Đánh giá hiệu quả điều trị của truyền thương mại cyclophosphamide và glucocorticoid ở bệnh nhân viêm da cơ có tổn thương phổi kẽ điều trị tại khoa cơ xương khớp bệnh viện bạch mai

Đánh giá hiệu quả điều trị của truyềnTM Cyclophosphamide và Glucocorticoid ở bệnh nhân viêm da cơ có tổn thương phổi kẽ điều trị tại khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm

Đánh giá hiệu quả điều trị của truyền

TM Cyclophosphamide và Glucocorticoid ở bệnh nhân viêm da

cơ có tổn thương phổi kẽ điều trị tại khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm da cơ là một bệnh thuộc nhóm bệnh tự miễn với tính chất viêmmạn tính lan tỏa hoặc rải rác ở tổ chức liên kết, biểu hiện bởi tổn thươngnhiều cơ quan đặc biệt là các tổn thương da, cơ và các tạng kể cả cơ tim

Tỷ lệ mắc bệnh dao động tùy theo từng nghiên cứu : Mỹ 0,55 ; Thụy sĩ0,76; Hà lan 0,49 trên 100 nghìn dân; ở Việt nam chưa có nghiên cứu nàothống kê tỷ lệ mắc bệnh trong cộng đồng

Cơ chế gây bệnh: Đến nay người ta vẫn xếp vào nhóm bệnh tự miễn.Điều trị hiện còn nhiều bàn cãi: Corticoide, Methrotrexat,Imunoglubolin, Các thuốc ức chế miễn dịch…,

Đối với viêm da cơ có tổn thương da và cơ thường chỉ điều trị bằngCorticoide và Methrotrexat, với thể có tổn thương phổi kẽ thì điều trị bằngCyclophosphamide

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về sử dụng Cyclophosphamide phốihợp với Glucocorticoide để điều trị viêm da cơ có tổn thương phổi kẽ như nghiên

cứu Intravenous cyclophosphamide therapy for progressive interstitial pneumonia in patients with polymyositis / dermatomyositis của các tác giả:

Ngoài ra còn một số nghiên cứu khác cũng đánh giá về hiệu quả và tính

an toàn của Cyclophosphamide truyền tĩnh mạch như:

- Cronin ME, Miller FW, Hicks JE, Dalakas MC, Plotz PH The failure

of intravenous cyclophosphamide therapy in refractory idiopathic

inflammatory myopathy J Rheumatol 1989;16:1225 – 8.

- Al-Janadi M, Smith CD, Karsh J Cyclophosphamide treatment of interstitial pulmonary fibrosis in polymyositisudermatomyositis wsee commentsx J Rheumatol 1989; 16: 1592 – 6.

- Kono DH, Klashman DJ, Gilbert RC Successful IV pulse cyclophosphamide in refractory PM in 3 patients with SLE wletterx J Rheumatol 1990; 17: 982 – 3.

- De Vita S, Fossaluzza V Treatment of idiopathic inflammatory myopathies with cyclophosphamide pulses: clinical experience and a review of the literature wReviewx Acta Neurol Belg 1992;92:215–27.

- Chwalinska - Sadowska H, Maldykowa H Polymyositis – dermatomyositis:

25 years of follow - up of 50 patients disease course, treatment, prognostic factors.wReviewx Mater Med Pol 1990; 22: 213 – 8 12 E H S Choy and D A.Isenberg Downloaded from rheumatology oxfordjournals org by guest on March

19, 2011

Nhưng hiện tại Việt Nam hầu như chưa có nghiên cứu nào công bố chínhthức về hiệu quả và tính an toàn của Cyclophosphamide phối hợpGlucocorticoide truyền tĩnh mạch trong điều trị viêm da cơ có tổn thươngphổi kẽ

Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu đánh giáhiệu quả và tính an toàn của Cyclophosphamide phối hợp Glucocorticoidetrong điều trị viêm da cơ có tổn thương phổi kẽ

Mục tiêu nghiên cứu

1 Đánh giá hiệu quả điều trị của truyền TM Cyclophosphamide và

Glucocorticoid ở bệnh nhân viêm da cơ có tổn thương phổi kẽ điều trị tại khoa Cơ Xương Khớp – Bệnh viện Bạch Mai.

