn hạch cạnh đại tràng C1 Khối u xâm lấn thanh mạc, di căn hạch trung gian C2 Khối u xâm lấm vượt thanh mạc, di căn hạch cạnh đại tràng C3

1.4.2 Hệ thống phân loại TNM theo AJCC - 2010

T: U nguyên phát

- Tx: Không đánh giá được u nguyên phát

- Tis : Ung thư tại chỗ

- T1: Ung thư xâm lấn lớp dưới niêm mạc

- T2: Ung thư xâm lấn lớp cơ

- T3: Ung thư xâm lấn qua lớp cơ tới tổ chức quanh đại tràng

- T4a: Ung thư xâm lấn vượt thanh mạc

- T4b: U xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các cơ quan hoặc các cấu trúc lân cận

N : Hạch vùng

- Nx: Không thể đánh giá được hạch vùng

- No: Không có di căn hạch vùng

- N1: Di căn từ 1 đến 3 hạch cạnh vùng

N1a: Di căn 1 hạch N1b: Di căn 2-3 hạch

N1c: Các tế tào ung thư tập trung thành khối

ở dưới thanh mạc, mạc treo, các mô quanh đại tràng, trực tràng không liên quan đến phúc mạc và không có di căn hạch kèm theo

- N2: Di căn từ 4 hạch vùng trở lên;

N2a: Di căn từ 4-6 hạch

N2b: Di căn từ 7 hạch trở lên

M: Di căn xa

- Mx : không thể đánh giá được tình trạng di căn xa

- Mo : không có ci căn xa

- M1 : có di căn xa

M1a: Di căn xa đến một cơ quan trong ví dụ: gan, phổi, buồng trứng

và di căn hạch không phải hạch vùng

M1b: Di căn đến trên 2 cơ quan hoặc di căn phúc mạc

Bảng 1.2 Phân loại theo giai đoạn

1.5 ĐIỀU TRỊ

1.5.1 Phẫu thuật

* Điều trị ban đầu của UTĐT là cắt bỏ đoạn đại tràng cùng khối u

nguyên phát phối hợp với vét hạch mạc treo và hạch vùng Cách thức tiến hành tùy thuộc vào vị trí của khối u trên khung đại tràng, tính riêng phẫu thuật

có thể cứu sống được 50% bệnh nhân UTĐT [10]

* Phẫu thuật triệt căn

Các phẫu thuật được coi là triệt căn là các phẫu thuật đạt mục đích lấy

bỏ triệt để các khối ung thư với khoảng cách an toàn, kể các các khối di căn nếu có Ngay cả khi khối u đã gây biến chứng tắc, thủng ruột, viêm phúc mạc, vẫn còn cơ hội để mổ triệt căn tuy rằng tỷ lệ thấp hơn

Phẫu thuật triệt căn cần đảm bảo các nguyên tắc :

- Cắt bỏ triệt để khối ung thư đại tràng với đầy đủ khoảng an toàn trên, dưới u 6cm và các tổ chức bị xâm lấn, di căn

- Cắt bỏ mạc treo của đoạn ruột có khối u và hệ thống bạch huyết tương ứng một cách rộng rãi

- Đánh giá giai đoạn bệnh bằng khám lâm sàng, xác định mức lan rộng của ung thư và di căn xa đến các tạng khác trong ổ bụng trong lúc phẫu thuật

- Lập lại lưu thông tiêu hóa, giảm thiểu các hậu quả tâm, sinh lý do bệnh ung thư

+ Cắt đại tràng phải được chỉ định cho ung thư đại tràng từ manh tràng đến góc gan Cắt đại tràng trái được chỉ định cho ung thứ đại tràng từ góc lách đến đại tràng sigma Phẫu thuật Harmann: cắt u đại tràng sigma, đóng kín đầu dưới ruột, làm hậu môn nhân tạo Cắt đoạn đại tràng sigma: đối với ung thư cuối của đại tràng sigma hoặc nối tiếp đại tràng sigma và trực tràng Cắt toàn

bộ đại tràng với ung thư nhiều ổ cả 2 bên đại tràng hoặc ung thư phối hợp với nhiều polyp

+ Cắt đại tràng mở rộng : Là phẫu thuật triệt căn khối ung thư kèm cắt

bỏ tổ chức ung thư do xâm lấn hoặc di căn xa

* Phẫu thuật tạm thời: chỉ nhằm giảm nhẹ các triệu chứng, biến chứng xấu của ung thư mà không lấy bỏ triệt để được khối ung thư đó

1.5.2 Hóa chất bổ trợ

Hóa chất được chỉ định điều trị bổ trợ cho các bệnh nhân ung thư đại tràng từ giai đoạn III hoặc một số bệnh nhân ở giai đoạn II có nguy cơ cao như tắc ruột, số lượng hạch vét được không đạt tiêu chuẩn, phẫu thuật không triệt căn… Các phác đồ hóa chất được sử dụng trong điều trị bổ trợ có thể là FUFA, Capecitabine, FOLFOX, XELOX Việc lựa chọn phác đồ điều trị tùy thuộc vào giai đoạn bệnh, thể trạng bệnh nhân

1.5.3 Điều trị ung thư đại tràng tái phát

Các trường hợp bệnh tái phát tại chỗ hoặc tái phát di căn xa còn khả năng phẫu thuật nên tiến hành phẫu thuật lấy tối đa các tổn thương tái phát, trong nhiều trường hợp phẫu thuật chỉ với mục đích làm giảm triệu chứng như phẫu thuật làm hậu môn nhân tạo, nối bypass, phẫu thuật cấp cứu trong trường hợp vỡ u…

Điều trị hóa chất được chỉ định cho phần lớn các trường hợp tái phát di căn, hóa chất có thể kéo dài thời gian sống thêm cho các bệnh nhân ở giai đoạn này hoặc ít nhất hóa chất cũng có tác dụng làm giảm triệu chứng cho bệnh nhân Các phác đồ hóa chất có thể áp dụng trong điều trị bệnh tái phát di căn có thể là FUFA, Capecitabine, FOLFOX, XELOX nếu bệnh nhân chưa được điều trị hóa chất bổ trợ trước đó, hoặc có thể áp dụng phác đồ FOLFIRI trong điều trị hóa chất bước một trong ung thư đại tràng tái phát

Một số thuốc kháng thể đơn dòng có thể phối hợp với hóa chất trong điều trị ung thư đại tràng giai đoạn muộn hoặc tái phát di căn đó là bevacizumab, cetuximab, panitumumab

Tia xạ không đóng vai trò chủ đạo trong điều trị ung thư đại tràng, tia

xạ phần lớn được sử dụng trong các trường hợp điều trị triệu chứng như tia xạ chống đau, chống chèn ép, chảy máu…

1.6 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG THƯ ĐẠI TRÀNG TRONG MỘT SỐ NGHIÊN CỨU

- Dogan L (2010) đánh giá các yếu tố nguy cơ tái phát trên 116 bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn II, III sau phẫu thuật triệt căn, với thời gian theo dõi trung bình 36,6 tháng có 49 BN (42%) tái phát tại chỗ hoặc tái phát

di căn xa Nhiều yếu tố nguy cơ được đưa vào phân tích liên quan đến tiên lượng bệnh bao gồm tuổi, giới, giai đoạn bệnh, độ mô học, nồng độ CEA trước mổ, tình trạng tắc ruột trước mổ, thời gian phẫu thuật, số lượng đơn vị máu phải truyền, điều trị bổ trợ Phân tích đa biến các yếu tố nguy cơ liên quan đến thời gian sống thêm không bệnh, thời gian sống thêm toàn bộ bao gồm: giai đoạn bệnh, độ biệt hóa của khối u, sự xâm lấn khối u vào mạch thần kinh,

số đơn vị máu cần phải truyền trong khi mổ, khả năng vét hạch chậu-ổ bụng triệt căn Trong các yếu tố này thì việc vét hạch chậu - ổ bụng không làm tăng thời gian sống thêm toàn bộ một cách có ý nghĩa [51]

- Shin Fujita và CS (1993) nghiên cứu trên 980 bệnh nhân ung thư đại trực tràng được phẫu thuật và làm miệng nối tại bệnh viện Keio University Hospital, kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ dò miệng nối sau phẫu thuật liên quan đến tái phát tại chỗ và dò miệng nối liên quan đến giảm thời gian sống thêm không bệnh có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân Duke A, B (p<0.001) nhưng không có ý nghĩa ở nhóm Duke C, D [91]