2 Đánh giá tính an toàn của liệu pháp

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Sơ lược lịch sử.

Bệnh viêm da cơ được ghi nhận lần đầu tiên vào năm 1863 bởiWagner và Unverricht năm 1887 và lấy tên gọi là bệnh Wagner-Unverricht.Sau đó năm 1930 Gottron đã miêu tả một số biểu hiện ngoài da đặc trưng củabệnh Đến năm 1942 Keil đã cùng các đồng nghiệp thảo luận rất chi tiết vềbệnh và mô tả gần như đầy đủ các triệu chứng ngoài da của bệnh Viêm da cơđiển hình, đồng thời nêu lên sự khác biệt giữa các tổn thương trên da của bệnhnhân bị Viêm da cơ so với bệnh nhân bị Lupus ban đỏ hệ thống Trong nhữngnăm 1950 đến 1960, nhóm các nhà nghiên cứu gồm: Eaton, Walton và Adam,William… đã đưa ra định nghĩa khá rõ về bệnh viêm da cơ Sau đó đến cácnăm 1960 và 1970 Pearson là người đầu tiên tiến hành các nghiên cứu về

bệnh và được ghi nhận là người đặt nền móng cho những hiểu biết về bệnhViêm da cơ ngày nay Tới năm 1975 Bohan và Peter đã đưa ra các tiêu chuẩnrất rõ để chẩn đoán bệnh và cũng chính Bohan đã tiến hành nghiên cứu 153bệnh nhân viêm da cơ điển hình Năm 1995 Tanimoto và cộng sự sau khinghiên cứu về bệnh nhiều năm đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh rất cụ thể

và được áp dụng rộng rãi trong chẩn đoán bệnh, nghiên cứu ngày nay

Tỷ lệ các Lympho bào T và B thay đổi trong máu

Điều trị bệnh bằng các thuốc ức chế miễn dịch có hiệu quả tốt

Yếu tố cơ địa cũng được quan tâm đặc biệt người có yếu tố khángnguyên bạch cầu HLA DR3 dương tính thì tỷ lệ mắc bệnh cao hơn

Nguyên nhân gây bệnh có thể liên quan tới một số nhiễm khuẩn, một sốhóa chất và một số ung thư nội tạng như ung thư phổi

Kết thúc của bệnh thường mắc một số loại ung thư đặc biệt là ung thư phổi

Cấu trúc giải phẫu hệ cơ vân của cơ thể

1.3 Các triệu chứng lâm sàng:

1 32.1 Triệu chứng ở cơ:

- Vị trí: Thường là cơ gốc chi, cơ thực quản, cơ hầu họng, cơ hô hấp

- Tính chất: Đau tự phát, tăng khi bóp, đối xứng hai bên, không rối loạn cơtròn, không có dấu hiệu thần kinh khu trú.đôi khi chỉ là mỏi cơ, co cứng cơ

- Giảm vận động: Hậu quả của đau và yếu cơ, giảm khả năng vậnđộng…-> Dấu hiệu ghế đẩu dương tính Yếu cơ hầu họng và 1/3 trên thựcquản gây nói khó, giọng yếu, khó thở …

Có thể gặp viêm cơ tim, nhồi máu cơ tim

1.32.2 Triệu chứng ở da:

- Da đầu: Các ban da đầu loang nổ lan rộng ,tạo các đám vảy để lạisẹo hoặc không làm bệnh nhân rất ngứa, rụng tóc.

- Vùng mặt, cổ: Ban hồng tím, dấu hiệu chữ V

- Vùng thân người: Dấu hiệu khăn quàng

- Vùng tay và chân : Ban Gottron

Có thể gặp hiện tượng xung huyết đỏ ở quanh chân móng và đầu chi,khi ấn vào móng rất đau

Ban hồng tím và phù nề quanh mí mắt

Dấu hiệu chữ V

Dấu hiệu khăn choàng

Dấu hiệu Gottron

1 43 Các triệu chứng hệ thống:

- Viêm và đau khớp: Không phá hủy khớp

- Tổn thương ống tiêu hóa

- Những biểu hiện nội tạng khác: Lách to, hạch to, tim to, viêm võngmạc…

- Các ung thư nội tạng phối hợp: 15-20%

1 54 Tổn thương phổi:

Tiến triển từ từ và kéo dài.

1 65 Các triệu chứng khác: HC Raynaud, loét họng miệng.

1 7 6 Triệu chứng toàn thân: Sốt, gày sút cân.

1.8 Các triệu chứng cận lâm sàng:

1.86.1 Hội chứng viêm: CTM, máu lắng, Bạch cầu, CRP tăng.

1.86.2 Các tự kháng thể : Không đặc hiệu.

- Kháng thể kháng nhân (+,-), kháng thể kháng Ds-DNA (-) Kháng thểAnti-Mi-2:25%

- Kháng thể anti-J0-1: Dương tính 30-60% trong thể có tổn thương phổi

- Một số kháng thể khác như anti-SRP, anti-PM Scl và anti-Ku có thểdương tính

1.86.3 Các yếu tố kháng nguyên: HLA DR3, HLAB8 cao hơn người bình

thường (Bình thường(+): 16-20%)

1.86.4 Cận lâm sàng nói lên tổn thương cơ:

- Định lượng các enzym về chuyển hóa của cơ: CK(creatinine kinase),aldolase, LDH(Lactat dehydrogenase), AST(aspartate aminotransferase),ALT(alanine aminotransferase) tăng

- Điện cơ: Biến đổi nguồn gốc cơ tăng hoạt động tự phát, tần số chậm,giảm biên độ, rung sợi cơ

- Sinh thiết da: Teo biểu bì, xâm nhập tế bào lympho lớp hạ bì

- Sinh thiết cơ là tiêu chuẩn vàng: Thoái hóa, hoại tử, thâm nhiễm tế bàoviêm ở tổ chức kẽ ,quanh các mạch máu, sợi cơ

Viêm đa cơ

Viêm da cơ

1.86.5 Cận lâm sàng của tổn thương phổi trong viêm da cơ:

- XQ phổi thường: Ít giá trị.

- Đo chức năng hô hấp: RL thông khí hạn chế.

- CT scanner ngực cắt lớp mỏng độ phân giải cao: Hình ảnh kính

mờ, đường mờ, tổ ong, dạng nốt, dạng lưới, tổn thương mô kẽ…

Hình ảnh kính mờ

Hình ảnh tổ ong.

Hiện nay trên thế giới có nhiều tiêu chuẩn để chẩn đoán xác định bệnhviêm da cơ nhưng có hai tiêu chuẩn hay được áp dụng nhất là:

1 97 Tiêu chuẩn của Tanimoto và cộng sự năm 1995: Độ nhạy 98,9%, độ

+ Yếu cơ vùng gần : Gốc chi hoặc thân

+ Tăng CK huyết thanh hoặc Aldolase

+ Đau cơ gây nên hoặc đau tự phát

+ Điện cơ có biến đổi nguồn gốc cơ: Thời gian ngắn, đơn vị vận độngnhiều pha với các rung giật cơ tự phát

+ Kháng thể kháng Jo1 (histadyl t RNA synthetase)

+ Viêm khớp không phá hủy khớp hoặc đau khớp

+ Các triệu chứng hệ thống: Sốt trên 37 độ, tăng CRP hoặc tăng VSStrên 20mm/h bằng phương pháp Westegren

+ Các bằng chứng của viêm cơ: Thâm nhiễm cơ vân kèm thoái hóa vàhoại tử sợi cơ

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 trong 3 tiêu chuẩn về da và 4 trongtám tiêu chuẩn về cơ

1 108 Tiêu chuẩn chẩn đoán của Bohan và Peter 1975 gồm 5 yếu tố chính sau:

- Yếu cơ đối xứng vùng gốc chi

- Sinh thết cơ có tổn thương điển hình.