- Kraemer M và CS (2001)nghiên cứu các yếu tố nguy cơ tái phát trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng, nghiên cứu theo dõi trên 1731 bệnh nhân không tái phát (821 bệnh nhân ung thư đại tràng và 910 bệnh nhân ung thư trực tràng), 357 bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát (164 bệnh nhân ung thư đại tràng, 193 bệnh nhân ung thư trực tràng) Tất cả các bệnh nhân trên đều đó được phẫu thuật triệt căn tại thời điểm ban đầu Kết quả nghiên cứu cho thấy, phân tích riêng từng các yếu tố nguy cơ thì giai đoạn bệnh (Dukes)

và độ xâm lấn của khối u liên quan chặt chẽ đến tiên lượng bệnh cho cả ung thư đại tràng và ung thư trực tràng và hai yếu tố này đóng vai trò là các yếu tố tiên lượng độc lập Tuổi, giới, vị trí u, độ mô học không ảnh hưởng có ý nghĩa đến tỷ lệ tái phát [67]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu gồm 90 bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn I- III, đã được điều trị triệt căn tại bệnh viện K thời gian từ 2005- 2009, được chia làm 2 nhóm:

Nhóm 1: Gồm 45 bệnh nhân có đủ thông tin khám lại khẳng định là có

tái phát và/hoặc di căn sau khi điều trị triệt căn

Nhóm 2: Gồm 45 bệnh nhân được khẳng định là không có tái phát

và/hoặc di căn với thời gian theo dõi tối thiểu là 6 tháng

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

2.1.1.1. Tiêu chuẩn chung

- Được chẩn đoán xác định là ung thư đại tràng

- Được điều trị triệt căn bằng phẫu thuật hoặc phẫu thuật kết hợp hoá trị hoặc cả hai phương pháp tại bệnh viện K

- Các bệnh nhân phải được đánh giá là đáp ứng hoàn toàn với phương pháp điều trị ban đầu (bệnh đáp ứng hoàn toàn, không xuất hiện tổn thương mới hoặc di căn trong quá trình điều trị)

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.1.1.2 Nhóm 1 bao gồm những bệnh nhân thoả mãn các yêu cầu sau

- Được chẩn đoán xác định là có tái phát, di căn xa theo tiêu chuẩn chẩn đoán tái phát, di căn của thế giới (UICC):

+ Có tiền sử ung thư đại tràng đã được điều trị, có bằng chứng chẩn đoán

tái phát, di căn bằng sinh thiết mô bệnh học hoặc tế bào học

+ Và hoặc có tiền sử điều trị ung thư đại tràng kết hợp với chẩn đoán tái

phát bằng chẩn đoán hình ảnh

+ Thời điểm được tính là tái phát/di căn phải sau khi kết thúc điều trị ít

nhất 6 tháng

2.1.1.3 Nhóm 2 bao gồm những bệnh nhân thoả mãn yêu cầu sau

- Được chọn ngẫu nhiên trong số những bệnh nhân không có tái phát/ di căn, có cùng đặc điểm về giai đoạn với nhóm có tái phát và di căn

- Được khẳng định bằng các xét nghiệm cận lâm sàng là không có tái phát/ di căn qua các lần khám lại Theo dõi bệnh nhân dựa vào hồ sơ bệnh án kết hợp gửi thư đến bệnh nhân và gia đình

- Có thời gian theo dõi tối thiểu là 6 tháng

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân bỏ dở điều trị

- Bệnh nhân được điều trị ban đầu tại các cơ sở khác, có di căn ngay từ lần điều trị đầu tiên

- Hồ sơ nghiên cứu không đầy đủ (không có kết quả mô bệnh học, không

đủ thông tin cần nghiên cứu)

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

- Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang có theo dõi dọc

- Chọn mẫu: Chọn mẫu ngẫu nhiên

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

Tất cả các trường hợp nghiên cứu đều được khai thác thông tin hành chính bao gồm: họ, tên, tuổi, giới, địa chỉ, điện thoại, ngày vào viện, số hồ sơ, thời gian tái phát Các thông tin được lấy theo mẫu bệnh án in sẵn với các thông tin cần thiết để phân tích số liệu