- Nồng độ các enzym có nguồn gốc cơ tăng cao trong huyết thanh

- Điện cơ thấy có tổn thương đặc trưng

- Tổn thương da đặc trưng, gồm các ban có màu đỏ ánh xanh và dấuhiệu Gottron

Chẩn đoán xác định khi có từ 3 yếu tố trở lên, nghi ngờ khi có 2 yếu tố,không chắc chắn khi chỉ có một yếu tố được tìm thấy

1.10.1.Chẩn đoán xác định của nghiên cứu: Lựa chọn tiêu chuẩn của

Tanimoto và CS 1995 vì tiêu chuẩn của Tanimoto và cộng sự năm 1995 cập

nhật hơn, đầy đủ, chi tiết hơn tiêu chuẩn của Bohan và Peter 1975 lại quá

đơn giản, cũ hơn

1.10.29 Chẩn đoán phân biệt:

- Các bệnh tổn thương cơ do nguyên nhân khác: Nhược cơ, loạn dưỡng

cơ, Bli tuyến giáp, nhiễm khuẩn, RL điện giải

- Các bệnh hệ thống khác:Viêm mạch, Lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng

- Thể bán cấp: Tử vong sau vài năm do suy hô hấp

- Thể mạn tính: Ít biểu hiện ngoài da, tiến triển chậm, bệnh nhân có thểsống từ 15-20 năm, dễ nhầm với loạn dưỡng cơ

- Thể phối hợp với ung thư nội tạng: Tiến triển tùy thuộc vào ung thư,hiện nay chưa rõ mối liên quan

Điều trị:

1.Glucocorticoid: Là lựa chọn đầu tiên

Liều lượng tùy đáp ứng của từng bệnh nhân:

+ Tấn công: Prednisolon 1-2mg/kg/d từ 2-4 tuần hoặc bolus tĩnhmạch Methyl prednisolon 750-1000mg/d trong 3-5 ngày

+ Duy trì: Liều 5-10mg Prednisolon/d

Việc giả liều tùy thuộc đáp ứng của bệnh nhân, trên nguyên tắc giảm liều

+ Đái tháo đường

+ Rối loạn điện giải: Hạ kali máu

sự nhân lên của tế bào.

* Dược động học: T/2 là 4-8 giờ, nồng độ đỉnh HT sau uống là 1 giờ, sautruyền TM là 2-3 giờ, thải trừ qua nước tiểu dưới dạng chuyển hóa có thể gâyviêm bàng quang xuất huyết

* Tác dụng không mong muốn:

- Suy tủy : Gây giảm bạch cầu, hồng cầu và tiểu cầu có hồi phục

- Tiêu hóa: Nôn, buồn nôn, nhiễm độc gan viêm loét đường tiêu hóa

- Da – nm : Nổi mụn trứng cá, sẩn ngứa, loét niêm mạc

- Tiết niệu- SD: Nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm bàng quang xuất huyết

O

- Thần kinh trung ương: Đau đầu, chóng mặt

- Tim mạch: Rối loạn nhịp tim, suy tim

- Mắt: Giảm thị lực, viêm kết mạc

- K thứ phát

* Khắc phục: Dùng với Mesna (soddium 2-Mercapttoethanesulfonate)

* Chỉ định: Dùng đa hóa trị liệu hoặc đưn hóa trị liệu để điều trị:

- Các bệnh bạch cầu

- Bệnh bạc cầu dòng Lympho và dòng Tủy

- U hạch ác tính

- U tạng đặc ác tính

- Ung thư các loại

- Các bệnh tự miễn tiến triển: Viêm khớp dạng thấp, viêm khớp vảynến, Lupus ban đỏ hệ thống, Viêm cầu thận, Hội chứng thận hư, Nhược cơ,Thiếu máu huyết tán tự miễn, Bệnh ngưng kết hồng cầu lạnh

- Điều trị ức chế miễn dịch trong ghép tạng

- Viêm da cơ không đáp ứng với Glucocorticoid và Methotrexat

- Viêm da cơ có tổn thương phổi

* Chống chỉ định:

- Mẫn cảm với các thành phần của thuốc

- Viêm bàng quang xuất huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu do trị liệu

- Giảm bạch cầu ( dưới 2000G/L), giảm tiểu cầu

- Tắc nghẽn đường niệu.

- Suy tim

- Tránh thai tối thiểu 3 tháng sau khi điều trị thuốc

- Ngừng hco con bú vì thuốc tích tụ tại sữa

* Liều dùng:

- Dạng uống: Viên 25mg, 50mg, lọ 100 viên, liều 2,5 – 3 mg/kg/d,uống hàng ngày trong 60 đến 90 ngày rồi chỉnh liều và thời gian điều trị tùyđáp ứng của bệnh nhân và tác dụng phụ của thuốc

- Dạng truyền tĩnh mạch : 4 tuần một đợt, mỗi đợt một lần 800mg/m2 da cơ thể và ít nhất 6 đợt theo đúng qui trình pha cùng muối hoặcđường đẳng trương truyền trong 30 phút đến 2 giờ, những đợt tiếp theo mỗi 6tháng hoặc một năm tùy từng bệnh nhân

1.12 Theo dõi - đánh giá:

- Khám LS và XN bilan viêm, enzym cơ định kỳ, 1tuần/lần nếu có tácdụng phụ, thường 1 tháng/lần

- Điều trị biến chứng

- Phát hiện các bệnh lí ác tính

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

Dự kiến khoảng 40 bệnh nhân được điều trị nội trú tại khoa Cơ xươngkhớp- BV Bạch Mai từ tháng 5/2008 đến tháng 9/2011

* Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:

Chọn các bệnh nhân được chẩn đoán xác định Viêm da cơ có tổnthương phổi kẽ

* Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định viêm da cơ nhưng không đủ giấy

tờ tư liệu do thất lạc

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định Viêm da cơ có tổn thương phổi

do các nguyên nhân khác

- Bệnh nhân có chống chỉ định sử dụng Cyclophosphamide vàGlucocorticoide

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

Mô tả cắt ngang: Hồi cứu và tiến cứu

* Địa điểm nghiên cứu:

Khoa cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai

* Thời gian nghiên cứu:

Từ tháng 5/2008 đến tháng 9/2011

* Cỡ mẫu nghiên cứu: Dự kiến khoảng 40 bệnh nhân đáp ứng đủ tiêu

chuẩn lựa chọn để nghiên cứu

* Thiết kế nghiên cứu: Phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang gồm

* Phương pháp thu thập số liệu: Số liệu được thu thập theo một mẫu

bệnh án thống nhất, thông tin khai thác từ bệnh án lưu trữ và từ các bệnh nhânđiều trị tại khoa CXK BV BM từ tháng 3/2011

*2.3 Nội dung nghiên cứu:

Tập hợp tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán xác định Viêm da cơ theo

tiêu chuẩn của Tanimoto và cộng sự năm 1995.

Khám và lọc các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm gồm:

2.31.1.1 Lâm sàng:

- Triệu chứng toàn thân: Gày sút cân, Sốt, HC thiếu máu, HCRaynaud, Viêm khớp, Loét miệng họng

- Tổn thương tại cơ:

+ Vị trí: Cơ tứ chi, hầu họng, hô hấp

+ Tính chất: Đau, yếu, mỏi, co cứng

+ Hội chứng giẩm vận động: Nhanh mỏi, DH ghế đẩu, hạn chế đilại, không đi lại được

+ Teo cơ: Cơ tứ chi, thân mình

- Tổn thương da: Ban hòng tím, Phù giãn mao mạch quanh mắt, BanGottron, DH khăn quàng

- Triệu chứng tại phổi:

+ Ho?