* Tiền sử: - Gia đình: mắc ung thư đại tràng, ung thư khác

- Bản thân: bệnh viêm đại tràng mãn tính, polyp đại trực tràng

* Đặc điểm lâm sàng:

 Tuổi mắc bệnh: < 30, 31- 40, 41-50, 51-60, 61-70, >70 tuổi

 Giới: nam, nữ

 Lý do vào viện: đại tiện nhầy máu, đau bụng, rối loạn tiêu hoá, gầy sút

cân, thiếu máu, khối u bụng, tắc ruột, không có triệu chứng gì

 Thời gian phát hiện bệnh: thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đầu

tiên đến khi nhập viện (< 3 tháng, 3-6 tháng, 6-12 tháng, > 12 tháng)

 Các triệu chứng cơ năng: đau bụng, đại tiện phân nhầy máu mũi, tự sờ

thấy u, bí trung đại tiện

 Các triệu chứng toàn thân: gầy sút, sốt

* Đặc điểm cận lâm sàng:

 CEA ( CEA < 5 ng/ml; 5 ≤ CEA < 10 ng/ml, 10 ng/ml ≤ CEA )

 Mô bệnh học: UTBM tuyến ống (biệt hoá cao, biệt hoá vừa, biệt hoá

thấp), UTBM tuyến nhầy, UTBM không biệt hoá

 Độ mô học: xếp độ mô học theo tiêu chuẩn của WHO (2000):

- G1: U biệt hóa cao với >95% có các cấu trúc ống tuyến ở toàn bộ mô u

- G2: U biệt hóa vừa với 50% - 95% cấu trúc ống tuyến ở toàn bộ mô u

- G3: U biệt hóa kém với 5%-50% cấu trúc ống tuyến ở tòa bộ mô u hoặc ung thư biểu mô tuyến chế nhầy, ung thư biểu mô tuyến tế bào nhẫn

- G4: U không biệt hóa khi có <5% cấu trúc ống tuyến ở toàn bộ diện tích mô u hoặc ung thư biểu mô tủy

 Vị trí u: u đại tràng phải, đại tràng ngang, đại tràng trái, đại tràng

 Xét nghiệm máu: thiếu máu, không thiếu máu

- Chẩn đoán thiếu máu theo 3 độ + Thiếu máu nhẹ: Hemoglobin 100 - 120g/l + Thiếu máu mức độ vừa: Hemoglobin 80 - 100g/l

+ Thiếu máu mức độ nặng: Hemoglobin <80g/l

* Điều trị: đã được điều trị triệt căn bằng

- Phẫu thuật:

+ Cắt đại tràng phải + Cắt đại tràng trái + Cắt đoạn đại tràng ngang + Cắt đoạn đại tràng sigma + Cắt toàn bộ đại tràng

- Điều trị hoá chất bổ trợ:

+ Không điều trị hoá chất bổ trợ + Hoá chất bổ trợ phác đồ FUFA/ Capecitabine + Hoá chất bổ trợ phác đồ FOLFOX

+ Hoá chất bổ trợ phác đồ khác

* Đánh giá tái phát, di căn:

- Thời gian tái phát/di căn (tổn thương mới xuất hiện sau khi kết thúc điều trị ít nhất là 6 tháng)

+ Phúc mạc + Buồng trứng

+ Tạng + Phổi + Xương + Hạch thượng đòn + Vị trí khác

- Các phương pháp xác đinh tái phát và/hoặc di căn:

+ Khám lâm sàng:

* Các triệu cơ cơ năng

* Phát hiện có u ổ bụng/cổ chướng/gan, hạch to/hạch ngoại vi to, gầy sút

* Siêu âm ổ bụng tìm tổn thương tại vùng cắt u, hạch, dịch ổ bụng, gan, lách, thượng thận, các cơ quan ở tiểu khung

* Nội soi đại tràng để đánh giá tái phát tại miệng nối

* Chụp CT ổ bụng nếu có dấu hiệu nghi ngờ di căn

* Ghi hình phóng xạ (SPECT) để phát hiện các di căn xa

* Định lượng CEA máu (ngưỡng sau mổ 10 ngày ≤ 5ng/ml được coi là hết

u, nếu tăng cao >5ng/ml được coi là có tái phát hoặc di căn)

Xác định các yếu tố nguy cơ thông qua tỷ suất chênh:

OR=

cxb axd

+ Nếu OR>1: Yếu tố nguy cơ có liên quan đến tái phát, di căn

+ Nếu OR=1: Yếu tố nguy cơ không liên quan đến tái phát, di căn + Nếu OR<1: Được gọi là yếu tố nguy cơ có tác dụng

- Thu thập số liệu dựa vào mẫu bệnh án nghiên cứu

- Số liệu nghiên cứu được mã hoá, nhập, xử lý và phân tích trên máy tính, sử dụng phần mềm SPSS 13.0

- So sánh giá trị trung bình của các biến định lượng giữa 2 nhóm bằng test ANOVA

- So sánh, kiểm định sự khác biệt của các biến định tính giữa 2 nhóm bằng test khi bình phương, hiệu chỉnh Fisher

- Giá trị p được xác định là có ý nghĩa khi p < 0,05

2.5 KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA NGHIÊN CỨU

- Đề tài này được thực hiện có sự đồng ý của Khoa Sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội, Ban Giám đốc bệnh viện K và Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y

Hà Nội

- Các thông tin về kết quả nghiên cứu của bệnh nhân được giữ kín

- Kết quả này chỉ nhằm phục vụ cho công tác chăm sóc sức khoẻ của nhân dân, nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân ung thư

- Nghiên cứu không ảnh hưởng tới quá trình điều trị của người bệnh, những người không tham gia không bị phân biệt đối xử trong điều trị

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Bn UTĐT tái phát,

di căn sau điều trị

(n=45)

Bn UTĐT KTP-DC ( cùng thời gian điều trị)

(n=45)

Hồi cứu (01/2005-12/2009)

Hồi cứu (01/2005- 12/2009)

Mục tiêu 1

- Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng trước điều trị

- Đặc điểm tổn thương tái phát, di căn

- Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị

Mục tiêu 2 - Đối chiếu và đánh giá các yếu tố liên quan

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng trước khi điều trị

* Phân bố theo tuổi

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh theo tuổi Nhận xét:

Tuổi mắc bệnh trung bình: 53,12 ± 11,08 tuổi, trong đó tuổi trung bình của nhóm TP - DC là: 50,22 ± 11,54, nhóm KTP - DC là: 55,84 ± 10,12

Tuổi thấp nhất: 24 tuổi, cao nhất: 78 tuổi

Nhóm tuổi từ 41 - 60 có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất, chiếm 55,5 % ở nhóm

TP - DC và chiếm 60% ở nhóm KTP - DC Nhóm tuổi 31-40 có tỷ lệ TP - DC cao hơn có ý nghĩa so với nhóm KTP- DC

* Phân bố bệnh nhân theo giới

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới

Nhận xét: Nam: 50%; Nữ: 50% Tỷ lệ nam/nữ = 1/1 Trong đó tỷ lệ nam giới

gặp nhiều hơn ở nhóm TP - DC so với nhóm KTP - DC (60% và 40%)

§au bông Rèi lo¹n

tiªu ho¸

GÇy sót c©n

ThiÕu m¸u

Khèi u bông

T¾c ruét T×nh cê

ph¸t hiÖn

Nhãm cã TP-DC Nhãm KTP-DC

Biểu đồ 3.3 Các triệu chứng lâm sàng của UTĐT

cao hơn có ý nghĩa so với nhóm KTP - DC

* Phân bố theo thời gian từ khi có biểu hiện lâm sàng đến khi điều trị

Biểu đồ 3.4 Phân bố theo thời gian từ khi có biểu hiện lâm sàng đến khi

điều trị

Nhận xét:

Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi được điều trị trung bình 5,72 ± 4,51 tháng, trong đó nhóm TP - DC: 6,71 ± 4,73 tháng và nhóm KTP - DC: 3,66 ± 3,27

Thời gian mắc bệnh ngắn nhất là 1 tuần, thời gian biểu hiện bệnh muộn nhất trên 24 tháng

Nhóm không TP - DC có 31 trường hợp đến khám trong 3 tháng chiếm 68,8%, trong khi tỷ lệ đến khám trước 3 tháng ở nhóm có TP - DC chỉ chiếm 26,7% Thời gian phát hiện bệnh sớm, khả năng TP - DC thấp có ý nghĩa so với nhóm bệnh phát hiên muộn hơn (từ 3-12 tháng)