+ Khạc đờm?

+ Khó thở.

+ Nghe phổi: Rales? Tình trạng thông khí?

- Các triệu chứng của tác dụng phụ khi dùng thuốc:

+ Toàn thân: HC cushing, Rụng tóc

+ Tim mạch: Nhịp nhanh, suy tim

+ Hô hấp: Nhiễm khuẩn gây viêm phổi do Vi khuẩn.

+ Tiết niệu: Đái buốt dắt, đái máu.

+ Sinh dục: Giảm SD.

+ Mắt: Đục thủy tinh thể, viêm kết mạc, giảm thị lực.

+ Cơ xương khớp: Loãng xương.

+ Nội Tiết: Rối loạn điện giải, Đái tháo đường

+ Nhiễm khuẩn.

+ Ung thư thứ phát.

2.3.22.2 Cận lâm sàng:

- Công thức máu.

- Bilan Viêm: BC, Hb, Máu lắng, CRP.

- Enzym phân hủy cơ: CK, CK-MB, AST, ALT, LDH.

- Bilan tự miễn: Kháng thể kháng nhân, Kháng thể kháng DNA.

- Chức năng thận :Ure, Creatinin

- Điện giải đồ.

- Glucose máu, Cortisol máu.

- Tổng phân tích nước tiểu: Pr, HC, BC, Nitrit.

- Điện cơ

- Sinh thiết cơ

- Sinh thiết da

- Cận lâm sàng tìm tổn thương phổi: XQ tim phổi, đo chức năng hôhấp, Xét nghiệm BK đờm, PCR lao, CT scanner phổi cắt lớp mỏng độ phângiải cao

- Tim: Điện tim, siêu âm tim.

- Đo mật độ xương.

- Nội soi dạ dày- tá tràng.

- Nội soi bàng quang nếu có tổn thương.

* 2.3.3 Quy trình sử dụng thuốc

QUY TRÌNH SỬ DỤNG THUỐC

Tùy theo cân nặng của bệnh nhân mà lựa chọn phác đồ truyền Cyclophosphamide( biệt dược Endoxan) 500mg, 700mg hay 1000mg.

TRUYỀN ENDOXAN 500mg

Ngày 1: thứ 5 (30/1)

1 Mesna 400mg x 1 lọ Pha với Glucose 5% x 500ml Truyền tĩnh mạch 30 giọt/phút

2 Endoxan 500mg x 1 lọ Pha với Glucose 5% x 500ml Truyền Tm XX giọt/ph

3 Mesna 400mg x 1/2 lọ Pha với Glucose 5% x 500ml Truyền XX giọt/ph

4 Natriclorua 0,9% x 500ml x 2 chai Kaliclorua 0,5g x 8 ống Pha Truyền TM XX giọt / phút

Ngày 2: thứ 6 (31/12)

Natriclorua 0,9% x 1000ml Kaliclorua 0,5g x 8 ống Pha Truyền Tm XX giọt/ph

QUI TRÌNH TRUYỀN ENDOXAN 700mg Ngày 1 (7/3)

Pha 3 ống kaliclorua vào 500 ml NaCl 9 ‰

QUI TRÌNH TRUYỀN ENDOXAN 1000mg Ngày 1:

Pha 3 ống kaliclorua vào 500 ml NaCl 9 ‰

LÂM SÀNG CẬN LÂM SÀNG LÂM SÀNG CẬN LÂM SÀNG

* Một số kí hiệu : Bệnh nhân trước truyền: T0; Bệnh nhân: BN

Truyền Cyclophosphamid lần 1….6 lần lượt kí hiệu là T1…T6

* Thời điểm đánh giá kết quả truyền Cyclophosphamid là trước khitruyền đợt tiếp theo

* Xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu sau khi truyền Cyclophosphamide 1tuần để đánh giá tác phụ lên bàng quang